HAR DISULFIRAM FORTSAT EN PLADS I BEHANDLINGSTILBUDDET TIL KRONISKE ALKOHOLIKERE?

HAR DISULFIRAM FORTSAT EN PLADS I BEHANDLINGSTILBUDDET TIL KRONISKE ALKOHOLIKERE? Foråret 2012 Af Katrine Errboe Bilenberg, Mette Stabel og Patrick Rosenberg Vejleder: Jette Kolding Kristensen 1

FORMÅL OG FORSKNINGSSPØRGSMÅL: Med fokus på almen praksis populationen, hvad er da evidensen for samt succesraten af disulfiram som 1.valg i behandlingstilbuddet til kroniske alkoholikere? Har det fortsat en plads i behandlingen, og hvad er evidensen sammenholdt med de alternative farmakologiske komponenter, de trangdæmpende præparater acamprosat og naltrexon. Vi vil se på personer uden blandingsmisbrug og uden sværere psykiatriske diagnoser. Vi vil fokusere forskningsopgaven på disulfiram vel vidende, at en stor del af tilbuddet i dag indebærer psykosociale foranstaltninger. BAGGRUND: Man kender ikke det reelle omfang af alkoholmisbrug i Danmark. Anslået har cirka 860.000 personer et overforbrug og 585.000 personer et skadeligt forbrug. Anslået er 140.000 personer afhængige af alkohol [1]. Alkoholmisbrug er oftest forbundet med store personlige og familiære omkostninger, somatiske følgesygdomme, social deroute, samt samfundsmæssige omkostninger. I en praksis med 1.300 tilmeldte patienter pr. læge har man i Region Midtjylland estimeret, at det gennemsnitlige antal personer med overforbrug er cirka 225 personer, med skadeligt forbrug cirka 150 personer, og endelig afhængighed cirka 40 personer [1]. Der har gennem årene været udviklet såvel farmakologiske som non-farmakologiske behandlingsregimer; under sidstnævnte kan nævnes AA, Minnesota samt forskellige kognitive som psykoterapeutiske behandlingsprogrammer. De farmakologiske behandlingsregimer i Danmark omfatter disulfiram, acamprosat og naltrexon. Ethanols omsætning [2] : Lever Andet væv C2H5OH CH3CHO CH3COOH CO2 + H2O (Ethanol) (Acetaldehyd) (Eddikesyre) Alkoholdehydrogenase Acetaldehyddehydrogenase Disulfiram inaktiverer enzymet acetaldehyddehydrogenase. Organismen kan da ikke omdanne alkohols primære metabolit acetaldehyd til eddikesyre. Ophobning af acetaldehyd giver symptomer i form af flushing, takykardi, svimmelhed, kvalme, opkastning, åndenød, hovedpine og i svære tilfælde blodtryksfald [3]. Reaktionens styrke afhænger både af alkoholdosis og disulfiramdosis. I sjældne tilfælde kan reaktionen udløse kredsløbskollaps med døden til følge. De væsentligste bivirkninger ved disulfiram er træthed, gastrointestinale gener og depression. Polyneuropati og leverbeskadigelse kan ses ved langvarig anvendelse. Disulfiram administreres per os i brusetabletform. Fordelene er, at det kun skal indtages 2 gange ugentlig, og at det er et billigt præparat (pris DDD 2,70 kr) [4]. 2

Acamprosat er en NMDA-antagonist og en GABA-agonist. Stoffet modvirker de neurofysiologiske forstyrrelser, der er observeret hos alkoholafhængige, og dette kan have indflydelse på patienternes alkoholtrang [5]. Acamprosat administreres per os i tabletform 3 gange dagligt. Fordelen er de milde og oftest forbigående bivirkninger, som i det væsentligste er gastrointestinale gener. Desuden kan det, modsat disulfiram, tage alkoholtrangen. Ulempen er prisen (pris DDD 19,02 kr) [4]. Naltrexon er en ren opioidantagonist, og stoffet blokerer herved effekten af opioider. Alkoholindtagelse medfører frigørelse af hjernens egne opioider (endorfiner), og rationalet bag behandlingen er således, at lystfølelsen, som opstår ved endorfinfrigørelsen, hæmmes [5]. Naltrexon administreres per os i tabletform 1 gang dagligt og har som acamprosat kun få bivirkninger. Ulempen er som ved acamprosat prisen (pris DDD 27 kr) [4]. Disulfiram er udviklet af en danskeren Erik Jakobsen i 1948. Det er således et gammelt præparat brugt i over 60 år [6]. Det er vores erfaringsmæssige indtryk, at der i Danmark indtil nu har været tradition for disulfiram som 1.valg i det farmakologiske behandlingstilbud til kroniske alkoholikere. Denne praksis har vi ikke kunne genfinde ved gennemgang af behandlingsvejledninger fra DSAM [1], Lægehåndbogen [7] eller IRF [5]. Disse nævner de tre farmakologiske behandlingsregimer som ligeværdige. Dog understøttes vores indtryk af, at der i Danmark i 2010 blev solgt 4.657.000 definerede daglige doser (DDD) disulfiram, 166.000 DDD acamprosat og endelig blot 16.000 DDD naltrexon [8]. Denne praksis kan muligvis forklares ved den store prisforskel på præparaternes definerede daglige doser (DDD); således er disulfiram langt billigere end alternativerne. Dette må formodes at udgøre en ikke uvæsentlig faktor i præparatvalget hos en i forvejen meget sårbar gruppe. Jævnfør illustration 1 ses, at den farmakologiske behandling af alkoholafhængighed i Danmark domineres af disulfiram. Tendensen er dog, at acamprosat over de sidste 10 år har vundet mere indpas. Illustration 1. Forbruget af acamprosat, naltrexon og disulfiram i årene 2000-2010 i 1000 døgndoser (DDD) [8] 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Acamprosat 6 15 22 33 35 48 81 118 146 146 166 Naltrexon 28 25 17 10 10 10 17 21 18 19 16 Disulfiram 5319 5182 5068 5016 5134 5129 4911 4924 4868 4695 4657 Baggrunden for vores undring over præparatvalg blev sået under vores kliniske ophold på psykiatrisk afdeling i forbindelse med speciallægeuddannelsen i almen medicin. De alternative præparater blev her brugt mere, end vort indtryk var fra almen praksis. Vi har således haft overvejelser om, hvorvidt brugen af disulfiram som 1. valg er baseret mere på tradition end på videnskabelig evidens. 3

Materiale og Metode Vi har gennemført et litteraturstudium baseret på litteratursøgning i databasen PubMed. Søgedatoen var d. 5.januar 2012, hvor vi brugte søgeordene disulfiram, alcohol treatment og alcohol use disorder. I alle søgninger valgte vi begrænsningerne: human, danish, norwegian, swedish, english, samt ekskluderede studier foretaget udenfor Europa og USA. I den første søgning brugte vi Mesh-termer, samt begrænsede søgningen til studier publiceret efter år 2000. Vi brugte Mesh-ordene disulfiram AND treatment outcome, hvilket gav 45 artikler. Vi læste abstracts, hvor de var tilgængelige, og ud fra forskningsspørgsmålet som søgtes belyst, udvalgte vi 5 artikler til gennemlæsning. Dernæst lavede vi en søgning i PubMed uden brug af Mesh-termer og med begrænsning i form af studier publiceret indenfor 1 år for at sikre, at også de nyeste studier uden Mesh-ord blev medinddraget. Med søgeordene disulfiram og alcohol use disorder i kombination fremkom herved yderligere 6 artikler til gennemlæsning. Vi valgte aktivt ikke at inddrage naltrexone og acamprosate i søgeord, da vi derved fik alt for mange artikler frem. Ud fra artiklernes referencelister fandt vi et follow up studie, som vi inddrog grundet mange referencer hertil. Derudover kom vi i besiddelse af et nyligt publiceret studie i Ugeskriftet for læger med åbenbar relevans for emnet. Efter yderligere en gennemlæsning med fokus på forskningsspørgsmålet, nåede vi slutteligt frem til 5 relevante studier, som i det følgende danner baggrund for vores opgave. Kun videnskabelige artikler er udvalgt; således er debatindlæg om emnet fravalgt. Vel vidende at effekten af en given behandlingsmodalitet bedst vurderes gennem dobbelblindede klinisk randomiserede studier, valgte vi alligevel at inkludere andre typer af studier end disse. Der er nemlig en del problemstillinger omkring randomiserede kontrollerede studier (RCT er) i brugen af disulfiram, som vi vil komme tilbage til senere i opgave. Baggrundslitteratur om alkoholafhængighedssyndrom i Danmark samt virkningen af de farmakologiske præparater disulfiram, acamprosat og naltrexon er fundet på www.irf.dk; www.medicin,dk; www.medibox.dk og www.lægehåndbogen.dk. Referencer for Sundhedsstyrelsen samt vejledninger fra vort faglige selskab DSAM er ligeledes gennemlæst og inddraget i opgaven. 4

Resultater: Vores litteratursøgning resulterede i 5 relevante studier, heraf var der et systematisk review over 11 RCT er baseret på de strikse metoder for et systematisk Cochrane review(jørgensen et al) [9]. Ét andet studie var en metaanalyse baseret på 41 RCT er(petrov et al) [6]. Derudover fandt vi ét RCT(Laaksonen et al) [10], én follow up undersøgelse (Krampe et al) [11] samt én retrospektiv undersøgelse(diehl et al) [12]. I alle studier opfyldte de inkluderede patienter enten ICD-10 eller DSM-IV kriterierne for alkoholafhængighed, og i langt hovedparten af studierne blev den farmakologiske behandling suppleret med psykoterapeutiske tiltag, ligeså vel som hovedparten af studierne undersøgte superviseret disulfiramindtag. Effektmålene varierede studierne imellem. I 4 af 5 studier var det primære effektmål defineret udfra antal dage indtil første alkoholindtag; således var succesraten defineret ud fra total afholdenhed. Kun i det systematiske review af Jørgensen et al [9] anså man det for sufficient, såfremt patienterne reducerede deres alkoholindtag til under hhv. 20 g/dag for kvinder og 30 g/dag for mænd svarende til hhv. 12 og 18 genstande /uge. Således var målet i dette studie som det eneste ikke total afholdenhed. I 4 af 5 studier fandt man i henhold til de forskellige studiers effektmål overordnet, at disulfiram var signifikant bedre end både acamprosat og naltrexon (tabel 2-4). Dog skal bemærkes, at man i det systematiske review af Jørgensen et al kun kunne bekræfte denne tendens i 6 af 10 studier. I de resterende 4 var der ingen signifikant forskel disulfiram, naltrexon og acamprosat imellem. Et studie (tabel 3) tydede desuden på, at jo længere disulfiramindtag des længere afholdenhed efter ophørt behandling. Nedenfor følger tabel 1 over studiedesigns og siden tabel 2-4 over studiernes resultater. 5

Tabel 1 Artikeldata Design Population Formål Effektmål Monitorering Jørgensen C H et al (Danmark) 2011 Systematisk review af 11 RCT er 3 studier: DS. vs placebo 2 studier: DS. vs kontrol 6 studier: DS. vs AC eller NX Oprindelse: 4 Indien, 7 Europa Varighed: alle studier < 12 mdr. 1527 personer Evaluere effekten af DS sammenlignet med placebo, ingen behandling eller andre farmakologiske interventioner som AC og NX Alkoholindtag under 20 g/dag for kvinder og 30 g/dag for mænd inkl. afholdenhed ved follow up Monitorering og kontrol med varierende intervaller og med forskellige metoder i de inkluderede RCT er Alkoholmeter Blodprøver/urinscreening Selvrapportering Netværksrapportering Pille- og flasketælling Laaksonen E et al (Finland) 2007 Randomiseret kontrolleret 2-fase studie Uge 1-12: Fast medicin Uge 13-52: Medicin pn Follow up efter yderligere 67 uger 81: DS, 81: AC, 81: NX 243 personer Sammenligner effekten af DS, AC og NX når kombineret med struktureret psykologisk intervention Dage til første heavy drinking day Mænd > 5 genstande/dag Kvinder> 4 genstande/dag Dage til 1. drikkedag uanset antal genstande Drikkedagbog (uge 2, 6, 12, 26, 52) Blodprøver (uge 0, 6, 52) Pilleoptælling Ved follow up: spørgeskema, blodprøver, lægebesøg Diehl A et al (Tyskland) 2010 Retrospektivt studie Dataopsamling 2002-2007 353 personer Sammenligner langtidseffekten af DS og AC i et ambulant behandlingsforløb iht. gængs klinisk praksis i Tyskland Tid til første tilbagefald (Tilbagefald = ethvert alkoholindtag) Alkoholmeter Blodprøver/urinscreening mindst x 1 mdl. Selvrapportering Netværksrapportering Læge ratings 6

Petrov I et al (Danmark) 2011 Metaanalyse baseret på 41 RCT er 16 studier med AC 18 studier med NX 7 studier med DS Varighed:8-52 uger Samlet personantal i de 41 RCT er er ikke opgivet Undersøger effekten af AC, NX og DS samt kombinationer heraf Kontinuerlig afholdenhed. (= komplet afholdenhed fra enhvér alkoholindtagelse i studiets behandlingsperiode) Antal afholdenhedsdage Beskrives ej Krampe H et al (Tyskland) 2006 Follow up studie Dataopsamling 1993-2002 Optil 9-årig observation 1)2 år I OLITA 3mdr:%DS 3mdr:DSx3ugl 6mdr:DSx2ugl 12mdr:DSx1ugl med individuelt vurderet fuld aftrapning ml 13.- 20.mdr. Mulighed for forlængelse efter ønske. 2)Optil 7 års follow up 180 personer Undersøger langtidsbrug af DS; herunder undersøges hvad superviseret DS s rolle er i forebyggelsen af tilbagefald Dage til 1.drikkedag uanset antal genstande. Dage til tilbagefald (=tilbagevendende drikkemønster med behandlingsophør før tid) Alkoholmeter Selvrapportering Blodprøver 1-3mdr: x2mdl 4-12mdr: x1mdl 13-20mdr: x6mdl Follow up: x1-2årligt Urinscreening 1-3mdr: x1dlg 4-6mdr: x3dlg 7-12mdr: x2ugl 13-24mdr: x1ugl Follow up: Mindst hvert kvartal Ordforklaring: Disulfiram: DS; Acamprosat: AC; Naltrexon: NX; OLITA: Outpatient Longterm Intensive Therapy for Alcoholics 7

Tabel 2 Artikel Effektmål Resultat DS n(%) Andet stof n(%) p-værdi Jørgensen CH et al De Sousa et al (2004) De Sousa et al (2005) De Sousa et al(2008) De Sousa et al(2008) Fuller et al (1979) Fuller et al (1986) Laaksonen et al Diehl A et al Nava et al Niederhofer et al Tonnesen et al Ulrichsen et al Afholdenhed under 5 genstande dagligt Afholdenhed under 5 genstande dagligt Afholdenhed under 5 genstande dagligt Afholdenhed under 5 genstande dagligt Afholdenhed (ikke defineret) Afholdenhed (ikke defineret) Dage til første HDD Dage til første alkoholindtag Afholdenhed (ikke defineret) Afholdenhed (ikke defineret) Afholdenhed i 1 mdr. Afholdenhed (ikke defineret) Mdr til første tilbagefald Kumulativ afholdenhed i mdr. 43 (86) vs 44 (88) vs 45 (90)vs 23 (79) vs 9 (21) vs 38 (19) vs 47 dage vs 30 dage vs 12 (40) vs 7 (54) vs 20 (100) vs 5 (26) vs 3,5 CI (2,0-4,5) vs 9,75 CI (5,5-12,5) vs NX 22 (44) AC 23 (46) TPM 28 (56) NX 15 (52) DS 1 mg 11 (25) 46 (22) NX 22 dage AC 18 dage NX 16 dage AC 11 dage NX 13 (49) Placebo 2 (15) Kontrolgruppe 0 (0) Kontrolgruppe 4 (20) AC 1,0 CI (0,5-1,0) AC 2,0 CI (1,5-2,4) 0,0002 0,0002 0,0002 0,0001 >0,01 0,25 <0,0001 0,0002 0,08 0,0063 <0,001 Ej signifikant < 0,01 < 0,01 Laaksonen E et al Tabel 3 Dage til første HDD Dage til første alkoholindtag 46,6 dage vs 30,4 dage vs NX 22,0 dage AC 17,6 dage NX 16,2 dage AC 11,4 dage < 0,0001 0,0001 Artikel Afholdende patienter (n 108) Patienter med tilbagefald (n 72) p-værdi Krampe H et al I alt dage med afholdenhed Dage med afholdenhed ved DS indtag Dage med afholdenhed uden DS indtag Kumulativ sandsynlighed for abstinens efter 9 år 1254,3 dage 733,29 dage 521,02 dage 52% 425,44 dage 367,31 dage 58,14 dage < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,03 Tabel 4 Artikel Effektmål Acamprosat 18 studier Petrov I et al NNT 9,66 CI (7,6-13,2) Understøtte afholdenhed vs placebo RR = 1,52 CI (1,35-1,72) Naltrexon 12 studier 12,19 CI (7,6-30,8) RR = 1,27 CI (1,06-1,52) Disulfiram 7 studier Uoplyst Uoplyst Andel afholdenhedsdage (%) vs placebo 14 % mere effektiv end placebo Marginalt bedre end placebo Uoplyst Ordforklaring: Disulfiram DS; Acamprosat AC; Naltrexon NX; Topiramat TPM; Heavy drinking days HDD; Numbers needed to treat NNT. 8

Jørgensen C H et al s studie [9] blev lavet ud fra Cochrane kriterier. Ud af 590 artikler endte man ud fra in- og eksklusionskriterier ud med 11 relevante RCT er med i alt 1527 personer. I 10 af 11 studier var den farmakologiske behandling suppleret med psykoterapeutisk støtte. Den gennemsnitlige compliance var 85 %, hvilket var højt. Patienter som tog medicinen regelmæssigt samt deltog i et minimum af de planlagte aftaler blev klassificeret som compliante. Generelt vurderede man studierne som værende med moderat bias. Grunden til dette var især, at blindingen blev vurderet tilfredsstillende, hvis blot undersøgeren var blindet; 7 studier var åbne, hvor hverken deltager eller undersøger var blindet. Derimod var der generelt god tilbagemelding i studierne. Jævnfør tabel 1 fandt man, at disulfiram var signifikant bedre hvad angår afholdenhed i 6 af de 10 studier, hvori den farmakologiske behandling blev suppleret med psykoterapeutisk støtte. De resterende 4 studier kunne ikke bekræfte dette, men dog heller ikke påvise signifikant bedre effekt af anden behandling [9]. Laaksonen E et al s studie [10] var det første randomiserede studie, der sammenlignede disulfiram, naltrexon og acamprosat på én gang samtidig med struktureret psykologisk intervention. Man screenede 277 patienter, som på eget initiativ søgte ambulant hjælp til behandling for alkoholproblemer på 3 klinikker i Finland. 243 patienter blev randomiseret i 3 lige store grupper. Tilbagefald ledte ikke til eksklusion fra behandling, og om nødvendigt blev afrusning foranstaltet. Jævnfør tabel 2 fandt man, at disulfiram efter 12 ugers kontinuerlig farmakologisk behandling var signifikant bedre end både naltrexon og acamprosat. I perioden 13-52 uger fandt man som eneste signifikante forskel, at disulfiram var de andre overlegen i antal abstinente dage pr uge [10]. Diehl A et al [12] sammenlignede retrospektivt langtidseffekten af disulfiram og acamprosat i henhold til den gængse kliniske praksis i Tyskland. Sideløbende med den farmakologiske behandling var der et ambulant behandlingsprogram gennem 12 måneder samt ambulante kontakter (disulfiram hver 2.arbejdsdag; acamprosat 1 gang ugl). Indtaget af disulfiram var altid superviseret i modsætning til acamprosat, hvilket naturligvis har kunnet påvirke compliance til disulfirams fordel. Patienterne i disulfiramgruppen havde generelt et sværere alkohol misbrug og flere tidligere afvænningsforsøg. Jævnfør tabel 2 fandt man trods omtalte forskelle, at disulfiram var signifikant bedre både hvad angår dage til første tilbagefald samt akkumuleret varighed af afholdenhed [12]. Petrov I et al s metaanalyse [6] undersøgte effekten af naltrexon, acamprosat og disulfiram samt kombinationer af disse stoffer. Den farmakologiske behandling blev suppleret med psykosocial behandling samt påbegyndt efter en periode med alkoholafgiftning. Hvad angår disulfiramstudierne blev der ikke post hoc udført statistisk analyse mod en kontrolgruppe grundet studiernes forskellige metoder og interventioner. Jævnfør tabel 4 fandt man, at acamprosat og naltrexon var henholdsvis 52% og 27% mere effektiv end placebo hvad angår kontinuerlig afholdenhed samt henholdsvis 14% og marginalt mere effektiv end placebo hvad angår antal afholdenhedsdage. Omkring disulfiram henviste man til et stort og meget citeret RCT fra 1986 af Fuller et al, som ikke fandt signifikant forskel mellem disulfiram, placebo og kontrol hvad angår kontinuerlig afholdenhed (tabel 2). Det skal dog bemærkes, at disulfiramindtagelsen i studiet ikke var 9

superviseret. Desuden bekræftede flere små inkluderede RCT er formodningen om, at disulfiram havde bedst effekt, såfremt indtagelsen blev superviseret. Man konkluderede i metaanalysen, at der var langt større videnskabelig evidens for både acamprosat og naltrexon end for disulfiram i behandlingen af alkoholafhængighed, hvorfor disse burde have større plads i alkoholmisbrugsbehandlingen i Danmark. Dog anerkendte man, superviseret disulfirams fortsatte plads i alkoholmisbrugsbehandlingen i Danmark [6]. Krampe H et al s follow up studie [11] inkluderede 180 personer, som indgik i et 2 årigt struktureret biopsyko-socialt alkoholterapiprogram kaldet OLITA efterfulgt af optil 7 års follow up. Alt indtag blev superviseret. De patienter for hvem disulfiram var kontraindicieret, for eksempel ved lever insufficiens, fik placebo-disulfiram. Brugen af samt informationen om disulfiram var et centralt terapeutisk element i OLITA. Jævnfør tabel 3 fandt man, at den kumulerede 9 års afholdenhed var 52 %; 108 patienter forblev afholdende, hvorimod 72 patienter fik tilbagefald. Man fandt i studiet en signifikant tendens til, at sandsynligheden for afholdenhed øgedes med varigheden af disulfiramindtag. Kun 26 % havde slet ikke indtaget alkohol i løbet af studieperioden [11]. 10

DISKUSSION OG PERSPEKTIVERING Resultaterne fra de inkluderede studier viser, at disulfiram fortsat har sin berettigelse i behandlingen af alkoholikere i Danmark. Det er et billigt stof, som har vist sig at være et relevant præparatvalg, så længe at indtaget superviseres og suppleres med relevant samtaleterapi. Studier med disulfiram har adskillige udfordringer. Dobbeltblinding er kompliceret, når man vil vurdere disulfirams effekt. Selvom dobbeltblinding øger kvaliteten af et studie, er der etiske overvejelser i at behandle patienter med et ikke risikofrit stof. Man udnytter skræmmeeffekten ved disulfiram- ethanolreaktionen. Det er frygten for denne reaktion, som ser ud til at være stoffets egentlige virknings mekanisme. Derfor kan dobbeltblindede, placebo-kontrollerede forsøg med disulfiram, umiddelbart virke meningsløse [9]. Blindingen kan til enhver tid brydes ved alkoholindtagelse. Således vurderer Jørgensen et al [9], at blindingen er tilstrækkelig, hvis blot undersøgeren er blindet. Dog er det så også i tolkningen af resultaterne væsentligt at være klar over, at undersøgerens forventning til stoffet kan præge patienten i en given retning. I Jørgensen et al s review [9] er undersøgeren kun blindet i 4 af 11 studier; de resterende 7 er åbne studier uden blinding overhovedet. En central del af vores forskningsspørgsmål består i at belyse disulfirams fortsatte plads som en del af behandlingen af kroniske alkoholikere i Danmark. Ved gennemgang af materialet bekræfter flere studier, at der er evidens for superviseret disulfiramindtag [9,10,11,12]. Petrov et al [6] konkluderer dog, at evidensen for effekten af acamprosat og naltrexon er langt større end evidensen for effekten af disulfiram. Det kan diskuteres, hvorvidt man som Petrov et al [6] kan drage en sådan konklusion, blot fordi et pålideligt studiedesign omkring disulfiram er særdeles svært at opstille. Petrov et al [6] ligger stor vægt på Fuller et al s RCT fra 1986 inkluderende 605 patienter. Fuller et al finder ikke signifikant effekt af disulfiram (tabel 2), men netop i dette studie er disulfiramindtaget ikke superviseret. Der er i studiet meget lav compliance, da kun cirka 20 % tog medicinen [13]. Studiet har på trods af ovenstående haft særdeles stor pondus i anseelsen af præparatet op gennem 90 erne. Disulfiram er således igennem mange år blevet betragtet som værende obsolet i flere kredse. Petrov et al [6] vægter endvidere ikke De Souza studierne særlig højt; disse viser signifikant bedre effekt af disulfiram versus naltrexon/acamprosat (tabel 2). Jørgensen et al [9] vægter derimod De Souza, da 4 af de 6 studier, der viser signifikant effekt af disulfiram i reviewet, netop er lavet af De Souzas forskningsgruppe. Ved vurderingen af Jørgensen et al s review [9], bør man notere sig dette sammenfald. Jørgensen et al s systematiske review [9] er det første af sin art, som undersøger evidensen for disulfirams effekt og plads i alkoholbehandlingen ud fra Cochranes strikse kvalitetskrav. På baggrund af dette vægter vi fortsat reviewets resultater højt i forskningsopgavens konklusioner. Vi har ved gennemlæsning af litteraturen erfaret, at den gængse praksis i Tyskland omkring alkoholafvænning er anderledes end i Danmark. I Tyskland bruges disulfiram typisk først, når anden behandling er forsøgt [12]. Diehl et al [12] viser signifikant bedre effekt af disulfiram trods en tungere patientgruppe. På den anden side kan resultaterne i dette studie være behæftet med bias, der taler til disulfirams fordel. Medicin indtagelsen hos patienter i disulfirambehandling bliver nemlig superviseret modsat hos patienter i acamprosat behandling. Man kan overveje, om resultatet af dette studie bliver påvirket af denne tættere monitorering. Det er således i dette studie de gængse behandlingsregimer i Tyskland, der bliver sammenlignet. 11

Det er en velkendt faktor, at motivation er væsentlig for udfaldet af enhvér alkoholbehandling uanset behandlingsstrategi. Motivationen kan påvirkes i en positiv retning af tæt monitorering og derved hyppigere kontakter. Ligeså vel er en alliance med gensidig respekt patient og behandler imellem afgørende. Dette er især vigtigt i studier omkring alkoholproblematikker, hvor dataindsamling i stor grad bygger på selvrapportering. En generel opfattelse har i mange år nok været, at parametre som alder, varighed af alkoholmisbrug og social stabilitet er prædiktorer for succesraten i behandlingen. Ifølge Jørgensen et al [9] er der ikke fuldt belæg for denne antagelse. Der er stadig brug for mere forskning med henblik på at klarlægge, hvilke patientgrupper der profiterer bedst af disulfirambehandling. Flertallet af de inkluderede studier er generelt af kortere varighed (8-52 uger). I vores søgning har vi således kun kunne fremskaffe ét studie omkring langtidseffekten; nemlig OLITA studiet med op til 7 års follow up [11]. Dette studie tyder på, at jo længere disulfiramindtag, des længere afholdenhed efter ophørt behandling. Studiet illustrerer også vigtigheden af vedvarende opmuntring, engagement og opfølgning i arbejdet med kroniske alkoholikere. Det er vores indtryk, at det er et generelt problem i studier omhandlende disulfiram, at de er af kortere varighed. Det er i den videre forskning omkring stoffet nødvendigt med flere RCT er. Disse skal have fokus på de psykologiske effekter såvel som langtids follow up af superviseret disulfiram. Vi vurderer vores resultater som repræsentative for praksis populationen. Hovedparten af studierne foregår i vestlige lande og bygger for en stor del på ambulante forløb. Vi har initialt frasorteret studier med sidemisbrug og svære komorbide psykiatriske lidelser. Med fokus på praksispopulationen i Danmark er disulfiram fortsat berettiget som 1.valg, når man tager pris og de i dette forskningsprojekt inkluderede resultater i betragtning. Når der opstartes disulfirambehandling i praksis, er det vigtigt, at man udarbejder en realistisk strategi for den farmakologiske behandling såvel som samtaleterapien. Det bør således være en fagperson, der superviserer og administrerer indtaget. Det er ikke hensigtsmæssigt, at administreringen foretages af eksempelvis ægtefælle, da det kan forskyde magtbalancen i et ægteskab. Vi er i vores gruppe bevidste om, at vi ud fra rammerne, hvorunder forskningsopgaven er lavet, har valgt helt at afstå fra søgninger på ordene acamprosat og naltrexon. Dette betyder, at der angiveligt er store studier om disse præparater, som vi ikke har medinddraget i vores konklusioner. 12

KONKLUSION Baseret på gennemgang af vores artikler finder vi overordnet, at populationerne er repræsentative for almen praksis. Vi konkluderer, at disulfiram forsat har en plads som 1. valg i behandlingen af alkoholafvænning forudsat, at det tages superviseret og ledsages af samtaleterapi. Noget tyder på, at jo længere disulfiramindtag, des længere afholdenhed efterfølgende. Vi finder også at acamprosat og naltrexon har sin berettigelse, men på baggrund af pris og vores resultater dog ikke som 1. valg. Yderligere forskning vedrørende den langvarige effekt af disulfiram er nødvendigt. Faktabox: Usuperviseret disulfiram er uden effekt. Superviseret disulfiram er signifikant bedre end usuperviseret. Disulfiram bør suppleres med løbende samtaleterapi Disulfiram har fortsat en plads i alkoholbehandlingen En stor tak til vores vejleder Jette Kolding Kristensen 13

REFERENCELISTE: 1. Spørg til alkoholvaner diagnostik og behandling af alkoholproblemer, DSAM, 2010 2. Clinical Medicine Fifth Edition, side 250, Kumar & Clark 3. www.medibox.dk 4. www.medicin.dk 5. www.irf.dk 6. Metaanalyse af farmakologisk alkoholmisbrugsbehandling med acamprosat, naltrexon og disulfiram Ugeskrift for læger, November 2011; 173(48): 3103-3109, Petrov I et al 7. www.laegehåndbogen.dk 8. www.lægemiddelstyrelsen.dk 9. The Efficacy of Disulfiram for the Treatment of Alcohol Use Disorder Alcohol Clin Exp Res, Oktober 2011; Vol.35, No 10: 1749-1758. Jørgensen C.H. et al 10. A Randomized, Multicentre, Open-Label, Comparative Trial Of Disulfiram, Naltrexone And Acamprosate In The Treatment Of Alcohol Dependence Alcohol & Alcoholism, Oktober 2008; Vol.43, No 1: 53-61. Laaksonen E et al 11. Follow-up of 180 Alcoholic Patients for up to 7 Years After Outpatient Treatment: Impact of Alcohol Deterrents on Outcome Alcohol Clin Exp Res, January 2006; Vol.30, No 1:86-95. Krampe H et al 12. Why is Disulfiram Superior to Acamprosate in the Routine Clinical Setting? A Retrospektive Long- Term Study in 353 Alcohol-Dependent Patients Alcohol & Alcoholism, Marts 2010; Vol.45, No 3: 271-277. Diehl A et al 13. Supervised Disulfiram in the Treatment of Alcohol Use Disorder: A Commentary Alcohol Clin Exp Res, Oktober 2011; Vol.35, No 10: 1732-1736. Krampe H et al 14