BACHELORPROJEKT Fremstilling af corticale plaques i multipel sclerose med fokus på MR-sekvensen: - double inversion recovery - Bachelorprojekt af:, hold 68 Ved: Professionshøjskolen Metropol, modul 14, 3. juni 2013 Vejleder: Carsten Ammitzbøl Lauridsen Anslag: 71.448 Opgaven må gerne udlånes, offentliggøres eller på anden måde anvendes til uddannelsesmæssige formål.
Copenhagen, Denmark e-mail: jeppehannerup@gmail.com Bachelorprojekt Abstract (English) Visualization of Cortical Lesions in Multiple Sclerosis Using Double Inversion Recovery MR Imaging Objective: Based on five scientific research articles to accentuate and discuss advantages and disadvantages related to double inversion recovery (DIR) and its ability to visualize cortical lesions compared to that of fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), which in several studies has proven inferior to DIR. The discussion is based on three primary factors that may influence the visualization of cortical lesions: field strength, artifacts and 2D/3D acquisition. Methods: This bachelor thesis is a literature study. The empirical data consists of five scientific research articles, each of which presents results based on statistical analyzed data of the lesions detected in patients diagnosed with MS. The methods used in each research article are analyzed in order to establish a comparative discussion of the results. The findings are discussed based on general MRI theory concerning the construction of sequences as well as field strength, artifacts and 2D/3D acquisition. The discussion includes secondary literature such as scientific articles, editorials and reviews to gain the most comprehensive perspectives of the objective of this bachelor thesis within the pre-established framework. Conclusion: DIR creates an improved tissue differentiation between gray matter (GM) and surrounding tissues compared to FLAIR, resulting in an easier detection and classification of cortical lesions. Particularly single-slab 3D DIR has together with isotropic voxels, minimal degrees of flow artifacts and with significantly higher contrast ratios between lesion and GM in comparison with FLAIR (P < 0.05) shown promising results. The major disadvantage of DIR is the poor SNR, which may be solved with 3 Tesla scanners (SNR improvement of 60-80%), and phased-array head coils. With ongoing research, focusing on the optimization of 3D DIR and standardization of scanning parameters and classification criteria, the incentive for the continued clinical use of FLAIR as the primary sequence for detection of cortical lesions is slowly decreasing. II
København, Danmark e-mail: jeppehannerup@gmail.com Bachelorprojekt Abstract (dansk) Fremstilling af corticale plaques i multipel sclerose med fokus på MRsekvensen: double inversion recovery Formål: Med udgangspunkt i fem forskningsartikler at belyse og diskutere fordele og ulemper forbundet med double inversion recovery (DIR) -sekvensens egenskab til at visualisere corticale plaques sammenlignet med fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) -sekvensen, der i flere studier har vist sig underlegen sammenlignet med DIR. Diskussionen baseres på tre overordnede faktorer, der kan have indflydelse på fremstillingen af corticale plaques: feltstyrke, artefakter og 2D/3D skanning. Metode: Bachelorprojektet er et litteraturstudie. Empirien består af fem forskningsartikler, der alle fremlægger resultater baseret på statistisk analyseret data for antallet af plaques, der blev fundet i patienter diagnosticeret med MS. Metoderne, der anvendes i de enkelte forskningsartikler analyseres med hensigt at etablere et grundlag for en komparativ diskussion af resultaterne. Fundene diskuteres på baggrund af den generelle MR-teori omhandlende sekvensopbygning samt feltstyrke, artefakter og 2D/3D skanning. Diskussionen inkluderer sekundærlitteratur såsom videnskabelige artikler, editorials og reviews for at opnå det bredest mulige perspektiv inden for den på forhånd opsatte ramme i form af bachelorprojektets formål. Konklusion: DIR skaber en skarpere vævsdifferentiering mellem grå hjernesubstans og omkringliggende væv sammenlignet med FLAIR, hvilket resulterer i en lettere identificering og klassificering af corticale plaques. Særligt single-slab 3D DIR har med isotropiske voxels, minimal grad af flowartefakter og med signifikant højere kontrastratioer mellem plaque og GM sammenlignet med FLAIR (P < 0,05) vist lovende resultater. Den store ulempe ved DIR er det dårlige SNR, hvilket muligvis kan løses med 3 tesla skannere (SNR forbedring på 60-80 %) samt phased array hovedspoler. Med vedvarende forskning, med fokus på optimering af 3D DIR samt ensretning af skanningsparametre og klassificeringskriterier, svinder incitamentet langsomt for klinisk fortsat at anvende FLAIR som den primære sekvens til identificering af corticale plaques. III
Underskriftblad Jeg bekræfter hermed, at jeg ikke udgiver andres arbejde for eget arbejde eller har skaffet mig uretmæssig hjælp til besvarelse af opgaven jf. Bekendtgørelse nr. 1016 af 24/08/2010 om prøver og eksamen i erhvervsrettede uddannelser 19. IV
Indholdsfortegnelse 1 Indledning... 7 2 Problemfelt... 7 3 Afgrænsning af problemfelt... 10 4 Problemformulering... 11 5 Metode... 11 5.1 Videnskabsteoretisk retning... 11 5.2 Litteraturvalg... 12 5.3 Artikelsøgning... 12 6 Teori... 13 6.1 Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)... 13 6.2 Double inversion recovery (DIR)... 14 6.3 2D eller 3D... 16 6.4 Højfeltsskanning... 17 6.5 Flowartefaktet... 18 6.6 Partial volume artefaktet... 20 7 Artikelvurdering... 21 7.1 Artikel 1: Double Inversion Recovery Brain Imaging at 3T: Diagnostic Value In the Detection of Multiple Sclerosis Lesions... 22 7.2 Artikel 2: Improved in vivo detection of cortical lesions in multiple sclerosis using double inversion recovery MR imaging at 3 Tesla... 24 7.3 Artikel 3: Intracortical Lesions in Multiple Sclerosis: Improved Detection with 3D Double Inversion-Recovery MR Imaging... 26 7.4 Artikel 4: Multi-contrast, isotropic, single-slab 3D MR imaging in multiple sclerosis... 28 7.5 Artikel 5: Postmortem verification of MS cortical lesion detection with 3D DIR... 30 8 Diskussion... 33 8.1 De tekniske parametres indflydelse... 33 8.2 Klassificering af corticale plaques... 37 8.3 Den gyldne standard... 39 8.4 Sammenligning og diskussion af resultater fremlagt i artikel 1-5... 39 9 Konklusion... 43 V
10 Perspektivering... 44 11 Akronymer... 45 12 Referenceliste... 46 13 Bilag... 49 13.1 Hospital A - MR-protokol for MS (1,5 T)... 49 13.2 Hospital B - MR-protokol for MS (1,5 T)... 50 13.3 Hospital C - MR-protokol for MS (1,5 T/3 T)... 51 13.4 Hospital D - MR-protokol for MS (3 T)... 52 13.5 Evidensnivauer... 53 VI
1 Indledning Multipel Sclerose (MS) er den hyppigst forekommende kroniske inflammatoriske sygdom i centralnervesystemet [1]. I Danmark udgør incidensen ca. 120 ud af 100.000 indbyggere [2]. Litteraturen omhandlende lidelsen fremhæver at de demyeliserede aksoner (plaques) på MRbilleder ses omkring ventriklerne og dermed i hjernens hvide substans (WM) [2]. Et studie fra 2005, hvor 49 hjerner blev obduceret, påviste at 58 % af alle plaques befandt sig i den grå substans (GM) [3]. I et tredje studie fra 1970, hvor 60 MS-patienter indgik, var der corticale GM plaques at finde hos 93 % af individerne [4]. Dette er således ikke ny viden, men omfanget af corticale plaques er i praksis et forholdsvis ubeskrevet kapital, da plaques i GM kun i ringe grad kan fremstilles med rutine MRsekvenser såsom fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) og T 2 turbo spin-ekko (T 2 TSE). Dette skyldes at demyelisering af corticale plaques sker uden samtidig nedbrydning af blodhjerne-barrieren og med mindre infiltration af lymfocytter [4,5]. Min kliniske erfaring med MRskanning af MS-patienter bekræfter, at der eksisterer et behov for yderligere viden omhandlende GM plaques, hvilket på samme tid giver anledning til refleksion over, hvorledes disse delvist usynlige plaques kan fremstilles vha. af MR. Når der i det følgende anvendes betegnelsen corticale plaques, henvises der til plaques, der helt eller delvist befinder sig i cortexen omkransende GM. 2 Problemfelt Til enhver MR-undersøgelse opsættes en protokol bestående af et antal sekvenser. Valget af sekvenser afhænger dels af, hvad der ønskes fremstillet, samt hvilken patologisk lidelse der mistænkes. På tværs af hospitaler kan der være forskelle i valg af sekvenser for en specifik protokol. Som fællesnævner for rutine MS-protokollen uden kontrastindgift i Danmark (uafhængigt af feltstyrke og skannermodel) er sekvenserne: T 1, T 2 og FLAIR. Derudover anvendes sekvenserne: STIR, T 1 _MPR_3D og Diffusion på nogle hospitaler (bilag 13.1-13.4). Studier har påvist, at sekvenserne: FLAIR og T 2 kun i meget ringe grad er i stand til at visualisere corticale plaques [1,6,7]. I et postmortem-studie, hvor 49 hjerner blev skannet og sammenlignet med histopatologiske resultater, var sensitiviteten på 5 % for identificering af intracorticale plaques ved brug af 3D FLAIR [3]. Med de efterhånden mange forskellige typer af sekvenser er det ikke urealistisk, at en eller flere sekvenser, specielt optimeret til at fremstille corticale plaques, i fremtiden vil komme til at indgå som en standardiseret del af MS- 7
protokoller. En sekvenstype der i flere artikler fremhæves som en mulighed, er double inversion recovery (DIR), hvor sensitiviteten for fremstilling af corticale plaques i et studie udgjorde 18 % [8]. PSIR (Phase-Sensitive Inversion Recovery) og FLASH-T2* (Fast Low Angle SHot) er to sekvenser, der ligesom DIR kan have en fremtidig klinisk relevans [9 11]. I et studie fra 2011 er FLASH-T2*, sammenlignet med DIR, i stand til at fremstille signifikant flere corticale plaques og med meget god overensstemmelse imellem de involverede radiologer (kappaværdi = 0,92) [11]. Et studie fra 2012, hvor PSIR og DIR sammenlignes, viser, at PSIR fremstiller signifikant flere corticale plaques, heraf over 3 gange så mange intracorticale plaques [10]. For både FLASH-T2* og PSIR gælder det imidlertid, at der endnu ikke findes nogen sensitivitetsudregninger, da der for disse sekvenser ikke er udført nogle postmortem-studier, hvor en histopatologisk reference kan anvendes som gylden standard 1. Udover at betragte den kliniske relevans ud fra et teknisk perspektiv, er det nødvendigt at sætte det i en patologisk kontekst, da det er incitamentet for at udvikle en MR-sekvens til fremstilling af corticale plaques. En forståelse for histopatologien bag MS er af stor betydning, når der vurderes, hvilke behandlingstilbud en patient skal tilbydes. Da der endnu ikke findes nogen helbredende behandling for MS, består behandlingen hovedsagligt af farmaka, med formålet at forebygge attakker og mildne dem, når de alligevel forekommer [2]. Flere MRstudier har igennem de sidste 10 år fastslået, at atrofi i GM forekommer i de tidligste stadier af MS [4]. 80-90 % af patienter med MS debuterer i kategorien relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS), og her forekommer corticale plaques hos 64 % af patienterne [4,12]. Et postmortem-studie fra 2003 bekræfter omfanget af corticale plaques via vævsprøver fra 20 hjerner. Her er den procentvise demyelisering i GM (26,5 %) signifikant større end i WM (6,5 %), og hos enkelte patienter var der, i de udvalgte vævsprøver, kun plaques at finde i GM [13]. Patienter med corticale plaques har vist sig at have en højere EDSS-score 2 (Expanded Disability Status Scale) [14] sammenlignet med patienter, hvor corticale plaques ikke kan påvises. Flere studier fremlægger, at plaques i WM ikke alene kan begrunde nogle MS-patienters svage kognitive evner, hvorfor corticale plaques fremlægges som en mulig forklaring på dette [4]. Nødvendigheden af pålidelig in vivo fremstilling af corticale plaques fastslås som følge af førnævnte og kan muligvis frembringe ny viden omkring patogenesen for MS [8,13]. I Danmark har langt størstedelen af de MR-skannere, der anvendes til diagnosticering af MS en feltstyrke på 1,5 tesla (T) og 3 T. Feltstyrken kan være bestemmende for, hvilke se- 1 Histopatologisk undersøgelse som gylden standard indebærer visse forbehold (se afsnit 8.3) 2 EDSS er den skala, der bl.a. anvendes til at vurdere MS-patienters fysiske og mentale formåen [4,14] 8
kvenser der er mulige at anvende i klinisk sammenhæng. Med nye sekvenser såsom DIR kan det have signifikant betydning for den diagnostiske nøjagtighed, hvilket understreger behovet for at undersøge, hvilke konsekvenser den anvendte feltstyrke har for billedmaterialet. Afhængigt af feltstyrke kan der forekomme forskellige typer af artefakter. Artefakter er væsentlige at tage højde for i al billeddiagnosticering, og i særdeleshed ved MS, hvor de anbefalede kriterier for identificering af hyperintensive corticale plaques i DIR-sekvenser udgør minimum 3 pixels (baseret på en opløsning på 1mm 2 /pixel) [15]. Med så små forandringer i vævet kan et artefakt let forveksles med en plaque, hvilket i værste fald kan resultere i en fejlagtig diagnosticering. Identificering af, og grundlæggende kendskab til, artefakter forbundet med MS-DIR-sekvenser kan højne kvaliteten af undersøgelsen. MR-skanning er hverken forbundet med deterministiske eller stokastiske stråleskader. Vævsskader kan imidlertid forekomme som følge af opvarmning af vævet pga. den absorberede energi fra RF-pulse og gradienter [16]. Modsat strålerelaterede vævsskader er dette en faktor, som er betydelig lettere at kontrollere. Der er tale om en specific absorption rate (SARværdi), som anbefales, så vidt muligt, at holde inden for fastsatte grænser formuleret af Food and Drug Administration (FDA) og The International Electrotechnical Commission (IEC 60601-2- 33) [16,17]. DIR-sekvenser benytter sig af to inversionspulse modsat inversion recovery (IR)- sekvensernes ene inversionspuls. Dette medfører større varmeabsorption i vævet og kan være en begrænsende faktor i brugen af DIR-sekvenser til MS-udredning, når der skal tages hensyn til patientsikkerheden. Derudover firedobles SAR-værdien ved en fordobling af feltstyrken [18]. Sekvensopbygning og den dybere tekniske forståelse for MR falder ofte i baggrunden på en MR-afdeling, hvor radiografens andre arbejdsopgaver skal løses samtidig med, at der er en forventning om, at det planlagte dagsprogram bliver gennemført uden forsinkelser. Alligevel er der på flere hospitaler et betydeligt råderum i forhold til at ændre på de, for sekvenserne, fastsatte parametre såsom TR, field of view (FOV) & snittykkelse. Corticale plaques er besværlige at fremstille billeddiagnostisk, og med små ændringer i sekvensparametrene uden den fornødne tekniske baggrundsviden, kan den diagnostiske billedkvalitet påvirkes i negativ retning. Med forbedret kontrastopløsning og acceptable skantider tyder meget på, at nye sekvenstyper, som eksempelvis DIR, kan være fremtiden, og med nye teknikker og anvendelsen af disse følger ny læring. Det bør derfor vurderes, hvor høje krav der skal stilles til den radiografiske viden på området, som på baggrund af min kliniske erfaring varierer radiografer imellem. 9
3 Afgrænsning af problemfelt Fælles for alle problemstillinger er, at de ud fra forskellige betragtninger forholder sig til DIRsekvensen. DIR-sekvenser kan optimeres til at fremstille forskellige vævstyper i diverse anatomiske områder. Dette bachelorprojekt forholder sig til brugen af DIR-sekvenser i cerebrum og i forhold til den neuropatologiske lidelse: MS. Som det fremgår af problemfeltet, eksisterer der et behov for visuelt at fremstille corticale plaques in vivo. DIR er en af flere sekvenser, der spås en fremtid i hospitalerne MSprotokoller ved brug af højfeltsskannere. Jeg har valgt kun at forholde mig til højfeltsskannere, da ultra-højfeltsskannere endnu ikke anvendes klinisk, men udelukkende i forskningssammenhæng. DIR har vist lovende resultater som både 2D- og 3D-sekvens, hvilket understreger nødvendigheden af at inddrage begge DIR-sekvenstyper i denne opgave. Sekvensen FLASH-T2* er ikke relevant i denne sammenhæng, da den på trods af gode resultater kun er testet på 7 T ultra-højtfeltskannere. PSIR er testet på 3T højfeltsskannere og har derfor en nuværende klinisk relevans. Ligesom FLAIR bygger sekvensen på IR-teknikken, men har som redskab til fremstilling af corticale plaques i nogle tilfælde vist bedre resultater. Mængden af forskning inden for netop denne sekvenstype i relation til MS er begrænset, og da det yderligere ikke har været muligt at finde en nøjagtig beskrivelse af sekvensopbygningen, har jeg valgt ikke, at inddrage PSIR i diskussionen. Brugen af sekvenserne er betinget af forskellige faktorer, heriblandt konsekvenser relateret til brug af forskellige feltstyrker inden for kategorien: højfeltsskannere. I Danmark anvendes der hovedsagligt 1,5 T og 3 T skannere til MS-udredning. Afhængigt af feltstyrke kan billedkvaliteten påvirkes, lige så vel som at artefakter kan udgøre en væsentlig fejlkilde og give anledning til falsk-positive resultater. På baggrund af statistiske beregninger kan anvendeligheden af DIR-sekvensen til diagnosticering af corticale plaques vurderes. Denne vurdering skal tage udgangspunkt i en sammenligning med FLAIR-sekvensen (som på nuværende tidspunkt er den sekvens, der bedst fremstiller corticale plaques, og som anvendes i praksis [1,6,8,19,20]). Forbehold for feltstyrke og artefakter forbundet med de enkelte sekvenser skal indgå i vurderingen. 10
4 Problemformulering Hvilke fordele og ulemper er forbundet med anvendelsen af MR-sekvensen, DIR, sammenlignet med FLAIR til fremstilling af corticale MS plaques set i lyset af faktorerne: feltstyrke, artefakter og 2D/3D-skanning? 5 Metode Bachelorprojektet er et litteraturstudie hvis empiri udgøres af artikel 1-5 (afsnit 0-7.5). Forskningsartiklerne analyseres individuelt, hvorefter resultater og anvendte metoder vil indgå i en samlet diskussion. Opgavens sekundærlitteratur indbefatter lærebøger i MR, metodebøger samt en række videnskabelige artikler, editorials og reviews. 5.1 Videnskabsteoretisk retning Primærlitteraturen tager udgangspunkt i målbare empiriske data, som i alle fire artikler er indhentet på basis af nogle fastsatte kriterier. Dette data er statistisk og systematisk analyseret i forhåbningen om at fremstille et resultat, der kan bekræfte en på forhånd opstillet hypotese. Videnskabsteoretisk er denne beskrivelse et eksempel på en positivistisk tilgang, med hvilket der menes det, som faktisk forekommer og er givet, når vi systematisk observerer virkeligheden. [21, s.52]. Nøgleordet inden for den logiske positivisme som videnskabelig retning er årsagssammenhæng eller kausalitet. Tanken bag dette er at alle forhold i naturen kan beskrives ud fra årsagssammenhænge, når enkelte bestanddele isoleres med det formål at beskrive et fænomen. Dette verificeres igennem reproduktion af resultater [21]. Artikel 1-5 opbygger resultater igennem statistisk og systematisk analyse af data, der er indhentet inden for en naturvidenskabelig ramme, og eftersom at fundamentet for denne opgave er artikel 1-5, er mange elementer fra den logiske positivisme implicit inkorporeret. Sammen med det konkrete videnskabelige spørgsmål udtrykt i problemformuleringen styrkes incitamentet for at anvende grundelementerne fra den logiske positivisme som videnskabsteoretisk retning og herigennem efterstræbe et objektivt resultat. 11
5.2 Litteraturvalg MRI: The Basics af: R. H. Hashmemi et al., MRI from Picture to Proton af: D. W. McRobbie et al. og MRI in Practice af: C. Westbrook et al.er alle grundbøger i MR-teknik. MRI in Practice giver med analogier en pædagogisk og enkel forståelse for den basale MR-fysik uden fordybelse inden for specifikke områder af MR-teknikken. MRI From Picture to Proton behandler stort set de samme områder som MRI in Practice, men med inddragelse af matematiske formler som forklaringsmodel. MRI: The Basics indeholder, på trods af titlen, mere uddybende forklaringer af MR-teknikken og har derfor fungeret som supplement til de to førstnævnte bøger. I en technical note skrevet af T. W. Redpath et al. publiceret i The British Journal of Radiology i 1994 [22], redegøres der for opbygningen af en DIR-sekvens. Denne redegørelse har været særlig anvendelig til beskrivelsen af DIR-sekvensen og har derudover inspireret Figur 4. Til at beskrive indflydelsen på valg af feltstyrke er, udover de førnævnte grundbøger i MR, også anvendt artiklen: A Review of MR Physics: 3T versus 1.5T [18], da den specifikt stiller fordele og ulemper ved feltstyrkerne: 1,5 T og 3 T op imod hinanden. Den videnskabsteoretiske retning er primært beskrevet ud fra Videnskabsteori: en grundbog af: Jacob Birklers. Birkler er cand. mag. i filosofi og psykologi og underviser bl.a. i forskningsmetodologi på Aarhus universitet og har desuden været formand for Det etiske råd siden 2011. Til analysen af de videnskabelige artikler har jeg benyttet Sundhedsvidenskabelig forskning og Kvalitetsudvikling i sundhedsvæsenet: en lærebog af henholdsvis S. F. Thomsen et al. og J. Kjærsgaard et al.. Bøgerne omhandler bl.a. brugen af analytiske redskaber til vurdering af sundhedsvidenskabelige forskningsartikler. 5.3 Artikelsøgning Med afsæt i problemformuleringen er en søgning foretaget i PubMed med søgeordene: MRI sequences and multiple sclerosis lesions, hvilket gav 273 resultater. Antallet af resultater blev begrænset til 49 med en avanceret søgning, hvor søgeordene double inversion recovery indgik i søgekategorien >>title/abstract<< og søgeordene cortical ms lesions indgik en tilsvarende søgekategori. Af de 49 resultater læste jeg abstractet på 35 artikler, og heraf 15 hele artikler, før jeg lagde mig fast på de fem forskningsartikler (artikel 1-5), som præsenteres og analyseres i afsnit 0-7.5. Andre anvendte videnskabelige artikler er ligeledes fundet i PubMed eller Google Scholar og via referencelister i artiklerne. 12
6 Teori I det følgende vil opbygningen af FLAIR- og DIR-sekvenserne blive gennemgået samt de vigtigste tekniske faktorer, der kan påvirke brugen af sekvenserne. Teoriens hensigt er i denne sammenhæng at skabe en overordnet forståelse for elementer i MR-teknikken, der har et indbyrdes forhold og relation til DIR og FLAIR. 6.1 Fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) Hensigten med FLAIR er som navnet antyder at svække signalet fra væske. Med betegnelsen fluid menes der cerebrospinalvæske (CSF). Figur 1: Pulsdiagram for FLAIR [23]. Sekvensen starter med en inversionspuls (Figur 1), hvorpå nettomagnetiseringsvektoren (NMV) for vævene i det valgte snit ligger antiparallelt med B 0 -feltet (NMV en for en specifik vævstype betegnes i det følgende som: vævsvektor). Vævsvektorerne vil straks derefter begynde at relaksere ud fra vævenes T 1 -tider, indtil de atter ligger parallelt med B 0 -feltet. I løbet af relaksationen vil vævsvektorerne på et tidspunkt krydse det transverselle plan (M xy -planet). For CSF sker dette efter 2000/2200 ms ved 1,5 T og 2850 ms ved 3 T [1,6,8,19,20]. På dette tidspunkt påføres en eksitationspuls. Tiden mellem inversionspulsen og eksitationspulsen kaldes time from inversion (TI, Figur 2). 13
Figur 2: T 1 -relaksation for CSF, WM og GM som følge af TI. Antages det at protondensiteten (PD) for CSF er 1 (100 %) gælder det, at PD for WM er 0,61, og PD for GM er 0,69 [24]. Straks efter at eksitationspulsen er påført er vævsvektorerne for WM og GM antiparallelle med B 0 -feltet, men for CSF er intet sket, da vævsvektoren ikke har nogen longitudinal magnetisering (M z =0), da eksitationspulsen blev påført, og CSF indeholder derfor ikke noget signal. Modtagerspolen aflæser signalet ved TE svarende til T RO (Figur 1), hvormed WM og GM afgiver et signal, mens signalet fra CSF er nullet [16]. Udover at nulle signalet fra CSF efterstræbes kraftig T 2 -vægtning, hvilket yderligere sætter krav til en præcis TI-tid [23]. Efter at der igen er opnået en tilstand af equilibrium gentages sekvensen. 6.2 Double inversion recovery (DIR) DIR-sekvensen er en videreudvikling af IR-sekvensen, hvor en ekstra inversionspuls indgår inden for hvert TR med hensigt at nulle signalet fra to vævstyper. DIR er den samlede betegnelse for denne sekvenstype og er dermed ikke vævsspecifik ligesom FLAIR eller short tau inversion recovery (STIR). Den specifikke DIR-sekvens der anvendes i forbindelse med MS er optimeret til at nulle signalet fra både CSF og WM. I forskningsartikler omhandlende emnet betegnes sekvensen udelukkende som DIR, hvorfor samme betegnelse anvendes i det følgende. Tiden mellem første og anden inversionspuls betegnes som TI 1 og tiden mellem anden inversionspuls og eksitationspulsen betegnes som TI 2 (Figur 3). 14
Figur 3: Pulsdiagram for DIR [23]. For CSF er T 1 -tiden 2060 ms ved 1,5 T og 3700 ms ved 3 T, og for WM er den 560 ms ved 1,5 T og 832 ms ved 3 T [17]. Den korte relaksationstid for WM medfører at T 1 -tiden opnås lang tid inden anden inversionspuls, da TI 1 i en 2D DIR-sekvens er på ca. 3400 ms (Figur 4) [1,6]. T 1 - tiden defineres, som tiden det tager for 63 % af den longitudinelle magnetisering at gendanne i vævet [16]. CSF har ved en feltstyrke på 3 T ikke opnået T 1 -tiden inden for TI 1. Figur 4: T 1 -relaksation for CSF, WM og GM som følge af TI 1 og TI 2. Efter at den anden inversionspuls påføres begynder vævsvektorerne at relaksere på ny fra antiparallel position af B 0 -feltet, men da CSF ikke opnåede sin T 1 -tid inden inversionspulsen, vil vævsvektoren for CSF være mindre end vævsvektorerne for WM og GM. Som følge af en kortere T 1 -tid for WM sammenlignet med CSF vil relaksationskurven for WM på et tidspunkt skære relaksationskurven for CSF. Dette tidspunkt svarer til TI 2 som for en standard 2D DIR-sekvens er på 340 ms [1,6]. Dette er også tidspunktet hvor vævsvektorerne for CSF og WM skærer M xy - 15
planet (M z = 0). En eksitationspuls påføres ved TI 2, hvormed GM pga. en langsommere T 1 -tid (1100 ms ved 1,5 T og 1331 ms ved 3 T [17]) sammenlignet med WM fortsat er longitudinalt magnetiseret. Dette medfører, at vævsvektoren for GM skubbes ud i M xy -planet og, modsat CSF og WM, afgiver signal til modtagerspolen ved TE svarende til T RO (Figur 3). Efter at der igen er opnået en tilstand af equilibrium, gentages sekvensen [22]. 6.3 2D eller 3D I nogle sammenhænge kan det være en fordel at skanne 3D-sekvenser frem for 2D-sekvenser. Det er især tilfældet, når der ønskes snittykkelser mindre end 3 mm, da snittykkelser under 3 mm med 2D-sekvenser resulterer i et dårligere signal-støj-forhold (SNR) end ved 3D-sekvenser. Derudover er en stor fordel ved 3D-sekvenser muligheden for at lave rekonstruktioner i alle planer (pga. isotropiske eller næsten isotropiske voxels). Ulempen med 3D-sekvenser er derimod den højere risiko for ringing- og aliasing-artefakter samt at skantiden forlænges. På formel kan forskellen i skantid udtrykkes som i nedenstående ligninger, hvor NEX er number of excitations, N PE1 er størrelsen på fasekodningsmatrixen, og N PE2 er antallet af snit (z-aksen). Med den ekstra fasekodning (N PE2 ), og det deraf følgende større volumen, styrkes signalet i de enkelte snit, hvorfor 3D-sekvenser med snittykkelser på mindre end 3 mm har et bedre SNR end tilsvarende snittykkelser i 2D-sekvenser. For både 2D- og 3D-sekvenser gælder det, at SNR kan styrkes ved: Længere TR Øge antallet af NEX Kortere TE Øge N PE1 Mindre båndbredde Øge N FE (antallet af frekvenskodninger) Anvendelse af volumen Øge voxelstørrelsen Mange af disse parametre til optimering af SNR er på bekostning af længere skantid, af hvilken grund et kompromis ofte skal indgås. 16
Skantiden kan reduceres ved at planlægge et rektangulært FOV. Ved at gøre FOV smallere i fasekodningsretningen kan tiden forkortes med op til 50 % uden tab af spatial opløsning og med kun en smule ringere SNR til følge [16,17,24]. Parallel billeddannelse (ved Philips og Siemens: SENSitivity Encoding - SENSE) er en anden metode til at reducere skantiden, hvor en SENSE-værdi på 2 vil halvere skantiden, men med en forringelse af SNR svarende til kvadratroden på SENSE-værdien [17,25]. Anvendelsen af SENSE forudsætter brugen af phased array hovedspoler, hvor enkelte spoleelementer (kanaler) simultant registrerer RF-signal. Signalet fra de enkelte spoleelementer sammensættes til at danne et billede. Desto flere spoleelementer hovedspolen er sammensat af, og jo mindre de er, des bedre SNR er i billedet [16]. 6.4 Højfeltsskanning Højfeltsskannere består af superledende magneter og har en feltstyrke på 1-3 T [24]. Fra den basale MR-teori gælder det, at forskellen mellem spin-up og spin-down protoner udgør excess protonerne, bedre kendt som NMV en, der er den fundamentale byggesten i et MR-billede. NMV en vokser i teorien næsten proportionalt med feltstyrken [18], hvilket i første omgang fordobler SNR en, som dernæst kan omsættes til bedre spatial opløsning eller reduceret skantid [17]. Dette er dog et forsimplet billede på forskellen mellem eksempelvis en 1,5 T og 3 T skanner, da forskellen i feltstyrke medfører en lang række andre påvirkninger. Det følgende vil tage udgangspunkt i feltstyrkerne 1,5 T og 3 T. Ved ændring i feltstyrke fra 1,5 T til 3 T forlænges T 1 -relaksationstiderne for de forskellige væv. Denne ændring skyldes den højere præcissionsfrekvens, der reducerer hastigheden af energioverførsel, men er ikke relativ for alle væv (GM: op til 62 % forlængelse af T 1 - tiden, WM op til 42 % forlængelse af T 1 -tiden). T 2 -defasning er derimod stort set uafhængig af feltstyrke [18]. Nye T 1 -tider medfører, at de samme sekvenser i en 1,5 T skanner skal optimeres til brug i en 3 T skanner, og da længere T 1 -tider medfører en længere TR og dermed længere skantid, ændres parametre såsom: number of excitations (NEX), fasekodninger eller echo train lengths (ETL) for at bevare en acceptabel skantid, men med det til følge at SNR en reduceres og dermed ikke længere er fordoblet sammenholdt med en 1,5 T skanner. Selvom SNR teoretisk set fordobles, vil den i praksis blive styrket med en faktor 1,6-1,8 afhængig af sekvenstype [18]. For at opnå korte skantider og et godt SNR ved 3 T regnes specielt to teknikker for at være lovende: 3D-skanning og parallel billeddannelse, hvor henholdsvis stærkere gradienter og gradienthastigheder samt forbedret SNR er afgørende for dette [18]. 17
Ved en feltstyrke på 3 T er de samme artefakter til stede som ved 1,5 T, samt en række nye artefakter, der ikke er synlige ved 1,5 T. Til tider kan artefakter udgøre et større problem ved 3 T, da der endnu ikke er udviklet tilstrækkelig gode metoder til at kompensere for dem. B 0 -feltet kan blive inhomogent, da vævene bliver yderligere magnetisk påvirkede, og i forskellig grad, pga. den fordoblede feltstyrke. Dette kaldes susceptibility, og hermed skabes mikroskopiske variationer i magnetfeltet ofte ved overgange mellem vævstyper som f.eks. knogle og blødt væv. Derudover kan der opstå B 1 -inhomogenitet grundet den fordoblede præcessionsfrekvens, hvor RF-bølgelængder forkortes, og hastigheder sænkes ved kontakt med vævet. Dette fænomen kaldes dielektrisk effekt og er særligt udtalt i vand [18,26]. 6.5 Flowartefaktet Den mest almindelige artefakttype er bevægelsesartefakter, hvoraf et er flowartefaktet. Med relation til, de i opgaven omtalte sekvenstyper, redegøres der for flowartefaktet som følge af en spin-ekko sekvens, da ingen af sekvenserne i artikel 1-5 benytter sig af gradientekko. Gradienter adskiller sig fra RF-pulse ved ikke at være snit-selektive. Der skelnes mellem to typer flowartefakter: time of flight (TOF) og faseskift. Flowartefaktet forklares med udgangspunkt i blodets flow, men dækker over alle ikke statiske hydrogenprotoner, herunder også CSF. TOF-effekt: I en almindelig spin ekko-sekvens opstår TOF-effekten, når et eksiteret hydrogenproton i det valgte snit forsvinder ud af snitplanet, inden signalet bliver registreret i modtagerspolen ved TE (Figur 5). I en IR- eller DIR-sekvens aflæses signalet efter eksitationspulsen efter henholdsvis en og to inversionspulse (Figur 1 ogfigur 3), men artefaktet vil ligeledes opstå, hvis aflæsningen ikke finder sted inden for snitplanet. Dette resulterer i et hypointenst signal fra de arterier, hvor fænomenet forekommer og er bedre kendt som high-velocity signal loss eller wash out. Om det eksiterede proton fra spin ekko-sekvensen er inden for snitplanet, og et ekko dermed kan aflæses ved TE er betinget af blodets hastighed (blodtrykket), snittykkelsen samt TE-tiden [16,17,24]. 18
Figur 5: Flowartefakt (TOF-effekt) ved en spin ekko-sekvens [17]. (a) Stillestående blod der eksiteres og refokuseres giver fuldt signal. (c) Blod der eksiteres for dernæst at bevæge sig ud af snitplanet inden refokuseringspulsen giver intet signal (flow void). (b) En blodbolus der eksiteres og bevæger sig halvvejs ud af snitplanet inden refokuseringspulsen, vil give et reduceret signal. Ved IR- og DIR-sekvenser, hvor TR er lang, bliver artefaktet paradoksalt nok først problematisk, når det visualiseres korrekt i forhold til anatomien, med hvilket der menes et hyperintenst signal. Langt størstedelen af alle eksiterede hydrogenprotoner vil være udsat for wash out-fænomenet pga. de lange TR-tider, men i visse tilfælde hvor arterien ligger parallelt med snitplanet, sker dette ikke, og et hyperintenst signal vil derfor blive afbildet. Faseskift-effekt: Fænomenet opstår, når en proton er blevet fasekodet for dernæst at bevæge sig i fasekodningsretning (Figur 6). Efter at protonen har flyttet sig til en ny lokalitet, hvor fasekodningerne er anderledes, vil den være forkert faseforskudt sammenlignet med de omkringliggende statiske protoner. Dette forårsager spatial misregistrering, og dermed opstår der ghosting [17,27]. 19
Figur 6: Faseskift-effekt som følge af fasekodede protoner der bevæger sig i fasekodningsretningen. Dette sker efter at der er slice-selected. X repræsenterer ændringen i feltstyrke forårsaget af fasekodningsgradienten. (Eksemplet tager udgangspunkt i et 1,5 T B 0 -felt, men er gældende for alle feltstyrker) 6.6 Partial volume artefaktet Partial volume artefaktet er forbundet med den spatiale opløsning i billedet, og da den altid er en tilnærmelse af virkeligheden, vil der også altid være en grad af partial volume artefakter i billedet. Gråtonen i en voxel er en gennemsnitlig værdi beregnet på signalet fra det væv, der befinder sig i voxelen ved TE. Idéelt set bør den enkelte voxel kun repræsentere én vævstype, eksempelvis vand eller fedt, der på en T 2 -vægtet sekvens vil fremstå henholdsvis lyst og mørkt. Dette er ikke altid tilfældet i praksis, hvor en stor voxel muligvis vil indeholde begge vævstyper, hvorfor voxelen vil antage farven grå. Små voxels medfører en bedre spatial opløsning og dermed en mindre grad partial volume effekt, men på bekostning af et dårligere SNR og længere skantid [16,17]. Der findes således ingen optimal løsning for at undgå partial volume artefaktet, da graden af artefaktet er et kompromis mellem spatial opløsning, SNR og skantid [17]. 20
7 Artikelvurdering Fem forskningsartikler anvendes som fundamentet for besvarelsen af problemformuleringen. Grundet dette er en kritisk vurdering af disse en betingelse for at kunne fastslå validiteten af data og resultater, der fremlægges i forskningsartiklerne. En række andre videnskabelige artikler anvendes løbende med det formål at bringe andre perspektiver frem i lyset og således ikke med henblik på at fremlægge anden data. Anvendelsen af denne gruppe af videnskabelige artikler begrunder, hvorfor de ikke ligeledes vurderes. Hver af de fem forskningsartikler bliver i de følgende underafsnit analyseret, men da de har en række fælles karakteristika, vil disse blive bearbejdet som én enhed i det følgende. De fem forskningsartikler er publiceret i fire forskellige tidsskrifter og er alle originalartikler. De bygger således på forskernes egne indsamlede data og benytter sig ikke af data fra andre studier, som basis for de resultater der fremføres. Forskningsartiklerne har alle opstillet ganske få inklusionskriterier. For at være repræsentative for populationen af individer med MS er et kriterium, at testgrupperne består af patienter med enten diagnosticeret MS og/eller med clinically isolated syndrome (CIS 3 ). Alle studier på nær ét har en kontrolgruppe bestående af raske patienter. En artikel er et postmortem-studie, hvilket begrunder, hvorfor der ikke indgår en kontrolgruppe. Fælles for alle forskningsartiklerne er, at det er individuelle case-control studier, hvilket kendetegnes ved at en patientgruppe identificeres ud fra opsatte kriterier (konsekutiv udvælgelse [29,30]), f.eks. personer diagnosticeret med MS eller CIS som sammenlignes med en kontrolgruppe. I artiklerne sker denne sammenligning på baggrund af en række MR-sekvenser. Studierne er forenelige med Oxfords Levels of Evidence, 3b (bilag 13.5), da de ikke alle anvender en referencetest (gylden standard), og de har dermed en styrke, B. Alle artikler er peer reviewed [31 34]. I de følgende afsnit vurderes forskningsartiklerne individuelt begyndende med 2D DIR-sekvensen (artikel 1 og 2) og dernæst 3D DIR-sekvensen (artikel 3-5). Inden for begge typer af DIR-sekvenser vurderes den ældste artikel først. 3 CIS er defineret ved: first clinical episode with features suggestive of multiple sclerosis [28, s. 157]. 21
7.1 Artikel 1: Double Inversion Recovery Brain Imaging at 3T: Diagnostic Value In the Detection of Multiple Sclerosis Lesions Præsentation af artikel: Artiklen er skrevet af: M. P. Wattjes et al. og er publiceret i 2007 i American Journal of Neuroradiology. Formål: Metode: Prospektivt at bestemme sensitiviteten til identificering af MS plaques for sekvenserne: 2D DIR, 2D FLAIR og T 2 turbo spin-ekko (T 2 TSE). 17 patienter med CIS og 9 MS-patienter samt en kontrolgruppe på 6 raske patienter skannes i en 3 T Phillips skanner med en 8-kanals phased array hovedspole. Alle forsøgspersoner skannes med sekvenserne 2D DIR, 2D FLAIR og T 2 TSE, hvorefter antallet af plaques tælles og klassificeres indenfor fem anatomiske områder heraf et corticalt. Billederne opstilles i en tilfældig rækkefølge og tolkes i fællesskab af to radiologer, der er blændet for kliniske præsentationer og parakliniske tests. Billederne fra kontrolgruppen vurderes med henblik på artefakter, der kan reducere den diagnostiske billedkvalitet. Billedkontrasten mellem plaques og henholdsvis GM, WM og CSF bestemmes for alle sekvenser. Resultater: Den høje billedkontrast mellem plaque og WM medførte at 2D DIR var i stand til at fremstille signifikant flere plaques end 2D FLAIR (7 %, P = 0,04) og T 2 TSE (15, P = 0,01). Den signifikant bedre fremstilling af plaques med 2D DIR sammenlignet med 2D FLAIR var særligt udtalt i det infratentoriale område (44-56 %, P = 0,02). Konklusion: 2D DIR giver sammenlignet med 2D FLAIR og T 2 TSE den højeste sensitivitet i fremstillingen af MS plaques specielt i det infratentoriale område. Analyse: Dette er det første studie, hvor 2D DIR testes på en 3 T skanner. Modsat artikel 2-4 er studiet ikke i samme grad rettet mod fremstilling af corticale plaques, hvorfor kun kategorien blandet WM-GM anvendes for plaques delvist beliggende i GM. Studiet benytter sig af kontrastratiomålinger mellem plaque og henholdsvis: WM, GM og CSF. Disse målinger understøtter, ud fra et teknisk perspektiv, den skarpere vævsdiffe- 22
rentiering ved anvendelse af 2D DIR. Dette resulterer i en lettere klassificering af plaques og i nogle tilfælde flere identificerede plaques ( Figur 7). Det styrker studiets validitet at medtage kvantitative målinger, der understøtter og begrunder artiklens resultater. Det fremgår ikke af artiklen hvorvidt de 2 radiologer, der tolkede billederne var erfarne eller ej, hvilket er essentielt for en optimal optælling og klassificering af plaques. Alle corticale plaques klassificeres som værende WM-GM plaques. En mere præcis klassificering ville tilføje flere relevante resultater til studiet. Figur 7: To områder i cerebrum fremstillet med axiale snit for sekvenserne: 2D DIR, 2D FLAIR og T 2 SPE. Pile indikerer plaques [6]. A, B, C: Plaquen blev klassificeret til at være juxtacortical på 2D FLAIR og T 2 TSE, men blev reklassificeret til at være blandet WM-GM på 2D DIR som følge af en bedre vævsdifferentiering. D, E, F: Pilene indikerer en plaque, der ikke er synlig på T 2 TSE, og kun meget lidt synlig på 2D FLAIR. På 2D DIR fremstår den tydeligt. Pilehovederne indikerer en plaque, der let kan klassificeres som juxtacortical på 2D DIR, men som kan være vanskeligere at klassificere på T 2 TSE og 2D FLAIR. Flowartefakter er mere udtalte på 2D DIR end 2D FLAIR og T 2 TSE, specielt i fossa posterior, men med kontrolbillederne til sammenligning er evt. falsk-positive fund ikke plausible. I den forbindelse er det værd at bemærke, at kontrolgruppen ikke havde samme gennemsnitsalder som de to patientgrupper, hvilket kan bevirke en fejltolkning af billederne grundet bias forbundet med aldring af hjernen. 23
7.2 Artikel 2: Improved in vivo detection of cortical lesions in multiple sclerosis using double inversion recovery MR imaging at 3 Tesla Præsentation af artikel: Artiklen er skrevet af B. Simon et al. og er publiceret i 2010 i European Radiology. Formål: Metode: At undersøge virkningen af et højere eksternt magnetfelt (3 T) i fremstillingen af corticale plaques forbundet med MS. 34 patienter med CIS eller MS samt en kontrolgruppe på 9 raske personer skannes med sekvenserne: 2D DIR, 2D FLAIR og T 2 TSE i en 1,5 T og en 3 T Philips skanner med en 8 kanals phased-array hovedspole. Begge skanninger finder sted inden for 12 timer. Billederne tolkes i tilfældig rækkefølge i fællesskab af to radiologer med minimum fem års erfaring, og plaques tælles og klassificeres inden for 7 anatomiske områder heraf 3 corticale. Radiologerne blændes for kliniske præsentationer og parakliniske tests. Billederne fra kontrolgruppen evalueres med henblik på artefakter, for ved sammenligning med patientgruppen at minimere antallet af falsk-positive og falsk-negative fund. Resultater: Det samlede antal af fremstillede plaques var signifikant højere ved 3 T end 1,5 T ved alle sekvenser. 2D DIR fremstillede signifikant flere intracorticale plaques (192 %, P < 0,001) ved 3 T og i blandet WM-GM ved 3 T (30 %, P = 0,008). Ved 2D FLAIR og T 2 TSE var der ingen signifikante forbedringer ved 3 T i de førnævnte områder. Konklusion: Fremstilling af corticale plaques forbedres signifikant for 2D DIR ved en feltstyrke på 3 T sammenlignet med en feltstyrke på 1,5 T. Analyse: Patientgruppen på 34 patienter udgør en relativ stor undersøgelsespopulation, hvilket i sig selv er validerende, for de statistiske resultater der fremføres i artiklen. Alle patienter skannes i begge Philips-skannere inden for 12 timer for at reducere sandsynligheden for evt. ændringer i patienternes hjernevæv, og dermed øges sammenligneligheden af to tilsvarende snitbilleder ved henholdsvis 1,5 T og 3 T. Som det eneste af de fire studier opstilles det eksklusionskriterie, at patienter med tidligere eller nuværende CNS sygdom ikke må indgå. Dette reducerer patologirelaterede bias. 24
Stor opmærksomhed er i særdeleshed rettet mod områder med hyperintensivt signal i archi- og paleocortexen i den inferior del af lobus frontalis og mediale del af lobus temporalis som følge af flowartefakter fra blodkar og CSF pulsering. Risikoen for potentielle mistolkninger af dette som værende corticale plaques reduceres ved sammenligning med kontrolgruppen. Artiklen fremlægger snitbilleder som argument for, at der en tilbøjelighed til reducering af artefakter ved højere feltstyrke ( Figur 8). Figur 8: To efter hinanden axiale snit ved henholdsvis 1,5 T og 3 T. Store pile indikerer flowartefakter, og små pile indikerer corticale plaques. Flere plaques fremstilles ved 3 T, og flowartefakter reduceres eller elimineres helt som i tilfældet her [1]. Sensitiviteten for 2D DIR s egenskab til at fremstille corticale plaques udregnes til at være 10 %, hvilket sker prospektivt, da der ikke er nogen gylden standard til sammenligning. Dette skaber forvirring omkring brugen af begrebet sensitivitet, da det samlede antal plaques i encephalon ikke kan gøres op uden en histopatologisk undersøgelse. En grundlæggende bias i dette studie er de to radiologers tolkninger af billederne. Til trods for at de er blændet for alt viden, om hvilke billeder de beskriver, vil de med fem års 25
erfaring med stor sandsynlighed være i stand til at se, om det enkelte billede stammer fra 3 T skanneren eller 1,5 T skanneren. Dette kan bevidst eller ubevidst føre til en favorisering, når plaques tælles og klassificeres. 7.3 Artikel 3: Intracortical Lesions in Multiple Sclerosis: Improved Detection with 3D Double Inversion-Recovery MR Imaging Præsentation af artikel: Artiklen er skrevet af: J. J. G. Geurts et al. og er publiceret i 2005 i det amerikanske tidsskrift: Radiology. Formål: Metode: Prospektivt at sammenligne antallet af intracorticale MS plaques ved brug af følgende sekvenser: 3D DIR, 3D FLAIR og T 2 dual spin-ekko (T 2 DSE). 10 MS-patienter og en kontrolgruppe på 11 raske personer i samme aldersgruppe skannes i en 1,5 T Siemens skanner med en standard circularly polarized hovedspole. To radiologer med 12 års erfaring tolker billederne i fællesskab, hvorefter plaques tælles og klassificeres inden for 7 anatomiske områder heraf 3 corticale. De raske patienters kontrolbilleder anvendes til at vurdere evt. artefakter forbundet med 3D DIR. Kontrastratioer og CNS bestemmes via ROI-målinger patient- og kontrolgruppe. Resultater: Der var ingen forskel i det samlede antal af plaques for 3D DIR sammenlignet med 3D FLAIR. Som følge af signifikant højere kontrastratio mellem plaque og GM (P < 0,01) samt et højere CNR mellem WM og GM (P < 0,05) ved 3D DIR sammenlignet med 3D FLAIR fremstillede 3D DIR flere intracorticale plaques end både 3D FLAIR (152 %) og T 2 DSE (538 %). Konklusion: 3D DIR forbedrer fremstillingen af intracorticale MS plaques, og gør det lettere at skelne mellem juxtacorticale og WM-GM plaques. Analyse: Dette studie er det første af sin art, hvor 3D FLAIR holdes op imod 3D DIR. 11 patienter var tilfældigt udvalgt fra en database over MS-patienter, hvilket forhindrer evt. selektionsbias, men 11 patienter udgør på trods af det stadig en begrænset repræsentation. 26
3D DIR og 3D FLAIR sekvenserne udføres som multi-slab sammen med en fedtsaturationspuls samt et saturationsbånd for at undertrykke flow og dermed mindske antallet af artefakter. Dette havde en gavnlig effekt, da kun et fåtal artefakter blev observeret på billederne fra kontrolgruppen. De tekniske parametre for Sekvenserne: 3D DIR og 3D FLAIR justeres, så de stort set har samme skantid som T 2 DSE. Dette gør dem relevante og sammenlignelige i en klinisk kontekst, hvor stor fokus er rettet mod korte skantider, men medfører også øget voxelstørrelse for 3D DIR og 3D FLAIR og dermed reduceret spatial opløsning for at kunne efterkomme betingelsen om sammenlignelige skantider. Argumentationen i artiklen føres delvist ud fra målinger, hvor kontrastratioer og kontrast-støj-forhold (CNR) måles og beregnes. Den bedre fremstilling af plaques i GM med 3D DIR (lægelig vurdering) valideres og begrundes af de tekniske målinger. Figur 9: Axiale snit fra to patienter (øverste og nederste række). Pilene indikerer en plaque. Plaquen fremstår tydeligst på 3D DIRbillederne. I nederste række kan plaquen på T 2 DSE tolkes som værende juxtacortical eller som et partial volume artefakt, og på 3D FLAIR vil den muligvis blive overset, mens den tydeligt fremstår intracorticalt på 3D DIR grundet bedre vævsdifferentiering [19]. Optælling og klassificering af corticale plaques kan være påvirket af sekvensernes forskellige snittykkelser der, for at opnå samme skantid, blev ændret (3D DIR = 1,8 mm, 3D FLAIR = 1,25 mm og T 2 DSE = 3,0 mm). Forfatterne beskriver selv dette bias, og den varsomhed der skal efterleves i tolkning af billederne ( Figur 9). I de fremlagte resultater for optælling og klassificering af plaques, er betydningen af resultaterne ikke opgjort i P-værdier. Dette er enten et bevidst fravalg foretaget af forfatterne 27
selv eller som følge af den anvendte statistiske metode. Der er ingen tvivl om at forbedringer på over 150 % er signifikante, men betydningen af mindre overbevisende resultater vil have været præciseret med en P-værdi eller som minimum betegnelsen signifikant eller ikke signifikant. Ved at prioritere ens skantider frem for ens parametre for in-plane pixel størrelse og snittykkelse (voxelstørrelser), begrænser sammenlignelighed hvad angår billedmaterialet. Forfatterne diskuterer denne bias, men om betydningen er signifikant, kan der kun gisnes om, da studiet ikke inkluderer nogen gylden standard som reference. 7.4 Artikel 4: Multi-contrast, isotropic, single-slab 3D MR imaging in multiple sclerosis Præsentation af artikel: Artiklen er skrevet af: B. Moraal et al. og er publiceret i 2008 i European Radiology. Formål: Metode: At beskrive signal og kontrastratioer fra et isotropisk single-slab 3D datamateriale (3D DIR, 3D FLAIR, 3D T2 og 3D MPRAGE) og evaluere resultaterne for 3Dsekvensernes egenskab til at fremstille MS plaques sammenlignet med resultaterne fra en 2D T 2 spin ekko-sekvens (2D T 2 SE). 16 MS-patienter og en kontrolgruppe på 9 raske personer i samme aldersgruppe skannes med førnævnte sekvenser i en 1,5 T Siemens skanner med en standard circularly polarized hovedspole. Billederne tolkes uafhængigt af hinanden af to erfarne radiologer i en tilfældig rækkefølge, og plaques tælles og klassificeres inden for 7 anatomiske områder heraf 2 corticale. Kvantitative målinger, i form af SNR og kontrastratioer, er opgjort for alle sekvenser. Resultater: 3D DIR fremstillede flest intracorticale og blandet WM-GM plaques, men uden at være signifikant bedre end 3D FLAIR. 3D DIR og 3D FLAIR var begge 13,8 % bedre til at fremstille infratentorielle plaques sammenlignet med den tredje bedste sekvens (3D T2) for samme anatomiske område. Konklusion: DIR og FLAIR, som isotropiske single-slab 3D-sekvenser, kan udskifte 2D-sekvenser i praksis. 28
Analyse: Målinger i form af SNR og kontrastratioer for væv og plaques fremlægges i tabeller for at understøtte artiklens diagnostiske resultater. 3D-sekvenserne er opbygget som single-slab sekvenser for at reducere skantid og minimere antallet af bl.a. flowartefakter. Netop flowartefakter er, det der søges efter i kontrolgruppen med det formål, at der i sammenligning med patientgruppen beskrives færrest mulige falsk-positive plaques. Ved at opgive det gennemsnitlige antal af falsk-positive plaques per person i kontrolgruppen, fremgår det, hvilke sekvenser der er forbundet med flest flowartefakter (3D DIR = 0,3 og 3D FLAIR = 0,4). Det statistiske omfang af flowartefakter præciseres hermed, hvilket validerer resultaterne for optællingen af plaques, da graden af falsk-positive plaques som konsekvens af flowartefaktet er konkretiseret i en tal-værdi. For at fremme ensretningen for klassificering af plaques blev en vejledende prøve udført sammen med en tredje radiolog, der havde til opgave at sikre, at begge radiologer beskrev billederne ud fra samme kriterier. Denne grundige gennemgang er af stor betydning, da radiologerne i dette studie, som det eneste, ikke klassificerer plaques i fællesskab, men uafhængigt af hinanden. På baggrund af dette udføres der statistiske beregninger for overensstemmelsen imellem radiologerne, og dermed fremlægges et nyt og mindst ligeså vigtigt perspektiv, der forholder sig til reproducerbarheden af undersøgelsen. Metodemæssigt udregnes en intraclass correlation coefficient (ICC) for sekvenserne (3D FLAIR = 0,86 og 3D DIR = 0,81), ud fra hvilken, en meget god overensstemmelse konstateres. 3D DIR og 3D FLAIR har begge en skantid på 9,8 minutter, men med denne forholdsvis lange skantid følger også et omfangsrigt billedmateriale, da det med næsten isotropiske voxels (1,21 x 1,21 x 1,3) er muligt at bevare billedkvaliteten i alle planer (Figur 10), hvilket styrker anvendeligheden af sekvenserne. 29
Figur 10: Rekontruktioner af axiale og coronale snit ud fra den oprindelige saggitale skanning. 3D DIR er repræsenteret i række A og 3D FLAIR i række B. Pilene indikerer samme intracorticale plaque i tre planer, der er tydeligst fremstillet ved 3D DIR [20]. På baggrund af 16 MS-patienter og en alderssammenlignelig kontrolgruppe fremlægges der statistik over flowartefakter, diagnostisk overensstemmelse og tekniske målinger (kontrastratioer og SNR) for at underbygge de diagnostiske resultater. Dette gør metodologisk studiet stærkt, da problemstillingen bliver belyst fra mange vinkler. 7.5 Artikel 5: Postmortem verification of MS cortical lesion detection with 3D DIR Præsentation af artikel: Artiklen er skrevet af: A. Seewann et al. og er publiceret i 2012 i det amerikanske tidsskrift: Neurology. Formål: Metode: At bestemme sensitiviteten og specificiteten for 3D DIR s egenskab til at fremstille corticale MS plaques ved at sammenligne med den gyldne standard i form af en histopatologisk undersøgelse. 56 friske hjernevævsprøver fra 14 afdøde patienter med MS skannes i en 1,5 T Siemens Sonata eller en Siemens Avanto skanner med henholdvis en standard circularly polarized hovedspole og en phased array hovedspole med sekvenserne: 3D 30
DIR og 3D FLAIR. Tre erfarne radiologer, der er blændet for den histopatologiske undersøgelse og de afdøde patienters kliniske præsentationer, tolker prospektivt billederne i fællesskab og i tilfældig rækkefølge. Corticale plaques tælles og klassificeres inden for 5 anatomiske områder, hvoraf alle er corticale. Billederne tolkes efterfølgende retrospektivt. Resultater: Sensitiviteten for 3D DIR til at fremstille corticale MS plaques var 18 %, hvilket er 1,6 gange mere end for 3D FLAIR. De retrospektive resultater højner sensitiviteten til 37 % for 3D DIR, hvilket er mere end det dobbelte af 3D FLAIR. Specificiteten for 3D DIR til at fremstille corticale plaques blev udregnet til 90 %. Konklusion: 3D DIR har en eminent patologisk specificitet og signifikant højere sensitivitet til at fremstille corticale MS plaques sammenlignet med 3D FLAIR. Analyse: Som det eneste studie til dato bestemmes sensitiviteten for en DIR-sekvens til fremstilling af corticale MS plaques. Styrken ved dette studie ligger i den gyldne standard som reference, hvor tidligere studier bestemmer en sensitivitetsforbedring eller -forværring på baggrund af en sammenligning med en anden sekvenstype, hvilket ikke er et udtryk for den egentlige sensitivitet. Den histopatologiske metode til udtagning og opbevaring af vævsprøver gennemgås systematisk og i detaljer. Dette er af stor betydning, da vævsprøverne udgør den gyldne standard og validiteten af studiets resultater hviler på disse. Derfor kasseres 12 vævsprøver som følge af suboptimal sammenligning med MR-billeder, hvilket skyldes forvrængning og dehydrering af væv. Den postmortem-opbygning af studiet er muligvis forbundet med flere flowartefakter (da der ikke er noget flow), sammenlignet med et in vivo-opbygget studie (Figur 11: B, C). De 14 patienter var i alderen 40 til 88 år på dødstidspunktet, og den gennemsnitlige alder er 58 år. Denne variation i alder er en god repræsentation af populationen med MS, da den naturlige aldring af hjernen, i form af atrofi, indgår som en faktor, når billederne skal tolkes. 56 hjernevævsprøver udgør en betragtelig datamængde, men populationen på bare 14 individer kunne styrkes ved at inddrage flere. Plaques tælles og klassificeres inden for 4 kategorier. Dette giver anledning til specifikke sensitivitets- og specificitetsberegninger for disse kategorier. klassificeringerne eksemplificeres i Figur 11 (D I). 31
Figur 11: Eksempler på histopatologiske fund (A, D, G) og den tilsvarende fremstilling ved brug af 3D DIR (B, E, H) og 3D FLAIR (C, F, I). Stiplet linje indikerer grænsen mellem WM og GM [8]. B, C: hyperintensitet pga. Flowartefakter i sulci (gule pile) D, E, F: blandet WM- GM plaque (sort stjerne). Plaquen ses tydeligere på 3D DIR, og det er lettere at vævsdifferentiere WM og GM (gule pile). G, H, I: Subpiale plaques. Den tynde linje omkranser disse plaques (G) Plaques (gule pile) er tydligere på 3D DIR end 3D FLAIR. Skanningerne er udført på to forskellige Siemens skannere (Sonata og Avanto) og pga. forskelle i skannernes tekniske og softwaremæssige opbygning, kan dette forårsage variationer i resultaterne, så antallet af identificerede plaques varierer i samme væv afhængigt af, hvilken skanner der anvendes. Hyperintensive områder i vævet, forårsaget af flowartefakter, er kun i ringe grad blevet identificeret som plaques (falsk-positive) ved 3D DIR, hvilket afspejles i den høje specificitet. Dette understreger nøjagtigheden af den udregnede sensitivitet for 3D DIR. 32
8 Diskussion Diskussionen er opdelt i en række underafsnit, som hver i sær omhandler faktorer, der kan have indflydelse på resultaterne, der fremlægges i artiklerne. Faktorerne diskuteres, i det omfang det er muligt, individuelt, for dernæst at indgå i en samlet diskussion. 8.1 De tekniske parametres indflydelse Som grundlag for sammenligning af FLAIR og DIR som både 2D- og 3D-sekvens, samt sammenligning af sekvenserne som de anvendes i artikel 1-5, er nogle af de centrale sekvensparametre opstillet i Tabel 1. Spatial opløsning og skantider For 3D-sekvenserne gælder det at in-plane pixel størrelse er dårligere end for 2D-sekvenserne. Dette forringer den spatiale opløsning i det valgte snitplan, som er en direkte forringelse af sekvensens egenskab til at adskille to vævstyper. 3D-sekvenserne har derimod en snittykkelse på mellem 1,25 mm og 1,80 mm, hvor 2D-sekvenserne har en snittykkelse på henholdsvis 3 mm og 5 mm. Den større snittykkelse medfører en højere risiko for partial volume artefakter, og en voxelstørrelse der er markant større, hvilket ligeledes er en forringelse af den spatiale opløsning. Med 3D-sekvensernes (næsten) isotropiske spatiale opløsning er fordelen, at MSprogression er lettere at følge over tid, da plaques kan være meget små [19,20]. 3Dsekvenserne har derimod den ulempe at skantiderne er væsentlig længere. Artikel 5 angiver ingen skantider, men som følge af artiklens udgivelsesår (2012) er skantiderne formentlig kortere, end skantiderne der er opgivet i artikel 3 grundet den tekniske udvikling. Dette antages ud fra den betragtning, at artikel 5 ligesom artikel 4 benytter sig af single-slab sekvenser, hvor alle protoner i det planlagte FOV eksiteres på en gang, hvilket reducerer skantiden, modsat metoden i artikel 3, hvor flere slabs (multi-slab) planlægges for at dække hele det ønskede FOV. I artikel 3 og 4 er matrixen rektangulær, hvilket er en anden metode hvormed skantiden reduceres uden forringelse af den spatiale opløsning og uden mærkbar forringelse af SNR. SENSE er en tredje metode til at reducere skantiden, men medfører en forringelse af SNR svarende til kvadratroden på SENSE-værdien. I artikel 2 forringes SNR for 2D DIR ved 3 T således med en faktor 1,41 pga. en SENSE-værdi på 2, mens skantiden halveres. SENSE-værdierne er ikke opgivet for 3D-sekvenserne af den simple årsag, at artikel 3 og 4 anvender standard circularly polarized hovedspoler, hvormed anvendelsen af SENSE ikke er mulig. Artikel 5 anvender standard circularly polarized hovedspole eller en phased array hovedspole, med hvilken parallel billeddannelses-teknikken kan implementeres, men hvorvidt det er gjort fremgår ikke af 33
artiklen. Foruden muligheden for at reducere skantiden forbedrer phased array hovedspoler i sig selv SNR et i billedet, hvilket er endnu et argument for anvendelsen af disse. Tabel 1: Sammenligning af relevante skanningsparametre som opgivet i artikel 1-5 for FLAIR og DIR. I felter hvor der ikke skelnes mellem DIR og FLAIR betyder det, at samme parametre er anvendt. Sekvensparametre for DIR og FLAIR Artikel 1 (2D) Artikel 2 (2D) Artikel 3 (3D) Artikel 4 (3D) Artikel 5 (3D) Matrix 256 x 256 N/A 147 x 256 190 x 256 N/A In-plane pixel størrelse (mm) 0,9 x 0,9 1,0 x 1,0 1,3 x 1,2 1,21 x 1,21 1,1 x 1,1 Snittykkelse (mm) 5 3 FLAIR: 1,25 DIR: 1,80 1,3 1,3 Voxelstørrelse (mm 3 ) 4,05 3 FLAIR: 1,95 DIR: 2,81 1,90 1,57 TR FLAIR (ms) 12000 6000 (1,5 T) 12000 (3 T) 6500 6500 6500 TR DIR (ms) 11000 13092 (1,5 T) 11000 (3 T) 7100 6500 6500 TE FLAIR (ms) 140 140 (1,5/3 T) 355 349 99 TE DIR (ms) 29 25 (1,5/3 T) 355 349 119 SENSE FLAIR 1,6 1,9 (1,5 T) 1,35 (3 T) N/A N/A N/A SENSE DIR 1,5 N/A (1,5 T) 2 (3 T) N/A N/A N/A Skantid FLAIR (min:sek) 4:00 5:12 (1,5 T) 4:00 (3 T) 14:06 9:48 N/A Skantid DIR (min:sek) 3:18 8:17 (1,5 T) 6:36 (3T) 15:18 9:48 N/A Skanner feltstyrke 3T 1,5 T/3 T 1,5 T 1,5 T 1,5 T Reducering af flowartefakter I artikel 2 benyttes to forskellige feltstyrker til skanning af patienter. Som det fremgår af Figur 8 er flowartefakter mindre udtalte ved 3 T end 1,5 T. Generelt er artefakter tilsvarende eller mere udtalte ved 3 T, og med en begrænset forklaring på den skannertekniske metode, kan det derfor være svært umiddelbart at klarlægge, hvad der gør, at det i artikel 2 forholder sig omvendt i forhold til teorien. Anvendelsen af SENSE kan være grunden til at artefaktet ikke fremkommer [35], og derfor er det værd at bemærke at en SENSE-værdi ikke er angivet for 1,5 T 2D DIR, på trods af at den er angivet for både 2D FLAIR og T 2 TSE. Havde en tilsvarende SEN- SE-værdi for 1,5 T 2D DIR været anvendt, kunne artefakterne i Figur 8 muligvis have været reduceret eller elimineret, men på bekostning af et dårligere SNR. I hvor høj grad flowartefaktet påvirker billedmaterialet fremgår ikke tydeligt i alle artikler, og det er ligeledes forskelligt hvorvidt DIR eller FLAIR er forbundet med flest artefakter. For 2Dsekvenserne (artikel 1 og 2) er 2D DIR ved alle feltstyrker årsag til flere flowartefakter end 2D FLAIR. For 3D-sekvenserne forholder det sig anderledes, da artikel 5, med en patologisk specificitet for 3D DIR på 90 % sammenlignet med 81 % for 3D FLAIR, påviser færre falsk-positive fund, hvilket indikerer færre flowartefakter. Artikel 4 fremlægger et gennemsnit på 0,3 falsk- 34
positive plaques per person i kontrolgruppen med 3D DIR og 0,4 med 3D FLAIR, og altså ligeledes en mindre grad af flowartefakter. I artikel 3 er flowartefakter 20 % mere udtalte ved 3D DIR end 3D FLAIR. Den anvendte fedtsaturationspuls og flowsaturationsbånd i artikel 3 formår ikke at undertrykke artefakter ligeså effektivt som den anvendte metode i artikel 4 og 5 og bidrager derudover til en længere skantid, da saturationspulsene forårsager, at der ikke er plads til det samme antal ETL inden for hvert TR [17]. At flowartefakter er mere udbredte ved 3D FLAIR i artikel 4 og 5 kan forklares ved, at den anvendte single-slab-teknik har en større artefaktreducerende effekt ved 3D DIR end 3D FLAIR [36]. Kvantitative målinger Kontrastmålingerne i artikel 1, 3 og 4 er udregnet på baggrund af forskellige formler, og da sekvenserne derudover er forskelligt opbygget (2D og 3D), er de ikke direkte sammenlignelige, men til trods for det er der en tydelig tendens at spore for kontrastratioerne mellem DIR og FLAIR i Tabel 2. Overraskende er det ikke, at kontrastratioen mellem DIR og FLAIR for målingerne i plaque og WM er 3-12 gange højere for DIR, da det netop er DIR s anden inversionspuls ved TI 2, der undertrykker signalet fra WM, hvormed forholdet mellem plaque og WM er stort. Kontrastratioen mellem DIR og FLAIR for målingerne i plaque og GM er henholdsvis 0,96, 1,88 (P < 0,05) og 1,67. Disse forhold indikerer en signifikant bedre vævsdifferentiering med DIR for 3D-sekvenserne, og fra et teknisk perspektiv en lettere identificering af plaques i GM. Tabel 2: Kontrastratioer for plaques sammenholdt med GM og WM ved DIR og FLAIR samt kontrastratioer sekvenserne imellem. Resultaterne er opgivet som gennemsnitlige værdier med standardafvigelsen. Ved kontrastratioen mellem DIR og FLAIR er standardafvigelsen ikke opgivet, da disse resultater er udregnet på baggrund af resultaterne i kolonne 2-5. FLAIR Plaque/GM Kontrastratio Plaque vs. væv DIR Plaque/ GM FLAIR Plaque/ WM DIR Plaque/ WM Kontrastratio DIR vs. FLAIR DIR vs. FLAIR Plaque/GM DIR vs. FLAIR Plaque/WM Artikel 1 (2D) 0,198 ± 0,064 0,190 ± 0,097 0,217 ± 0,047 0,720 ± 0,066 0,960 3,318 Artikel 3 (3D) 0,32 ± 0,12 0,60 ± 0,27 0,98 ± 0,14 11,9 ± 2,8 1,88 12,14 Artikel 4 (3D) 0,3 ± 0,1 0,5 ± 0,1 1,1 ± 0,3 10,8 ± 2,8 1,67 9,82 Artikel 3 medtager målinger, som fastslår, at der ikke er nogen signifikant forskel i CNR mellem plaque og GM for 3D FLAIR (13,2 ± 4,5) og 3D DIR (13,0 ± 5,5). Dette kan dog forklares med 3D DIR s voxelstørrelse, der næsten er en halv gang større end tilsvarende for 3D FLAIR (Tabel 1), da det deraf følgende højere signal medfører et bedre SNR. Med to IR-pulse er ulempen ved DIR netop de mere støjfyldte billeder (ringere SNR) sammenlignet med FLAIR. Tabel 3 består af SNR-målinger fra artikel 4, hvor der anvendes samme størrelse voxels for både 3D FLAIR og 3D DIR. Heraf fremlægges et SNR i GM for 3D FLAIR, der er 2,3 gange højere 35
end for 3D DIR. CNR mellem GM og plaque viser sig derfor også at være 10,7 % bedre for 3D FLAIR end 3D DIR. Dette understøtter førnævnte forklaring på de ensartede CNR-værdier. Tabel 3: SNR-målinger og CNR-udregninger fra artikel 4 (CNR = SNR Plaque SNR GM ). SNR 3D FLAIR 3D DIR Plaque 57,9 29,0 GM 46,4 19,9 CNR 11,5 9,5 Med tilsvarende CNR for 3D FLAIR og 3D DIR i artikel 3 og en forbedret kontrastratio med en faktor 1,88, understøttes det diagnostiske resultat for identificering af corticale plaques af de kvantitative målinger. Feltstyrker Fordelen ved en fordobling af feltstyrken er et 60-80 % bedre SNR, som kan omsættes til kortere skantid eller bedre spatial opløsning. Dette taler umiddelbart for anvendelsen af 3 T ved i særdeleshed DIR-sekvenser, der er kendetegnet ved at have et dårligt SNR. Artikel 2 er det eneste studie der tester to forskellige feltstyrker (1,5 T og 3 T) på samme patientgruppe. Som beskrevet i artikelpræsentationen forbedres 2D DIR s egenskab til at fremstille intracorticale plaques med 192 % ved 3 T og tilsvarende kun 30 % ved 2D FLAIR. Disse resultater udspringer ikke af bedre spatial opløsning (Tabel 1), og den reducerede skantid er heller ikke forbundet med øget billedkvalitet (hvis der ses bort fra temporal opløsning). De signifikant bedre resultater ved 3 T skyldes derfor et bedre SNR, selvom en del af signalet er omsat til kortere skantid. Hvor stor forskel der er i SNR mellem de to feltstyrker kan ikke vurderes uden SNR-målinger, hvad der ikke oplyses i artiklen, og en mere dybdegående diskussion af betydningen af SNR er ikke mulig. Inhomogenitet i B 0 -feltet er mere udtalt ved 3 T og med DIR-sekvensens to inversionspulse, kan den øgede feltstyrke og dermed øget susceptibility-faktor i vævene medføre, at præcessionsfrekvenser for nogle hydrogenprotoner ligger uden for båndbredden på RFpulsene. Dette kan resultere i at signalet fra WM og CSF ikke elimineres helt, hvormed dårligere vævsdifferentiering mellem GM og WM kan problematisere identificering og klassificering af corticale plaques. Dette er blot en problematik ved anvendelse af DIR, som imidlertid ikke påvirker resultaterne i negativ retning for 2D-sekvenserne i artikel 1 og 2, som begge er udført med en feltstyrke på 3 T. Hvorvidt den patologiske sensitivitet for 3D DIR og 3D FLAIR styrkes af en fordobling af feltstyrken er endnu uvist, da der ikke er udført nogen studier af dette i relation til corticale MS plaques. Hvorvidt en evt. sensitivitetsforbedring overhovedet har en 36
klinisk relevans, med henblik på en tidlig og specifik diagnosticering af MS, diskuteres i en artikel af F. Barkhof et al. [37]. Til trods for en forbedret sensitivitet konkluderes der, at den øgede feltstyrke ikke resulterede i en tidligere diagnosticering, hvormed der henvises til to studier udført af forfatterne selv, heriblandt artikel 2. Denne konklusion er dog kun gældende for 2Dsekvenser. 8.2 Klassificering af corticale plaques Grundlaget for en optimal sammenligning og diskussion af artiklernes resultater er, at de skannertekniske parametre er ens. Det er ikke tilfældet i de fem artikler, da de alle benytter sig af forskelligt opbyggede DIR-sekvenser, og dermed svækkes reproducerbarheden og verificerbarheden af artiklernes resultater, hvilket også påpeges af andre eksperter inden for neurologien [38]. Det hænger i høj grad sammen med, at dette felt inden for neurologien er forholdsvist nyt og uberørt, og at der endnu ikke eksisterer en ensretning af DIR-protokoller. En række anbefalinger blev i 2011 publiceret [15] med den hensigt at skabe international ensretning på baggrund af disse skannertekniske forskelligheder, således at identificering og klassificering af corticale plaques finder sted på samme vilkår. Vigtigt for den videre diskussion er rammen inden for hvilken, artiklernes resultater bliver fremlagt. In vivo fremstilling af corticale plaques med MR er relativt nyt, og først i 1999 blev det første af to ofte anvendte systemer for klassificering af corticale plaques publiceret. Klassificeringerne fremgår af Fejl! Henvisningskilde ikke fundet.. Det er i denne sammenhæng vigtigt at bemærke, at klassificeringen dyb GM ikke medregnes som et corticalt område [13,39], men da området befinder sig i GM, vil det i den videre diskussion blive inkluderet og som følge deraf indgå i Tabel 5 og Tabel 6. 37
Tabel 4: Klassificeringer af corticale plaques ud fra to systemer. Type 1: WM-GM plaques, type 2-4: intracorticale plaques. Dyb GM er ikke nævnt i disse to systemer, men indebærer, som navnet antyder, plaques i den grå substans, der ikke berører de overfladiske lag af GM. Klassificeringer Kidd et al. (1999) [39] Bø et al. (2003) [13] Type 1 Type 2 Plaques i den dybere corticale lamina og i den subcorticale WM. Plaques der berører alle corticale lag, men uden at have kontakt til WM. Type 3 Corticale plaques i de øverste corticale lamina. Subpiale plaques. Plaques der strækker sig igennem både WM og GM. Plaques i cortexen der ikke har kontakt til pia mater og WM. Type 4 Type 5 Type 6 Type 7 Plaques i de subcorticale U-fibre 4, uden at berøre WM. Plaques der berører alle corticale lamina samt subcortical WM. Små runde/æggeformede plaques der kan være i alle corticale lamina. Store plaques der strækker sig til begge sider af en gyrus eller mere end en gyrus. Plaques der strækker sig igennem hele cortexen, men uden at berøre WM. N/A N/A N/A Artiklerne refererer til begge klassificeringssystemer i Tabel 4. Dette skaber ensretning i forhold til klassificeringen af corticale plaques, hvor type 1-4 indgår i artikel 2-5 s statistiske resultater. Artikel 1 fremlægger kun resultater for corticale type 1 plaques, da den hæfter sig ved, at teknikker til fremstilling af corticale plaques er bedre udviklet ved 3D DIR-teknikken, hvorved der refereres til artikel 3. Artiklerne fremhæver alle en vigtig pointe; at den bedre vævsdifferentiering med DIR sammenlignet med FLAIR gør klassificeringen af plaques lettere. Fejlklassificering af plaques, som det fremgår af Figur 7 ogfigur 9, kan lede til at WM-GM plaques på DIR-billeder bliver fejltolket som værende juxtacorticale på FLAIR. Dette resulterer i en fejlagtig sensitivitetsudregning for corticale plaques ved brug af FLAIR, når positive fund i realiteten er falsk-positive. Artikel 4 har som det eneste studie valgt at klassificere juxtacorticale plaques som værende corticale ( total cortical [20, s. 2313]), på trods af at de er beliggende i WM. Havde klassificeringen fundet sted i henhold til Tabel 4, ville 3D DIR s egenskab til at fremstille corticale plaques i artikel 4 være betydelig mere overbevisende sammenlignet med 3D FLAIR (38,6 % mod 0,7 %). En af de førnævnte anbefalinger indebærer at hyperintensiteter på DIR-skanninger skal måle minimum 3 pixels (baseret på en in-plane pixelstørrelse på 1 mm 2 ), før de må kategoriseres som plaques. Heraf understøttet af at flere på hinanden følgende snitbilleder kigges igennem, samt at radiologen har kendskab til de mest almindelige artefakter forbundet med DIR [15]. Dette stiller store krav til sekvensens spatiale opløsning, hvad enten der anvendes FLAIR eller DIR. For 2D-sekvenserne betyder den relativt store snittykkelse og evt. slice gaps (for at undgå cross-excitation), at der er risiko for at plaques bliver fejlklassificeret eller helt 4 De senest myeliniserede fibre (aksoner) i CNS. Myeliniseringen finder først sted i 30-40 års alderen [40]. 38
overses. Artikel 1-4 benytter sig af kontrolgrupper, for at undgå at små blodkar eller CSF diagnosticeres som corticale plaques. Effekten af dette kan ikke måles nøjagtigt, da der uden en gylden standard, ikke kan udregnes en patologisk specificitet for DIR og FLAIR. I artikel 5 udregnes den patologiske specificitet, men det kan ikke antages, at lignende resultater vil være at finde i artikel 1-3, da forskellige feltstyrker samt både 2D- og 3D-sekvenser kan påvirke en sensitivitetsudregning. 8.3 Den gyldne standard Artikel 5 s brug af en histopatologisk undersøgelse som gylden standard er i sig selv forbundet med en række faktorer, der kan manipulere en sensitivitets- og specificitetsudregning. For det første kan stillestående blod og vand være skyld i flere flowartefakter sammenlignet med en in vivo-undersøgelse, hvorfor specificiteten teoretisk set kan være højere i levende væv. DIRsekvensen er derudover optimeret til brug ved en postmortem-undersøgelse, hvilket ikke gør den helt sammenlignelig med en in vivo DIR-sekvens, og derfor kan sensitivitets- og specificitetsudregningerne i artikel 5 ikke uden videre overføres til artikel 1-4. Skanningerne i artikel 5 var fordelt på to skannere, da der ligger et vist tidspres på udførelsen af undersøgelserne som følge af den dalende vævskvalitet. En sammenligning af resultater fra to forskellige skannersystemer vil muligvis kunne validere udregningerne yderligere, ved at frembringe ensartede resultater. Der er således flere bias forbundet med den histopatologiske undersøgelses anvendelse som gylden standard i et postmortem MR-studie, når resultaterne ikke ukritisk kan overføres til in vivo MR-undersøgelser. Skønt den histopatologiske undersøgelse på nuværende tidspunkt regnes for at være den gyldne standard, svækkes dens anvendelighed ved netop at være en histopatologisk og, i denne kontekst, kun anvendelig postmortem. 8.4 Sammenligning og diskussion af resultater fremlagt i artikel 1-5 Resultaterne der fremlægges i Tabel 5, danner et overblik over den procentuelle fordeling af plaques i cortexen. For både DIR og FLAIR gælder det, at type 1 udgør størstedelen af de identificerede plaques (med undtagelse af Artikel 4: 3D DIR). Histopatologiske undersøgelser kan imidlertid konstatere at majoriteten af alle corticale plaques er type 3 (subpiale) [8,13], men selv med alle typer intracorticale plaques lagt sammen (type 2-4) er FLAIR og DIR bedre i stand til at fremstille blandet WM-GM plaques. Hvilken gruppe af corticale plaques der lettest fremstilles med MR afhænger af størrelsen på den enkelte plaque og er ikke relateret til nogen specifik patologisk tilstand [41]. Af de intracorticale plaques er type 2 den mest udbredte, hvilket 39
er forbundet med den dense myelinisering i de dybere corticale lag [42]. Dette medfører større og mere synlige plaques ved MR. Tabel 5: Sammenligning af artikel 1-4 s fordeling af GM plaques i tre anatomiske områder fremstillet vha. sekvenserne: FLAIR og DIR. Sammenligningen er angivet som procentdele af det samlede antal af corticale plaques. Anatomiske områder i cortexen Artikel 1 (2D)* Artikel 2 (2D) Artikel 3 (3D) Artikel 4 (3D) Artikel 5 (3D) FLAIR DIR FLAIR DIR FLAIR DIR FLAIR DIR FLAIR DIR Intracorticalt (type 2-4) Blandet WM-GM (type 1) N/A N/A N/A N/A Dyb GM N/A N/A Samlet antal af corticale plaques Samlet antal patienter N/A 12,0 (1,5 T) 12,9 (3 T) 84,3 (1,5 T) 83,2 (3 T) 3,6 (1,5 T) 4,0 (3 T) 83 (1,5T) 101 (3T) 24,3 (1,5 T) 42,2 (3 T) 71,0 (1,5 T) 55,0 (3 T) 4,7 (1,5 T) 2,8 (3 T) 107 (1,5T) 180 (3T) 14,4 26,0 31,4 51,8 30,4 44,4 55,6 51,9 68,6 48,2 65,2 52,8 30,1 22,1 N/A N/A 4,3 2,8 216 308 82 133 23 36 Histopat. = 211 26 34 10 16 14 *Resultaterne i artikel 1 er ikke sammenlignelige med artikel 2-4, da områderne: intracorticalt og dyb GM ikke er blevet anvendt til klassificering af plaques. I artikel 5 er det samlede antal af corticale plaques prospektivt opgjort ud fra en MR-undersøgelse samt en histopatologisk undersøgelse. Ud fra dette fremgår det, at sensitiviteten for FLAIR er 11 %, og sensitiviteten for DIR er 18 %. Det er interessant at forholdet mellem intracorticale plaques og type 1 plaques ændrer sig ved øget feltstyrke. I artikel 2 udgør type 1 plaques 71 % ved 1,5 T 2D DIR, men kun 55 % ved 3 T 2D DIR. Desværre er sammenlignelige resultater ikke tilgængelige i artikel 1, hvor den tilsvarende feltstyrke muligvis vil kunne verificere resultaterne i artikel 2. Som antydet i afsnit 8.2 er der tale om et reklassificeringsfænomen. Fænomenet forholder sig til faktorerne: feltstyrke, sekvenstype og spatial opløsning. Som netop påpeget har den øgede feltstyrke i artikel 2 også øget antallet af intracorticale plaques signifikant (P < 0,001), hvilket til dels skyldes en bedre overordnet fremstilling af GM plaques (180 ved 3 T og 107 ved 1,5 T) pga. bedre SNR, men også som følge af at juxtacorticale plaques og type 1 plaques reklassificeres som intracorticale plaques. Det fremgår tydeligt af Tabel 5, at den procentvise fordeling af type 1 plaques er markant højere med FLAIR-sekvenserne i alle artiklerne sammenlignet med DIR, hvad der ligeledes indikerer, at der udover en gennemgående højere identifikation af corticale plaques med DIR også er tale om en reklassificering pga. bedre WM-GM vævsdifferentiering ved DIR. Den sidste faktor er den spatiale opløsning (voxelstørrelse). 3D-sekvenserne har en markant mindre voxelstørrelse end 2D-sekvenserne. I en sammenligning af 3D-DIR med 2D T 2 (T)SE (artikel 3 og 4) ligger bl.a. dette til grund for, at type 1 plaques fejlklassificeres som juxtacorticale på 2D T 2 (T)SE-sekvenserne. 40
Den samlede fordeling af GM plaques i encephalon fremgår af ttabel 6. Det varierer fra 5,1 10,5 % for FLAIR-sekvenserne og 9,1 17,7 % for DIR-sekvenserne. At artikel 1 fremstiller markant flere type 1 plaques end de andre artikler skyldes, at alle corticale plaques klassificeres som type 1. I Artikel 4 beskrives dyb GM plaques, men der redegøres ikke for dem i fremlæggelsen af resultaterne, og det antages derfor, at de indgår under intracorticale plaques. Tabel 6: Sammenligning af artikel 1-5 s fordeling af GM plaques i tre anatomiske områder fremstillet med sekvenserne: FLAIR og DIR. Sammenligningen er angivet som procentdel af det samlede antal plaques i encephalon. Anatomiske områder i cortexen Artikel 1 (2D) Artikel 2 (2D) Artikel 3 (3D) Artikel 4 Artikel 5 (3D)* FLAIR DIR FLAIR DIR FLAIR DIR FLAIR DIR FLAIR DIR Intracorticalt (type 2-4) Blandet WM-GM (type 1) N/A N/A 8,3 9,1 Dyb GM N/A N/A GM plaques 8,3 9,1 Samlet antal af plaques i encephalon Samlet antal patienter 216 232 0,7 (1,5 T) 0,8 (3 T) 4,8 (1,5 T) 4,9 (3 T) 0,2 (1,5 T) 0,2 (3 T) 5,7 (1,5 T) 5,9 (3 T) 1450 (1,5T) 1702 (3T) 2,0 (1,5 T) 4,6 (3 T) 5,8 (1,5 T) 6,0 (3 T) 0,4 (1,5 T) 0,3 (3 T) 8,2 (1,5 T) 10,9 (3 T) 1312 (1,5T) 1637 (3T) 1,8 4,6 1,6 4,8 N/A N/A 3,8 9,2 3,5 4,5 N/A N/A 4,9 3,9 N/A N/A N/A N/A 10,5 17,7 5,1 9,3 N/A N/A 1710 1740 1606 1421 N/A N/A 26 34 10 16 14 *Artikel 5 fremlægger kun resultater på baggrund af det samlede antal corticale plaques og er derfor ikke sammenlignelig med resultaterne fra artikel 1-3. Den store variation i resultaterne skyldes først og fremmest forskelle i sekvensopbygning, men kan også være forårsaget af fejlklassificering af plaques og i nogen grad af flowartefakter fra blodkar og CSF. Af disse resultater fremgår for det første behovet for større ensretning af skanningsprotokoller, da en sammenligning på tværs af studierne er problematisk. For det andet er en gylden standard ikke tilgængelig in vivo, og den procentuelle andel af corticale plaques er derfor ikke et udtryk for sensitiviteten, på trods af at artikel 2 anvender dette begreb, for netop de 10 % plaques som radiologerne med 2D DIR ved 3 T var i stand til at identificere i cortexen. Artikel 1 benytter sig ligeledes af sensitivitetsbegrebet på en misvisende facon. Her anvendes sensitiviteten for den procentvise forbedring af 2D DIR sammenlignet med 2D FLAIR til identificering af plaques. Variationen i resultaterne giver derudover anledning til refleksion over, hvorvidt de samme resultater ville fremkomme, hvis billederne var blevet tolket af andre radiologer, men under de samme rammer for klassificering. I Artikel 4 angives der en meget god overensstemmelse mellem to radiologer, der, uafhængigt af hinanden, tolker de samme 3D DIR-billeder (ICC = 0,81). I et større internationalt studie [15], viste det sig, at der var stor enighed i klassificeringen af type 1 plaques, men langt større uenighed hvad angår intracorticale plaques. Af fem hold radiologer var den største enighed på 2,63 hold pr. plaque, 41
altså en overensstemmelse på 52,6 % i bedste fald, hvilket svarer til en moderat overensstemmelse. Dette skal ikke tolkes som en underkendelse af artiklernes reliabilitet inden for den ramme, som hvert studie er foretaget, men snarere som et udtryk for den manglende ensretning i form af forskellige feltstyrke, sekvensparametre og sekvensopbygninger (2D/3D). 42
9 Konklusion Ved at undertrykke signalet fra både CSF og WM besidder DIR-sekvensen den særlige egenskab, at kunne isolere GM fra omkringliggende væv og således skabe en skarp vævsdifferentiering. Dette er den basale forskel på DIR og FLAIR og den grundlæggende årsag til, at DIR er bedre egnet til at fremstille corticale plaques. Den gode vævsdifferentiering med DIR forhindrer fejlklassificering af plaques, så at GM-plaques ikke fejlklassificeres som WM-plaques, hvad der kan være tilfældet ved FLAIR. Dette medfører flere identificerede corticale type 1 plaques. Derudover påviser kontrastratio-målinger, at DIR kan skabe en kontrast mellem plaque og GM, der sammenlignet med FLAIR, forbedrer kontrasten signifikant (P < 0,05) med en faktor: 1,67 1,88 (Tabel 2). Resultatet af dette er en højere identifikation af intracorticale plaques (type 2-4). DIR-sekvensen er imidlertid også forbundet med en række ulemper, hvoraf den mest betydningsfulde er et dårligt SNR. Med to inversionspulse besidder DIR et SNR der er 2,3 gange dårligere end FLAIR ved 1,5 T, hvilket kommer til udtryk i grynede billeder. Flere artefakter og længere skantid er ligeledes ulemper, men disse er af fortsat mindre betydning med indførelsen af 3D DIR-sekvensen. Single-slab 3D DIR fremstiller, med eksitation af samtlige protoner i FOV, færre artefakter end 3D FLAIR og reducerer samtidig skantiden, så klinisk acceptable skantider på under 10 minutter kan opnås. 3D DIR er 2D DIR overlegen, både hvad angår reducering af artefakter, men i langt højere grad som følge af snittykkelser på under 1,5 mm samt isotropiske voxels der resulterer i næsten en fordobling af den spatiale opløsning og samtidig reduktion af partial volume artefakter. Dette muliggør identificering af meget små plaques, nøjagtig klassificering af plaques samt rekonstruktioner i alle planer. DIR er endnu kun blevet testet på 3 T skannere som 2Dsekvens, hvor den fordoblede feltstyrke har vist signifikante forbedringer i fremstillingen af corticale plaques. Det samme kan være tilfældet for 3D DIR, som følge af en SNR-forbedring på 60-80 % og med brug af phased array hovedspoler. Derudover kan en yderligere reducering af skantiden opnås med SENSE, men på bekostning af SNR. Incitamentet for fortsat klinisk at anvende FLAIR som den primære sekvens til identificering af corticale plaques svinder langsomt i takt med, at ulemperne ved DIR overvindes med ved vedvarende forskning på området. 43
10 Perspektivering Ulemperne ved DIR mindskes i takt med den fremadskridende udvikling af MR-teknologien, men der eksisterer fortsat et behov for mere forskning inden for området, bl.a. i form af komparative studier med forskellige feltstyrker for 3D-DIR. Med en sensitivitet i fremstillingen af corticale plaques for DIR på 18 % er sekvensen 60 % mere effektiv end FLAIR [8], men det ændrer ikke ved, at majoriteten af alle corticale plaques stadig overses. Dette bachelorprojekt omhandler eksplicit MS plaques lokaliseret i GM, men artikel 1-4 har udover de corticale områder også fremlagt gode resultater ved brug af DIR i det infratentoriale område (cerebellum), hvilket styrker incitamentet for videre forskning med brug af sekvensen. Studier af DIRsekvensen har givet anledning til forsøg med alternative sekvensopbygninger i håb om bedre patologiske sensitivitetsudregninger i relation til corticale MS plaques. 2D PSIR har vist lovende resultater inden for højfeltsområdet grundet kombinationen af bedre SNR og kontrast, samt en spatial opløsning der, sammenlignet med 3D DIR-sekvenser, er 3-4 gange højere [10]. Den løbende forskning vil med stor sikkerhed optimere sekvensernes egenskaber til at fremstille corticale plaques, men derudover bør der også være fokus på forskning omhandlende ensretning af skannertekniske parametre og diagnostiske kriterier, således at større overensstemmelse opnås, når samme DIR-skanning tolkes af radiologer uafhængigt af hinanden. Geurts et al. har med en række fælles anbefalinger [15] taget det første store skridt mod en bredere ensretning af DIR-sekvensen, skannerteknisk såvel som i et diagnosticeringsøjemed. I artiklen åbnes der også op for brugen af PSIR, da PSIR modsat DIR frembringer T 1 - kontrast. Kombinationen af de to sekvenser kan muligvis føre til en bedre overensstemmelse radiologer imellem, når corticale plaques skal identificeres. Behovet for visuel fremstilling af corticale plaques, og særligt de sidste 10 års forskningsmæssige fremskridt på området, ligger til grund for at en fremtidig implementering af en eller flere MR-sekvenser til formålet, nu ikke længere er en virkelighedsfjern idé. Fra et radiograffagligt perspektiv styrker dette incitamentet for en dybere forståelse af MR-teknikken, i fald sekvenser såsom DIR implementeres i praksis med det formål at kaste lys over disse delvist usynlige plaques. 44
11 Akronymer CNR CNS CSF DIR ETL FLAIR FOV GM IR MS NEX PSIR SNR TE TR WM Kontrast-støj-forhold Centralnervesystemet Cerebrospinalvæske Double Inversion Recovery Echo Train Length Fluid Attenuated Inversion Recovery Field of View Grå hjernesubstans Inversion Recovery Multipel (Dissemineret) Sclerose Number of Excitations Phase-Sensitive Inversion Recovery Signal-støj-forhold Time to Echo Time to Repetition Hvid hjernesubstans 45
12 Referenceliste Forside: Pulssekvensdiagram for DIR er fra artiklen: Madhuranthakam AJ, Sarkar SN, Busse RF, Bakshi R, Alsop DC. Optimized double inversion recovery for reduction of T1 weighting in fluid-attenuated inversion recovery. Magnetic Resonance in Medicine. Januar 2012;67(1):81 8. Sekundær litteratur, Forskningsartikler og links: 1. Simon B, Schmidt S, Lukas C, Gieseke J, Träber F, Knol DL, et al. Improved in vivo detection of cortical lesions in multiple sclerosis using double inversion recovery MR imaging at 3 Tesla. European Radiology. 22. Januar 2010;20(7):1675 83. 2. Schulze S, V. Schroeder T. Basisbog i Sygdomslære. 1. udg. København: Munksgaard Danmark; 2008. 3. Geurts JJ, Bö L, Pouwels PJ, Castelijns JA, Polman CH, Barkhof F. Cortical lesions in multiple sclerosis: combined postmortem MR imaging and histopathology. American journal of neuroradiology. 2005;26(3):572 7. 4. Calabrese M, Filippi M, Gallo P. Cortical lesions in multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology. 13. Juli 2010;6(8):438 44. 5. Lucchinetti CF, Hohlfeld R. Multiple Sclerosis 3. Multiple sclerosis 3. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2009. s. 380 3. 6. Wattjes MP, Lutterbey GG, Gieseke J, Träber F, Klotz L, Schmidt S, et al. Double inversion recovery brain imaging at 3T: diagnostic value in the detection of multiple sclerosis lesions. American journal of neuroradiology. 2007;28(1):54 9. 7. Tallantyre EC, Morgan PS, Dixon JE, Al-Radaideh A, Brookes MJ, Morris PG, et al. 3 Tesla and 7 Tesla MRI of multiple sclerosis cortical lesions. Journal of Magnetic Resonance Imaging. 29. September 2010;32(4):971 7. 8. Seewann A, Kooi E-J, Roosendaal SD, Pouwels PJW, Wattjes MP, van der Valk P, et al. Postmortem verification of MS cortical lesion detection with 3D DIR. Neurology. 2012;78(5):302 8. 9. Nelson F, Poonawalla AH, Hou P, Huang F, Wolinsky JS, Narayana PA. Improved Identification of Intracortical Lesions in Multiple Sclerosis with Phase-Sensitive Inversion Recovery in Combination with Fast Double Inversion Recovery MR Imaging. American Journal of Neuroradiology. 1. Oktober 2007;28(9):1645 9. 10. Sethi V, Yousry TA, Muhlert N, Ron M, Golay X, Wheeler-Kingshott C, et al. Improved detection of cortical MS lesions with phase-sensitive inversion recovery MRI. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 17. Juli 2012;83(9):877 82. 11. Nielsen AS, Kinkel RP, Tinelli E, Benner T, Cohen-Adad J, Mainero C. Focal cortical lesion detection in multiple sclerosis: 3 tesla DIR versus 7 tesla FLASH-T2*. Journal of Magnetic Resonance Imaging. Marts 2012;35(3):537 42. 46
12. Multipel (dissemineret) sklerose [Internet]. [citeret 27. Marts 2013]. Hentet fra: http://pro.medicin.dk/sygdomme/sygdom/318380 13. Bø L, Vedeler CA, Nyland HI, Trapp BD, Mørk SJ. Subpial demyelination in the cerebral cortex of multiple sclerosis patients. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. 2003;62(7):723 32. 14. Expanded Disability Status Scale (EDSS) A to Z of MS MS Trust - Information, education, research and support [Internet]. [citeret 27. Marts 2013]. Hentet fra: http://www.mstrust.org.uk/atoz/edss.jsp 15. Geurts JJG, Roosendaal SD, Calabrese M, Ciccarelli O, Agosta F, Chard DT, et al. Consensus recommendations for MS cortical lesion scoring using double inversion recovery MRI. Neurology. 2011;76(5):418 24. 16. Westbrook C, Roth CK, Talbot J. MRI in practice. Chichester, West Sussex; Malden, MA: Wiley- Blackwell; 2011. 17. McRobbie DW. MRI from picture to proton. Cambridge, UK; New York: Cambridge University Press; 2007. 18. J. Soher B, M. Dale B, M. Merkle E. A Review of MR Physics - 3T versus 1.5T. Magnetic Resonance Imaging Clinics. 2. Juni 2007;15(3):277 90. 19. Geurts JJG, Pouwels PJW, Uitdehaag BMJ, Polman CH, Barkhof F, Castelijns JA. Intracortical Lesions in Multiple Sclerosis: Improved Detection with 3D Double Inversion-Recovery MR Imaging. Radiology. 13. Juni 2005;236(1):254 60. 20. Moraal B, Roosendaal SD, Pouwels PJW, Vrenken H, Schijndel RA, Meier DS, et al. Multicontrast, isotropic, single-slab 3D MR imaging in multiple sclerosis. European Radiology. 29. Maj 2008;18(10):2311 20. 21. Birkler J. Videnskabsteori : en grundbog. Kbh.: Munksgaard Danmark; 2009. 22. Redpath TW, Smith FW. Technical note: Use of a double inversion recovery pulse sequence to image selectively grey or white brain matter. The British Journal of Radiology. 1994;67:1258 63. 23. Madhuranthakam AJ, Sarkar SN, Busse RF, Bakshi R, Alsop DC. Optimized double inversion recovery for reduction of T1 weighting in fluid-attenuated inversion recovery. Magnetic Resonance in Medicine. Januar 2012;67(1):81 8. 24. Hashemi RH, Bradley WG, Lisanti CJ. MRI: the basics. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2010. 25. Haugaard Jørgensen B. MR-teknik: parallel billeddannelse. Radiografen. Juli 2007;14 7. 26. Wattjes MP, Barkhof F. High field MRI in the diagnosis of multiple sclerosis: high field high yield? Neuroradiology. 11. Marts 2009;51(5):279 92. 27. Erasmus LJ, Hurter D, Naudé M, Kritzinger HG, Acho S. A short overview of MRI artefacts. South African Journal of Radiology [Internet]. 2004 [citeret 30. April 2013];8(2). Hentet fra: http://www.ajol.info/index.php/sajr/article/download/44590/28093 47
28. Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet neurology. 2012;11(2):157. 29. Kjærgaard J, Mainz J, Jørgensen T, Willaing I. Kvalitetsudvikling i sundhedsvæsenet: en lærebog. Kbh.: Munksgaard; 2004. 30. Thomsen SF, Krogh J. Sundhedsvidenskabelig forskningsmetode. Kbh.: FADL s Forlag; 2010. 31. European Radiology Europe s no. 1 journal: Editorial procedure [Internet]. [citeret 12. April 2013]. Hentet fra: http://www.europeanradiology.org/cms/website.php?id=/en/index/submit/editorialprocedure.htm 32. About the American Journal of Neuroradiology [Internet]. [citeret 12. April 2013]. Hentet fra: http://www.ajnr.org/site/misc/about.xhtml 33. Early Edition Articles (section view) [Internet]. [citeret 12. April 2013]. Hentet fra: http://radiology.rsna.org/content/early/by/section 34. Neurology Today: Neurology - American Academy of Neurology [Internet]. [citeret 12. April 2013]. Hentet fra: http://www.aan.com/elibrary/neurologytoday/?event=home.showarticle&id=ovid.com:/bib/o vftdb/00132985-201007150-00011 35. Winkelmann R, Börnert P, Dössel O. Ghost artifact removal using a parallel imaging approach. Magnetic Resonance in Medicine. Oktober 2005;54(4):1002 9. 36. Pouwels PJ, Kuijer JP, Mugler JP, Guttmann CR, Barkhof F. Human Gray Matter: Feasibility of Single-Slab 3D Double Inversion-Recovery High-Spatial-Resolution MR Imaging1. Radiology. 2006;241(3):873 9. 37. Barkhof F, Pouwels PJW, Wattjes MP. The Holy Grail in diagnostic neuroradiology: 3T or 3D? European Radiology. 23. December 2010;21(3):449 56. 38. Chen JT, Pirko I. MS cortical lesion or not? Double inversion recovery MRI reveals some answers and uncertainties. Neurology. 2011;76(5):412 3. 39. Kidd D, Barkhof F, McConnell R, Algra PR, Allen IV, Revesz T. Cortical lesions in multiple sclerosis. Brain. 1999;122(1):17 26. 40. neuropathology blog: What s the deal with the subcortical U-fibers? [Internet]. [citeret 2. Maj 2013]. Hentet fra: http://neuropathologyblog.blogspot.dk/2009/03/whats-deal-withsubcortical-u-fibers.html 41. Seewann A, Vrenken H, Kooi E-J, van der Valk P, Knol DL, Polman CH, et al. Imaging the tip of the iceberg: visualization of cortical lesions in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal. 11. Maj 2011;17(10):1202 10. 42. Filippi M, Preziosa P, Pagani E, Copetti M, Mesaros S, Colombo B, et al. Microstructural magnetic resonance imaging of cortical lesions in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal [Internet]. 20. August 2012 [citeret 19. Marts 2013]; Hentet fra: http://msj.sagepub.com/cgi/doi/10.1177/1352458512457842 48
13 Bilag 13.1 Hospital A - MR-protokol for MS (1,5 T) 49
13.2 Hospital B - MR-protokol for MS (1,5 T) 50
13.3 Hospital C - MR-protokol for MS (1,5 T/3 T) 51
13.4 Hospital D - MR-protokol for MS (3 T) 52