Rapport fra pilotprojekt i Ph.d. studiet Odense, januar 2011

Rapport fra pilotprojekt i Ph.d. studiet Odense, januar 2011 Gen-miljø interaktion hos 7-9-årige børn med depression Jf. brev af 23. november 2009, ref. No. 2009-16 Undertegnede ansøgte i 2009 om adgang til data og biologisk materiale fra Bedre Sundhed for Mor og Barn (BSMB) til projektet Gen-miljø interaktion hos 7-9-årige børn med depression. Projektets formål er: 1. Identificering af miljørelaterede risikofaktorer og beskyttende faktorer 2. Etablering af kohorte til followup 3. Identificering af genetiske markører for depression og angstforstyrrelse 4. Analyse af gen-miljø interaktion Ledelsesgruppen og Styregruppen i BSMB gav 23. november 2009 tilladelse til gennemførelse af 1. trin i en 3-trins model: En pilotfase med et begrænset antal deltagere. Styregruppen påpegede følgende problemstillinger: 1. Sensitiviteten af SDQ i relation til emotionelle problemer baseret på forældrenes informationer er dårligt undersøgt, men formodentlig ret lav. Pilotfasen bør derfor designes, så den rettes bredt, dvs. også omfatter børn med kun få rapporterede emotionelle problemer. 2. Man kunne også overveje at interviewe børnene selv. 3. Styregruppen vil også lægge vægt på om respons rate er tilstrækkelig høj, og at der ikke opstår negative reaktioner i familierne. Pilotprojektet er næsten afsluttet. Jævnfør ovennævnte problemstillinger er vi nu i stand til at afrapportere og anføre en række årsager til opskalering af projektet med påbegyndelse af trin 2 Alle børn der opfylder relevante kriterier interviewes. Ad.1. Design Pilotfasen inkluderede N=500 børn. Pilotfasen er designet således, at en stor gruppe af screen negative børn er inkluderet (N = 180). Samtidig er gruppen af screen positive børn bredt sammensat, da de optimale SDQ screenings kriterier for Major Depressive Disorder (MDD) ikke tidligere er undersøgt (N = 320). Det er dog

kendt, at både total score og emotionel subscore kan være forhøjede hos børn med depression. Udvælgelsesmetoden af screen negative og screen positive børn er beskrevet i tabel 1 nedenfor. Screen negative Impact score < 2 (N = 180) Screen positive Impact score 2 (N = 320) Emotionel subscore høj (N = 60) Emotionel subscore høj og total score høj (N = 50) total score mellem (N = 50) Emotionel subscore mellem eller lav total score lav (N = 24) (N = 120) Emotionel subscore mellem og total score høj (N = 50) total score mellem (N = 50) total score lav (N = 24) Emotionel subscore lav og total score høj (N = 24) total score mellem (N = 24) total score lav (N = 24) Begrebsforklaring: Høj score: 98 th percentilen Mellem score: 90 th percentilen og < 98 th percentilen Lav score: < 90 th percentilen Tabel 1 Flowchartet (figur 1) viser forløbet af pilotprojektet, respons og DAWBA resultater. Figur 1 2

Sensitiviteten af det nye SDQ (SDQ 2) og SDQ fra 7-års follow up (SDQ 1) fremgår af tabel 2. Sensitivitet SDQ 1 (7-års follow up) SDQ 2 (udført online umiddelbart før DAWBA) 90 th percentil 95 th percentil 90 th percentil 95 th percentil 98 th percentil Emotionel subscore 0.9 0.9 1.0 0.9 0.8 Total score 0.7 0.6 1.0 0.9 0.9 Kombineret score 0.9 0.9 1.0 1.0 1.0 Tabel 2 Tabellen viser, at en forhøjet emotionel subscore eller en forhøjet total score (kombineret score) er et særdeles velegnet cut off i både SDQ 1 og SDQ 2. Således ligger alle MDD cases 98th percentilen i kombineret score på SDQ 2. Tabellen viser også, at SDQ 1 (som i gennemsnit er udført 20 måneder tidligere i case gruppen) på trods af sin alder er en væsentlig bedre prædiktor for MDD på DAWBA tidspunktet end forventet. Specificiteten kan ikke opgøres på nuværende tidspunkt, idet alle DAWBA besvarelser endnu ikke er ratede. Ad.2. Interview af børnene For at sikre DAWBA s anvendelighed til at identificere børn med Major Depressive Disorder (MDD), og ikke kun børn med emotionel forstyrrelse, valgte vi på opfordring fra Styregruppen at indkalde alle cases og en række kontroller til et klinisk interview. Det kliniske interview der blev anvendt var Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-aged Children, Present and Lifetime Version (KSADS- PL) (1;2), som anført i beskrivelsen af pilotprojektet af januar 2010. KSADS-PL er gold standard i dansk børnepsykiatri og er et semistruktureret interview af både barn og forældre. Udførelsen af K-SADS er indtil videre kun gennemført for 1. brevrunde, dvs. for 9 børn (6 cases og 3 kontroller med subtreshold depression). Alle af de kontaktede mødre ønskede at deltage. Enkelte af børnene var så dårligt fungerende, at interviewet blev planlagt udført med mor alene. Interviews blev foretaget blindet af speciallæger i børnepsykiatri. Resultaterne for overensstemmelsen mellem MDD diagnoserne fra DAWBA og K-SADS fremgår af tabel 3. Disse tyder på, at der er en særdeles god overensstemmelse mellem 3

DAWBA og K-SADS. Kappa værdien for inter-test reliabiliteten er således: 0.77. Sensitiviteten af DAWBA er 83 % og specificiteten er 75 % med K-SADS som gold standard. DAWBA KSADS MDD ikke-mdd Total MDD 5 0 5 Ikke-MDD 1 3 4 6 3 9 Tabel 3 Ad.3. Responsrate Responsraten for pilotprojektet er 71 %, hvilket må betragtes som særdeles tilfredsstillende. Der er i forløbet tre mødre, der har ønsket at ophøre som deltagere i kohorten. Mødrene i BSMB har generelt udtrykt tilfredshed med at anvende online versionen af DAWBA. Fritekst felterne i DAWBA er udfyldt med mange udførlige og vigtige kommentarer, hvilket tyder på, at mødrene sætter pris på muligheden for at uddybe deres børns problemstillinger og styrker. Konklusion Pilotprojektet har med en responsrate på 71 % vist, at der er en stor interesse blandt deltagere i BSMB for at bidrage til undersøgelsen om Børn og depression. De kliniske interviews af cases fra pilotprojektet viser foreløbig god overensstemmelse mellem DAWBA MDD diagnosen og den kliniske diagnose. Samtidig er det dokumenteret, at SDQ (udfyldt af mor) er et udmærket screeningsinstrument i relation til emotionelle forstyrrelser som depression. Sensitiviteten har vist sig at være bedre end forventet, for et ældre SDQ udfyldt gennemsnitligt 20 måneder tidligere. Alle 10 MDD cases i pilot projektet lå således 90 th percentilen i kombineret score på SDQ 1. Knap 300 børn (N = 296) blev i pilot projektet udvalgt efter lige netop dette cut off, svarende til en depressionshyppighed blandt screen positive på ca. 3 %. 4

I de 16.566 SDQ data vi har til rådighed p.t., ligger i alt 628 børn over cut off svarende til 3,8 %. Det kan derfor forventes, at der i alle 7-års besvarelser fra årgangene 2001-2003 (N = 21.906) er 830 børn, der er screen positive. Hvis pilotprojektets deltagere er repræsentative for resten af kohorten, må vi antage, at vi med årgangene 2001-2003 vil få en MDD case gruppe på samlet set ca. N = 25 (inklusiv de 10 cases identificeret i pilotprojektet). Vi mangler dog at inkludere en sandsynligvis væsentlig risikogruppe i pilotprojektet, nemlig børn der ligger 90 th percentilen i emotionel subscore og/eller total score, men som blot har impact = 1. Dette har været udeladt, da det ikke er den metode der traditionelt anvendes, ved brug af SDQ. Det er dog relevant for os, idet SDQ besvarelserne i gennemsnit er ældre, end det der er brugt i andre undersøgelser og impact dermed let kan have ændret sig. Samtidig er risiko gruppen relevant for at identificere børn med subtreshold depression. Denne gruppe udgør i de udleverede data N = 363 (~ 2,2 % af de 16.566). Hvis man antager at hyppigheden af MDD i denne risikogruppe er 50 % af forekomsten i risikogruppen med impact 2, kan der i denne gruppe være N = 10 cases. Dertil kommer den samme gruppe i de SDQ data fra 2001-2003, vi mangler at få udleveret (N~ 120), der formentlig indeholder N = 2 cases. Ud fra pilot projektets resultater, forventer vi således at etablere en samlet MDD case gruppe på N ~ 37. Forekomsten af depression i den undersøgte aldersgruppe er væsentligt under det forventede og understreger vigtigheden af at have udført pilot studiet. Den lave MDD forekomst afspejler den kraftige selektion, der er foregået ved etableringen af BSMB kohorten og frem til 7-års followup undersøgelsen. En selektion som vil fortsætte i 11-års followup undersøgelsen. En anden årsag kan være, at instrumenterne SDQ og DAWBA giver for mange falsk negative. Specificiteten af SDQ er endnu ikke opgjort, men vi forventer ikke en væsentlig forekomst af falsk negative. Ovennævnte er særdeles vigtige problemstillinger, vi må forholde os til i udarbejdelsen af Fase 2. Perspektivering Der er enestående muligheder i BSMB for at undersøge de tidlige miljømæssige påvirkninger hos gruppen af deprimerede børn jævnfør dette projekts primære formål. Projektets andet formål er at etablere en risiko 5

gruppe af børn med subtreshold depression (SD), og i et prospektivt design følge børnene og se om/hvornår de udvikler depression. Dette er fortsat en meget relevant og efterspurgt undersøgelse (3). Adskillige studier har vist, at unge og voksne med SD på en række parametre har samme ringe prognose, som unge og voksne med MDD (4-7). Således har de samme risiko for impairment, dårlig sundhedsstatus og for senere at få MDD. Grupperne frembyder også samme demografiske karakteristika (6). Et enkelt studie undersøger disse forhold hos børn (8). Det viser, at 9-11-årige piger med SD har samme grad af impairment som piger med MDD, og at SD også i denne aldersgruppe er prædiktivt for MDD. Der er således i litteraturen øget fokus på at opfatte depressive forstyrrelser som et spektrum af tilstande, snarere end en enkelt velafgrænset lidelse (4;6). Der er endnu ikke konsensus om diagnosticeringen af subtreshold depression og der anvendes typisk flere forskellige definitioner. Prævalensen af SD er dårligt undersøgt hos børn. I studiet omhandlende 9-11-årige piger er prævalensen af SD (defineret som Minor Depressive Disorder jævnfør DSM-IV-TR) angivet til at være en faktor 1-3 gange MDD prævalensen (8). Hos 14-årige er livstid SD prævalensen (ved anvendelse af den samme definition) rapporteret til at være en faktor 5 gange MDD prævalensen (9). Studiet her giver mulighed for at skabe flere SD grupper i en børnekohorte, og derved sige noget om hvilke definitioner (og muligvis enkeltsymptomer), der er mest prædiktive for senere udvikling af MDD og andre psykiatriske lidelser (homotyp vs. heterotyp kontinuitet). Ydermere kan etableringen af en MDD case gruppe og 3-4 SD case grupper føre til, at grupperne kan lægges sammen i nogle af de efterfølgende analyser, hvorved der kan opnås større styrke. Styrke Ved anvendelse af estimeret 35 MDD cases og 120 SD cases skal forekomsten af en risikofaktor i baggrundspopulationen (kontrol gruppen) være højere end 5 %, for at en øget risiko på OR=2 kan påvises signifikant. Sjældne risikofaktorer som f.eks. forælders død, institutionsanbringelse og meget lav fødselsvægt (forekomster < 1 %) skal forekomme ca. 20 gange hyppigere i mixed case gruppe, før der kan opnås statistisk styrke. Derimod kan en lang række risikofaktorer som f.eks. skilsmisse (forekomst ~ 6

26 %), enlig forælder (forekomst ~ 18 %), fysisk sygdom hos barnet (evt. målt som speciallægekontakt det sidste år ~ forekomst på 25 %) analyseres med god statistisk styrke. Selektionen til online DAWBA i Fase 2 forestiller vi os skal foregå efter følgende kriterier: 1. Børn der ligger over det definerede cut off (se side 5): 90th percentilen i emotionel og/eller total score og impact 1: 830 296 + 363 + 120 -> N ~ 1017 2. Børn der er i forhøjet risiko ifht kontrol gruppen: 75 th percentilen i emotionel og/eller total score og som ikke inkluderes i gruppe 1 -> N ~ 1500 3. Kontrol gruppe bestående af børn, der ikke inkluderes i gruppe 1 eller 2 -> N ~ 500 Total: N ~ 3000 Vi forventer således ikke, at der er behov for at kontakte i alt 5.400 børn som tidligere planlagt. Pilotprojektets resultater har medført, at vi ønsker at ændre Ph.D. projektets titel og fokus til: Depressive Spectrum Disorders in 7-9-year-old children from the Danish National Birth Cohort. Vi mener, at denne nye indgangsvinkel er mere gennemførlig og relevant, men også mere visionær og nyskabende. Vi håber, at Styregruppen er enig og glæder os til at høre, om der gives tilladelse til opstart af Fase 2. Med venlig hilsen Rikke Wesselhöft, Ph.D. stud., læge, Forskningsenheden, Børne- og Ungdomspsykiatrisk Afdeling Odense, Syddansk Universitet Ole Mors, professor, Ph.D., overlæge, Center for psykiatrisk forskning, Århus Universitetshospital, Risskov Einar Heiervang, professor, Ph.D., overlæge, Enhet Barne- og Ungdomspsykiatri, Institutt for Klinisk Medisin, Universitetet i Oslo, Norge Niels Bilenberg, professor, Ph.D, overlæge, Forskningsenheden, Børne- og Ungdomspsykiatrisk Afdeling Odense, Syddansk Universitet 7

Reference List (1) Kaufman J, Birmaher B, Brent D, Rao U, Flynn C, Moreci P, et al. Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL): initial reliability and validity data. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997 Jul;36(7):980-8. (2) Petersen DJ, Bilenberg N. [The Danish translation of the diagnostic child and adolescent psychiatric interview "Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-aged Children, Present and Lifetime Version"]. Ugeskr Laeger 2002 Jun 24;164(26):3433-5. (3) Cuijpers P, Smit F. Subthreshold depression as a risk indicator for major depressive disorder: a systematic review of prospective studies. Acta Psychiatr Scand 2004 May;109(5):325-31. (4) Fergusson DM, Horwood LJ, Ridder EM, Beautrais AL. Subthreshold depression in adolescence and mental health outcomes in adulthood. Arch Gen Psychiatry 2005 Jan;62(1):66-72. (5) Gonzalez-Tejera G, Canino G, Ramirez R, Chavez L, Shrout P, Bird H, et al. Examining minor and major depression in adolescents. J Child Psychol Psychiatry 2005 Aug;46(8):888-99. (6) Ayuso-Mateos JL, Nuevo R, Verdes E, Naidoo N, Chatterji S. From depressive symptoms to depressive disorders: the relevance of thresholds. Br J Psychiatry 2010 May;196(5):365-71. (7) Shankman SA, Lewinsohn PM, Klein DN, Small JW, Seeley JR, Altman SE. Subthreshold conditions as precursors for full syndrome disorders: a 15-year longitudinal study of multiple diagnostic classes. J Child Psychol Psychiatry 2009 Dec;50(12):1485-94. (8) Keenan K, Hipwell A, Feng X, Babinski D, Hinze A, Rischall M, et al. Subthreshold symptoms of depression in preadolescent girls are stable and predictive of depressive disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2008 Dec;47(12):1433-42. (9) Sihvola E, Keski-Rahkonen A, Dick DM, Pulkkinen L, Rose RJ, Marttunen M, et al. Minor depression in adolescence: phenomenology and clinical correlates. J Affect Disord 2007 Jan;97(1-3):211-8.