HPV-vaccination af drenge

Marts 2013 HPV-vaccination af drenge MTV-rapport HPV-vaccination of boys Health Technology Assessment Udarbejdet af: Taj Lo-Eriksen Olga Tchijevitch Nina Centio Joan Sundby Mette Rahbek Hovedvejleder: Lotte Groth Jensen Cand.scient.soc., stud. Ph.D. Faglig vejleder: Jan Blaakær Professor, overlæge, dr. med. MTV-rapport udarbejdet ved Den Sundhedsfaglige Kandidatuddannelse ved Aarhus Universitet

Indholdsfortegnelse FORORD... 1 RESUMÉ... 2 SUMMARY... 4 ORDLISTE... 6 1 INDLEDNING... 9 1.1 BAGGRUND... 9 1.2 FORMÅL... 11 1.2.1 Problemstilling... 11 1.2.2 MTV-spørgsmål... 11 1.3 AFGRÆNSNING... 12 2 METODE... 13 2.1 LITTERATURSØGNING... 13 2.2 PRIMÆR DATAINDSAMLING... 14 3 TEKNOLOGI... 15 3.1 INTRODUKTION... 15 3.2 METODE... 15 3.2.1 Litteraturgennemgang... 15 3.2.2 Oversigt over valideret litteratur... 16 3.3 HUMAN PAPILLOMAVIRUS... 18 3.3.1 HPV- relaterede sygdomme... 19 3.3.2 Vacciner mod HPV... 22 3.3.3 Immuniseringsgrad... 23 3.3.4 Effekt af vaccine... 24 3.3.5 Bivirkninger... 26 3.3.6 Administration af HPV-vacciner i kombination med andre vacciner... 28 3.4 DISKUSSION... 28 3.5 KAPITELSAMMENFATNING... 30 4 PERSON... 32 4.1 INTRODUKTION... 32 4.2 METODE... 32 4.2.1 Litteraturgennemgang... 32 4.2.2 Oversigt over valideret litteratur... 33 4.2.3 Interview med forældre... 36 4.3 DATABEHANDLING OG ANALYSE... 37 4.3.1 Holdninger til HPV-vaccination hos forældre... 37 4.3.2 Hvordan påvirker bivirkninger af vaccinationen forældrenes holdning?... 38 4.3.3 Hvordan påvirker vaccinationsalderen accepten af HPV-vaccination hos forældrene?... 39

4.3.4 Påvirker prisen på HPV-vaccination accepten hos drenge og deres forældre... 40 4.3.5 Opfattelse af kønsspecifik vaccination... 40 4.3.6 Holdninger til HPV-vaccination af drenge, voksne mænd og homoseksuelle mænd... 41 4.4 ETISKE OVERVEJELSER... 42 4.5 DISKUSSION... 43 4.6 KAPITELSAMMENFATNING... 44 5 ORGANISATION... 46 5.1 INTRODUKTION... 46 5.2 METODE... 46 5.2.1 Litteraturgennemgang... 46 5.2.2 Oversigt over valideret litteratur... 47 5.2.3 Interview med praktiserende læger... 49 5.3 BØRNEVACCINATIONSPROGRAMMET... 49 5.3.1 Inkludering af HPV-vaccination af drenge i Det Danske Børnevaccinationsprogram... 50 5.3.2 Overvejelser vedrørende catch-up program... 51 5.4 LEAVITTS SYSTEMMODEL... 51 5.4.1 Leavitts systemmodel og HPV- vaccination af drenge... 52 5.5 INTERESSENTANALYSE I RELATION TIL INDFØRELSE AF HPV- VACCINATION AF DRENGE... 53 5.6 PRAKTISERENDE LÆGERS HOLDNING TIL HPV-VACCINATION... 55 5.7 HPV-VACCINATION MULIGHEDER OG BARRIERER... 57 5.7.1 Alternative organiseringsmuligheder... 57 5.7.2 Finansiering af HPV-vaccination... 57 5.7.3 Påmindelsesstrategier... 58 5.7.4 Registrering af og opfølgning på vaccinationer... 59 5.8 DISKUSSION... 59 5.9 KAPITELSAMMENFATNING... 60 6 ØKONOMI... 62 6.1 INTRODUKTION... 62 6.2 METODE... 62 6.2.1 Litteraturgennemgang... 62 6.2.2 Oversigt over valideret litteratur... 63 6.2.3 Sundhedsøkonomiske analysemodeller... 65 6.3 BESKRIVELSE AF TIDLIGERE STUDIER... 65 6.3.1 Tidligere MTV-rapport... 65 6.3.2 Systematisk review... 66 6.3.3 Homoseksuelle mænd... 66 6.3.4 Statusopgørelse over kønsvorter... 67 6.3.5 Udgifter til HPV-relaterede kræftformer... 67 6.4 COST-BENEFIT ANALYSE... 68 6.4.1 Estimering af omkostninger og effekter... 68 6.4.2 Følsomhedsanalyse... 72 6.4.3 Resultater af cost-benefit analyse... 73 6.5 DISKUSSION... 73 6.6 KAPITELSAMMENFATNING... 75

7 VURDERING AF DE SAMLEDE RESULTATER OG KONKLUSIONER... 76 7.1 SAMMENFATTENDE KONKLUSIONER... 76 7.2 FREMTIDSPERSPEKTIVER OG OPFØLGNING... 77 8 REFERENCELISTE... 78 9 BILAGSLISTE... 86

Forord 1 Forord Denne rapport, omhandlende HPV-vaccination af drenge, er udarbejdet af fem studerende ved Den Sundhedsfaglige Kandidatuddannelse ved Aarhus Universitet i perioden februardecember 2012. Rapporten er opbygget som en Medicinsk Teknologivurdering (MTV), der tager metodisk udgangspunkt i Metodehåndbog for Medicinsk Teknologivurdering (1). Efter indledningen, med de MTV-spørgsmål der ønskes belyst, følger en beskrivelse af de anvendte metoder. Herefter beskrives HPV-vaccination af drenge i relation til de fire søjler; teknologi, person, organisation og økonomi. Afslutningsvis gives en samlet vurdering og sammenfatning. Som udgangspunkt vil der i rapporten, såfremt det er muligt, blive anvendt danske betegnelser for fagtermer. Der henvises endvidere til ordlisten med forkortelser og definitioner. Tak til vores hovedvejleder Lotte Groth Jensen 1 og faglige vejleder Jan Blaakær 2. I forbindelse med vejledning i organisation og økonomi tak til henholdsvis Torsten Munch- Hansen¹ og Titina Vinther Pedersen¹. Første udgave af denne rapport blev afleveret til bedømmelse i december 2012. Denne let reviderede anden udgave af rapporten kan rekvireres som elektronisk udgave ved henvendelse til en af nedenstående e-mailadresser. God læselyst! Med venlig hilsen Stud.scient.san. Olga Tchijevitch tchijevitch@hotmail.com Stud.scient.san. Joan Lundstrøm Sundby joanleel@gmail.com Stud.scient.san. Mette Rahbek metterahbek79@gmail.com Stud.scient.san. Taj Lo-Eriksen trajlo@hotmail.com Stud.scient.san. Nina Hildur Centio nina.centio@gmail.com 1 Ansat ved Region Midtjylland, CFK - Folkesundhed og kvalitetsudvikling, afdeling for Medicinsk Teknologivurdering og Sundhedstjenesteforskning. 2 Ansat ved Aarhus Universitetshospital, Skejby, Gynækologisk-obstetrisk afdeling Y.

Resumé 2 Resumé Titel: Introduktion: Human Papillomavirus (HPV) er en gruppe af virus, som forårsager infektioner primært overført ved seksuel kontakt. HPV-infektioner rammer hovedsageligt unge i de første år efter seksuel debut, men smitte kan forekomme senere i livet. Det estimeres, at seksuelt aktive personer har 50 % risiko for at erhverve sig HPV i løbet af livet. Oftest fjernes virusinfektionen af immunforsvaret. Symptomer på HPV-infektioner kan optræde i form af godartede svulster i hovedhalsregionen og på kønsorganerne, som kønsvorter. HPVinfektioner kan på langt sigt medføre forskellige kræftformer. Blandt kvinder er livmoderhalskræft den mest hyppige HPV-relaterede kræftform. Herudover kan kræft i skeden og på ydrekønsorganer fremtræde. Hos mænd kan HPV forårsage kræft i penis. Fælles for begge køn er, at HPV kan forårsage kræft i hovedhalsregionen, samt kræft i endetarmsåbningen. Nogle befolkningsgrupper er i højere risiko for at udvikle HPVrelaterede kræftformer. Blandt dem er homoseksuelle mænd, HIV-inficerede personer samt patienter i immunhæmmende behandling på grund af autoimmune sygdomme eller organtransplantation. Der eksisterer to slags HPV-vacciner, der kan beskytte mod infektioner og derved beskytter mod kræft og kønsvorter. Den ene er en bivalent vaccine, der beskytter mod de kræftfremkaldende HPV-typer 16 og 18. Den anden er en firevalente vaccine, der yderligere beskytter mod HPV-typer 6 og 11, som kan forårsage kønsvorter. HPV-vaccination tilbydes gratis til 12 årige piger via børnevaccinationsprogrammet i Danmark. Under forudsætning af, at mindst 70 % af pigerne modtager vaccinationen, opnås flokimmunitet, som vil medføre, at drengenes risiko for erhvervelse af HPV-infektioner reduceres. Beskyttelse af drenge afhænger således af pigernes tilslutningsprocent til HPVvaccinationsprogrammet. Formål: At undersøge effekten af indførelse af HPV-vaccination af drenge i Danmark. Metode: Rapporten blev udarbejdet på baggrund af litteraturstudie og primær dataindsamling til person- og organisationskapitlet. Dette blev suppleret med korrespondance med relevante interesseorganisationer og diverse informationskilder. Resultater og konklusion: Der blev påvist, at drenge kan beskyttes mod HPV-infektioner forårsaget af HPV-type 6,11, 16 og 18 ved vaccination. Begge HPV-vacciner viste sig effektive og sikre at anvende på drenge ned til ni år. Anvendelse af HPV-vaccinerne medførte ingen risiko for HPV-infektion med HPV. Under forudsætning af, at 70 % af pigerne modtager vaccinationen, vil der kunne forventes en 39-87 % reduktion i HPV-infektioner blandt

Resumé 3 drenge. Ved inkludering af drenge, til HPV-vaccination i børnevaccinationsprogrammet, kan der forventes yderligere beskyttelse mod HPV og endvidere bliver højrisikogrupper, såsom homoseksuelle mænd, ligeledes beskyttet. Danske forældre og unge var positivt indstillet overfor HPV-vaccination af drenge. Bivirkninger fra vaccinationen og manglende viden var de største barrierer for at erhverve sig vaccinen. Herudover havde prisen for vaccinen afgørende betydning for forældres og unges accept af vaccinationen. Ved implementering af HPV-vaccination af drenge i det nuværende børnevaccinationsprogram, vil de eksisterende organisatoriske rammer være anvendelige. Der er behov for yderligere information om HPV-vaccination af drenge til praktiserende læger og forældre, med det formål at øge tilslutningsprocenten. Resultater af den økonomiske analyse viste, at udgiften ved HPV-vaccination af drenge vil være cirka 83 millioner kroner om året. Hvis prisen på vaccinen er listeprisen, bliver nettotabet cirka 40 millioner kroner om året. Såfremt vaccineprisen er en fjerdel af listeprisen, bliver netto-gevinsten cirka 14 millioner kroner om året. Der forventes, at behandlingsomkostningerne vil falde yderligere, hvis begge køn bliver inkluderet i vaccinationsprogrammet, da der vil opnås højere flokimmunitet og hermed færre HPVinfektioner. Endvidere opnås der yderligere besparelse ved beskyttelse af homoseksuelle mænd, da antallet af HPV-relaterede sygdomme blandt dem vil falde.

Summary 4 Summary Title: HPV-vaccination of boys - Health Technology Assessment Introduction: Human Papillomavirus (HPV) is a group of viruses typically transmitted through sexual contact. Young people are most likely to be infected with HPV in the years after sexual debut; however HPV-infections do occur later in life too. The risk of getting HPVinfections among sexually active individuals during their lifetime has been estimated to 50 %. In most cases the infection will be cleared by the immune system. Genital warts and benign tumors located in the head and neck can occur as symptoms of HPV-infection. If not cleared by the immune system, the HPV-infection can cause different types of cancer later in life. Cervical cancer is the most common HPV-related cancer among women. The other types of cancer related to HPV among women include vaginal and external genitalia cancer. Among men HPV-infection can cause penile cancer. Anal cancer and cancer located in the head and neck are also related to HPV-infection which can occur in both sexes. HIV-infected individuals, men who have sex with men, patients undergoing immune suppression treatment due to autoimmune disease and organ transplant are all in high risk of developing HPV-related cancer. Two types of HPV-vaccines have been developed in order to prevent diseases related to HPV. One of them is a bivalent vaccine which prevents two types of HPV: 16 and 18. Both virus types HPV 16 and 18 are responsible for developing cancer. The other vaccine is a quadrivalent vaccine. It protects further against HPV type 6 and 11 which are responsible for causing genital warts. In Denmark 12 year old girls are offered free HPV-vaccination through the Danish Childhood Vaccination Programme. Boys obtain their protection through the girls and therefore depending on the coverage of the girls. Purpose: The purpose of this Health Technology Assessment was to examine the effects of inclusion of the boys in the HPV-vaccination programmewhich is a part of the Danish Childhood Vaccination Programme. Methods: This assessment was compiled primarily on literature review. In the chapters describing organizational and personal aspects primary data have been collected by making qualitative interviews. Furthermore correspondences have occurred with sources of relevance. Results and conclusion: It is possible to obtain immunity against HPV-type 6, 11, 16 and 18 in boys and young men by HPV-vaccination. It is both efficient and safe to use bivalent and quadrivalent vaccines on boys from the age of nine. It is expected that if 70 % of the girls

Summary 5 receive vaccination a 39-87 % reduction in HPV-infections among boys will occur. By including boys in the current vaccination programme a further reduction in HPV-infections can be expected. Furthermore, men who have sex with men will be protected against HPVinfections and diseases. Danish parents and young people had a positive attitude towards HPV-vaccination of boys. Lack of general information about HPV-vaccine and its safety were the main reasons for parental reluctance. The price of the vaccine was also an important factor when the question of the acceptance of the vaccine had to be considered. It is possible to include boys in the Danish Childhood Programme without any changes in the current organization. In order to provide higher coverage rates it is necessary that physicians and parents obtain further information about vaccination of boys against HPV. Results of the economic analysis have shown that the annual costs of HPV-vaccination of the boys will count about 83 million DKK taking into account a reduction in the expenses of HPVrelated diseases in men. The netto-benefit will be between -40 million DKK and +14 million DKK annually. This will depend on the cost of the vaccine. Furthermore, it was expected that the vaccination of both sexes will cause a further reduction in expenses, caused by the growing protection of the herd-immunity. High risk population groups such as men who have sex with men will furthermore be protected by the herd-immunity.

Ordliste 6 Ordliste Adjuvans Antistof Autoimmun sygdom Asymptomatisk Batchnummer Bivalent Booster-vaccine Bridging-studie Børnevaccinationsprogram Catch-up program CBA CEA Compliance Cost-effektiv CUA DDV DLVS DRG DRG-grouper Epidemiologi Lægemiddel, der tilsættes et andet for at forhøje dets virkning. Molekyle i kroppen, som er rettet mod specifikke sygdomme og hjælper ved beskyttelse mod sygdomme. Sygdom, der skyldes at kroppens eget immunforsvar angriber forskellige væv i kroppen. Uden symptomer. Referencenummer på vacciner. Rettet mod to typer. En vaccineindsprøjtning, der gives for at forstærke den beskyttelse, der er opnået ved hjælp af den første vaccinationsserie. Brobygningsstudie. Uformel betegnelse for kliniske forsøg, der har til formål at overføre viden indhentet gennem undersøgelser af en bestemt gruppe til en anden gruppe. Betegnelse for det samlede tilbud af vaccinationer til børn i Danmark samt den organisation, der er bygget om dette tilbud. At aldersintervallet for vaccinationen udvides i en begrænset periode. Cost-benefit analyse: Samfundsøkonomisk analyse, hvor al relevant nytte og alle relevante omkostninger, udtrykt i pengeenheder, ved en aktivitet sættes over for hinanden. Benyttes til at afgøre om det ud fra en samfundsøkonomisk betragtning er umagen værd at gennemføre en given aktivitet. Cost-effektiveness analyse: Samfundsøkonomisk analyse hvor alle relevante omkostninger ved forskellige aktiviteter relateres til et enkelt mål. Benyttes til at afgøre, hvilken af flere alternative aktiviteter, der ud fra en samfundsøkonomisk betragtning, er mest effektiv. Udtryk for graden af overensstemmelse mellem anbefalede behandling og den faktiske behandling. Prisen er vurderet rimelig i forhold til udbyttet. Cost-ulility analyse: Samfundsøkonomisk analyse hvor alle relevante omkostninger relateres til en enkelt fælles effektenhed fx QALY. Benyttes til prioritering af forskellige sundhedsydelser. Det Danske Vaccinationsregister. Danske Lægers Vaccinations Service. Diagnose Relateret Gruppering. Takseringssystem for sundhedsydelser. Gennemsnitlige omkostninger, for eksempel prisen per behandling. Database der opgør DRG-takster. Læren om sygdomsforekomst og spredning i samfundet.

Ordliste 7 Epithel Firevalent Flokimmunitet Fokusgruppeinterview Forbrugerprisindex Fænomenologi Genitalområde HPV ICER Immuniseringsgraden Immunitet Informationsbias Incidens Intention-to-treat Latent infektion Listepris Metaanalyse MFR-vaccination Monetære Monitorering MTV Netto benefit (NB) Væv uden blodkar, der beklæder hud og slimhinder og som næsten udelukkende består af celler. Rettet mod fire typer. Samlede immunologiske status i en population. En form for struktureret gruppeinterview, der har til formål at give interviewerne information om gruppens holdninger til et eller flere bestemte emner. Et mål for den gennemsnitlige pris af forbrugsvarer og services, som købes af husholdningerne over tid. En videnskabsteoretisk retning, hvis principielle mål er at studere menneskelige erfaringer fri fra dagligdags- og videnskabelige anskueformer. Kønsorganer og området omkring. Human Papilliomavirus. Incrementalcost-effektiveness ratio: Ratioen for ændringen i udgifterne i forhold til effekterne mellem to sundhedsydelser. Immunforsvarets beskyttelsesgrad mod en sygdom. Bliver målt som mængde antistof i blodet mod sygdommen. Immunforsvarets beskyttelse mod en given sygdom. Systematisk over- eller undervurdering af et estimat på grund af informationsproblemer. Antal personer der får sygdom i en given tidsperiode. Deltagere grupperes i henhold til randomisering uanset compliance. Infektion, der ligger i dvale i kroppen og ikke forårsager symptomer, men kan senere i livet overgå til symptomatisk infektion. Referer til producentens vejledende udsalgspris. Systematisk litteraturanalyse, hvor resultater fra mange ens opbyggede studier samles til et. Vaccinen beskytter mod sygdommene mæslinger, fåresyge og røde hunde, der alle er forårsaget af virus. Vaccinen gives som levende, svækket virus, når barnet er 15 måneder og fire år gammelt (før 2008 var vaccinationsalderen henholdsvis 15 måneder og 12 år). Penge. Overvågning. Medicinsk Teknologivurdering: En medicinsk teknologivurdering er en alsidig, systematisk vurdering af forudsætningerne for og konsekvenserne af at anvende medicinsk teknologi. Netto gevinst eller netto tab.

Ordliste 8 Nivalent Per-protocol PLO Prævalens Randomiseret forsøg RCT Seropositiv Systematisk review Tilslutningsprocent QALY Rettet mod ni typer. Der udføres kun analyse for de personer, der har fuldført forsøgsprotokollen fuldt ud (modsat intention-to-treat). Praktiserende Lægers Organisation. Antal personer, der lever med diagnosen. Forsøg med tilfældig inddeling ved lodtrækning. Anvendes til sammenligninger af forskellige behandlinger. Randomiserede kontrollerede undersøgelser. Antistoffer i blodet mod en bakterie eller et virus. Systematisk litteraturgennemgang, der giver overblik over problemstillinger. Andel af målgruppepopulation der vælger at modtage vaccination. Kvalitetsjusterede leveår.

Indledning 9 1 Indledning I Danmark foregår vaccination i børne- og ungdomsalderen oftest som en del af Det danske børnevaccinationsprogram. Vaccinationer inkluderet i børnevaccinationsprogrammet kan modtages uden omkostninger for den enkelte borger (2). I 2009 blev vaccination mod Human Papillomavirus (HPV) en del af vaccinationerne i børnevaccinationsprogrammet. HPV-vaccination blev tilbudt 12 årige piger og der blev endvidere indført catch-up program for 13-14 årige piger (3). I august 2012 blev der introduceret et catch-up program for 15-27 årige piger og kvinder (4). HPV-vaccination af piger og kvinder blev blandt andet indført på baggrund af Sundhedsstyrelsens MTV-rapport Reduktion af risikoen for livmoderhalskræft ved vaccination mod humant papillomvirus (HPV) fra 2007 (5). HPV-vaccination af piger og kvinder foretages i de fleste vestlige lande (6). I det nuværende børnevaccinationsprogram i Danmark tilbydes HPV-vaccination ikke til drenge og unge mænd. I USA blev HPV-vaccinationsprogram til drenge og unge mænd indført i 2011, som et gratis tilbud (7). I 2012 anbefalede de canadiske sundhedsmyndigheder HPV-vaccination af drenge og unge mænd, men det var op til hver enkelt delstat, om de ville tilbyde gratis HPV-vaccination (8). Fra februar 2013 bliver HPVvaccination af 12-13 årige drenge indført i Australien (9). 1.1 Baggrund HPV-infektion er en almindelig virusinfektion, som oftest overføres seksuelt, men kan desuden overføres via slimhinder (10,11). HPV rammer i 80 % af tilfældene unge op til 29 år, men smitte resten af livet kan også forekomme (12). HPV-infektion viser sig hyppigst efter seksuelt debut. Virusinfektionen kan ligge latent i kroppen og dermed udbryde senere i livet (13). Hos kvinder kan forekomst af HPV give kræft i livmoderhalsen, skeden samt de ydere kønsorganer (14). Hos mænd kan HPV forårsage kræft i penis (15). Fælles for begge køn er, at HPV kan forårsage kræft i mandlerne, mundhulen, endetarmsåbningen samt forårsage kønsvorter og godartede svulster i mund- og svælgregionen (16,17). Der findes mere end 120 forskellige typer af HPV. Heraf kan 40 forekomme i genitalområdet og af dem er 15 kræftfremkaldende (12). HPV-type 16 og 18 betegnes som højrisikotyper og forårsager 70 % af tilfælde af livmoderhalskræft, 90 % tilfælde af kræft i penis, 85-90 % tilfælde af kræft i endetarmsåbningen, cirka 50 % af kræfttilfælde i de kvindelige ydre kønsorganer og 20-50 % af kræfttilfælde i hoved- og halsregionen (12). HPV-type 6 og 11 kan forårsage kønsvorter og er forbundet med 90 % af alle tilfælde af kønsvorter (15,18). Livmoderhalskræft er den anden hyppigste kræftform efter brystkræft hos kvinder. Globalt forekommer der hvert år cirka 500.000 nye tilfælde af livmoderhalskræft, hvilket koster 250.000 menneskeliv om året på verdensplan (13,19). 80 % af tilfældene forekommer i

Indledning 10 udviklingslandene (17). I 2010 var der 357 nye tilfælde af livmoderhalskræft i Danmark (20). Mortaliteten af livmoderhalskræft udgør cirka 175 kvinder per år i Danmark. Omkostningerne forbundet med livmoderhalskræft blev i 2007 estimeret til 32,9 millioner kroner i Danmark (21). De andre typer af kræft forårsaget af HPV er mindre udbredt. I 2010 var incidensen af kræft i endetarmsåbningen 114 tilfælde, kræft i penis 72 tilfælde, kræft i skeden 17 tilfælde samt kræft i de ydre kvindelige kønsorganer 91 tilfælde. På trods af at kræft i endetarmsåbningen betragtes som en knap så hyppig kræftform, var der i en 30 års periode fra 1978-2008 en fordobling af incidensen af denne kræftform. Nogle eksperter mener, at kræft i endetarmsåbningen bliver et stigende problem for begge køn i fremtiden. Dette begrundes i en stigende incidens i hele verden (22). Af Det nordiske kræftregister NORDCAN fremgik prævalens, incidens og dødelighed for flere kræftlidelser fra 2006-2010. For Danmark var incidensen af kræft i svælget hos mænd 264 tilfælde og 88 tilfælde hos kvinder om året. Antal dødsfald af denne kræftlidelse var for mænd 107 og for kvinder 38 om året. For mundhulekræft var incidensen hos mænd 565 og hos kvinder 267 om året. Af denne kræftlidelse døde 216 mænd og 105 kvinder. For peniskræft var der 61 mænd med denne kræftform og 10 mænd døde af den (23). Incidensen af kønsvorter var støt stigende fra 5.380 tilfælde i 1998 til 11.053 tilfælde i 2009 i Danmark (24). Undersøgelser fra Danmark har vist at 10,1 % af befolkningen har haft kønsvorter og er blevet behandlet hos lægen (25). I 1995 blev der på verdensplan estimeret 32 millioner nye tilfælde af kønsvorter (26). Såfremt der på verdensplan er samme udvikling som i Danmark, vil tallet i dag være meget større. Til trods for at kønsvorter ikke koster menneskeliv er de psykisk og fysisk generende og derudover kan samme HPV-typer forårsage godartede svulster i øvre luftveje (11,27). Lidelsen kan medføre luftvejsbesvær, er omkostningstung og i sjældne tilfælde kan lidelsen medføre død (17). Der findes to slags vacciner, som beskytter mod HPV. Henholdsvis en bivalent vaccine som beskytter mod HPV-type 16 og 18 og en firevalent vaccine, som derudover inkluderer HPVtype 6 og 11 (18,28-30). I det nuværende børnevaccinationsprogram anvendes den firevalente vaccine (69). Undersøgelser har vist at HPV-vaccination tilsvarende er beskyttende mod kræft samt kønsvorter hos mænd (15,28,31). I det nuværende vaccinationsprogram, hvor kun piger vaccineres, kræves en tilslutning på 70 % af pigerne, hvis ikke-vaccinerede drenge skal opnå beskyttelse via de vaccinerede piger (5). I 2011 var tilslutningen til HPV-vaccination på 76-82 % blandt danske piger (32). Drenge har på nuværende tidspunkt mulighed for at modtage vaccination mod fuld brugerbetaling (33).

Indledning 11 Det er ikke alle, der bliver beskyttet via flokimmunitet erhvervet fra pigerne. Homoseksuelle mænd samt mænd der har sex med ikke vaccinerende piger opnår ikke beskyttelse. Ydermere er direkte beskyttelse af højrisikogrupper såsom HIV-inficerede personer, organtransplanterede patienter og personer med autoimmune sygdomme vigtig, da disse er i højrisikogruppe for at erhverve sig HPV-relaterede kræftformer og kønsvorter (34,35). Ved at udlade at HPV-vaccinere drenge skabes et etisk dilemma, da der sendes et budskab om, at piger alene er ansvarlige for overførelse af seksuelt overførte sygdomme. Ligeledes skabes der forskelsbehandling mellem kønnene i forhold til forebyggelse af kræft samt kønsvorter (36). Ovennævnte gør det relevant at belyse effekterne af HPV-vaccination af drenge. 1.2 Formål Formålet med denne MTV-rapport er at belyse effekterne ved indførelse af HPV-vaccination for drenge i Danmark. Rapporten vil behandle HPV-vaccination i et teknologisk perspektiv, herunder de kliniske effekter af vaccination for drenge, behandling og epidemiologi. Derudover vil rapporten inkludere personperspektivet, som vil omhandle holdning til vaccination og etiske problemstillinger. Ydermere vil det organisatoriske perspektiv blive belyst, omhandlende organisatoriske overvejelser ved implementering af HPV-vaccination af drenge i Danmark. Afslutningsvis vil det økonomiske perspektiv blive behandlet ved hjælp af en økonomisk analyse. Rapporten vil bygge på en gennemgang af nyeste evidens indenfor området. 1.2.1 Problemstilling Det ønskes at undersøge effekten af indførelse af HPV-vaccination af drenge i Danmark. 1.2.2 MTV-spørgsmål Teknologi - Hvilke sygdomme er relateret til HPV hos henholdsvis drenge og piger? - Hvordan er epidemiologien for HPV-relaterede sygdomme i Danmark? - Hvilke vacciner mod HPV er tilgængelige? - Hvilke bivirkninger er relateret til disse vacciner? - Er der interaktion med andre vaccinationer? - Hvad er tilslutningsprocenten hos piger i det nuværende vaccinationsprogram? - Hvor langt er forskningen indenfor HPV-vaccination? - Er nogle befolkningsgrupper mere udsatte for HPV-infektion og HPV-relaterede sygdomme i forhold til den generelle befolkning?

Indledning 12 Person - Hvilke holdninger er der til HPV-vaccinen hos forældre til drenge? - Hvilke holdninger er der blandt drenge, voksne mænd og homoseksuelle mænd til HPV-vaccination? - Hvordan påvirker vaccinationsalderen accepten af HPV-vaccination hos forældre? - Hvordan påvirker bivirkninger af vaccinationen forældres holdning? - Hvordan påvirker prisen på HPV-vaccinen accepten hos drenge og deres forældre? - Hvordan opfattes en kønsspecifik vaccination af drengene og deres forældre? Organisation - Er der mulighed for at tilføje HPV-vaccination af drenge til det nuværende børnevaccinationsprogram? - Hvilke organisatoriske erfaringer eksisterer fra det nuværende børnevaccinationsprogram? - Hvem skal udføre HPV-vaccination af drenge? - Hvad er de praktiserende lægers holdning til HPV-vaccination af drenge? - Hvilket behov er der for catch-up program? - Hvordan foregår registrering af HPV-vaccination? - Hvilke mulige påmindelsesstrategier forefindes? Økonomi - Hvilke omkostninger vil HPV-vaccination af drenge medføre? - Hvilke effekter er der af vaccination af alle 12 årige drenge? - Hvilke omkostninger vil der være i forbindelse med catch-up program for 13-27 årige? - Hvordan varierer en følsomhedsanalyse resultaterne af beregningerne? 1.3 Afgrænsning Denne MTV-rapport fokuserer udelukkende på HPV-vaccination af drenge og de HPVrelaterede sygdomme, der forekommer hos drenge og mænd. Dermed behandles piger og kvinders HPV-relaterede sygdomme såsom livmoderhalskræft, kræft i skeden og de ydre kvindelige kønsorganer ikke. HPV-vaccination for piger og kvinder blev indført i 2009 i Danmark, hvor den firevalente vaccine tilbydes. I nærværende MTV-rapport er udgangspunktet, at såfremt drenge skal tilbydes HPV-vaccination, vil det ligeledes være den firevalente vaccine. De andre eksisterende HPV-vacciner belyses i teknologikapitlet.

Metode 13 2 Metode I dette kapitel beskrives hvordan litteratursøgning og primær dataindsamling i forbindelse med udarbejdelsen af denne MTV-rapport blev foretaget. Ud fra MTV-spørgsmålene blev der udvalgt relevante søgeord samt udarbejdet interviewguides til interview med forældre og praktiserende læger. 2.1 Litteratursøgning Den systematiske litteratursøgning blev primært udført i juni 2012 og igen i november 2012. Den første litteratursøgning gav et fingerpeg om mængden af litteratur på området. Ved litteratursøgningen i november 2012 blev kombinationen af søgeord ændret i forhold til de erfaringer, der blev gjort ved den første litteratursøgning. Med udgangspunkt i MTVspørgsmålene blev der udformet søgeord for alle fire søjler; teknologi, person, organisation og økonomi. Dette blev gjort ved, at der blev udformet en hovedsøgestreng, der igen blev kombineret med forskellige søgeord i forhold til relevansen i hver enkelt søjle. Der blev søgt i databaserne PubMed, Scopus, Embase, Cinahl, PsycINFO, Cochrane, Bibliotek.dk, The Campbelle Coboration, CBS.dk, Science Citation Indes, Center for Reviews and Dissemination/HTA database/dare og EconLit. I databaserne Cochrane, PubMed og Embase, blev der anvendt MeSH og Emtree søgninger og ved de resterende databaser, blev der anvendt fritekstsøgning. Litteratur fra The Campbell Collaboration, CBS.dk og Science Citation Index blev ikke medtaget i denne rapport. Dette skyldes enten, at der ikke var nogen hits, eller at der, i databasen, ikke var muligt at lave limits, så der fremkom mere end 250.000 hits. I alle andre databaser blev der som udgangspunkt sat som limit, at der kun blev søgt litteratur fra 2006-2012. Begrundelsen herfor var, at Sundhedsstyrelsens MTV-rapport Reduktion af risikoen for livmoderhalskræft ved vaccination mod humant papillomvirus (HPV) omhandlede litteraturen før 2006. Der blev søgt litteratur på engelsk, dansk, svensk og norsk. Der var i enkelte databaser behov for at sætte yderligere limits, da søgningerne gav mange hits. Det blev besluttet, at hvis der kom 500 eller flere hits, skulle der sættes yderligere limits, så søgningen blev mere præcis i forhold til MTV-spørgsmålene. Der blev yderligere søgt på diverse nationale hjemmesider indenfor sundhedsområdet. Skematisk oversigt over den systematiske litteratursøgning ses i bilag 1. Efter den systematiske litteratursøgning blev alle hits overført til RefWorks. Herefter blev alle duplikater fjernet. Alle titler blev gennemlæst og sorteret i de fire søjler og herefter blev abstracts gennemlæst. Ved de abstracts der virkede relevante, blev hele artiklen gennemlæst. Efter gennemlæsningen af relevante artikler blev der gennemført kædesøgninger for at finde flere anvendelige artikler. Alle artikler der blev anvendt i analysen blev kvalitetsvurderet ud fra tjeklister efter studiedesign og opbygning. Litteraturen blev vurderet af to eller tre personer. Til vurdering af metaanalyser, randomiserede

Metode 14 kontrollerede undersøgelser og kohortestudier blev Sundhedsstyrelsens tjeklister anvendt. Ved prævalens- og tværsnitsstudier blev tjekliste fra Nasjonalt Kunnskapssenter for Helsetjensten i Norge benyttet. Tjeklisten til økonomiske evalueringer fra Drummond et al. blev anvendt til økonomiske studier (37). Resultaterne af vurderingerne fremgår af oversigterne over litteraturen (bilag 2-5). Figur 2-1 Flowdiagram over litteraturgennemgang Efter fjernelse af duplikater 2.678 Efter titel gennemlæsning 630 Efter abstract gennemlæsning 406 Teknologi 159 Efter abstract gennemlæsning 36 Efter gennemlæsning 13 Efter validering 11 Person 151 Efter abstract gennemlæsning 21 Efter gennemlæsning 8 Efter validering 6 Organisation 45 Efter abstract gennemlæsning 11 Efter gennemlæsning 5 Efter validering 4 Økonomi 51 Efter abstract gennemlæsning 17 Efter gennemlæsning 13 Efter validering 11 Af figur 2-1 ses flowdiagram over litteraturgennemgangen. Der blev lavet forskellige relevans- og eksklusionskriterier for hver søjle i forhold til relevansen for emnet. Dette uddybes i de enkelte kapitler. 2.2 Primær dataindsamling I forbindelse med udarbejdelsen af denne MTV-rapport, blev der foretaget primær dataindsamling til person- og organisationskapitlet. Der blev valgt, at indsamle primære data ved hjælp af semistrukturerede interviews med enkelte personer. Der blev udarbejdet interviewguides forud for interviewene. Semistruktureret interview, forudsætter en interviewguide, som bruges i en forholdsvis fri form, hvor det er tilladt at ændre på spørgsmålenes rækkefølge og form således, at man kan fordybe sig i de interviewedes svar (38). Desuden sikrer interviewguiden, at der indhentes de samme informationer på tværs af interviewene (bilag 6-7). Interviewene blev optaget med diktafon og efterfølgende transskriberet. For mere detaljeret beskrivelse af interviewene henvises til metodeafsnittene i person- og organisationskapitlet.

Teknologi 15 3 Teknologi 3.1 Introduktion I dette kapitel beskrives HPV, sygdomme relateret til HPV og epidemiologien. De nuværende vacciner mod HPV, deres virkning og bivirkninger bliver beskrevet ud fra den udvalgte litteratur. Formålet med kapitlet er at besvare følgende spørgsmål: - Hvilke sygdomme er relateret til HPV hos henholdsvis drenge og piger? - Hvordan er epidemiologien for HPV-relaterede sygdomme i Danmark? - Hvilke vacciner mod HPV er tilgængelige? - Hvilke bivirkninger er relateret til disse vacciner? - Er der interaktion med andre vaccinationer? - Hvad er tilslutningsprocenten hos piger i det nuværende vaccinationsprogram? - Hvor langt er forskningen indenfor HPV-vaccination? - Er nogle befolkningsgrupper mere udsatte for HPV-infektion og HPV-relaterede sygdomme i forhold til den generelle befolkning? 3.2 Metode 3.2.1 Litteraturgennemgang For at belyse teknologispørgsmålene blev der gennemført en systematisk litteraturgennemgang. Ved litteratursøgningen blev der søgt i følgende databaser: PubMed (604 hits), Scopus (394 hits), Embase (549 hits) og Cinahl (169 hits), Cochrane (106 hits), Bibliotek.dk (66 hits), Center for Reviews and Dissemination/HTA database/dare (118 hits). De vigtigste søgeord der blev anvendt: human papilloma virus, vaccine, cancer, vagina, penile, anal, laryng, esophagus, mouth og immunization (bilag 1). Der blev fundet 159 artikler til teknologikapitlet. Efter at have gennemlæst abstracts var der 36 relevante artikler og efter gennemlæsning var der 13 relevante artikler tilbage. De 13 artikler blev valideret ud fra tjeklister. Efter validering blev to artikler frasorteret. 11 artikler blev inddraget i analysen (bilag 2). 3.2.1.1 Relevans- og eksklusionskriterier Randomiserede kontrollerede undersøgelser og metaanalyser blev udvalgt for at vurdere immuniseringsgraden og bivirkninger af HPV-vaccinen. Tværsnitsundersøgelser er blevet anvendt til at belyse effekten af HPV-vaccinationsprogrammet.

Teknologi 16 3.2.2 Oversigt over valideret litteratur Tabel 3-1Oversigt over artikler i teknologikapitel(*artikler fra samme studie) Studie Deltagere Målemetode Konklusion Kvalitetsvurdering Block (10) 2006 USA 506 piger og 510 drenge mellem 10-15 år samt 513 kvinder mellem 16 og 23 år. Substudie, deltagere randomiseret til det oprindelige studie, enkelt blindet, perprotokol analyse. Effekten af vaccinen en måned efter sidste vaccinationen var 100 % for HPVtype 6,11 og 16 og 99,7 % for HPV-type 18 hos drenge. Bivirkninger: 97 % af bivirkninger ved indstiksstedet lå mellem middel og moderat niveau. Flere drenge 13,8 % og piger 12,8 % sammenlignet med kvinder 7,3 % indrapporterede feber lige eller over 37,8 C inden for fem dage efter vaccinationen. Deltagere der gennemførte vaccinationerne var 91-95 % i syvende måned efter første vaccination. Deltagelses procent ved follow-up var 40-47 %, som er lavt. Block (39) 2010 USA 21.480 piger/kvinder mellem 9-26 år og drenge mellem 9-16 år fra fem RCT og 14.072 rapporteringer fra United States Vaccine Adverse Event Reporting System database. Metaanalyse. RCT: 2,4 % af deltagere rapporterede bivirkninger, hvor smerter ved indstiksstedet var mest udbredt. 0,05 % af hele populationen i vaccine-gruppen og 0,02 % i placebogruppen fik alvorlige bivirkninger. United States Vaccine Adverse Event Reporting System database: 7 % rapporterede alvorlige bivirkninger. Litteratursøgningsstrategi blev ikke beskrevet. Donovan (40) 2011 Australien Guliano( 15) 2011 USA 12-26 årige piger og kvinder. 4.065 drenge og unge mænd i alderen 16-26 år fra 18 forskellige lande. Tværsnitstudie. Registerbaseret. RCT: Randomiseret, dobbelt-bindet, placebo kontrolleret. Effekten er blevet analyseret i forhold til per-protokol princip og intention-totreat. Før HPV-vaccination var der ingen ændring i proportioner af kønsvorter hos kvinder og heteroseksuelle mænd. Efter HPV-vaccinationen blev indført, skete der et fald i antallet af kønsvorter hos yngre kvinder. Et ikke signifikant fald hos ikke australske kvinder, kvinder ældre end 26 år eller homoseksuelle mænd. Signifikant fald hos heteroseksuelle mænd diagnosticeret med kønsvorter i vaccinationsperioden. Tendens til at HPVvaccination af kvinder (<26 år) medførte flokimmunitet hos heteroseksuelle mænd. Homoseksuelle mænd opnåede ingen effekt og endvidere problemer ift. rejsende, der ikke er vaccineret jf. flokimmunitet. Effekten af HPV-type 6, 11, 16, 18 vaccinens evne til at reducere læsioner på ydre kønsorganervar 65,5 % ved intention-to-treat analysering og 90,4 % ved per-protokol analysering. Effekten af reduktionen af vedholdende HPVrelateret infektionen var 47,8 % ved intention-to-treat analysering og 85,6 % ved per protokol analysering. Smerter ved indstiksstedet forekom oftere i vaccinegruppen i forhold til placebogruppen. Første studie af sin slags. Velbeskrevet studie. Manglende viden om overførbarhed. God intern og ekstern validitet. Hillman (28) 2012 USA 4.065 mænd mellem 16 og 26 år fra 18 forskellige lande. RCT: Dobbelt-blindet, randomiseret, placebokontrolleret studie. Effekten af vaccinen efter 3. dosis (syvende måned) var højst, herefter var den faldende. I 36. måned var den 88,9 %, 94,0 %, 97,9 % og 57 % for henholdsvis HPV-typerne 6, 11, 16, 18. God intern og ekstern validitet.

Teknologi 17 Moreira (41) 2011 International 4.065 mænd mellem 16 og 26 år fra 18 forskellige lande. RCT: Dobbelt-blindet, randomiseret, placebokontrolleret studie. Selvrapporterede bivirkninger fra dag 1 til dag 15 ved dagbog. Bivirkninger forbundet med indstiksstedet var størst hos vaccinegruppen, der var tale om milde og moderate bivirkninger. Vaccinen var generelt veltolereret hos unge mænd. God intern og ekstern validitet.. Petaja( 29) 2009 Finland Drenge og unge mænd mellem 10 og 18 år blev randomiseret til to grupper. Gruppe 1 (n = 181) fik HPV-16/18AS04- adjuvanted vaccine og gruppe 2 (n =89) fik kontrolvaccine mod hepatitis B (HBV). RCT Virkning: Blodprøver taget før og efter hver vaccination. Blodprøverne blev evalueret for antistoffer for HPV-typerne 16 og 18 ifølge per-protokol analyse. Sikkerhed: Bivirkningerne blev indrapporteret i dagbog 7 dage efter hver vaccination. 100 % af drengene, som fik HPV-vaccine var seropositive for HPV-type 16 og 18 en måned efter vaccinationen. Efter 7 måneder var antistoffer i blodet fordoblet for HPV-type16 og firedoblet for HPV-type 18. Bivirkninger: Smerter og hævelser forekom oftere i HPV-vaccine gruppen i forhold til kontrolgruppen, men vaccinen blev vurderet som sikker. Fase II studie. Read (43) 2011 Australien 5.021 deltagere med kønsvorter fra tidsperioden 2004-2011 fra Melbourne Health Center. Tværsnitsstudie Registerbaseret, hvor incidensen af kønsvorter diagnosticeret på en sundhedsklinik blev beskrevet. Før indførelsen af vaccinationsprogram var der stigning i kønsvortetilfælde. Efter indførelsen blev der registreret et fald i kønsvortetilfælde. Deltagelsesprocent i vaccinationsprogram blandt piger var 73-80 %. Kan ikke generaliseres, da studiet var baseret på register fra én klinik. Reisinger (42) 2007 International 1.781 drenge og piger mellem 9 og 15 år fra 10 forskellige lande blev randomiseret til to grupper: HPV-type 6, 11, 16, 18 vaccinegruppe og placebogruppe. RCT Virkning: Blodprøve taget dagen inden vaccination samt ved syvende og 18. måned efter vaccination. Prøverne blev evalueret for HPV-type 6, 11, 16, 18 antistoffer ifølge perprotokol metode. Sikkerhed: Bivirkningerne blev indrapporteret i dagbog i løbet af 14 dage efter vaccinationen og kropstemperaturen blevet målt i fem dage af forældrene. Immuniseringsgrad af firevalente HPVvaccine var høj: 99,5 % på syvende måned og 91,5 % på 18. måned. Vaccinen blev veltolereret blandt deltagere. Lav frafald af deltagere, god generaliserbarhed. Smith (44) 2011 Australien Matematisk simulationsmodel. Flokimmunitet opnået ved vaccination af piger blev beregnet at kunne medfører 68 % reduktion i HPV-infektioner blandt drenge. Ved inkludering af drenge i vaccinationsprogrammet blev der beregnet at der vil kunne opnås 87-99 % reduktion i HPV-infektioner. Vesikari (14) 2010 Finland 843 drenge og piger mellem 11 og 17 år randomiseret i to grupper: HPV-vaccine + Di-Te-Ki- Pol-vaccine på den samme dag (gr.1) og HPV-vaccine dag 1 + Di-Te-Ki-Polvaccine efter 1 måned (gr.2). RCT, per-protokol analyse. Effekten af vaccinen: Immuniseringsgrad for firevalent HPV-vaccine var 99,7 % i begge grupper. Bivirkninger: Antallet af alvorlige bivirkninger var under 0,5 % i begge grupper. Proportionen af personer som indrapporterede bivirkninger var også lignende i de to grupper. Der var flere bivirkninger i form af hævelser og hovedpine i gruppe 1. Deltagere var ikke blindet, risiko for informationsbias: to stik gør mere ondt end et. God intern og ekstern validitet.

Teknologi 18 3.3 Human papillomavirus Human Papillomavirus er en gruppe af virus, som består af dobbeltstrenget DNA, der tilhører familien Papillomaviridae. Der findes over 120 forskellige typer af HPV, hvoraf nogle kan forårsage vorter og andre er kræftfremkaldende. HPV formerer sig udelukkende i epithelceller (45). Epithelceller findes på alle indre og ydre overflader i kroppen. HPV kan derfor inficere huden og medføre dannelse af vorter, men også inficere slimhinderne, som kan ses i form af kønsvorter eller i nogle tilfælde forårsage kræft. HPV-virus forårsager hovedsageligt kræft ved overgangsområder mellem forskellige typer af epitelvæv omkring kønsdelene og hovedhalsområdet (12). Omkring 35-40 HPV-typer har udviklet sig til at smitte igennem seksuel kontakt. Mange infektioner forårsaget af seksuelt overførte HPV-typer forløber uden symptomer. Herudover går der to til ni måneder fra erhvervelse til eventuelle symptomer optræder, hvilket bevirker, at inficerede personer kan nå at smitte mange andre personer inden symptomdebut (45). Den højeste risiko for erhvervelse af en seksuel overført HPV-type, optræder i en fem årig periode efter seksuel debut. Den højeste incidens af infektioner på kønsorganerne optræder i 20-24 års alderen. Det estimeres at seksuelt aktive personer har 50 % risiko for at erhverve sig HPV i løbet af livet, og at der derfor er over 10 % risiko for at få kønsvorter i løbet af livet (10,39). I 70 % af tilfældene bliver infektionen naturligt fjernet af immunforsvaret indenfor et år (41). Det antages at 25 % af mænd og kvinder under 25 år er asymptomatiske smittebærere af HPV (34). HPV-infektion medfører en svag aktivering af immunforsvaret og kan derfor, i visse tilfælde, forblive i kroppen over længere tid. På grund af den svage aktivering af immunforsvaret dannes der ikke altid "immunhukommelse" mod HPV og den samme person kan derfor inficeres flere gange i livet med samme HPV-type. Længerevarende infektion øger risikoen for at forårsage kræfttilfælde (34). HPV kan inddeles efter potentiale til at forårsage kræft: Høj-risiko, middel-risiko, lav-risiko og ikke afklaret potentiale (45). HPV-type 16 og 18 er klassificeret til at være høj-risiko typer, mens typerne 6 og 11 er lav-risiko typer. Af de tilfælde af HPV-infektioner der giver celleforandringer, vil cirka 60 % forsvinde af sig selv. 20-35 % af tilfældene vil forblive uændret og 10 % vil med stor sandsynlighed ligge latent i kroppen og ville kunne udvikle sig til kræftforstadier og kræft. Det estimeres, at 40 % af alle kræfttilfælde i de ydre kønsorganer er relateret til HPV (29).

Teknologi 19 Tabel 3-2 Sammenhæng mellem HPV-typer og kræftformer (45) Kræftlokation HPV-type Ydre kvindelige kønsorganer 6, 11, 16, 18 Skede 16 Livmoderhals 16, 18, 31, 45, 33, 35 Endetarmsåbning 16, 31, 32, 33 Penis 16, 18 3.3.1 HPV- relaterede sygdomme HPV er relateret til kræft hos både mænd og kvinder. Den mest udbredte årsag til dødelighed relateret til HPV-infektion blandt kvinder er livmoderhalskræft (12). Dødeligheden af livmoderhalskræft udgør 250.000 kvinder om året på verdensplan og omkring 175 kvinder dør årligt i Danmark af livmoderhalskræft (5,13). I 2010 blev der diagnosticeret 357 nye tilfælde af livmoderhalskræft i Danmark (20). En mere sjælden kræftform er peniskræft, som ligeledes er en HPV-relateret kræftform. Den findes primært hos ældre mænd, hvor middelalderen for diagnosticering af peniskræft er 60 år. Der findes få tilfælde af peniskræft hos unge mænd (46). I Vesteuropa og USA er incidensen af peniskræft 0,1-1,5 per 100.000 mænd (47). I Danmark forekom der 72 nye tilfælde i år 2010 (20). Studier har vist, at 80-90 % af alle tilfælde af peniskræft er HPVrelateret (12), hvoraf HPV-type 16 blev fundet i 63 % af tilfældene (46). Hovedhalskræft er ligeledes relateret til HPV og kan ramme begge køn. Hovedhalskræft inkluderer følgende anatomiske områder; læber, mundhule, spytkirtler, mandler, mundsvælg, næsesvælg, næsehule, mellemøre og bihule. I 2008 var det den femte mest udbredte kræftform blandt mænd og den 11. mest udbredte kræftform blandt kvinder i Danmark. Tidligere ansås alkoholforbrug og rygning som de væsentligste faktorer for udvikling af hovedhalskræft. De seneste undersøgelser antyder, at der er sammenhæng mellem HPV og hovedhalskræft (11). HPV-type 16 og 18 er ansvarlige for 30 % af kræft i mundsvælget samt for 20 % tilfælde af kræft i mundhule (83). Over 90 % af alle kræfttilfælde i endetarmsåbningen skyldes HPV-type 16 og 18 (48). I Danmark blev der i 2010 diagnosticeret 36 mænd og 78 kvinder med kræft i endetarmsåbningen (20). Forekomsten af kræft i endetarmsåbningen er fordoblet over de sidste 30 år og udgjorde 1,48 per 100.000 personer hos kvinder og 0,80 per 100.000 personer hos mænd i 2003-2008 i Danmark (48).

Teknologi 20 Tabel 3-3 viser en oversigt over incidensen for HPV-relaterede kræftformer fordelt på mænd og kvinder i Danmark. Tallene i tabellen er uddrag fra Cancerregisteret 2010 (20). Tabel 3-3 Oversigt over incidensen af kræftformer, hvor størsteparten er HPV-relaterede (20) Kræfttype Antal mænd Antal kvinder Total Læbe 24 9 33 Tunge 112 58 170 Mundhule 149 82 231 Spytkirtel 29 34 63 Mandler og mundsvælg 203 73 276 Næsesvælg 22 6 28 Andre dele af svælg 78 20 98 Anden lokalisation i læbe, mundhule og svælg 2 1 3 Endetarmsåbning 36 78 114 Næsehule, mellemøre og bihuler 50 28 78 Ydre kvindelige kønsorganer - 91 91 Livmoderhalskræft - 357 357 Penis 72-72 Skede - 17 17 Total 777 854 1.631 Andre sygdomme, som er relateret til HPV, er kønsvorter og papillomatosis. Studier har vist, at omkring 90 % af alle tilfælde af kønsvorter skyldes enten HPV-type 6 eller 11. Kønsvorter er ikke associeret med dødelighed, men er svære at behandle og tilbagefald af sygdommen forekommer ofte (49). Kønsvorter er meget generende og kan derfor nedsætte personens livskvalitet (50). Herudover har de nyeste studier vist, at personer med kønsvorter har øget risiko for at udvikle kræft i og omkring kønsdelene og endetarmsåbning (22). I Danmark blev cirka 11.000 personer under 25 år diagnosticeret med kønsvorter i 2009, og heraf udgjorde mænd cirka halvdelen af tilfældene (24). Homoseksuelle mænd har øget risiko for at få kønsvorter og cirka hver fjerde homoseksuelle mand får kønsvorter i løbet af sit liv (27). Når lav-risiko HPV-typer inficerer slimhinderne i luftvejene, kan der dannes vorter, hvilket kaldes papillomatosis. Papillomatosis er en sjældent sygdom, som forekommer hos både børn og voksne. HPV-type 6 og 11 er fundet i 90 % af alle sygdomstilfældene. HPV-type 16

Teknologi 21 og18 blev ligeledes identificeret i svulster i luftvejene, men er mere sjældent. Sygdommen forekommer i svælg og mundhulen samt luftrør, lunger og spiserør. Sygdommen er forbundet med høj sygelighed og øget dødelighed på grund af obstruktion af luftvejene. Der er ligeledes dårlig langsigtet prognose efter et kirurgisk indgreb på grund af ny vækst af svulster (51). Visse patientgrupper i befolkningen har højere risiko for erhvervelse af HPV-relaterede sygdomme i forhold til den generelle befolkning. De patientgrupper inkluderer patienter inficeret med HIV samt patienter i immunhæmmende behandling på grund af organtransplantation eller autoimmune sygdomme (34,35). Disse patienter har en nedsat aktivitet af immunforsvaret. Immunhæmmede patienter har herved højere risiko for at udvikle HPV-relaterede sygdomme, kønsvorter og kræft, da HPV kan opholde sig over længere tid i kroppen som latent infektion. Deres respons på behandlingen af kønsvorter er ligeledes dårligere (52). Patienter med AIDS har øget risiko for udvikling af alle HPVrelaterede kræftformer i forhold til den generelle befolkning. Risikoen for udvikling af HPVrelaterede kræftformer stiger, des lavere aktivitet der er i immunforsvaret (53). Udover førnævnte patientgrupper har homoseksuelle mænd ligeledes en øget risiko for HPV-relaterede sygdomme (27). Homoseksuelle mænd har en 37 gange forhøjet risiko for at få kræft i endetarmsåbningen end den generelle befolkning. Homoseksuelle mænd, der ligeledes er inficeret med HIV har 60 gange forhøjet risiko for at få kræft i endetarmsåbningen. I USA er incidensen af kræft i endetarmsåbningen blandt homoseksuelle HIV-inficerede mænd højere end incidensen af livmoderhalskræft i den generelle population (27). Incidensen af kræft i endetarmsåbningen er stødt stigende hos immunhæmmede transplantationspatienter (35,54). Incidensen af kræft i endetarmsåbningen blandt levertransplanterede patienter blev estimeret til 86,2 per 100.000 i forhold til incidensen blandt den generelle befolkning på 1,48 per 100.000 hos kvinder og 0,89 per 100.000 hos mænd (48,54). 3.3.1.1 Opsummering Af tabel 3-3 fremgår det, at der er 777 mænd og 854 kvinder, der årligt rammes af kræftformer, hvor størsteparten er HPV-relaterede. Generelt er livmoderhalskræft den hyppigste kræftform, men ved opsummering af alle HPV-relaterede kræftformer ses der, at mænd rammes næsten lige så ofte som kvinder. Der er en forhøjet risiko for at blive inficeret med HPV for visse grupper i samfundet. Ydermere er disse grupper også i højere risiko for udvikling af HPV-relaterede sygdomme på grund af nedsat immunforsvar (35). Ovenstående litteratur peger på, at mænd sandsynligvis kunne have lige så stort behov for beskyttelse mod HPV-relaterede sygdomme som kvinder.