Speciale i klinisk ernæring

Transkript

1 Speciale i klinisk ernæring Ernæringsterapi ved rehabilitering af KOL patienter - et pilotstudie Vejledere: Professor dr.med. Jens Kondrup PHD studerende Lene Holm Udarbejdet af Vibeke Sode KE04025 April 2008

2 Indholdsfortegnelse Forord...3 Resume...4 Abstract...5 Anvendte forkortelser Baggrund KOL rehabilitering Ernæringsterapi til KOL patienter Rationale for intervention Problemformulering Afgrænsning Litteratursøgning OM KOL Fysiologiske forandringer og inflammation Forandringer i muskulaturen Protein turnover Vurdering af lungefunktion Sværhedsgrad af sygdom Dyspnø Funktionsevnen af respirationsmuskulaturen Body mass index og fedtfri legemsmasse Energibehov Hvilestofskifte Det samlede energibehov Proteinbehov Oplevede ernæringsproblemer ved KOL Overvejelser ved valg af målemetoder Estimeret kostregistrering Fejlkilder Registreringsperiode Målemetoder til fedtfri legemsmasse Måling af fedtfri legemsmasse ved hjælp af bioimpedans Måling af fedtfri legemsmasse ved hjælp af Dual Energy X-ray Absorptiometry Muskelfunktion målt ved håndgribestyrke Funktionsevne målt ved gangtests minutters gangtest Shuttle walk test Metode ved Intervention Population Henvisningsprocedure Inklusionskriterier Det diætetiske forløb Beregning af estimeret behov for energi og protein Målemetoder ved interventionen Måling af kostindtag Beregning af kostindtag Måling af kropssammensætning Måling af body mass index

3 6.2.2 Måling af fedtfri legemsmasse Måling af håndgribestyrke Måling af funktionsevne ved gangtest Måling af lungefunktion Valg af statistiske tests Resultater Population Beskrivelse af N ved baseline Deltagerkarakteristika Korrelation mellem de enkelte variabler ved baseline Differenser mellem de enkelte effektmål Korrelation mellem differensen af de enkelte variabler Korrelation mellem variabler ved baseline og differens Indtag af protein korreleret til funktionsniveau Beregning af deltagerantal ud fra de enkelte variabler til kommende RCT Diskussion De enkelte effektmål Indtag af energi og protein i forhold til vægtudvikling Udvikling af kropssammensætning Udvikling af håndgribestyrke Udvikling af udholdenhed målt ved ESWT Korrelerer højt indtag af protein med udvikling af funktionsniveau? Valg af primært effektmål Metodisk kvalitet Randomisering, allokering og blinding Deltagerantal og repræsentativitet Inklusions- og eksklusionskriterier Ernæringsrisiko Eksklusionskriterier Interventionen Konklusion Perspektivering...61 Tak

4 Forord Dette speciale er udarbejdet, som afslutning på mit studie til kandidat i klinisk ernæring, ved det Biovidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet. Specialet tager udgangspunkt i et pilotstudie tilrettelagt i et samarbejde med de tværfaglige behandlerteams ved KOL rehabilitering på Frederiksberg, Bispebjerg og Hvidovre Hospital. Først og fremmest vil jeg rette en varm tak til de deltagere i KOL rehabilitering, som ønskede at medvirke til pilotstudiet og som overbeviste mig om, at viljen til livet er den primære behandler ved kronisk sygdom. Der er så mange gode venner og kollegaer, der har bidraget til processen,at en personlig tak til alle ville fylde mange sider. Uden stort engagement fra det tværfaglige personale i KOL rehabilitering og mine gode kollegaer på Frederiksberg Hospital, var dette speciale forblevet ved tanken. Jeg vil derfor rette en stor tak til alle de venner og kollegaer, der har deltaget i processen med inspiration, hjælp, støtte og faglig sparring. Tak til ledelsen på Frederiksberg Hospital, der har bakket fuldt op om min studieaktivitet hele vejen, hvilket har gjort det muligt for mig, at studere sideløbende med mit arbejde. Sidst, men ikke mindst vil jeg rette en stor tak til mine vejledere ph.d. studerende Lene Holm og professor dr. med. Jens Kondrup for engageret, munter og lærerig vejledning. Mange tak til jer alle sammen Vibeke Sode 3

5 Resume Baggrund Mange KOL patienter har svært ved at spise nok, og både lavt BMI, vægttab og begrænset fedtfri legemsmasse er uafhængige, prognostiske faktorer for sygdommen. Der er fundet association mellem overlevelse og vægtøgning på 2 kg. Den dokumenterede effekt af ernæringsterapi er svingende. Der er foretaget få randomiserede studier om effekt af ernæringsterapi til ambulante KOL patienter. Studierne er af vekslende kvalitet og kun få har omfattet fysisk træning. Formål Formålet var, via et pilotstudie at undersøge, om det var muligt at optimere ernæringstruede KOL patienters ernæringsindtag ved individuel diætvejledning, i forbindelse med et ambulant rehabiliteringsforløb på 7-8 uger, og at undersøge om de valgte metoder og effektmål kunne anvendes i praksis, med henblik på at designe en kommende, randomiseret undersøgelse. Metode Studiet blev tilrettelagt i samarbejde med KOL rehabilitering på 3 hospitaler i Region Hovedstaden. Undersøgelsen omfattede 12 deltagere, der modtog individuel diætvejledning i forlængelse af træningssessioner, 3-4 gange i løbet af rehabiliteringsperioden. Der blev foretaget målinger af kostindtag ved 4 dages estimeret kostregistrering, vægt, kropssammensætning målt med DEXA, håndgribestyrke målt med dynamometer og udholdenhed målt ved ESWT. Resultater Kun 33 % af de adspurgte patienter ønskede at deltage. Deltagerne var meget motiverede og 32 % spiste tilsyneladende sufficient ved baseline. Der blev målt et øget indtag af energi 24,4 % (p=0,01), protein 22,6 % (p= 0,007) samt øget vægt 1,9 % (p=0,01), fedtfri legemsmasse 1,8 % (p=0,02) og håndgribestyrke 17 % (p=0,001). Der blev ikke vist øgning i ESWT. Konklusion Kombinationen af udvikling af vægt og håndgribestyrke kan anvendes som primært effekt mål ved design af randomiseret undersøgelse med et samlet deltagerantal på 144 n. Det kan blive svært at indrullere så mange patienter indenfor overskuelig tid og at sikre, at deltagerne udgør et repræsentativt udsnit af populationen. 4 dages kostregistrering sikrer nødvendig præcision. Udvikling af fedtfri legemsmasse vil være for begrænset til, at der kan udledes forskel mellem effekt af fysisk træning med eller uden supplerende ernæring efter 7 uger udover målemetodens usikkerhed. 4

6 Abstract Background Many COPD patients have difficulties in covering their nutritional needs. Low BMI, weight loss and low fat free mass are independent, prognostic factors of the disease. There has been found an association between survival and 2-kilo weight gain. The documented effects of nutritional intervention are varying. There has been performed few randomised studies of the effects of nutritional therapy for outdoor COPD patients. The qualities of the studies are varying and few have included physical training. Purpose The purpose of the intervention was, by a pilot study, to examine, if it was possible to optimize the food intake of COPD patients, at nutritional risk, by offering individual diet consultations, in connection to an outdoor rehabilitation setting lasting 7-8 weeks. In addition to examine if the chosen methods and targets are useful in practise in preparation for a randomised trial. Method The study was organized in cooperation with three rehabilitation centres in the Capital Region of Denmark. The study included 12 participants, who received individual dietary guidance in continuation of the training sessions, 3-4 times during the rehabilitation programme. Measurements were made of food intake by 4 days of estimated food records, weigt, body composition measured by DEXA, grip strength measured by dynamometer and endurance measured by ESWT. Results Only 33 % of the patients who fulfilled the criteria wished to participate. The participants were motivated and 32 % had apparently a sufficient intake of food at baseline. The results showed an increased intake of energy 24,4 % (p=0,01), protein 22,6 % (p= 0,007) and increased body weight 1,9 % (p=0,01), fat free mass 1,8 % (p=0,02) and grip strength 17 % (p=0,001). An increase in ESWT was not found. Conclusion The combination of weight gain and grip strength is useful as a primary outcome with a study group of 144 n in the planning of a randomised trial. It may be a difficult task to include such a large number of patients in a foreseeable timeframe and to make sure that the participants are representative of the population. 4 days of estimated food records will ensure sufficient precision. The development of fat free mass will be too limited to make it possible to deduce a difference between the effects of physical training with or without nutritional supplements after 7 weeks beyond of the imprecision of the measuring methods. 5

7 Anvendte forkortelser Forkortelse ATS BIA BMD BMI BMR CRP CV inter CV intra DEXA ERS ESPEN ESWT FEV 1 FEV 1 % af forv FFM FFMI FM FRC FVC GOLD HGS max HGS gns IQR KOL Miredif MRC Definition American Thoracic Society Bio Impedans Bone mineral density Body mass index Basal metabolic rate C-reaktivt protein Inter individuel variationskoefficient Intra individuel variationskoefficient Dual Energy X-ray Absorptiometry European respiratory Society The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism Endurance Shuttle Walk Test Det maksimalt forcerede eksspiratoriske volumen i første sekund Den procentvise andel af referenceværdi for den maksimalt forcerede eksspiratoriske volumen i første sekund Fedtfri legemsmasse Fedtfri legemsmasse index Fedtholdig legemsmasse Funktionel residual kapacitet Forceret vital kapacitet The Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease Håndgribestyrke målt som Gennemsnit af den maximalt opnåede værdi for begge hænder efter 3 gentagne målinger Håndgribestyrke målt som gennemsnit af alle værdier for 3 gentagne målinger på højre og venstre hånd Interquartile range Kronisk obstruktiv lungesygdom Mindste relevante difference Medical Research Council 6

8 Pe max Pi max R RCT REE SD TEE VC V o2 Xc maksimalt eksspiratorisk tryk maksimalt inspiratorisk tryk Resistans Randomized controlled trial Resting energy expenditure Standard deviation Total energy expenditure Vital kapacitet målt ved spirometri Maksimalt iltforbrug Reaktans 7

9 1. Baggrund Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en progredierende lungesygdom, som er kendetegnet ved begrænsning i vejrtrækningen. Sygdommen er associeret med flere lokale og systemiske komplikationer og comorbiditet (1). Mange KOL patienter har vanskeligt ved at dække deres ernæringsbehov, og både lavt body mass index (BMI) (2), vægttab og mængden af fedtfri legemsmasse (FFM) er væsentlige, prognostiske faktorer uafhængigt af lungefunktion og sygdommens øvrige progression (3). Underernærede KOL patienter og KOL patienter, der taber i vægt under og efter indlæggelse har øget risiko for genindlæggelser (4) og for eksacerbationer (5). Hos mange KOL patienter ses væsentlig mindre FFM end hos den raske population trods normalt BMI. Årsagerne til tab af FFM er endnu ikke fuldt afdækket, men antages at skyldes et komplekst samspil af faktorer som tilstedeværelse af emfysem, inaktivitet, insufficient kostindtag, øget metabolisme, kronisk inflammation m.v. (3). 1.1 KOL rehabilitering Udbuddet af behandlings- og rehabiliteringstilbud til KOL patienter i form af undervisning og tilbud om støtte til fysisk træning er steget markant indenfor de seneste år. Rehabiliteringsforløbene strækker sig typisk over syv til otte uger. Rehabilitering er bygget op omkring styrke- og udholdenhedstræning med henblik på forbedring af patienternes funktionsniveau og sigter primært mod øget egenomsorg og coping strategier i forhold til systemiske manifestationer og comorbiditet (6). Selv om der ikke kan dokumenteres længere levetid eller forbedret lungefunktion for KOL patienter efter rehabiliteringen, så har behandlingen vist sig at have en positiv effekt på patienternes egen oplevelse af dyspnø, træthed, livskvalitet, funktionsniveau i hverdagen og ikke mindst oplevelse af mestring af sygdommen. Rehabilitering anbefales derfor som en væsentlig del af behandlingen af KOL patienter (7-9). Sundhedsstyrelsen anbefaler at kostvejledning er en integreret del af rehabiliteringen og at KOL patienter, der er i ernæringsmæssig risiko, modtager tilbud om individuel ernæringsterapi (6;10). 8

10 1.2 Ernæringsterapi til KOL patienter Kun et begrænset antal randomiserede studier (RCT) har undersøgt effekten af ernæringsterapi på KOL patienter. I en systematisk Cochrane analyse udført af Ferreira et al., der omhandlede ernæringsterapi til KOL patienter i mere end to uger (tre studier på indlagte patienter, 11 studier på ambulante patienter), fandt man ingen konsekvent effekt af ernæringsterapi til ernæringstruede patienter med KOL. Studierne var af vekslende kvalitet og størstedelen foregik med få patienter over en kort periode. Kun få af studierne benyttede livskvalitet eller øgning af FFM som effektmål, hvilket blev anført som en svaghed (11). Se bilag A for oversigt over RCT i Cochrane analysen. Det største RCT blev gennemført af Schols et al. (12), som undersøgte effekten af et ernæringssupplement på 420 kcal/dag med og uden tilskud af steroid behandling hos både ernæringstruede og ikke ernæringstruede patienter, der fik supplerende ernæring som en del af et fysisk rehabiliteringsprogram under indlæggelse. De 110 ernæringstruede patienter, der modtog supplerende ernæring opnåede en gennemsnitlig vægtøgning på 2,6kg (SD ikke oplyst) i begge interventionsgrupper i forhold til placebo. De patienter, der modtog steroidbehandling, opbyggede markant mere muskelmasse end de patienter, der kun modtog supplerende ernæring sideløbende med træning. Shols et al. (13) har senere ved en prospektiv analyse af det samme studie, vist højere overlevelse hos overvægtige og adipøse sammenlignet med undervægtige og normalvægtige patienter. Samtidig blev der fundet positiv association mellem overlevelse og en vægtøgning på 2kg. I et RCT af Rogers et al. (14) resulterede 4 ugers intensiv ernæringsvejledning, under indlæggelse opfulgt af 4 måneders ambulant kontrol, i øget vægt, gangdistance, HGS og Pe max. Et større (64n) ikke randomiseret studie af Creutzberg et al. (15) fandt signifikante effekter af ernæringsterapi kombineret med 8 ugers rehabilitering målt på indtag af energi og protein, FFM, HGS, gangdistance, Pi max og Pe max. Ikke alle KOL patienter responderer imidlertid på ernæringsterapi. I den prospektive analyse af Schols et al. fremgik det, at kun omtrent 50 % af deltagerne responderede på behandlingen (13). 9

11 Creutzberg et al. har vist, at såkaldte nonresponders typisk er ældre, småt spisende patienter med øget hvileenergiomsætning (REE), der viser tegn på insulin resistens og systemisk inflammation og/eller iltpatienter (16). Generelt har det vist sig mere vanskeligt at opnå resultater med ambulante end med indlagte patienter. I et RCT af Efthimiou et al. (17) med ambulante patienter blev der fundet et markant øget indtag af energi og protein i interventionsgruppen målt ved syv dages kostregistrering: Efter tre måneders intervention var vægt, 6 min gangtest, HGS, Pi max og Pe max øget. Ved opfølgning, 3 måneder senere, var indtaget af energi og protein reduceret til niveauet som ved baseline. Der sås heller ikke længere effekt af interventionen på de øvrige variabler, bortset fra vægt og HGS, hvor der fortsat kunne måles højere værdier end ved studiets start. Et andet studie af Otte et al. (18) kunne påvise effekt i form af vægtøgning efter 13 ugers ernæringsterapi. Herudover har ingen af de RCT, der omhandler ambulante patienter, kunnet påvise overbevisende effekter af ernæringsterapi (18-22). En væsentlig anke ved flere af studierne kan være, at der reelt ikke foreligger dokumentation for, at interventionsgrupperne øgede deres indtag af energi og protein tilstrækkeligt. Hverken i forhold til kontrolgrupperne eller i forhold til deres eget kostindtag ved baseline til, at det vil være muligt at måle en effekt af interventionen (19;20;22). Det er også en mangel, at studierne ikke omfattede tilbud om fysisk træning i interventionsperioden (14;18;20;21). 1.3 Rationale for intervention På baggrund af ovenstående, anså jeg det for relevant at undersøge, om det var muligt at påvise en positiv effekt i form af øget kostindtag og vægtøgning af individuelt tilrettelagt ernæringsterapi med ambulant vejledning overfor ernæringstruede KOL patienter i forbindelse med et syv til otte ugers rehabiliteringsprogram i Region Hovedstaden. Studiet blev tilrettelagt som et pilotstudie for en fremtidig RCT. 10

12 2. Problemformulering Formålet er at undersøge, om det er muligt at optimere KOL patienters ernæringsindtag ved individuel diætvejledning i forbindelse med et ambulant rehabiliteringsforløb på syv til otte uger og derved understøtte forbedringer af følgende effektmål: kostindtag, vægtudvikling samt udvikling af fedtfri legemsmasse, håndgribestyrke og udholdenhed målt ved gangtid. Formålet er at undersøge om de valgte metoder og effektmål kan anvendes i praksis over for målgruppen med henblik på at designe en kommende randomiseret undersøgelse. 2.1 Afgrænsning Specialet omhandler ernæringsterapi til ernæringstruede KOL patienter defineret i overensstemmelse med ESPEN Guidelines (The European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) (23). Generelle ernæringsproblemer relateret til KOL beskrives således ikke. Herunder ernæringsmæssige behandlingsprincipper ved akut eksacerbation, ej heller mulig effekt af diverse kosttilskud f.eks. fiskeolie, forgrenede aminosyrer osv. Pilotstudiet afprøver ikke metodisk design i forhold til randomisering, allokering og blinding i praksis. Jeg har valgt ikke at medtage variablen livskvalitet trods relevans. Oplysninger om livskvalitet indhentes af andre fagpersoner, som del af et samlet forløb, på de deltagende hospitaler og det har ikke været muligt, inden for projektets rammer, at standardisere metode og valg af spørgeskema. Metodebeskrivelse for måling af FEV 1 ved hjælp af spirometri beskrives ikke nærmere, idet målingen udføres som standard som del af almindelig klinisk praksis af rutineret, specialiseret sygeplejerske. Metodebeskrivelse af Shuttle walk test beskrives ikke udførligt, idet denne udføres som almindelig standard af rutineret fysioterapeut. 11

13 Farmakologisk behandling af KOL og mulige behandlingsmetoder i forhold til optimering af appetit, ydeevne og eller muskelstyrke i form af f.eks. ilt terapi eller behandling med testosteron behandles ikke. 2.2 Litteratursøgning Der er primært søgt efter relevant litteratur via Medlines Pubmed version, Embase samt Cochrane Library suppleret med relevant litteratur fra anvendte kilders referencelister. 3. OM KOL Kronisk obstruktiv lungesygdom er kendetegnet ved irreversibel luftvejsobstruktion med en reduktion af lungefunktionen. En kronisk inflammation i lungevævet, med øget antal af neutrofile granulocytter, macrofager og T lymphocytter, medfører strukturelle forandringer og forsnævringer af de små luftveje samt en destruktion af det elastiske støttevæv i lungerne. Dette medfører både obstruktion og varierende grad af emfysem (9). 3.1 Fysiologiske forandringer og inflammation De fysiologiske forandringer er karakteriseret ved øget slimproduktion, begrænsning af vejrtrækning, abnorm retention af luft i luftvejene efter eksspiration (hyperinflation), cor pulmonale og abnorm udveksling af gasarter, der kan medføre hypoxi og forhøjede værdier for CO 2 i blodet (9). Det er karakteristisk, at patienterne oplever hyppige forværringer af sygdommen ved de såkaldte eksacerbationer, der er defineret ved forandringer i patientens vanlige dyspnø, hoste og slimproduktion, som er ud over den normale dag til dag variation (9). Udover inflammationen og begrænsningerne i luftvejene er KOL forbundet med flere systemiske manifestationer i organismen. KOL er derfor associeret med en række comorbiditeter som vægttab, tab af perifer muskelmasse, kakeksi, osteoporose, øget risiko for hjertekarsygdomme og depression (1;9). De systemiske komplikationer er kun delvist relateret til begrænsningerne af lungefunktionen og er tilsyneladende relateret til et generelt systemisk respons (1;24). 12

14 Inflammationens rolle for sygdommens progression er ikke afklaret(25). C-reaktivt protein (CRP) er en væsentlig markør for sygdommens progression og prognose (25) og er fundet associeret med niveauet for FEV 1 (24) samt energi metabolisme og forringet funktionsniveau (26). Modsvarende er der ikke fundet korrelation mellem CRP niveauer og graden af kakeksi (27). Det vides fortsat ikke, om den systemiske inflammation er en konsekvens af KOL, frem for en aktiv medspiller i sygdommens progression, på linie med inflammation af luftvejene og emfysem (28). 3.2 Forandringer i muskulaturen Selvom KOL primært er defineret ved begrænsning af lungefunktionen, så er konsekvensen af sygdommen i forhold til reduktion af funktionsevne, helbredsrelateret livskvalitet og mulighed for at deltage i almindelige aktiviteter i hverdagen ikke proportional med begrænsningen af lungefunktion, men i lige så høj grad relateret til forandringer i muskulaturen (29). Det er en central manifestation af KOL at patienterne taber muskelmasse og oplever forringet funktionsevne med nedsat fysisk kapacitet, reduceret udholdenhed og åndenød ved selv begrænset fysisk anstrengelse. Tabet af muskelmasse øges i takt med sværhedsgrad af sygdom og kan virke som en negativ spiral, hvor dyspnø og angst reducerer patientens aktivitetsniveau og dermed yderligere reducerer muskelstyrke og udholdenhed (1). De patologiske mekanismer bag tabet af muskelmasse er ikke klarlagt men skyldes antageligt en kombination af begrænset fysisk aktivitet, nedsat kostindtag, hypoxi, kronisk inflammation, der fremmer protein turnover og øger oxidativt stress, samt brug af systemiske steroider (3;30;31). Herudover kan tilstedeværelse af emfysem, øget metabolisme og øget antal af eksacerbationer medvirke til tab af muskelmasse (3). Forandringer i de perifere muskelgrupper er ikke identiske med forandringerne i diaphragma. Forandringerne i diaphragma starter tidligere end i skeletmuskulaturen.(32). Der ses øget forekomst af type 1 fibre og tab af myosin i muskulaturen i diaphragma allerede ved lettere grad af KOL. Ved svær KOL ses øget forekomst af fiberatrofi, øget oxidativt stress og udtalte skader på sarcomerer. Det antages, at overvægten af type 1 fibre i diaphragma ved KOL er fordelagtig, 13

15 idet den gør den overbelastede muskulatur, der er en konsekvens af den øgede vejrtrækning, mere modstandsdygtig overfor udmattelse (32). Forandringerne i de perifere muskelgrupper manifesterer sig senere i sygdommens progression. Muskelbiopsier fra ekstremiteter viser accelereret apoptose, øget oxidativt stress og inflammatoriske forandringer hos KOL patienter sammenlignet med raske individer(1). I modsætning til forandringerne i diaphragma findes der her signifikant reduktion af type 1 fibre i forhold til type 2 fibre (1;29) samt reduktion af fibrenes størrelse og antallet af kapillærer. Disse forandringer medfører ringe tolerance overfor fysisk aktivitet, med øget dannelse og ophobning af laktat i forbindelse med aktivitet, og dermed mindre modstandskraft overfor udmattelse (8;29). 3.3 Protein turnover Der er påvist en øgning af helkropsprotein turnover hos patienter med svær KOL (33;34) og i særdeleshed tab af myofibrillært protein hos kakektiske KOL patienter (35). Det generelt øgede turnover ses ikke ved mindre sværhedsgrad af sygdom. Der er foreslået, at det øgede turnover kan være udtryk for en tilpasningsproces i forhold til den forstyrrede metabolisme hos svært syge KOL patienter (35). Ifølge et review af Engelen og Schols(36) viser studier samstemmende forandringer af aminosyre profilen i plasma og muskelmasse hos KOL patienter, men der kan ikke påvises noget konsistent sygdomsspecifikt mønster. Variationen afspejler sandsynligvis sygdommens heterogene natur i forhold til lungefunktion og ernæringsstatus (36). Generelt ses der ved KOL et lavt indhold af forgrenede aminosyrer i plasma, relateret til manglen på muskelmasse. Forhøjede niveauer af insulin medfører et øget optag af forgrenede aminosyrer i muskulatur og fedtvæv samtidig med at inflammationen medfører tab af forgrenede aminosyrer fra plasma (36). Tilsvarende er der fundet nedsat koncentration af glutamat i muskelmassen, som er relateret til diffusionskapaciteten og i særdeleshed forekomsten af emfysem. Mangelen på glutamat i muskulaturen, og forhøjet indhold af glutamat/glutamin i plasma kan være relateret til øget glycolyse som udtryk for en øget produktion af laktat i plasma ved fysisk aktivitet. Manglen på glutamat er associeret til nedsat niveau af antioxidanten glutathion i muskulaturen. Dette skal ses 14

16 i lyset af, at behovet for glutathion må være særlig udtalt ved KOL, fordi hypoxi er kendt for at øge oxidativt stress(36). 3.4 Vurdering af lungefunktion Sværhedsgrad af sygdom KOL diagnosticeres ved lungefunktionsmåling (spirometri), der samtidig danner baggrund for vurderingen af sværhedsgrad, progression og prognose. Luftvejsobstruktionen kvantificeres ud fra reduktionen af ratioen mellem forceret ekspiratorisk volumen i første sekund (FEV 1 ) i forhold til vital kapaciteten (VC) eller forceret vital kapacitet (FVC). Ratioen FEV 1 /FVC udtrykker således obstruktionsgraden, mens FEV 1 udtrykker lungefunktionsnedsættelsen, når FEV 1 sættes i forhold til et normalmateriale (37) (referenceværdier fra raske personer med samme alder, køn, højde og etnicitet). Sværhedsgrad af sygdom kan inddeles i fire stadier ud fra internationale retningslinjer baseret på GOLD Guidelines (Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease )(9). Tabel1. Sværhedsgrad af sygdom inddelt efter GOLD kriterier, hvor ratioen FEV 1 /FVC udtrykker obstruktionsgraden og FEV 1 udtrykker lungefunktionsnedsættelsen, når FEV 1 sættes i forhold til referenceværdier fra raske personer med samme alder, køn, højde og etnicitet Let KOL FEV 1 /FVC < 0,7 og FEV 1 > 80 % af forventet Moderat KOL Svær KOL Meget svær KOL FEV 1 /FVC < 0,7 og FEV 1 på % af forventet FEV 1 /FVC < 0,7 og FEV 1 på % af forventet FEV 1 /FVC < 0,7 og FEV 1 < 30 % af forventet eller FEV 1 < 50 % plus kronisk respirationssvigt Gentagne målinger af FEV 1 er anvendelige i forhold til måling af sygdommens progression, men eftersom der er store dag til dag variationer i målingerne, vil en troværdig vurdering af sygdommens progression af den enkelte patient fordre periodiske målinger af FEV 1 over mindst fire år (37). 15

17 3.4.2 Dyspnø Dyspnø er hovedsymptomet for KOL og en reduktion af åndenøden er dermed det primære behandlingsmål. Det er vigtigt at være opmærksom på, at en patients oplevelse af dyspnø ikke nødvendigvis øges ved et fald i FEV 1 og tilsvarende ikke kan forventes forbedret ved en øgning af FEV 1. Tilsvarende kan der sagtens opnås forbedringer i dyspnø, funktionsevne og livskvalitet ved minimale forbedringer af FEV 1 (8;38). Dyspnø skyldes en lang række faktorer som ophobning af laktat, hypoxi, kardiel dysfunktion, begrænsning af eksspirationen med hyperinflation, begrænset styrke og udholdenhed af respirationsmuskulaturen og psykiske påvirkninger (8). Graden af dyspnø kan måles ud fra et MRC spørgeskema udviklet af the British Medical Research Council (MRC), som er internationalt anerkendt. Se MRC spørgeskema i Bilag C Funktionsevnen af respirationsmuskulaturen Funktionsevnen af respirationsmuskulaturen kan måles ved hjælp af maksimalt inspiratorisk og ekspiratorisk tryk (Pi max og Pe max ) som beskrevet af Black & Hyatt (39). Pi max afspejler det tryk, der kommer fra respirationsmuskulaturen. Mål af Pi max og Pe max afspejler ikke kun styrken af respirationsmuskulaturen, men også andre faktorer så som passivt elastisk recoil, der er reduceret ved emfysem (40). Der er indikation for at foretage målinger af Pi max og Pe max ved ringe ernæringsstatus (37) idet underernæring kan medføre en reduktion af muskelmassen i diaphragma og dermed fald i styrke og udholdenhed af respirationsmuskulaturen (11). Flere RCT har påvist en positiv effekt på Pi max af ernæringsterapi hos KOL patienter (12;14;17;21). Også studiet af Creutzberg et al. (15) fandt en signifikant forbedring af Pi max. Måling af Pi max og Pe max kræver særligt apparatur og opøvet rutine med brug af metoden og anvendes ikke ved KOL rehabilitering på de involverede hospitaler. 3.5 Body mass index og fedtfri legemsmasse BMI er en selvstændig risikofaktor for mortalitet hos KOL patienter, også når der justeres for alder, FEV1 % af forventet og tobaksrygning (2). Senere studier har vist, at også vægttab (41) og 16

18 mængden af FFM er væsentlige prognostiske faktorer for KOL sygdommen uafhængigt af lungefunktion og sygdommens øvrige progression (3;42). FFM er et kemisk defineret begreb, som omfatter den restkomponent af organismen, som ikke er fedt, herunder de fedtfri dele af knoglemassen og den skiftende hydrering af organismen (43). Mange KOL patienter har væsentlig mindre FFM end den raske population trods normalt BMI(3). Det primære tab af FFM udgøres af muskelmasse (44). Årsagen til tab af FFM er som beskrevet under tab af muskelmasse i afsnit 3.2 ikke kendt, men menes at skyldes et komplekst samspil af faktorer. I en analyse af en cohorte fra Copenhagen City Heart Study kunne det påvises at 50 % af patienterne med svær KOL grad III-IV havde normalt BMI men lavt fedtfri legemsmasse index (FFMI)(3). I en stor multicenterundersøgelse i Holland, der omfattede 389 KOL patienter med KOL i grad GOLD II-III fandt man, at 11,1 % af mændene og 24,6 % af kvinderne havde et normalt BMI men lavt FFMI defineret som FFMI <16kg/m 2 for mænd og <15kg/m 2 for kvinder (45). FFMI anses derfor for at være et mere følsomt værkstøj til at opspore underernæring hos KOL patienter end BMI (3). ESPEN Guidelines (23)foreslår, at ernæringsrisiko hos KOL patienter defineres ved BMI 21kg/m 2, samt mangelfuld muskelmasse defineret som FFMI <16kg/m 2 for mænd og <15kg/m 2 for kvinder, og klinisk relevant vægttab svarende til 5 % af aktuel vægt inden for tre måneder og 10 % inden for 6 måneder. Det fremgår ikke klart i litteraturen, hvor stor øgningen af FFM skal være, for at blive vurderet som klinisk relevant. Flere ikke randomiserede studier har vist øget FFM på omtrent 1 kg efter en kombination af fysik træning og ernæringsterapi, som en del af 8 ugers rehabilitering (15;44): Øgningen synes imidlertid at være afhængig af behandlingen, eftersom den er forsvundet 4 uger efter ophør af rehabiliteringen (44). 17

19 3.6 Energibehov Der er fundet store individuelle forskelle i KOL patienters energibehov afhængigt af REE, aktivitetsniveau og til dels kostinduceret termogenese (DIT) Hvilestofskifte Studier har vist, at når REE estimeres ved hjælp af formlen fra Harris & Benedict (BMR), så underestimeres REE med % i forhold til mål til direkte målinger af REE ved hjælp af indirekte kalorimetri for mange KOL patienter (46;47). Creutzberg et al. har vist (48) at 54 % af en population af stabile KOL patienter (n 117), var hypermetabole defineret som REE > 110 % målt ved indirekte kolorimetri i forhold til beregnet BMR ud fra ligningerne af Harris & Benedict. Tilsvarende har Schols et al. fundet at 63 % af henholdsvis normal- og undervægtige patienter (n 233) var hypermetabole (12). FFM er en væsentlig determinant for REE (49). Der er ikke fundet sammenhæng mellem energibehov og FEV 1 (50) eller mellem energibehov og henholdsvis vægt eller sværhedsgrad af sygdom. Svært syge KOL patienter er dermed ikke nødvendigvis hypermetabole (51) Det samlede energibehov Der er ingen tvivl om, at mængden af fysisk aktivitet udgør en væsentlig faktor for KOL patienters samlede energibehov (TEE). Et studie af Slinde et al. har vist meget forskelligt aktivitetsniveau for hjemmeboende KOL patienter vekslende fra en aktivitetsfaktor på 1,15 til 1,80 og en forskel i energibehov på 110 til 200 kj pr kg legemsvægt (52). Et studie af Baarends et al. (49) fandt et øget samlet energiforbrug, målt ved hjælp af dobbeltmærket vand hos 8 hjemmeboende KOL patienter sammenlignet med en rask kontrolgruppe, underordnet REE. Et andet studie fandt at TEE ikke korrelerer med REE og at KOL patienter med normalt REE har et højere energiforbrug ved fysisk aktivitet end patienter 18

20 med højt REE har ved et tilsvarende aktivitetsniveau (53) Der er opstillet en hypotese om, at den øgede termogenese ved fysisk aktivitet delvis kan skyldes den i højere grad af anaerob forbrænding, der er påvist i muskulaturen ved KOL i forhold til hos raske (54). Studier har ikke påvist et øget TEE ved ambulant rehabilitering (55;56), hvilket kan skyldes, at en del af de patienter, der deltager i KOL rehabilitering, har en tendens til at bevæge sig mindre, når de er hjemme (55). 3.7 Proteinbehov Der er ikke fuld klarhed over proteinbehovet hos KOL patienter (54). Det antages, at det er muligt at øge opbygningen af muskelmasse hos nogle KOL patienter, ved at optimere indtaget af protein og sammensætningen af aminosyrer (57). Der ses en netto protein katabolisme som resultat at forskellen mellem proteinsyntese og nedbrydning, der resulterer i en negativ nitrogenbalance. I de studier, der har fundet en positiv effekt af ernæringsterapi til KOL patienter, har proteinindtaget ligget på 1,5-2,0 g protein pr kg legemsvægt i døgnet eller mere (15;17;58;59). 3.8 Oplevede ernæringsproblemer ved KOL Der kan være mange forskellige individuelle og/eller sygdomsrelaterede årsager til, at flere KOL patienter ikke magter at spise tilstrækkeligt. Årsagerne kan være både fysiske og psykiske og optræde i en kombination. Patienterne kan opleve problemer med at tygge og synke mad, fordi disse aktiviteter kan forandre åndedrætsmønstret og nedsætte iltoptaget. Når ventriklen er fyldt, falder den residuale lungekapacitet, hvilket kan medføre dyspnø, der igen forårsager træthed og dermed mindre energi til sufficient kostindtag. Faktorer som systemisk inflammation, angst, depression og medicinering kan nedsætte appetitten og dermed medføre et nedsat kostindtag og kronisk vejrtrækning gennem munden kan forandre smagsoplevelser hos KOL patienter (60). I et kvalitativt studie af Grönberg et al. (61) blev patienter med svær KOL spurgt til deres kostindtag og til deres oplevede spiseproblemer. Mere end halvdelen af de adspurgte oplyste, at de levede med mindst et spiseproblem. De hyppigst rapporterede spiseproblemer var anorexi, dyspepsi i form af obstipation, oppustethed eller ubehag efter fødeindtag. Spiseproblemerne var i 19

21 nogen tilfælde forbundet med diarre, dyspnø, angst, depression og ensomhed. Flere patienter gav udtryk for ønske om vægttab eller angst for vægtøgning trods lavt eller normalt BMI. Det kunne påvises, at de patienter, der led af én af ovennævnte problemstillinger, havde et nedsat kostindtag og at de patienter, der led under to eller flere af disse, også havde nedsat FFM. 4. Overvejelser ved valg af målemetoder 4.1 Estimeret kostregistrering Der ønskes en måling af udviklingen af deltagernes gennemsnitlige indtag af energi og protein fra baseline til follow-up, samt en kvalitativ vurdering af deltagernes aktuelle kostindtag med henblik på planlægning af individuel diætvejledning til brug for selve interventionen. Fordelen ved kostregistrering frem for retrospektive undersøgelser er, at de ikke er påvirkede af deltagernes hukommelse (62). Til gengæld er der en risiko for at deltagerne ændrer deres kostindtag i registreringsperioden (62;63). Der anvendes estimeret kostregistrering som målemetode for kostindtag i pilotstudiet på linie med flere af de tidligere refererede RCT(12;17-19;21;64). Estimeret kostregistrering er mindre præcis end afvejet kostregistrering og dobbelt portions metode, men er mindre tidskrævende for deltagerne. Deltagerne registrerer indtag af alle mad- og drikkevarer inklusiv snacks på klokkeslæt for et givent antal dage. Der tilstræbes høj detaljeringsgrad i form af produktnavne og ingredienser i sammensatte retter. Alle indtag opgøres i husholdningsmål. Det kan være vanskeligt for deltageren at vurdere portionsstørrelser, og standardmål anvendes ikke sædvanligvis i almindelige husholdninger. Det anbefales derfor, at deltagerne modtager træning/undervisning i vurdering af mål inden registreringsperioden, og at vejledningsmaterialet understøttes med billeder af portionsstørrelser. Det sikrer en højere grad af variation, hvis registreringen ikke foregår over fortløbende dage, og hvis der både registreres på hverdage og en weekenddage i proportion (62). 20

22 4.1.1 Fejlkilder Der kan både forekomme tilfældige og systematiske fejl i kostregistreringen. Betydningen af tilfældige fejl begrænses i takt med øget deltagerantal. Af potentielle systematiske fejl kan nævnes: Nonresponse bias, hvor de patienter der ikke ønsker at deltage i undersøgelsen, eller de deltagere, der ikke fuldfører studiet sandsynligvis kan repræsentere karakteristika, der er forskellige fra deltagerne. Deltager bias, hvor deltagere ikke registrerer det sædvanlige kostindtag. Det er observeret i flere studier, at deltagere kan ændre deres kostindtag i registreringsperioden. De fleste studier viser et reduceret indtag, men der er ikke grund til at antage andet end, at overrapportering kan gøre sig gældende i studier vedrørende ernæringsterapi. Deltagere kan også ændre registrering ud fra et ønske om at fremstå mere socialt acceptable, de kan have misforstået opgaven, eller de kan have et ønske om at behage undersøger og derfor foretage optimistiske fortolkninger af det faktiske indtag. Deltagerne kan glemme at registrere enkelte levnedsmidler. Deltagerne kan fejlestimere portionsstørrelser. Undersøger kan omsætte portionsstørrelser til vægt forkert elle kode de enkelte levnedsmidler forkert i beregningsprogrammet. Tilsvarende kan omregning af råvarer til forarbejdede sammensatte levnedsmidler medføre stor diskrepans (62) Registreringsperiode For en gruppe af individer vil der altid være en naturligt forekommende variation i kostregistrering fordi kostindtaget er forskelligt fra person til person samtidig med, at der hersker en betydelig dag til dag variation for det enkelte individ. Dag til dag variationen i kostindtaget for det enkelte individ er ofte større end den interindividuelle variation (62;65). Beregning, af den naturligt forekommende variation, kan give et estimat af hvor mange deltagere, der skal registrere deres kostindtag, og over hvor lang en periode registreringen skal forløbe, for at sikre en høj grad af præcision. 21

23 Begrebet inter individuel Variationskoefficient (CV inter ) dækker over den forskellighed der naturligt forekommer mellem forskellige mennesker i forhold til de enkelte næringsstoffer. Omfanget af CV inter afhænger af undersøgelsesgruppens homogenitet. Begrebet intra individuel variationskoefficient (CV intra ) dækker over det enkelte individs dag til dag variation i indtag af næringsstoffer. Variationskoefficienten CV er et udtryk for standard deviationen som procent af gennemsnittet og estimeres ved hjælp af ensidig varians analyse (62) Se bilag D for eksempel på beregning af CV inter og CV intra. CV intra er størst for de næringsstoffer, der forekommer i høje koncentrationer i få levnedsmidler som for eksempel kolesterol og A- og D-vitamin og mindre for de næringsstoffer, der indgår i et bredt udsnit af levnedsmidler, som energi og protein (62;65). Der er stor forskel på (CV intra ) for de enkelte næringsstoffer for forskellige befolkningsgrupper afhængigt af alder, velfærdsniveau med videre. Oplysninger om CV intra kan derfor ikke umiddelbart overføres fra den ene undersøgelse til den anden. Generelt har ældre mennesker den mindste CV intra og børn og unge den højeste (62;65). Og der ses mindre variation i fattige lande og kulturer frem for velhavende (62). Antallet af dage, hvor det er nødvendigt at udføre registrering afhænger af på hvilket niveau analysen skal foregå, antallet af deltagere, samt dag til dag variationen i indtaget af de enkelte næringsstoffer på individniveau, sammenholdt med ønsket om præcision (62). En syv dages afvejet kostregistrering er ofte blevet anset som tilstrækkelig for at kunne estimere et gennemsnitligt almindeligt kostindtag på gruppeniveau og studier af reproducerbarhed viser god overensstemmelse mellem de gennemsnitlige værdier, der indhentes for energi og de fleste næringsstoffer ved gentagne målinger. Det er straks vanskeligere at måle på individniveau, hvor kun enkelte studier har fundet et relativt reproducerbart estimat af det almindelige indtag for et begrænset antal af næringsstoffer ved syv døgns kostregistreringen. Der kan opstå problemer med compliance, fordi belastningen ved syv dages kostregistrering er stor for deltagerne (62). Der er stor forskel på det antal dage, hvor der er blevet kostregistreret i tidligere RCT vedrørende KOL patienter. Tre studier lod deltagere registrere deres kostindtag i syv dage (17;18;20)og to studier nøjedes med tre dage (19;21). 22

24 I oversigten af Nelson et al. (65) ses det, at det estimerede CV intra for protein og energi for ældre raske mennesker ligger på henholdsvis 16 og 22 %. Beck (66) fandt en CV intra på 13,4 % for energi ved fire døgns estimeret kostregistrering hos 169 ældre plejehjemsbeboere. Ifølge Beck vil en længere registreringsperiode sjældent give mere præcise resultater for ældre mennesker. Det antages at KOL patienter vil have en noget større CV intra end raske ældre og plejehjemsbeboere på grund KOL patienters store dag til dag variation i dyspnø og alment velbefindende. Det estimerede CV intra estimeres derfor konservativt til 20 % for energi og 25 % for protein. Når antallet af registreringsdage sættes til fire kan den individuelle præcision beregnes som: Præcisionen % = CV intra / antal dage (67) Hvilket skulle give en præcision på henholdsvis 10 % for energi og 12,5 % for protein. 4.2 Målemetoder til fedtfri legemsmasse Måling af FFM foretages fortrinsvis ved hjælp af bioimpedans og DEXA scanning ved KOL studier Måling af fedtfri legemsmasse ved hjælp af bioimpedans Der findes ikke en Golden standard for måling af FFM ved KOL(68). De to største studier, der har målt kropssammensætning hos KOL patienter har benyttet sig af Bioimpedans(BIA) (3;45). Andre studier har målt FFM ved hjælp af BIA til blandt andet estimering af effekt af ernæringsterapi og rehabilitering (12;15;44;59;69). BIA måler kroppens modstand overfor vekselstrøm ud fra reaktans (Xc) og resistans (R). Reaktans er modstanden fra cellemembranen (membranens kapasitans eller membranpotentiale) og Resistans er modstanden fra væskefaserne i kroppens intra- og extracellulærvæske. BIA kan måles ved en eller flere frekvenser. De fleste apparater, der måler ved enkeltfrekvens måler ved 50-kHz. Ifølge ESPEN Guidelines(70) giver BIA brugbare og reproducerbare resultater ved 23

25 longitudinelle follow-up studier af kropssammensætning hos individer med BMI på kg/m 2 uden abnorm væskefordeling. For at optimere målingerne er det nødvendigt at benytte standardiserede metoder. Det er vist at indtag af mad og drikkevarer kan sænke impedans med 2-15 Ω i 2-4 timer efter et måltid, hvilket repræsenterer en fejlmåling på ca. 3 %. Målinger på to fortløbende dage af KOL patienter, der havde indtaget et måltid var reproducerbare og det konkluderes i ESPEN Guidelines at resultatet er mest påvirket af, hvorvidt patienten er fastende eller ikke fastende, frem for omfanget af måltidet. Tilsvarende kan også nylig aktivitet påvirke måleresultater. Det anbefales derfor at målingen foretages på nogenlunde samme tidspunkt i forhold til aktivitetsmønster og at patienten har fastet i minimum otte timer og været toilettet umiddelbart før målingen. Kortere fasteperiode kan benyttes i klinikken, men ikke i forbindelse med research (70). Måling af kropssammensætning ved hjælp af BIA giver en overordnet præcision på 2,7-4,0 % med en estimeret prædiktionsfejl på 3,5-6,0 % for FFM på grund af intra individuelle variationer i løbet af dagen på 1,0-2,0 % og dag til dag variationer på 2,0-3,5 %. Ændringer i kropssammensætning skal derfor som minimum udgøres af 1,5-2,0 kg på grund af den metodemæssige måleusikkerhed. Der skal ved beregning af FFM baseret på R benyttes en populationsspecifik ligning baseret på populationens karakteristika i form af køn, alder, etnicitet og eventuelt diagnose. Resultaterne skal fortolkes med varsomhed, specielt ved abnorm væskebalance (71) Måling af fedtfri legemsmasse ved hjælp af Dual Energy X-ray Absorptiometry Måling af kropssammensætning ved hjælp af Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA) er ofte benyttet som referencemetode for målinger af FFM ved hjælp af BIA og er valideret i forhold til uafhængige metoder herunder gamma neutron aktiveringsmodel, helkropskalium og hydrosensitometri (70). DEXA er forbundet med flere omkostninger og er en mindre fleksibel metode til at måle kropssammensætning end BIA. Men metoden anses for mere valid (68). Når DEXA anvendes som referencemetode er sensitiviteten for identificering af ernæringstruede patienter 86 % og specificiteten 88 % i forhold til BIA (68). Enkelte studier har benyttet DEXA 24

26 scanning til at vurdere kropssammensætningen hos KOL patienter og til at estimere effekten af ernæringsterapi og eller rehabilitering på FFM (52;55;72). DEXA scanning er baseret på transmission af gammastråler med 2 veldefinerede bølgelængder ved henholdsvis høj og lav energi gennem kroppen og måling af den svækkelse af strålingen, der sker under transmissionen. Svækkelsen registreres i små intervaller, hvorved kroppen opdeles i pixels med henholdsvis knoglemasse (BMD) og bløddele opdelt i fedt (FM) og ikke fedt (FFM)(43). DEXA har blandt andet den tekniske begrænsning, at den kun kan bestemme omfanget og ikke sammensætningen af det bløde væv, der er dækket af knogler under målingen. Estimatet for sammensætningen skal derfor ekstrapoleres ud fra sammensætningen af det tilstødende væv, for de dele af kroppen, der ikke kan måles direkte (73;74). Der er flere producenter af DEXA scannere. Selvom scannerne er baseret på de samme fundamentale principper, er de teknisk forskellige og baseret på forskelligt software. Individuelle måleresultater fra forskellige scannere er derfor ikke direkte sammenlignelige(74;75). I et studie af Haderslev og Staun blev der fundet en gennemsnitlig forskel på mindre end et kg mellem FFM målt ved DEXA versus 3 H 2 O og mængden af helkropskalium. Til gengæld blev der fundet signifikant forskellige gennemsnitlige absolutte værdier ved måling af FFM via BIA og DEXA på 3-5 kilo afhængigt af beregningsalgoritme, om end der var betydelig korrelation (r=98)(76). Også andre studier har fundet at BIA underestimerer FFM sammenlignet med DEXA med omtrent 2-3 % trods god korrelation mellem måleresultatet (68;77). Præcisionen ved måling af ændringer i FM og FFM ved hjælp af DEXA er målt til omkring 1 kg ved at placere kendte mængder af bøffer og spæk ovenpå raske individer (73). Tilsvarende resultater er fundet ved kostforsøg hvor raske individer har fået målt kropssammensætningen efter henholdsvis 24 timers total faste og efterfølgende rehydrering(78). DEXA scannere tager udgangspunkt i en konstant hydrering og elektrolytindhold i vævet. Selv om en forskel i hydrering af FFM fra 68,2-78,2 % ikke signifikant ændrer den totale procentdel af fedt, så vil svær overhydrering som ved ascites og/eller ødemer påvirke slutresultatet (74). DEXA scanning kan også være forbundet med fejlmålinger ved måling af adipøse individer eller ved ændret fedtfordeling hos ældre (68). 25

27 4.3 Muskelfunktion målt ved håndgribestyrke Håndgribestyrke (HGS) er et direkte mål for styrke af skeletmuskulaturen og den øvre perifere muskulatur. Jamar hånddynamometer benyttes som reference for andre HGS dynamometre og anses for Golden Standard af the American Society of Hand Therapists(79). Det er muligt at påvise signifikante ændringer i funktionsevnen af muskelgrupper målt ved blandt andet HGS som følge af ernæringsterapi ved protein- og energi underernæring, før det er muligt at måle effekten som øget vægt eller muskelvæv (80). I relation til KOL patienter har Efthimiou et al. vist at underernærede KOL patienter har væsentligt lavere håndgribestyrke end normalvægtige KOL patienter (17) og både RCT (14;17;22) og andre prospektive studier (15;69) har vist en signifikant øgning af HGS ved ernæringsterapi. Der er fundet positiv korrelation mellem HGS og gangdistance hos KOL patienter (40;81;82). 4.4 Funktionsevne målt ved gangtests Funktionsevne målt ved gangtest er et enkelt effektmål at benytte i klinikken ved rehabilitering minutters gangtest Flere studier, der har undersøgt effekten af ernæringsterapi og rehabilitering til KOL patienter med gangdistance som effektmål har benyttet henholdsvis 6 minutters (17) og 12 minutters (12;14;15) gangtest. Testen viser, hvor langt patienten er i stand til at presse sig selv til at gå indenfor det pågældende tidsrum. Gangtestene kan være svære at reproducere og standardisere, fordi de ikke opererer med et fastlagt tempo, og fordi de ikke indebærer gradvis stigning. Testene anses for at være meget påvirkelige af patientens motivation og opmuntring fra instruktøren og der er vist en ikke ubetydelig indlæringseffekt (83) Shuttle walk test Shuttle Walk testen er udviklet i 1992 på baggrund af et ønske om en enkel, standardiseret test med henblik på at få et objektivt mål for omfanget af manglende funktionsevne (83). Testen blev 26

28 oprindelig udformet som kun den ene del: Incremental shuttle walk test (ISWT) (83) Og er efterfølgende blevet komplementeret med Endurance Shuttle walk test (ESWT)(84). ISWT er en symptom begrænsende, maksimal, banemotionstest (83)Ydeevnen ved ISWT har vist sige at være prædikativt for maximalt ilt forbrug (Vo 2 ) (85)og testen er reproducerbar efter en enkelt øvelses gang(83). Udholdenhed måles ved hjælp af ESWT, som er en træningstest, der foregår ved konstant belastning. Belastningen udgøres af en konstant ganghastighed, som er sat til en ækvivalent af 85 % af den maksimale ydeevne, der blev fundet ved ISWT. Alle patienterne udsættes dermed for et ensartet belastningsniveau i forhold til deres individuelle maksimale kapacitet. Dette skulle gøre testen mere reproducerbar end for eksempel 6 og 12 minutters gangtests, hvor patienten presser sig til sin maximale ydeevne og holder pauser ved behov (84) I et nyligt studie af Eaton et al. (86)blev der fundet en forbedring af ESWT på 92 % hos 17 KOL patienter med et gennemsnitligt BMI på 25 efter otte ugers rehabilitering. Fordelen ved at benytte udholdenhed som effektmål for KOL rehabilitering er, at langt de fleste almindelige dagligdags aktiviteter foregår ved et fysisk aktivitetsniveau, der ligger under maksimal ydeevne. Patienternes udholdenhed menes derfor at være et godt mål for deres funktionsevne og dermed livskvalitet i hverdagen (84). Det er dog uklart hvordan resultaterne kan omsættes til reelle forbedringer i dagligt aktivitetsniveau (8;87). I et RCT af Steiner et al. (72) blev der fundet en signifikant effekt på ISWT af et ernæringstilskud, anvendt i forbindelse med rehabilitering på patienter med BMI >19, mens tilsvarende effekt ikke sås hos patienter med BMI< 19. Der blev hverken fundet signifikante forbedringer på ESWT hos de normalvægtige eller undervægtige deltagere. I et senere studie af Steiner (88) blev det fundet, at muskelstyrke, men ikke muskelmasse er en determinant for ISWT, mens at ingen af disse variabler var relateret til ESWT. Den manglende effekt på ESWT i studiet kan skyldes, at der ved hver træningssession blev sat nye mål for ganghastighed ud fra fornyet ISWT. Udholdenhed er dermed ikke målt ved den samme ganghastighed ved baseline og follow-up (89). 27

29 Der er forsat kun få publicerede kliniske erfaringer med brug af ESWT og ISWT ved KOL rehabilitering og målene er ikke validerede på linie med 6 min gangtests. Der findes således ingen data der viser, hvordan målene for ESWT korrelerer med traditionelle målemetoder for udholdenhed. Tilsvarende er der på nuværende tidspunkt ingen informationer om, hvordan ESWT resultaterne skal fortolkes (87;90). 5. Metode ved Intervention 5.1 Population Som udgangspunkt var det et mål at inkludere mindst 16 deltagere til undersøgelsen i forsøgsperioden, som oprindelig var planlagt til at strække sig fra august til december Det forventedes at der i perioden ville blive gennemført 8 rehabiliteringsforløb på Frederiksberg, Hvidovre og Bispebjerg Hospital med i alt ca.80 deltagere, hvoraf ca. 20 % måtte forventes at opfylde inklusionskriterierne. 5.2 Henvisningsprocedure Henvisningsproceduren var forskellig for de deltagende hospitaler. På alle hospitalerne blev kontakten mellem undersøger og potentielle deltagere formidlet af de sygeplejersker og fysioterapeuter, der varetager indrullering til KOL rehabilitering på de enkelte centre. På et enkelt hospital mødte undersøger selv op på teoretiske undervisningsdage og informerede potentielle deltagere. Her blev kontakten formidlet samme dag. På de to andre hospitaler var det op til visitatorerne at spørge om patienterne havde lyst til at deltage. (Se Brev til KOL team Bilag E). Alle deltagerne modtog skriftlig information om baggrunden for og formålet med forsøget Deltagerne blev informeret skriftligt og mundtligt om, at deltagelse i forsøget var frivilligt og ikke influerede på deres øvrige rehabiliteringsforløb, og at de altid kunne trække sig ud af forsøget, eller tilbagekalde deres samtykke, uden at dette i øvrigt ville påvirke deres behandlingstilbud og -forløb. Alle deltagere underskrev en samtykkeerklæring. Se deltagerinformation og samtykkeerklæring (Bilag F). 28

30 Forsøget blev anmeldt til Den Videnskabsetiske Komité C for Region Hovedstaden. Komitéen anså ikke projektet for at være omfattet af lov om et videnskabsetisk komité system og behandling af biomedicinske forskningsprojekter og har derfor ikke realitetsbehandlet projektet. Projektet blev registreret i Datatilsynet. Undersøgelsen var selvfinansieret af undersøger, de medvirkende centre og involverede afdelinger. Der blev ikke givet honorar til deltagerne. 5.3 Inklusionskriterier Eftersom FFM kun måles ved hjælp af BIA på Hvidovre Hospital, blev det tidligt i forløbet besluttet at indføre et screeningskriterium for ernæringsrisiko ved BMI 25, således at det blev muligt at måle kropssammensætningen hos normalvægtige patienter ved hjælp af DEXA scanning ved inklusionssamtalen, og dermed også at inkludere de patienter der opfyldte målet vedrørende lavt FFMI, men havde normalt BMI, i praksis. Tilsvarende blev tre eksklusionskriterier fra den oprindelige protokol: BMI< 16, FFMI < 14 for mænd og < 13 for kvinder samt kronisk brug af systemiske steroider fravalgt, fordi det virkede urimeligt, at fravælge de deltagere, der øjensynligt havde mest behov og som var motiverede for at deltage. Inklusionskriterier Deltager i KOL rehabilitering i Region Hovedstaden > 18 år Begge køn Kronisk lungesygdom med dyspnø grad 3 MRC dyspnøscala Skal kunne komme på gaden Ernæringsrisiko i form af: BMI 21 og/eller FFMI 1 16kg/m 2 for mænd og Eksklusionskriterier Manglende motivation Ustabil angina pectoris eller hæmodynamisk betydende aortastenose Motorisk eller sensorisk sygdom som umuliggør gangtræning Demens Manglende evne til at tale og forstå dansk Ortopædisk eller neurologisk dysfunktion, der påvirker brug af hånd 1 FFMI beregnes som: FFM (kg) / højde 2 29

31 15kg/m 2 for kvinder 2 og/eller utilsigtet vægttab 5 % /1 mdr. og BMI < 25 og/eller utilsigtet vægttab 10 % over 6 mdr. og BMI < 30 eller håndled væsentligt Dysreguleret diabetes eller anden dysreguleret endokrinologisk lidelse Brug af hjemmeilt 5.4 Det diætetiske forløb Der blev gennemført en inklusionssamtale i ugen før begyndelsen af fysisk træning, hvor der blev optaget en kostanamnese suppleret med oplysninger om civilstand og sygdomsanamnese. Der blev foretaget målinger af kropssammensætning og håndgribestyrke og deltagerne modtag instruktion i udfyldelse af kostregistreringsskema. Kostanamnesen omfattede en redegørelse for patientens aktuelle kostvaner med oplysninger om kvalitativt og kvantitativt indtag af levnedsmidler, spiseproblemer, måltidsmønstre, tilberedningsmetoder, præferencer og antipatier, viden og attitude samt familiære og sociale forhold relateret til mad og ernæring. Deltagerne modtog en initial vejledning den første uge af rehabiliteringsforløbet, der primært tog udgangspunkt i det udfyldte kostregistreringsskema og kostanamnese. Ved de opfølgende tre til fire vejledninger (afhængigt af syv eller otte ugers forløb og behov) tog vejledningen udgangspunkt i den enkelte deltagers spørgsmål og aktuelle behov. Den individuelle vejledning tog udgangspunkt i teorier om motiverende samtaler, der ud over at formidle viden om ernæring til deltagerne, tilsigtede styrkelse af patientens handlekompetence. Vejledningen blev udmøntet i en mundtlig eller skriftlig ernæringsplan afhængigt af deltagerens ønske og behov med konkrete individuelle mål aftalt med den enkelte deltager. Ernæringsplanen blev monitoreret og evalueret ved de efterfølgende vejledningssamtaler. Den initiale vejledning varede omtrent 60 minutter, opfølgende vejledninger varede minutter afhængigt af patientens behov. Deltagerne blev vejet og fik målt deres håndgribestyrke ved hver vejledning. Ved den afsluttende samtale i ugen efter afslutning af rehabiliteringsforløbet blev alle målinger gentaget, bortset fra højde, og de sidste kostregistreringsskemaer blev gennemgået. 30

32 5.4.1 Beregning af estimeret behov for energi og protein Eftersom det ikke var muligt at foretage indirekte kalorimetri i klinikken og der ikke var medtænkt en metode til at måle deltagernes aktivitetsniveau, blev deltagernes estimerede energibehov beregnet med henblik på vægtøgning ud fra formlen for BMR af Harris & Benedict (91) gange med en faktor på 1,7 for sygdom og aktivitet (54). For kvinder: BMR = 655,1 + (9.6 x vægt i kg) + (1.7 x højde i cm) - (4.7 x alder) For mænd: BMR = (13.7 x vægt i kg) + (5.0 x højde i cm) - (6.8 x alder) Deltagernes behov for protein blev estimeret til 1,5-2,0 g protein pr kg legemsvægt (54;91). 6. Målemetoder ved interventionen 6.1 Måling af kostindtag Måling af indtag af energi og protein blev foretaget ved hjælp af estimeret kostregistrering over fire af deltageren selvvalgte dage. Deltagerne blev opfordret til at registrere på tre hverdage og en weekenddag, hvis det var muligt. Kostregistrering blev udført i ugen før og første uge efter rehabiliteringsforløbet. Deltagerne blev ved inklusionssamtale vejledt i at registrere deres indtag af samtlige mad- og drikkevarer opgjort i husholdningsmål på et fortrykt kostregistreringsskema. Deltagerne fik udleveret en skriftlig vejledning og blev opfordret til at tage kontakt til undersøger ved tvivlsspørgsmål. Det blev understreget overfor deltagerne, at registreringen skulle afspejle deres aktuelle kostindtag så præcist som muligt, og at der ikke var nogle levnedsmidler, som i denne sammenhæng var bedre end andre. For at imødekomme fejlkilde vedrørende estimering af portionsstørrelser, sikre detaljeringsgrad af sammensatte retter og udrede uklarheder blev samtlige kostregistreringer gennemgået af undersøger sammen med den enkelte deltager ved første besøg. Til vurdering af portionsstørrelser blev der anvendt attrapper, eksempler på service og billeder med 31

33 portionsstørrelser (Fotoserie til kostdagbog fra Danskernes kostvaner Fødevaredirektoratet). Ved sammensatte, hjemmelavede retter blev deltagerne spurgt til ingredienser og spiste mængder af færdig ret. De enkelte retter blev ved behov indtastet som særskilte opskrifter i databasen. Se Bilag G for eksempel på fortrykt kostregistreringsskema og uddrag af anvendt fotoserie Beregning af kostindtag De indsamlede data blev beregnet på softwareprogrammet Dankost 3000a (Dansk Catering Center, Herlev, Denmark), som er baseret på de nyeste danske fødevaretabeller. I den benyttede version indgår også en standardopskriftssamling baseret på gængse opskriftsamlinger udviklet af Institut for Human Ernæring, Det Biovidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet. I de tilfælde, hvor der blev registreret indtag af levnedsmidler, der ikke forekommer i databasen blev disse omkodet til standardvarer. I de tilfælde hvor deltagerne benyttede sig af særlige opskrifter, der afviger væsentligt fra standard, blev disse indkodet i databasen af undersøger. Indtaget af energi og protein blev opgjort som gennemsnittet af de fire dage. Omregning af standard portionsstørrelser fra husholdningsmål til vægt er foretaget ud fra referencelister (92)Af hensyn til sammenlignelighed med tidligere undersøgelser (12;16;17;19;21;72) er data vedrørende energiindtag omregnet til kcal i resultatafsnittet. Opgørelser vedrørende energiindtag er både opgjort som indtag af kcal i alt og som indtag af kcal pr kg legemsvægt 6.2 Måling af kropssammensætning Ved måling af kropssammensætning estimeres forholdet mellem knoglemasse, fedtmasse og fedtfri masse Måling af body mass index Højde blev bestemt som nærmeste 0,5cm, når patienten stod barfodet. Kropsvægt blev noteret som de nærmeste 0,1kg, når patienten stod barfodet i let tøj (SECA fra Vogel & Halke Hamburg Model 772). Det var oprindelig planlagt at måle fastende morgenvægt ved baseline og follow-up, men dette blev fravalgt fordi inklusionssamtalerne, af hensyn til ledige tider ved DEXA scanneren, ofte blev nød til at foregå om eftermiddagen. 32

34 BMI blev beregnet som kropsvægt kg/ (højde i m) Måling af fedtfri legemsmasse Måling af FFM blev foretaget af bioanalytiker, eller af undersøger efter instruktion af erfaren bioanalytiker, ved hjælp af DEXA scanner Lunar DPX IQ software version 4,6 i overensstemmelse med Operators Manual på Frederiksberg Hospital. For at standardisere målingerne blev deltagerne scannet på det samme klokkeslæt ved både baseline og follow-up. Eftersom målingerne ofte blev foretaget om eftermiddagen, blev det ikke anset for forsvarligt at bede deltagerne om at møde fastende. Deltagerne blev i stedet bedt om at indtage den samme mængde mad og drikke på begge scanningsdage og om at gå på toilettet umiddelbart før selve scanningen. Deltagerne var iført let tøj og afklædte sig alle former for metal (tekstiler, smykker og lignende) inden scanningen. De enkelte linier, der inddeler kroppens led til brug ved analyse, blev indsat manuelt i overensstemmelse med instruktionsmanual fra forhandler af en erfaren bioanalytiker. 6.3 Måling af håndgribestyrke HGS blev målt ved hjælp af et Jamar hånddynamometer. Målingerne blev udført af samme undersøger ved inklusion og follow-up, samt ved hvert besøg i forbindelse med KOL rehabilitering. Se procedure ved måling af HGS Bilag H. Af hensyn til sammenlignelighed med tidligere interventioner vedrørende effekten af ernæringsterapi til KOL patienter, blev resultaterne opgjort som gennemsnit af den maximalt opnåede værdi for begge hænder efter tre målinger (14;15;45;72) og som gennemsnit af alle værdier for højre og venstre hånd(17;44). 6.4 Måling af funktionsevne ved gangtest Patienternes styrke og udholdenhed blev målt af en rutineret fysioterapeut ved hjælp af ISWT og ESWT som en del af en fast rutine før indrullering til KOL rehabilitering. Ved follow-up, der blev gennemført ugen efter afslutning af KOL rehabilitering, blev ESWT udført ved samme ganghastighed, som ved baseline. 33

35 ISWT Shuttle Walk Test blev udført i overensstemmelse med vejledningen fra Singh (83) ved at patienten, under instruktion af fysioterapeut, gik rundt om to kegler, der var stillet med 9 meters mellemrum så hver bane inklusiv omdrejning svarede til 10 meter. Patienten skulle gå langsomt i et fastsat tempo dikteret med BIP fra en CD optagelse, som gradvis blev øget for hvert minut. Når patienten havde nået sit maksimale tempo og ikke var i stand til at gå længere inden for det fastsatte tempo, blev den endelige distance noteret i meter. Patientens træningsniveau blev beregnet som 85 % af maksimal ydeevne ud fra den opnåede gangdistance ud fra fortrykt skema. Ved ESWT gik patienten, så længe han/hun kunne, på det fastsatte træningsniveau i den samme bane defineret af de to kegler. Udviklingen i udholdenhed blev målt i minutter og sekunder. Metoden er beskrevet nøjagtigt i Praktisk vejledning i fysisk træning af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom af Dansk Lungemedicinsk Selskab (93). 6.5 Måling af lungefunktion Ved KOL rehabilitering foretages målinger af lungefunktionen ved spirometri. Måling af FEV 1 og FEV 1 / FVC ratio varetages af en rutineret KOL sygeplejerske ud fra en standardiseret metode (94) ved indrullering til KOL rehabilitering ud fra retningslinier beskrevet af Dansk Lungemedicinsk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin Forceret vitalkapacitet (FVC) og Forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund (FEV 1 ) måles ved hjælp af et spirometer og værdierne aflæses på flow volumen kurven som den højeste værdi af tre målinger og beregnes som procent af referenceværdi(fev 1 % af forventet). Obstruktionen vurderes ud fra reduktion af FEV 1 i forhold til FVC (FEV1/FVC< 70 % = obstruktion). FEV 1 % af forventet blev benyttet som mål for sværhedsgrad af sygdom og anvendtes til beskrivelse af deltagerne ved baseline. Det var ikke muligt at måle eventuel udvikling af funktionsevne af respirationsmuskulatur ved Pi max og Pe max. 6.6 Valg af statistiske tests Statistiske analyser af studiets resultater blev foretaget ved hjælp af GraphPad Prism version 5,0 34

36 Data blev antaget for at være ikke-normalfordelte, men af hensyn til sammenlignelighed med andre studier opgøres variabler både som gennemsnit, standard deviation (SD), range og median samt 25- og 75 percentilen (interquartile range IQR). Forskelle mellem data ved baseline og follow-up blev beregnet ved hjælp af Wilcoxon signed rank-sum test. Se Bilag I. Der blev undersøgt for mulig korrelation mellem hver af de enkelte variabler ved baseline og for korrelation mellem differenser for hver af variablerne og mellem værdi ved baseline og differens ved hjælp af Spearmans korrelationsanalyse. Se Bilag J for beregningsmetode. Statistisk signifikans blev sat til p<0,05. CVinter og CV intra af energi og protein blev estimeret ud fra kostregistreringsskemaer ved baseline ved hjælp af ensidig variansanalyse, med henblik på estimering af det endelige antal registreringsdage til en kommende RCT. Se Bilag D vedrørende beregningsmetode. Beregning af deltager antal til kommende RCT blev foretaget ud fra udvalgte variabler og slutteligt primært effektmål med udgangspunkt i resultater fra pilotstudie. For eksempel på beregning af deltagerantal se Bilag K. 7. Resultater 7.1 Population Dataindsamlingen fandt sted fra august 2007 til marts Som det fremgår af figur 1 startede der 12 hold med i alt 119 patienter i KOL rehabilitering på henholdsvis Bispebjerg, Frederiksberg og Hvidovre Hospital. 35

37 12 hold/ 119 patienter blev indrulleret til KOL rehabilitering 108 patienter indgik ikke i studiet af følgende årsager: 56 BMI> 25/m 2 25 ønskede ikke at deltage 4 alkoholmisbrug 4 comorbiditet 4 demens/psykisk sygdom 3 udgik 3 deltog i andet projekt 8 andet 12 n deltog i studiet 1 n fuldførte ikke studiet 1 n gennemførte ikke ESWT Figur1. Flowcart over deltagernes indrullering til pilotstudiet, årsager til manglende deltagelse og samlet antal deltagere, der gennemførte studiet. Af de 119 patienter, som kom til inklusionssamtale til KOL rehabilitering i perioden, havde 53 % BMI< 25/m 2 og blev screenet til at indgå i studiet. Ud af de 63 patienter vurderede visitator at 41 % ikke opfyldte studiets inklusionskriterier på grund af en eller flere forskellige faktorer lige fra comorbiditet, misbrug og demens til ferie i follow-up perioden som vist i figur 1. I alt blev 37 patienter (svarende til 30 % af den samlede population) spurgt, om de ønskede at deltage. Heraf svarede 67 % nej tak og det samlede deltagerantal endte på 12 n svarende til 10 % af de patienter, der deltog i KOL rehabilitering eller 32 % af de adspurgte. En deltager fuldførte ikke studiet angiveligt på grund af familiære problemer. En deltager ønskede ikke at fuldføre gangtest ved follow-up. En deltager lå lige på grænsen i forhold til at opfylde studiets inklusionskriterier for ernæringsrisiko med BMI 22,4 og FFMI 16, men blev på grund af vægttab 7 % inden for de sidste 6 mdr. kombineret med alder 78 år inkluderet i studiet. Fem af deltagerne blev sygemeldt på grund af en eller flere behandlingskrævende eksacerbationer i løbet af rehabiliteringsperioden, men gennemførte alligevel studiet. 36

38 7.2 Beskrivelse af N ved baseline Deltagerne var alle pensionister, heraf var de 10 ud af 12 kvinder. I forhold til sværhedsgrad af sygdom var deltagerne fordelt så to havde moderat, syv havde svær og tre havde meget svær KOL. Der var diagnosticeret emfysem hos syv af deltagerne, fem havde været indlagt med en eller flere behandlings krævende eksacerbationer indenfor det sidste år Deltagerkarakteristika Som det fremgår af tabel 1, opfyldte deltagerne studiets inklusionskriterier vedrørende ernæringsrisiko ved enten at have et lavt FFMI (83 % af deltagerne) eller at have lavt BMI (58 % af deltagerne). 30 % af deltagerne havde normalt BMI, men lavt FFMI. To af deltagerne oplyste at de havde haft et kontinuerligt vægttab på 2-5kg indenfor det sidste år. To andre patienter havde opnået en nylig vægtøgning, som følge af et aktuelt ernæringsterapiforløb iværksat under indlæggelse. De øvrige deltagere var vægtstabile. 37

39 Tabel2. Beskrivelse af deltagere ved baseline, 12 n (10 kvinder og 2 mænd). Variabler opgøres som mean, SD og range samt ved median og 25 % - 75 % IQR. Variabel Mean±SD (range:min, max) Median (Q25;Q75) 1 Alder (år) 64,3 ±8,6 (51;78) Fev 1 % pred 2 37,3±12,9 (18,1;64,0) Højde(cm) 162,5±7,4 (152;175) Vægt malt med personvægt (kg) 54,7± 8,5 (41,5;68,3) Vægt målt med DEXA(g) 53,6±8,6 (40,4;67,1) BMI 3 20,6±2,6 (15,1;24,4) FFM(kg) 36,4±49,6 (30,6;48,9) FFMI ±1,6 (12;16,9) FM(kg) 15,2±8,0 (54,3;28,0) Indtag( kcal) 2291±800 (1070;3516) Indtag kcal/kg/dag 5 43,2±17,8 (18,8;73,3) Indtag protein(g) 81,2±1,6 (43;120) Indtag protein/kg/dag(g) 5 1,5±0,7 (0,9;2,8) HGS gns (kg) 6 20,4±4,7 (13,2;31,6) HGS max (kg) 7 22±4,3 (14,8;31,6) ISWT n 12 ( meter) 8 239,6±87,0 (60;380) ESWT n 12 ( sekunder) 9 228,2±141,4 (71;621,0) 1. Q25;Q75 angiver percentilen 2. Den procentvise andel af referenceværdi for FEV 1 3. Vægt(kg)/ højde 2 beregnet ud fra personvægt 4. FFF(kg) )/ højde 2 5. Opgjort i indtag pr kilo legemsvægt pr dag målt ved personvægt 6. Gennemsnit af alle værdier for 3 gentagne målinger på højre og venstre hånd 7. Gennemsnit af den maximalt opnåede værdi for begge hænder efter 3 gentagne målinger 8. Distance ved maksimal ydeevne 9. Tid hvorved deltager kan gå ved fastsat træningsniveau 64,5 (55,75;71,0) 39,5 (26,2;43,9) 162 (157;167,8) 53,2 (48;62) 52,1(46,9;60,6) 20,4(19,4;22,3) 35,9(32,9;38,6) 13,6(12,4;14,9) 13,6(8,6;22,7) 2383(1590;2954) 43,5(28,4;56,7) 82(57,2;109,3) 1,2(0,9;2,8) 20,0(17,1;23,1) 20,9(20,3;24,1) 270(182,5;292,5) 205,5(132,8;275,3) 38

40 Ud fra kostregistreringerne ved baseline blev CV intra for deltagernes indtag af energi og protein estimeret til henholdsvis 18,3 % og 23,63 % og CV inter blev estimeret til henholdsvis 72, % for energi og 58,6 % for protein. Deltagerne havde et generelt højt registreret indtag af energi 2291±800 kcal og protein 81,2±1,6g ved baseline. Det svarer til, at hvis deltagernes behov sættes til 1,7 x BMR og 1,5g protein pr kg legemsvægt som beskrevet i afsnit 5.4.1, så dækkede 58 % af deltagerne deres estimerede behov for energi og 42 % dækkede deres estimerede behov for protein med over 100 % allerede ved baseline. De to deltagere der havde opnået nylig vægtøgning havde et registreret energiindtag på henholdsvis 186 og 138 % af estimeret energibehov Korrelation mellem de enkelte variabler ved baseline Der blev fundet korrelation mellem henholdsvis HGS max (r=0,65, p=0,02) og HGS gns ( r=0,62, p=0,03) og køn, samt mellem HGS max og FFM (r=0,69, p=0,01), som vist i figur 2 og næsten mellem HGS gns og FFM (r=0,57, p=0,052),samt HGS max og det samlede indtag af protein (r=0,61, p=0,03). 40 HGSmax kg r=0,69, p=0, FFM g Figur2. Korrelation mellem FFF og HGS max målt ved baseline beregnet ved hjælp af Spearmans korrelationsanalyse 39

41 Der blev fundet invers korrelation mellem ISWT og højde (r= -0,64, p= 0,02), men ellers ingen korrelation mellem hverken gangdistance eller udholdenhed og de øvrige variabler. Der blev fundet korrelation mellem FM og vægt (r= 0,83, p= 0,0001), men ikke korrelation mellem FFMI og BMI (r= 0,06, p=086). Der blev fundet korrelation mellem det samlede indtag af protein ved baseline og BMI (r=0,65, p=0,02) og vægt (r=0,8, p=0,001), men ellers ingen korrelation mellem kostindtag og BMI, FFM, FFMI eller mængden af FM. Der blev heller ikke fundet korrelation mellem FEV 1 og de øvrige variabler. For overblik over korrelation mellem de enkelte variabler ved baseline se Bilag L. 7.3 Differenser mellem de enkelte effektmål Som det fremgår af tabel 2 blev der vist et gennemsnitligt øget indtag af energi på 570±319kcal (p=0,01) svarende til 24,4 % og protein 19±14g (p= 0,007) svarende til 22,6 % i løbet af interventionen. Ved follow-up dækkede 82 % af deltagerne deres estimerede energibehov med over 100 % og 54 % dækkede deres estimerede behov med mere end 150 %. Omregnet svarer det til en faktor på median 2,3 (IQR 1,7;3,0) x BMR. Ligeledes indtog 54 % af deltagerne mere end 1,5g protein pr kg legemsvægt og 36 % indtog mere end 2g protein pr kg legemsvægt ved follow-up. Deltagerne øgede deres gennemsnitlige vægt målt med personvægt med 1,5±1,5kg (p=0,01) svarende til 1,9 %. Heraf øgede 73 % af deltagerne deres vægt med min 1kg og 27 % øgede deres vægt med mere end 3kg. De tre deltagere, der øgede deres vægt med mere end 3kg havde alle ved follow-up et energiindtag på henholdsvis 170, 197 og 225 % over estimeret behov. Modsvarende opnåede to af deltagere et mindre vægttab trods energiindtag på henholdsvis 170 og 180 % af estimeret behov. Der blev fundet væsentlig forskel på vægtudvikling målt ved DEXA og personvægt, hvor vægtøgning målt med DEXA ikke var signifikant (p< 0,07). Deltagerne øgede deres mængde af FFM med gennemsnitligt 66,9±850g (p=0,02) svarende til 1,8 %. Heraf opnåede 45 % en øgning på mere end 1kg. 40

42 Den primære vægtøgning blev samlet set udgjort af en gennemsnitlig øgning af FM 631,4±1989g. Tabel 3. Beskrivelse af differens mellem baseline og follow-up opgjort i faktiske tal for 11 n (9 kvinder og 2 mænd) som mean, SD og range samt ved median og 25 % - 75 % IQR. P- værdi er beregnet ved hjælp af Wilcoxon rank sum test Variabel Differens Vægt målt med personvægt (kg) Mean±SD (range:min, max) 1,5±1,5 (-0,6;4,1) Vægt målt med dexa(g) 1290±1840 (-1636;4324) BMI 2 0,56±0,60 (-0,30;1,5) FFM(g) 669,4±850 (-844;2072) FFMI 3 0,24±0,31 (-0,3;0,7) FM (g) 631,4±1989 (-3324;4245) Indtag kcal 570±319 (-46;974) Indtag kcal pr kg 4 9,1±6,2 (-0,4;19,5) Indtag protein 19±14 (-12;34) Indtag protein pr kg 4 03±0,3 (-0,5;0,6) HGS gns (kg) 5 4,2±3,8 (0,4;13,7) HGS max (kg) 6 3,7±3,7 (0,2;13,0) ESWT( sekunder) n ±221 (-157;490) Median (Q25;Q75 1 ) 1,0 (0,0;3,0) 1138 (-1636;2817) 0,40 (0,2;1,1) 593 (22;1177) 0,3 (0,0;0,5) 579 (-133;1939) 711 (243;790) 10,8 (2,1;13,3) 21 (12;31) 0,4 (0,2;0,5) 2,5 (1,6;5,7) 3,9 (0,6;5,4) 72,5 (-17:361) 1. Q25;Q75 angiver percentilen 2. Vægt(kg)/ højde 2 beregnet ud fra personvægt 3. FFF(kg) )/ højde 2 4. Opgjort i indtag pr kilo legemsvægt pr dag målt ved personvægt 5. Gennemsnit af alle værdier for 3 gentagne målinger på højre og venstre hånd 6. Gennemsnit af den maximalt opnåede værdi for begge hænder efter 3 gentagne målinger 7. Tid hvorved deltager kan gå ved fastsat træningsniveau P værdi 0,01 0,07 0,01 0,02 0,03 0,27 0,002 0,002 0,007 0,03 0,001 0,001 0,06 Funktionsevnen blev målt med HGS max øget med 3,7±3,7kg(p=0,001) svarende til 17 % og målt ved HGS gns øget med 4,2±3,8 svarende til 20 %. Udviklingen af gangtid målt ved ESWT for 41

43 10 n var ikke signifikant 158±221sekunder (p=0,06). Se Bilag M for gennemsnitlige værdier for de enkelte variabler ved baseline og follow-up Korrelation mellem differensen af de enkelte variabler Der blev fundet korrelation mellem FM og henholdsvis vægt og BMI (r=0,94, p=0,001) men ikke mellem FMM, FFMI og vægt eller BMI. Der blev ikke fundet korrelation mellem indtag af energi og protein og af hverken vægt, BMI, FM, FFM og FFMI. Tilsvarende blev der ikke fundet korrelation mellem FFM, FFMI eller vægt og BMI og funktionsevne målt ved HGS og ESWT. Der blev fundet invers korrelation mellem indtag af protein pr kg og henholdsvis HGS max (11 n, r=-0,62, p=0,04), HGS gns (11 n, r=-0,63, p=0,03) og ESWT (10 n, r=-0,66, p=0,03). For overblik over korrelation mellem differensen af de enkelte variabler se Bilag N Korrelation mellem variabler ved baseline og differens Der blev fundet korrelation mellem FEV 1 ved baseline og henholdsvis HGS max (r=0,71, p= 0,001) og HGS gns (r=0,68, p=0,02) og knap signifikant korrelation mellem FEV 1 og ESWT ved n10(r=0,63, p=0,052). Tilsvarende blev der fundet korrelation mellem vægt ved baseline og henholdsvis HGS max (r=0,64, p=0,03) og HGS gns (r=0,61, p=0,04). For overblik over korrelation mellem de enkelte variabler ved baseline og differens se Bilag O Indtag af protein korreleret til funktionsniveau Som beskrevet i afsnit blev der fundet invers korrelation mellem indtag af protein pr kg og HGS max,, HGS gns og ESWT (10 n, r=-0,66, p=0,03). Som beskrevet i afsnit 4.3 har tidligere studier vist øget HGS ved ernæringsterapi og der blev som vist i afsnit også fundet korrelation mellem deltagernes indtag af protein og HGS max ved baseline i dette studie. Der blev derfor foretaget genberegninger for at forsøge at undersøge resultatet nærmere. En kvinde opnåede væsentlig større udvikling af HGS end resten af gruppe på i alt 13,7kg og betrag- 42

44 tes som en outlier. Der blev foretaget fornyet analyse af data uden outlier uden dette medførte væsentlig forskel på inverse den korrelation mellem HGS gns og indtag af protein pr kg (10 n, r=- 0,65, p=0,04). HGS er korreleret med køn (95), som også vist i dette studie afsnit Der blev foretaget en genberegning af data uden de to mandlige deltagere hvilket ændrede den viste korrelation mellem indtag af protein pr kg og HGS gns en del (9 n, r= -0,47, p= 0,2). Det opstilles hypotese om, at en mulig årsag til den her viste inverse korrelation kan skyldes at deltagerne som udgangspunkt spiste sufficient ved baseline. Der blev derfor foretaget en subgruppeanalyse baseret på deltagernes indtag af protein og HGS gns ved baseline, som vist i tabel 4. Tabel4. Subgruppeanalyse af HGS gns og indtag af protein (mean±sd) inddelt ud fra deltagernes indtag af protein over eller under 1,5 g protein pr kg legemsvægt ved baseline <1,5 g/kg legemsvægt (6 n) (mean±sd) >1,5 g/kg legemsvægt (5 n) (mean±sd) Proteinindtag g pr kg ved baseline 1 1,1 ± 0,6 2,2 ± 0,4 Proteinindtag g pr kg ved follow-up 1 1,3 ± 0,2 2,5 ± 0,6 Protein 0,3 ± 0,1 0,3 ± 0,5 HGS gns ved baseline 2 20,1 ± 6,4 20,9 ± 3,0 HGS gns ved follow-up 2 25,5 ± 5,4 23,7 ± 1,8 HGS gns 5,4 ± 4,2 2,7 ± 2,9 3 Korrelation Protein/ HGS gns r = 0,1 p= 0,8 R = -0,67 p= 0,2 1. Opgjort i indtag pr kilo legemsvægt pr dag målt ved personvægt 2. Gennemsnit af alle værdier for 3 gentagne målinger på højre og venstre hånd 3. Beregnet ved hjælp af Spearmans korrelationsanalyse Subgruppeanalysen viste hverken korrelation mellem indtag af protein pr kg og HGS gns i den gruppe af deltagere, der spiste under 1,5 g protein pr kg legemsvægt ved baseline (6 n, r=0,1, p=0,8) og eller mellem indtag af protein pr kg og HGS gns i den gruppe af deltagere, der spiste over 1,5 g protein pr kg legemsvægt ved baseline(5n, r=-0,67, p=0,2) Det blev antaget at deltagerens registrerede indtag af protein ved follow-up repræsenterede deres faktiske indtag af protein i løbet af interventionen. Der blev foretaget korrelationsanalyse af den samlede gruppe mellem henholdsvis HGS gns og ESWT og det registrerede indtag af protein ved follow-up. Her blev der fundet invers korrelation mellem indtag af protein ved follow-up og henholdsvis HGS gns (r=-0,73, p < 0,01) og ESWT (r= 0,74, p= 0,01)som vist i figur 2 og 3. 43

45 15 r= - 0,74, p<0,01 * HGS KG * Outlier Protein/gr. pr. kg. legemsvægt Figur3. Korrelation beregnet ved hjælp af Spearmans korrelationsanalyse mellem indtag af protein pr kilo legemsvægt målt ved follow-up og udvikling af HGS gns 600 r=-0,73, p<0,01 ESWT sekunder Protein/gr. pr. kg. legemsvægt Figur4. Korrelation beregnet ved hjælp af Spearmans korrelationsanalyse mellem indtag af protein pr kilo legemsvægt målt ved follow-up og udvikling af gangtid målt ved ESWT s 7.4 Beregning af deltagerantal ud fra de enkelte variabler til kommende RCT På baggrund af udviklingen af målene for udvalgte variabler i pilotstudiet kan de nødvendige antal deltager til henholdsvis interventions- og kontrolgruppe i et kommende RCT estimeres ved ønske om styrke sat til 0,80 og signifikans sat til 0,05. Se Bilag J for eksempel på beregning. Eftersom der altid må kalkuleres med et vist frafald bør det endelige antal af deltagere sættes lidt højere end beregnet, idet beregningen udtrykker det antal deltagere, der er estimeret til at være nødvendige ved opgørelse af resultater (96). Formlen til beregning af deltagerantal er baseret på 44

46 en antagelse om at data er normalfordelte (97), hvilket ikke kan antages her. Det kan dermed være nødvendigt med en fordobling af det beregnede antal deltagere, som er noteret i tabellen, for at opnå en nogenlunde tilsvarende præcision. Tabel 5. Estimering af antallet af nødvendige deltagere til kommende RCT afhængigt af valg af primært effektmål ved styrke 0,80 0g signifikansniveau 5% Variabel Miredif 1 SD 2 Antal deltagere 3 Vægt målt ved personvægt (kg) 1 4 1,5 36 FFM (g) HGS (kg) 2,5 6 3,7 36 ESWT (sekund) Miredif udtrykker den mindste forskel som man må være parat til at overse i opgørelsen af sine resultater 2. SD baseres på resultater fra pilotstudie 3. Antal deltagere i hvergruppe 4. Miredif for FFM sættes til 1000g af hensyn til måleusikkerhed ved DEXAscanning 5. Miredif baseres på medianen for vægt ved pilotstudie 6. Miredif baseres på median for HGSgns ved pilotstudie 7. Miredif baseres på median for ESWT ved pilotstudie 8. Diskussion Undersøgelsen blev planlagt som pilotstudie for en fremtidig RCT, for at undersøge, om det efter individuel diætvejledning er muligt at påvise en positiv effekt i form af øget kostindtag og vægtøgning hos ernæringstruede KOL patienter. Interventionen blev tilrettelagt i forbindelse med henholdsvis syv og otte ugers rehabiliteringsprogrammer i Region Hovedstaden. De forslag til effektmål, som blev afprøvet i praksis, tog derfor i vid udstrækning sit afsæt i de metoder, der benyttes i centrene i dag suppleret med målemetoder, som ikke ansås for at være meget dyre eller besværlige at implementere i klinisk praksis. Det var et ønske at belyse om formen for samarbejdet mellem centrene ville kunne overføres til en større målestok. Og om det, ud fra det foreliggende, ville være muligt at designe et studie, der efterlever de kvalitetskrav krav, der stilles til udformning af RCT af hensyn til intern og ekstern validitet så systematiske fejl forebygges og risikoen for bias(selektions- informations- behandlings- og vurderingsbias) begrænses. 45

47 8.1 De enkelte effektmål Resultaterne fra pilotstudiet understøttede udsagnet, om at KOL patienter er en meget heterogen gruppe i forhold til respons på fysisk træning og ernæringsterapi. Fortolkningen af studiets resultater med henblik på mulig effekt af ernæringsterapi vil være baseret på et meget spinkelt grundlag (11 n) og indebærer derfor stor risiko for både type 1 og type 2 fejl. Det følgende skal derfor læses som en vurdering af målemetodernes anvendelighed i praksis og som et oplæg til diskussion om valg af primært effektmål frem for en fortolkning af effekten af interventionen målt på de enkelte resultater Indtag af energi og protein i forhold til vægtudvikling Ud fra registrering af kostindtag ved baseline blev CV intra for deltagernes indtag af energi og protein estimeret til henholdsvis 18,3 % og 23,6 % og CV inter blev estimeret til henholdsvis 72,0 % for energi og 58,6 % for protein. Dette svarer til at individuel præcision for CV intra på 9 % for energi og 12 % for protein ved 4 dages kostregistrering, hvilket må anses for tilstrækkeligt for en kommende RCT. Det store omfang af CV inter afspejler undersøgelsesgruppens store heterogenitet i forhold til kostindtag. I modsætning til enkelte tidligere studier med ambulante patienter(20;22)var der her ikke megen tvivl om, at deltagerne formåede at dække deres behov for protein og energi med henblik på vægtøgning i interventionsperioden. Som i studierne af Otte og Lewis (18;22) dækkede en stor del af patienterne deres estimerede behov for energi beregnet som BMR x 1,7 allerede ved baseline. Trods det formåede deltagerne at øge deres gennemsnitlige registrerede indtag af energi og protein med henholdsvis 24,4 % og 22,6 % i løbet af interventionen. Dette svarede til den øgning på 19 %, som Creutzberg et al. registrerede med indlagte patienter i et større ikke randomiseret studie (15). Der kunne ikke påvises korrelation mellem indtag af energi og vægt/bmi hverken ved baseline eller i løbet af interventionen. Dette afspejler, at et øget kostindtag i sig selv, ikke nødvendigvis medfører en øget vægt hos den enkelte KOL patient. Deltagerne i studiet øgede deres gennemsnitlige vægt med 1,5±1,5kg svarende til 1,9 % i løbet af perioden. Dette stemte overnes med Slindes resultater (59), hvor der blev registreret en gennemsnitlig vægtøgning på 2 kg efter 46

48 1 år med individuel diætvejledning af ambulante KOL patienter. Det var til gengæld en del mindre end det resultat på 2,3 kg, som Creutzberg et al. (15) opnåede i ovennævnte studie, indenfor samme tidsramme og med et tilsvarende indtag af energi og protein. Forskellen i vægtøgningen mellem de enkelte studier, trods et næsten identisk registreret energiindtag, skyldes sandsynligvis en kombination af flere faktorer såsom forskel i sammensætningen af undersøgelsesgrupper, forskel i registreringsmetoder og ikke mindst en forskel i aktivitetsniveau mellem indlagte og ambulante patienter. Kun fire ud af 11 deltagere havde et respons på ernæringsterapi i form af vægtøgning på mere end 2 kg trods et registreret energiindtag på min1,7x BMR ved follow-up. Dette var i overensstemmelse med resultaterne fra studiet af Schols et al. (13) hvor 50 % af deltagerne var såkaldte nonresponders(defineret ved vægtøgning< 2kg). Der blev ikke foretaget målinger af glukosetolerance/insulinresistens eller inflammationsparametre i pilotstudiet og ingen af deltagerne var ældre med sparsomt kost indtag i overensstemmelse med hypotesen fra Creutzberg et al. om nonresponders (16). Det er nærliggende at antage at den manglende respons for to af deltagerne måske skyldtes akutte eksacerbationer i løbet af studiet, hvilket tidligere har vist at koste omtrent 1½ kg pr eksacerbation(14). Det at en del af deltagerne tilsyneladende havde et meget højt energibehov i forhold til beregnet stemte overens med tidligere studier, der har vist at beregninger af BMR ud fra Harris-Benedict hyppigt underestimerer REE med % i forhold til mål til målinger ved hjælp af indirekte kalorimetri for KOL patienter (46;47). Og det kan estimeres at mindst 50 % af patienterne kan forventes at være hypermetabole defineret som REE>110 % af BMR (12;98). REE kunne dog kun forklare en mindre procentdel af deltagernes reelle energibehov. Der kan opstilles en hypotese om, at deltagernes høje energiindtag og store indtag af protein, kan have spillet en rolle i form af øget kostinduceret termogenese (DIT). Det øgede energiforbrug efter et sammensat måltid svarer til 7-9 % af måltidets samlede energiindhold (99). Og et studie har vist et let øget energiforbrug på et par procent hos KOL patienter i forhold til raske efter indtag af en flydende sammensæt måltid (100). 47

49 Ved follow-up havde 33 % af deltagere et registreret indtag af protein, der lå højere end de generelle anbefalinger ved ernæringsterapi på 1,5-2gram (54). Protein er det næringsstof, der har den højeste termiske effekt (20-30 %) Et studie har vist at DIT efter et proteinrigt måltid (32 E %) var 17 % højere end efter et tilsvarende måltid primært baseret på fedt eller kulhydrat (99). Man kunne derfor få den tanke, at deltagernes høje indtag af protein, kunne have medvirket til øget DIT. Deltagernes relative indtag af protein udgjorde dog kun 14,4±2.8 E %, så det er næppe hellere her, at forklaringen på det samlede store energibehov skal findes. Derimod må deltagernes aktivitetsniveau forventes at være den afgørende faktor. Et studie har fundet at KOL patienter har et større energibehov ved fysisk aktivitet end raske (49). Dette kan skyldes den højere grad af anaerob forbrænding (54), som er forbundet med mindre produktion af ATP og øget produktion af laktat (101) og som specielt ses hos undervægtige KOL patienter (102). Deltagelse i et rehabilitering forløb, har ikke entydigt givet udslag i et højere energibehov i tidligere studier (55;56). Et studie har derimod vist stor variation i hjemmeboende KOL patienters aktivitetsniveau omregnet til aktivitetsfaktor 1,15-1,8 (52). Det vil derfor i en kommende RCT være oplagt, at måle deltagernes aktivitetsniveau i løbet af interventionsperioden, for at få et mere præcist billede af deres faktiske energibehov Udvikling af kropssammensætning Det er blevet anført som en svaghed (11), at kun få RCT har benyttet udvikling af FFM som effektmål(12;72). FFM er en væsentlig prognostisk faktor for KOL sygdommen(3;3;42) og en øgning af FFM, må forventes at øge KOL patienters daglige funktionsniveau. I overensstemmelse med tidligere studier (3;45) havde fire ud af 12 deltagerne normalt BMI men lavt FFMI ved baseline og der blev ikke fundet korrelation mellem FFMI og BMI. Deltagerne øgede i løbet af interventionsperioden deres gennemsnitlige FFM med 1,8 %. Heraf opnåede 45 % en øgning på mere end 1000g, hvorimod to af deltagerne havde et tab af FFM. Den primære vægtøgning kunne overvejende måles som en øgning af fedt i overensstemmelse med studiet af Scols et al. (12). 48

50 Det ansås ikke for sandsynligt, at man kunne opnå forskelle i størrelsesordenen 1,5-2,0 kg for FFM efter syv til otte ugers fysisk træning og ernæringsterapi hos KOL patienter. Det var derfor nødvendigt at benytte en målemetode, der er forbundet med højere grad af præcision og nøjagtighed end BIA. Spørgsmålet er om det er muligt at opnå tilstrækkelig præcision med DEXA scanning. Eftersom det ikke var praktisk gennemførligt, at lade deltagerne møde fastende til scanningen må det antages at måleusikkerheden i pilotstudiet var væsentlig større end det ene kilo måleusikkerhed, der er estimeret under ideelle forhold ved tidligere studier (73). Kun 45 % af deltagerne fik målt et øget omfang af FFM med mere end 1kg, så det fundne resultat var meget spinkelt. Hvis øgning af FFM på minimum 1 kg skal benyttes som effektmål før og efter en intervention ved en kommende RCT, vil det derfor være en forudsætning, at der afsættes de nødvendige ressourcer til at måle kropssammensætning i overensstemmelse med den enkelte deltagers døgnrytme, således at deltagerne ikke skal være fastende i længere tid end højst et par timer efter de er stået op. Eftersom formålet med et kommende RCT i denne kontekst ikke er at måle en effekt af rehabilitering i sig selv, men derimod er at måle en forskel i effekten af rehabilitering med og uden ernæringsterapi, så er det tvivlsomt om en eventuel forskel vil kunne påvises indenfor den iboende måleusikkerhed med DEXA scanning Udvikling af håndgribestyrke I pilotstudiet blev der vist en øgning af HGS max øget med 3,7±3,7kg(p=0,001) svarende til 17 %. Dette stemmer overens med resultaterne fra studiet af Rogers et al. (14), der fandt en øget håndgribestyrke, målt som HGS max på 2,1 kg efter 4 uger, og på 5,5 kg efter 4 måneder med individuel ernæringsterapi (15n) i modsætning til kontrolgruppen(12n), der opnåede et tab i HGS max svarende til 6 kg. HGS er et følsomt mål for effekt af ernæringsterapi, fordi den øgede funktionsevne kan påvises, før der kan måles en udvikling af muskelmasse (80). Efthimiuo viste lavere HGS hos ernæringstruede i forhold til normalvægtige patienter ved baseline og der er flere af de RCT(14;17;22) som beskrives i Cochraneanalysen af Ferreira et al. (11), der har vist en effekt af 49

51 ernæringsterapi ved udvikling af HGS. Resultaterne for effektmålet opgøres ikke i metaanalysen. Ferreira argumenterer for, at det ikke er ikke belyst, hvordan den øgede håndgribestyrke kan fortolkes i retning af forbedret livskvalitet eller forbedret funktionsniveau for den enkelte KOL patient (11). Men det synspunkt kan vel diskuteres? I betragtning af, at konsekvensen af KOL sygdommen i forhold til reduktion af funktionsevne, helbredsrelateret livskvalitet og mulighed for at deltage i almindelige aktiviteter i hverdagen, ikke er proportional med begrænsningen af lungefunktion, men i lige så høj grad relateret til forandringer i muskulaturen((29), så virker det ikke indlysende at udelade at opgøre resultaterne af effektmålet i metaanalysen Udvikling af udholdenhed målt ved ESWT ESWT er en enkel test, som er let at gennemføre i klinikken. Udover de standardiserede målinger, der foretages ved inklusion og opfølgning, gennemfører deltagerne gangtesten for sig selv, som en del af træningen både i klinikken og hjemme. Patienterne får dermed et håndgribeligt mål for deres egen udvikling og testen virker både som træning og som et pædagogisk redskab. Når dette er sagt, er det fortsat ikke belyst om udholdenhed målt ved ESWT kan øges med øget kostindtag hos ikke svært ernæringstruede patienter. I to studier af Steiner et al. blev der hverken målt effekt på ESWT af supplerende ernæring til patienter som del af rehabilitering (72) eller en relation mellem muskelstyrke og -masse til ESWT (88). I dette pilotstudie blev der vist en meget forskellig udvikling i deltagernes udholdenhed målt ved gangtid. Udviklingen af ESWT var tilsyneladende ikke korreleret med hverken udviklingen af de øvrige variabler, som FFM, FFMI eller vægt og BMI eller de enkelte variabler ved baseline, bortset fra FEV 1. Resultatet stemmer fint overens med en statusrapport over de tidligste resultater (100n) for KOL rehabilitering på Hvidovre Hospital fra 2005, hvor 30 % af deltagerne ikke forbedrede deres gangtid i løbet af rehabiliteringen, mens 60 % mere end fordoblede deres gangtid. Der kunne heller ikke der påvises korrelation til variabler som for eksempel BMI eller lungefunktion (103). 50

52 8.1.5 Korrelerer højt indtag af protein med udvikling af funktionsniveau? Der blev fundet invers korrelation mellem indtag af protein ved follow-up og henholdsvis HGS gns (r=-0,73, p < 0,01) og ESWT (r= -0,74, p= 0,01). Selvom resultatet er signifikant, så udtrykker det ikke noget om styrken af sammenhængen. Korrelationsanalyse er et mål for to variablers covariation og udtrykker derfor i sig selv intet om årsagssammenhæng. Der er dermed 4 principielle muligheder for fortolkning af resultatet (96). 1. At højt indtag af protein, af en eller anden årsag, virker hæmmende på udviklingen af funktionsniveauet hos KOL patienter; 2. At KOL patienter, der har et begrænset funktionsniveau, af en eller anden årsag, vælger at spise mere protein; 3. At resultatet for både indtag af protein og udvikling af funktionsevne er under påvirkning af fælles confounder; 4. At der ikke eksisterer nogen korrelation, og resultatet skyldes en ren og skær tilfældighed. Der er ikke på det foreliggende grundlag for at konkludere hvilken af de 4 fortolkninger, der er den rette, men i betragtning studiets ringe størrelse sammenholdt med almindelig sandsynlighed, er der stor sandsynlighed for, at der er tale om en type 1 fejl. 8.2 Valg af primært effektmål BMI er en selvstændig risikofaktor for mortalitet hos KOL patienter, også når der justeres for alder, FEV1 % af forventet og tobaksrygning (2). Der er fundet en association mellem overlevelse og en vægtøgning på 2 kg i forbindelse med et 8 ugers rehabiliteringsforløb hos både ernæringstruede og ikke ernæringstruede KOL patienter (13). Dette gør vægtøgning til et relevant effektmål i sig selv. BMI bør dog ikke stå alene som primært effektmål, eftersom en stor del af vægtøgningen udgøres af fedt og dermed mest har en kosmetisk betydning. Udvikling af FFM er et relevant og spændende bud på en variabel. Flere ikke randomiserede studier har vist øget FFM efter en kombination af fysik træning og ernæringsterapi, som del af 8 ugers rehabilitering på omtrent 1 kg(15;44). Øgningen synes at være afhængig af behandlingen og er forsvundet 4 uger efter ophør af rehabilitering (44). Samtidig er målingerne forbundet med flere ulemper. Det er ressourcekrævende og forbundet med ulempe for patienten (krav om faste) at foretage valide målinger af kropssammensætning ved hjælp af DEXA scanning. Alternative målinger, ved hjælp af BIA, kan anvendes til at give en indikation af kropssammensætning, men 51

53 må ifølge litteraturen primært betegnes som vejledende. Målinger ved hjælp af BIA og skal i studiesammenhæng altid måles på fastende individer på linie med ligesom DEXA scanninger. Det fremgår ikke klart, hvor stor øgningen af FFM skal være, for at blive vurderet som klinisk relevant. Valide målinger af kropssammensætning ved hjælp af DEXA fordrer en udvikling på minimum et kilo, hvilket kan være vanskeligt at opnå for flere patienter inden for så kort en tidsramme somsyv til otte uger. Den primære årsag til udvikling af FFM på bekostning af FM skal sandsynligvis tilskrives den fysiske træning ved rehabilitering i højere grad end ernæringsterapien i sig selv. Det må derfor antages at forskellen på interventionsgruppen i forhold til kontrolgruppen vil være marginal i en kommende RCT, og at denne forskel vil ligge indenfor metodens måleusikkerhed. Udvikling af FFM målt med DEXA er dermed ikke et indlysende valg af primært effektmål til vurdering af forskellen i effekten af rehabilitering med og uden ernæringsterapi. Udvikling af HGS er et enkelt mål at implementere i klinikken. Det er nemt at benytte og et dynamometer er forholdsvis billigt. Målet er håndgribeligt for patienten, og flere studier har som beskrevet vist signifikant effekt på HGS af ernæringsterapi til KOL patienter. Udvikling af de fleste variabler fortager sig ofte efter ophør af rehabilitering(44), men i studiet af Efthimiou et al. (17) sås der fortsat positiv udvikling på HGS ved tre måneders opfølgning. Det er dog ikke belyst hvordan den øgede håndgribestyrke kan fortolkes som forbedret livskvalitet eller forbedret funktionsniveau for den enkelte patient. Et valg af HGS som primært effektmål vil på baggrund af beregningerne og antagelserne i afsnit 7.4 kræve et deltagerantal på minimum 72 n i henholdsvis interventions- og kontrolgruppen ved en kommende RCT. Eftersom der fortsat mangler publicerede kliniske erfaringer om effekten af ernæringsterapi målt på ESWT og ISWT virker det oplagt at benytte gangdistance og gangtid som et sekundære effektmål for at bidrage til den samlede viden om effekt af ernæringsterapi ved KOL rehabilitering. Supplerende ernæring kan forbedre muskelstyrke og udholdenhed (104) og det kan derfor overvejes at måle effekten af ernæringsterapi både med ISWT og ESWT ved henholdsvis baseline og follow-up(målt i forhold til baseline værdi). 52

54 8.3 Metodisk kvalitet I Cochrane metaanalysen af Ferreira et al. blev der ikke fundet(11) konsekvent effekt af ernæringsterapi til ernæringstruede KOL patienter. Det blev pointeret, at ud af de 14 studier, der var omfattet af metaanalysens inklusionskriterier, var kun de 9 af høj kvalitet og de 5 studier af ringere kvalitet. Der blev ikke skelnet mellem de studier, der udelukkende har undersøgt effekten af et ernæringssupplement og de studier, der havde kombineret effekten af supplerende ernæring med diætetisk vejledning (11). Kvalitetsvurderingen blev foretaget i overensstemmelse med Jadad skalaen, der er baseret på 3 hovedspørgsmål til at vurdere den metodiske kvalitet af RCT. Skalaen omfatter spørgsmål inden for områderne allokeringsprocedure ved randomisering, blinding og beskrivelse af dropouts. Der kan gives 0, 1 eller 2 point afhængigt af kvaliteten af metodebeskrivelsen for randomiseringen, 0, 1 eller 2 points for beskrivelsen for dobbelt blinding og 0 eller 1 point for beskrivelse af omfang og årsager for dropouts (105). Jadad skalaen er udviklet og valideret til at vurdere kvaliteten af studier vedrørende smertelindring, men benyttes i udstrakt grad inden for andre kliniske områder, fordi det er et effektivt redskab og hurtigt kan give et overblik over kvaliteten af kliniske studier. (106). Studierne i Cochrane analysen blev vurderet til at være af høj kvalitet, hvis de scorede 2 eller flere points ud af de fem mulige (11). Jadad skalaen og tilsvarende skalaer er benyttet i vid udstrækning af vurdering af andre studier, der er indgået i tidligere metaanalyser om ernæring og effekt af ernæringsterapi, kostændringer og/eller diætetisk vejledning (104;107;108) Eftersom udviklingen og valideringen af skalaen er foretaget inden for et speciale (smertebehandling), som er væsentligt forskelligt fra studier vedrørende kostændringer og/eller diætetisk vejledning, kan det diskuteres, om kvalitetsvurderingen bør anvendes direkte. Det er i sagens natur ikke muligt at blinde en pædagogisk intervention overfor hverken deltagere eller behandlere og det er derfor kun muligt at opnå 3 points ud fra Jadad skalaen i studier, der omhandler adfærdsmodifikation (108). De kvalitetskrav, som studiet skal efterleve kan for eksempel inspireret af The CONSORT Statement (Consolidated Standards of Reporting Trials) formuleres som følgende (109): Studiet skal være randomiseret. Allokering til behandlings- og kontrolgruppe skal være tilfældig 53

55 Den tildelte behandling skal være skjult ved allokering og allokeringsprocedure skal beskrives Deltagelse i studiet skal være frivillig. Analyse og vurdering af effektmål skal foregå blindet i forhold til behandlingsniveau Resultater fra patienter, der trækker sig ud af studiet bør indgå i den samlede analyse. Antallet af deltagere skal være tilstrækkeligt i forhold til at give studiet den fornødne styrke. Behandlings- og kontrolgruppen skal være sammenlignelig ved baseline. Inklusions- og eksklusionskriterier skal være veldefinerede. Der skal være indikation for behandling, så interventionen dækker et reelt behov. Interventionen skal være klart defineret og beskrevet. Behandlingsprogrammet skal, ud over selve interventionen, være identisk. Der skal foreligge klart definerede primære og sekundære effektmål Randomisering, allokering og blinding En gedigen randomisering udelukker selektionsbias og omfatter en uforudsigelig allokeringssekvens og blinding af sekvensen for de undersøgere, der indrullerer deltagerne i undersøgelsen. Udvælgelsen til interventions og kontrolgruppe skal foregå ved skjult og tilfældig allokering, med henblik på at undgå bias. Dette bør ideelt set foregå ved hjælp af et computerprogram for at sikre at allokeringen valget ikke påvirkes af undersøger og at deltagerne i de to grupper reelt er direkte sammenlignelige (110). Behandlingsprogrammet skal være identisk for de to grupper udover selve interventionen. Der vil altid være forskelle i prioritering af træningsprogrammet mellem de enkelte centre, og den sociale interaktion og gruppedynamik vil være forskellig fra hold til hold. Det ville derfor teoretisk set være optimalt at fordele deltagerne ligeligt efter behandlingscenter og behandlingshold (110). I praksis ville det dog både være besværligt og uhensigtsmæssigt. De deltagere, der inkluderes i studiet vil sandsynligvis alle være motiverede for livsstilsomlægning. Eftersom en stor del af forløbet ved KOL rehabilitering er baseret på socialt samvær og etablering af netværk vil det ikke kunne undgås at deltagerne i henholdsvis interventions- og kontrolgruppe udveksler erfaringer. Der er dermed stor sandsynlighed for, at den vejledning, som deltagerne i interventi- 54

56 onsgruppen modtager, vil have en afsmittende effekt på kontrolgruppens adfærd, således at kostindtaget mellem de to grupper ikke adskiller sig signifikant ved follow-up. Det er derfor næppe hverken hensigtsmæssigt eller muligt at foretage randomiseringen på holdniveau, men der er centralt at foretage allokeringen ud fra de deltagende centre. (111). Det er i sagens natur ikke muligt at blinde en pædagogisk intervention overfor hverken behandler eller deltager. For at forebygge bias vil det derfor være en fordel at lade målinger af de enkelte effektmål, som måling af håndgribestyrke, foretages af en uvildig undersøger. Det er væsentligt at studiet tilrettelægges således at den endelige analyse og vurdering af samtlige data foretages blindet. Og at alle deltager medtages i en intention to treat analyse. 8.4 Deltagerantal og repræsentativitet Pilotstudiet viste, at det kan blive en stor udfordring at få tilstrækkeligt med patienter indrulleret i studiet. Ved valg af HGS (kombineret med vægtudvikling) som primært effektmål skal der kalkuleres med 72 deltagere i både interventions- og kontrolgruppe for at opnå signifikans på 5 % og en risiko for type 2 fejl på 20 % idet der tages hensyn til at resultaterne for udvikling af HGS næppe vil være normalfordelte. Ved udformning af protokollen blev det anset som et realistisk mål at inkludere 16 deltagere svarende til omtrent 20 % af deltagerne i KOL rehabilitering i forsøgsperioden, som oprindelig var planlagt til at strække sig fra august til primo december I praksis blev det nødvendigt at forlænge forsøgsperioden med dataindsamling frem til medio marts 2008 for at komme op på bare 12 deltagere. Dette skal ses i lyset af at 30 % af den samlede population på 119 patienter blev vurderet til at opfylde studiets inklusionskriterier af visitator. Ud af de adspurgte ønskede 67 % ikke at deltage. Det kan derfor blive en udfordring at inkludere det beregnede antal deltagere indenfor en overskuelig tidsramme til et RCT. Medvirken af patienter fra forskellige centre må forventes at sikre en højere grad af ekstern validitet på grund af de forskellige behandlingsniveauer og en mere sammensat deltagergruppe (111). Mange af de patienter, der ikke ønskede at deltage gav udtryk for, at bare det at starte i KOL rehabilitering, var en stor udfordring, og af de ikke magtede at foretage flere ændringer ud 55

57 over dette. Andre havde i overensstemmelse med undersøgelserne af Grönberg et al. (61) ikke noget ønske om at øge deres vægt, og flere havde et ønske om vægttab trods BMI<25. Der er nærliggende at antage at patienter der lider af anorexi, madlede og manglende appetit vil fravælge at deltage i et studie med henblik på øget kostindtag. Dette, sammenholdt med det faktum, at flere af de patienter, der ønskede at deltage i studiet allerede spiste sufficient ved baseline stiller spørgsmålstegn ved om en kommende RCT vil dække et reelt behov for de deltagende. Det stiller også spørgsmålstegn ved om de deltagere, som vil være motiverede for at deltage udgør et repræsentativt udvalg af de ernæringstruede patienter, der deltager i KOL rehabilitering og om undersøgelsens resultater dermed indebærer et rimeligt mål af ekstern validitet. 8.5 Inklusions- og eksklusionskriterier Det er væsentligt at inklusions og eksklusionskriterier er veldefinerede, så det sikres at deltagerne repræsenterer populationen så præcist som muligt og så det sikres at patienter, der ikke kan tåle at deltage, på grund af anden sygdom, bliver ekskluderet fra start. Det er væsentligt ikke at opstille for mange eksklusionskriterier, således at undersøgelsens resultater kan overføres til så mange patienter i populationen som muligt. Omvendt skal eksklusionskriterierne medvirke til at sikre, at kun de patienter, der må forventes at have gang af interventionen, bliver bedt om at deltage, således at interventionen dækker et reelt behov (112) Ernæringsrisiko Inklusionskriterierne i forhold til ernæringsrisiko (BMI< 21, klinisk relevant vægttab og lavt FFMI) blev formuleret i overensstemmelse med ESPEN guidelines(23), men var forbundet med enkelte praktiske problemer. BMI< 21 var det mest tilgængelige inklusionskriterium for visitator at arbejde med. Dette skyldes blandt andet, at FFM kun måles ved indrullering til KOL rehabilitering på et enkelt af de deltagende centre på nuværende tidspunkt, og fordi vægttab ved KOL, i stabile faser af sygdommen, ofte kan strække sig over en længere periode end de opstillede kriterier for klinisk relevant vægttab. 56

58 Der var enkelte patienter i begyndelsen af studiet, som ikke blev spurgt om de ville deltage, fordi deres BMI var > 21. Det var derfor ikke muligt at måle FFM og vurdere om patienterne reelt var omfattet af studiets inklusionskriterier. Derfor blev der, efter den første indrulleringsperiode, indført et screeningskriterium baseret på BMI<25. Måling af FFM afdækkede, at 83 % af deltagerne opfyldte studiets inklusionskriterier vedrørende ernæringsrisiko ved lavt FFMI og at 30 % af deltagerne havde normalt BMI men lavt FFMI. Dette stemmer overnes med anbefalingerne fra ESPEN (23) og understøtter udsagnet om, at FFMI er et mere følsomt værkstøj til at afdække underernæring hos KOL patienter end BMI(113). Der var ingen patienter der blev inkluderet på grund af klinisk relevant vægttab defineret som utilsigtet vægttab 5 % /1 mdr og BMI < 25 og/eller utilsigtet vægttab 10 % over 6 mdr og BMI < 30. Derimod havde 25 % af deltagerne havde oplevet et jævnt vægttab på 2-5kg fordelt over det sidste år Eksklusionskriterier Eksklusionskriteriet ortopædisk eller neurologisk dysfunktion der påvirker brug af hånd eller håndled væsentligt blev ikke overholdt i praksis. Tre af deltagerne døjede med varierende grader af gigt, og to deltagere var blevet skåret i håndledet for flere år tilbage og havde i perioder eftervirkninger forbundet hertil. To af deltagere havde opnået nylig vægtøgning som følge af ernæringsterapi iværksat under indlæggelse i forbindelse med akut vægttab efter akut eksacerbation indenfor de sidste 3 måneder. I forhold til at interventionen skal dække et reelt behov, bør det derfor overvejes at indføre nylig vægtøgning som et eksklusionskriterium. De øvrige eksklusionskriterier var veldefinerede og kan med fordel benyttes ved design af RCT. 57

59 8.6 Interventionen Vejledningen foregik i forlængelse af træningssessionerne til rehabilitering, hvilket var forbundet med flere fordele. Først og fremmest blev deltagerne ikke ulejliget for meget og vejledningen blev i højere grad opfattet som en integreret del af det samlede forløb. Der var modsvarende forbundet med den ulempe, at deltagerne godt kunne være meget trætte efter et træningsforløb og for eksempel ikke have kræfter til at demonstrere den reelle styrkeudvikling ved HGS. Deltagerne stillede gerne op til både måling af kostindtag, vægt og håndgribestyrke, som alle blev refereret til som enkle mål at forholde sig til af deltagerne. Kostregistrering i fire dage blev anset for en overkommelig opgave, men på linie med studiet af Goris et al. (63) kunne der spores en læringseffekt ved registreringen ved follow-up. Der var meget store individuelle forskelle i deltagernes vejledningsbehov. Temaerne for de enkelte vejledninger blev fastsat fra gang til gang og tog udgangspunkt i deltagernes spørgsmål og/ eller de problemer der blev synliggjort ved anamnesen, hvilket udfordrer det metodiske kvalitetskrav om en klart defineret og ensartet intervention ved gennemførsel af RCT. 9. Konklusion Formålet var at undersøge, om det var muligt at optimere KOL patienters ernæringsindtag ved individuel diætvejledning, i forbindelse med et ambulant rehabiliteringsforløb på syv til otte uger, og derved understøtte forbedringer af effektmål i form af: kostindtag, vægtudvikling samt udvikling af fedtfri legemsmasse, håndgribestyrke og udholdenhed målt ved gangtid. Formålet var at undersøge om de valgte metoder og effektmål kan anvendes i praksis over for målgruppen, med henblik på at designe en kommende, randomiseret undersøgelse Undersøgelsen har vist, at det er muligt at optimere en udvalgt gruppe af KOL patienters ernæringsindtag, ved hjælp af individuel diætvejledning, i forbindelse med KOL rehabilitering, hvis deltagerne er motiverede for at foretage ændringer. Effekten kunne måles med øget kostindtag ved hjælp af fire dages kostregistrering ved baseline og follow-up, idet deltagerne havde de fornødne læse/skrive færdigheder til opgaven. Det er sandsynligt, at en kommende intervention vil 58

60 kunne understøtte effektmål i form af vægtudvikling og håndgribestyrke. Det er mere uklart om interventionen vil kunne understøtte effektmål i form af udvikling af FFM og udholdenhed målt ved ESWT. Eftersom studiet er designet som et pilotstudie og ikke er randomiseret, er det ikke muligt at adskille effekten af ernæring fra den øvrige intervention. Lige så væsentligt er det, at der er så få deltagere i studiet, at en eventuel målt variation lige så vel kan skyldes tilfældigheder, som selve interventionen. Det er derfor ikke muligt på baggrund af det foreliggende at fortolke resultaterne for de enkelte variabler Det kan diskuteres om de deltagere der indgik i studiet udgør et repræsentativt udsnit af ernæringstruede KOL patienter, der deltager i rehabilitering og om studiets resultater dermed kan overføres til en større målestok. De deltagere, der blev spurgt om de ønskede at medvirke af visitator ved indrullering til KOL rehabilitering, blev udvalgt ud fra både objektive inklusionskriterier, men også ud fra en subjektiv vurdering af visitator om egnethed. Ud af de adspurgte patienter ønskede kun 32 % at medvirke, og omtrent halvdelen af disse spiste sufficient allerede ved baseline. Det virker sandsynligt, om end det ikke er dokumenteret, at en del af de patienter, der kan have haft større problemer med anorexi og madlede, vil have fravalgt at deltage i pilotstudiet. I designet af RCT skal der foretages flere overvejelser. Der skal tilstræbes så høj grad af metodisk kvalitet som muligt, for at sikre at undersøgelsens interne og eksterne validitet. Det er centralt at randomiseringen foregår ved tilfældig og skjult allokering, så selektionsbias undgås, samtidig skal der tages hensyn til at deltagerne allokeres efter de enkelte centre. Metode for allokering skal beskrives nøje. Eftersom det ikke er muligt at blinde en pædagogisk intervention vil resultaterne altid indebære et sandsynligt element af deltager- og behandlerbias. Det er derfor centralt at måling af effektmål, opgørelser og vurdering af data foregår blindet. Det er væsentligt at opgørelsen af resultaterne også inkluderer en intention to treat analyse. Valg af variabler: Ved måling af kostindtag er fire dages estimeret kostregistrering en brugbar metode som giver tilstrækkelig præcision til vurdering af ændringer i indtag af energi og protein. 59

61 Vægtøgning er fundet at være associeret med øget overlevelse. Vægtudvikling er derfor et indlysende mål at medtage i et intervention studie vedrørende kostindtag, men bør ikke stå alene. Udvikling af FFM målt med DEXA er et ressourcekrævende effektmål til vurdering af effekt af ernæringsterapi ved rehabilitering og er ikke et indlysende valg af variabel, primært fordi det ikke er sandsynligt, at der kan opnås en målbar forskel mellem kombinationen af ernæringsterapi og fysisk træning versus fysisk træning i sig selv i løbet af 7-8 uger, der overstiger den forventede måleusikkerhed og dag til dag variation. Udvikling af håndgribestyrke er et enkelt og let forståeligt effektmål for deltagerne, som kun kræver få ressourcer at implementere i praksis. Effekten af ernæringsterapi afspejler sig hurtigt ved mål af håndgribestyrke: Håndgribestyrke korrelerer til mængden af FFM og er i tidligere studier vist at korrelere til både gangdistance og udholdenhed. Udviklingen af udholdenhed målt ved ESWT er på mange måder et godt mål for effekt af rehabilitering. Det er en enkel test at udføre i praksis, men det kan på det foreliggende grundlag ikke vurderes om variablen er et brugbart mål for effekt af ernæringsterapi. HGS kombineret med vægtudvikling kan benyttes som primært effektmål. Dette vil fordre 72 deltagere i både interventions- og kontrolgruppe for at opnå signifikans på 5 % og en risiko for type 2 fejl på 20 % idet der tages hensyn til at resultaterne for udvikling af HGS næppe vil være normalfordelte. Overordnet kan det konkluderes at pilotstudiet har tydeliggjort at det vil være forbundet med metodiske problemer at gennemføre undersøgelsen som en RCT. Først og fremmest kan det blive et udfordring at skaffe deltagere nok, dernæst skal det sikres at deltagerne har et reelt behov og at de udgør et repræsentativt udsnit af populationen. 60

62 10. Perspektivering Det forventes, at rehabilitering af KOL patienter i fremtiden vil være en opgave, der i højere grad varetages i kommunalt regi. Det er derfor interessant med henblik på kvalitetsudvikling i fremtiden, at opstille muligheder for lavteknologiske studier, der også kan udføres i sundhedscentre og lignende behandlingssteder. Effektmål som HGS og BMI er lettilgængelige metoder til at vurdere effekten af ernæringsterapi. Målingerne er enkle at udføre, billige i drift og kan implementeres i de fleste behandlingscentre. Forbedret livskvalitet er et af de væsentligste mål for mennesker, med en kronisk progredierende sygdom. Det er derfor en indlysende mangel ved dette studie, at variablen ikke er medtaget som effektmål. Livskvalitet måles som del af usual care, ved hjælpe af en dansk oversættelse af det sygdomsspecifikke spørgeskema St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) på Frederiksberg og på Hvidovre Hospital og ved hjælp af SF 36 på Bispebjerg Hospital. SGRQ er valideret internationalt og kan i højere grad end mere generiske spørgeskemaer, som SF- 36, måle på effekter af rehabilitering (8;114) SGRQ omfatter ikke spørgsmål relateret til kostindtag og ernæring. Spørgeskemaet er baseret på, at patienterne skal besvare det uden støtte fra pårørende eller personale, men skemaet er meget omfattende og kan være vanskeligt at forstå for enkelte grupper af patienter. Jeg fravalgte derfor på et tidligt tidspunkt at afprøve det i pilotstudiet, hvilket, set i bakspejlet, var en fejltagelse, da studiet jo netop omhandlede afprøvning af kendte metoder. Chronic Respiratory Disease Index Questionnaire (CRQ) er et valideret alternativ til SGRQ (8;114), men er ikke selvadministrerende. Til gengæld har det en enkel og mere pædagogisk opbygning, med meget letforståelige spørgsmål, som jeg vurderer være mere tilgængeligt for en større patientgruppe. Desuden indeholder spørgeskemaet spørgsmål, der er direkte relateret til kostindtag. Desværre findes der, så vidt jeg er orienteret, ikke en dansk oversættelse af skemaet, så jeg har ikke haft mulighed for at afprøve det i praksis. 61

63 Hvis en randomiseret undersøgelse af ernæringsterapi, som del af KOL rehabilitering, iværksættes i fremtiden, mener jeg, at det vil være interessant, at etablere et overblik over de validerede spørgeskemaer om livskvalitet, der er udarbejdet internationalt, og oversætte dem til dansk. Det bør undersøges hvorledes de danske oversættelser vil kunne valideres i forhold til det engelske oplæg. Skemaerne ville kunne afprøves i et nyt pilotstudie med henblik på at undersøge hvilket skema, der fungerer bedst for patientgruppen, til brug af den endelige udformning af et RCT. 62

64 Tak Dette speciale har været længe undervejs og er på mange måder frugten af et omfattende tværfagligt samarbejde, som jeg er meget taknemmelig for. Tak til diætist Hanne Møller, som i sin tid inspirerede mig til at starte på projektet og som gavmildt overdrog mig hele sin omfattende samling af referencer. Tak til Andres Gotfredsen for uvurderlig støtte til udformning af protokol og støtte med tjenestefrihed til min studietid. Tak til mine vejledere ph.d. studerende Lene Holm og professor dr. med. Jens Kondrup for tålmodig vejledning og for at lukke fluen ud af flasken. Tak til de tværfaglige behandler teams: Sygeplejerske Finn Søsted, Fysioterapeut Janne Kromann og Overlæge Klaus Phanareth på Frederiksberg Hospital; Fysioterapeut Gerd Martinez, Overlæge Thomas Ringbæk, Professor Jørgen Vestbo, Sygeplejerske Eva Brøndum, Sygeplejerske Pia Caspersen og Diætist Grethe Starlitz på Hvidovre Hospital; Sygeplejerske Lisbeth Østergaard, Fysioterapeut Lone H Larsen, Fysioterapeut Joan Radoor og Diætist Christel Christensen på Bispebjerg Hospital, som har hver især har bidraget til projektet, med henvisning af patienter, inspiration til protokol, gennemlæsning af uddrag af specialet, faglig sparring, indføring i praktiske behandlingsprincipper og målemetoder, gode grin og meget, meget mere. Tak til personalet på Isotab laboratoriet på Frederiksberg Hospital og Overlæge Niels Winberg som gav mig adgang brug af DEXA scanner og ikke mindst til Bioanalytiker Hanne Skovdahl og Sygeplejerske Majken Dich som underviste mig i praktisk brug af DEXA og som hjalp mig med at analysere de enkelte målinger. Tak til cand.scient Robin Christensen Parker instituttet for tålmodigt at lede mig rundt i statistikkens mysterier. Tak til cand. scient Bettina Ewers, cand. scient Pia Christensen og Diætist Maiken Beck for at give mig værdifulde tilbagemeldinger i den kritiske fase af skriveprocessen. Tak til Overlæge Niels Maltbæk, som skubbede på for år tilbage Tak til Benny Rosenfeldt og Niels Falbe for hjælp til opsætning og tryk. Tak til Marlene for den fine forside. Tak til Marie for at holde skuden i vandet imens jeg var væk. Tak til Jesper, fordi du støtter mig i alt det jeg gør. 63

65 Reference List (1) Sin DD, Man SF. Skeletal muscle weakness, reduced exercise tolerance, and COPD: is systemic inflammation the missing link? Thorax 2006; 61(1):1-3. (2) Landbo C, Prescott E, Lange P, Vestbo J, Almdal TP. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(6): (3) Vestbo J, Prescott E, Almdal T, Dahl M, Nordestgaard BG, Andersen T et al. Body mass, fat-free body mass, and prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease from a random population sample: findings from the Copenhagen City Heart Study. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173(1): (4) Wouters EF. Nutrition and metabolism in COPD. Chest 2000; 117(5 Suppl 1):274S- 280S. (5) Hallin R, Koivisto-Hursti UK, Lindberg E, Janson C. Nutritional status, dietary energy intake and the risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med 2006; 100(3): (6) Netværk af forebyggende sygehuse i Danmark. Rehabilitering af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom Fakta, definition og anbefalinger Ref Type: Report (7) Lacasse Y, Goldstein R, Lasserson TJ, Martin S. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD (8) Nici L, Donner C, Wouters E, ZuWallack R, Ambrosino N, Bourbeau J et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173(12): (9) Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(6): (10) Blands J, Bælum L. KOL KRONISK OBSTRUKTIV LUNGESYGDOM - Anbefalinger for tidlig opsporing, opfølgning, behandling og rehabilitering Sundhedsstyrelsen. Ref Type: Report (11) Ferreira IM, Brooks D, Lacasse Y, Goldstein RS, White J. Nutritional supplementation for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD (12) Schols AM, Soeters PB, Mostert R, Pluymers RJ, Wouters EF. Physiologic effects of nutritional support and anabolic steroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease. A placebo-controlled randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(4 Pt 1):

66 (13) Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157(6 Pt 1): (14) Rogers RM, Donahoe M, Costantino J. Physiologic effects of oral supplemental feeding in malnourished patients with chronic obstructive pulmonary disease. A randomized control study. Am Rev Respir Dis 1992; 146(6): (15) Creutzberg EC, Wouters EF, Mostert R, Weling-Scheepers CA, Schols AM. Efficacy of nutritional supplementation therapy in depleted patients with chronic obstructive pulmonary disease. Nutrition 2003; 19(2): (16) Creutzberg EC, Schols AM, Weling-Scheepers CA, Buurman WA, Wouters EF. Characterization of nonresponse to high caloric oral nutritional therapy in depleted patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(3 Pt 1): (17) Efthimiou J, Fleming J, Gomes C, Spiro SG. The effect of supplementary oral nutrition in poorly nourished patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1988; 137(5): (18) Otte KE, Ahlburg P, D'Amore F, Stellfeld M. Nutritional repletion in malnourished patients with emphysema. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1989; 13(2): (19) Fuenzalida CE, Petty TL, Jones ML, Jarrett S, Harbeck RJ, Terry RW et al. The immune response to short-term nutritional intervention in advanced chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1990; 142(1): (20) Goris AH, Vermeeren MA, Wouters EF, Schols AM, Westerterp KR. Energy balance in depleted ambulatory patients with chronic obstructive pulmonary disease: the effect of physical activity and oral nutritional supplementation. Br J Nutr 2003; 89(5): (21) Knowles JB, Fairbarn MS, Wiggs BJ, Chan-Yan C, Pardy RL. Dietary supplementation and respiratory muscle performance in patients with COPD. Chest 1988; 93(5): (22) Lewis MI, Belman MJ, Dorr-Uyemura L. Nutritional supplementation in ambulatory patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1987; 135(5): (23) Anker SD, John M, Pedersen PU, Raguso C, Cicoira M, Dardai E et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Cardiology and pulmonology. Clin Nutr 2006; 25(2): (24) Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax 2004; 59(7):

67 (25) Dahl M, Vestbo J, Lange P, Bojesen SE, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. C- reactive protein as a predictor of prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007; 175(3): (26) Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, Schols AM. Raised CRP levels mark metabolic and functional impairment in advanced COPD. Thorax 2006; 61(1): (27) Broekhuizen R, Grimble RF, Howell WM, Shale DJ, Creutzberg EC, Wouters EF et al. Pulmonary cachexia, systemic inflammatory profile, and the interleukin 1beta -511 single nucleotide polymorphism. Am J Clin Nutr 2005; 82(5): (28) Vestbo J. Systemic inflammation and progression of COPD. Thorax 2007; 62(6): (29) Derom E, Marchand E, Troosters T. Pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Readapt Med Phys 2007; 50(7): (30) Bolton CE, Evans M, Ionescu AA, Edwards SM, Morris RH, Dunseath G et al. Insulin resistance and inflammation - A further systemic complication of COPD. COPD 2007; 4(2): (31) MacIntyre NR. Muscle dysfunction associated with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Care 2006; 51(8): (32) Ottenheijm CA, Heunks LM, Dekhuijzen RP. Diaphragm adaptations in patients with COPD. Respir Res 2008; 9:12. (33) Engelen MP, Deutz NE, Wouters EF, Schols AM. Enhanced levels of whole-body protein turnover in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(4 Pt 1): (34) Engelen MP, Rutten EP, De Castro CL, Wouters EF, Schols AM, Deutz NE. Altered interorgan response to feeding in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr 2005; 82(2): (35) Rutten EP, Franssen FM, Engelen MP, Wouters EF, Deutz NE, Schols AM. Greater whole-body myofibrillar protein breakdown in cachectic patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr 2006; 83(4): (36) Engelen MP, Schols AM. Altered amino acid metabolism in chronic obstructive pulmonary disease: new therapeutic perspective? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2003; 6(1): (37) Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J, Howard P et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995; 8(8): (38) Jones P, Lareau S, Mahler DA. Measuring the effects of COPD on the patient. Respir Med 2005; 99 Suppl B:S11-S18. 66

68 (39) Black LF, Hyatt RE. Maximal Respiratory Pressures - Normal Values and Relationship to Age and Sex. American Review of Respiratory Disease 1969; 99(5):696-&. (40) Dourado VZ, Antunes LC, Tanni SE, de Paiva SA, Padovani CR, Godoy I. Relationship of upper-limb and thoracic muscle strength to 6-min walk distance in COPD patients. Chest 2006; 129(3): (41) Prescott E, Almdal T, Mikkelsen KL, Tofteng CL, Vestbo J, Lange P. Prognostic value of weight change in chronic obstructive pulmonary disease: results from the Copenhagen City Heart Study. Eur Respir J 2002; 20(3): (42) Schols AM, Broekhuizen R, Weling-Scheepers CA, Wouters EF. Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr 2005; 82(1): (43) Gotfredsen A. [Non-invasive measurement of body composition]. Ugeskr Laeger 1994; 156(27): (44) Bolton CE, Broekhuizen R, Ionescu AA, Nixon LS, Wouters EF, Shale DJ et al. Cellular protein breakdown and systemic inflammation are unaffected by pulmonary rehabilitation in COPD. Thorax 2007; 62(2): (45) Vermeeren MA, Creutzberg EC, Schols AM, Postma DS, Pieters WR, Roldaan AC et al. Prevalence of nutritional depletion in a large out-patient population of patients with COPD. Respir Med 2006; 100(8): (46) Hugli O, Schutz Y, Fitting JW. The daily energy expenditure in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153(1): (47) Slinde F, Rossander-Hulthen L. Energy balance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Br J Nutr 2003; 90(6): (48) Creutzberg EC, Schols AM, Bothmer-Quaedvlieg FC, Wouters EF. Prevalence of an elevated resting energy expenditure in patients with chronic obstructive pulmonary disease in relation to body composition and lung function. Eur J Clin Nutr 1998; 52(6): (49) Baarends EM, Schols AM, Pannemans DL, Westerterp KR, Wouters EF. Total free living energy expenditure in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(2): (50) Sergi G, Coin A, Marin S, Vianello A, Manzan A, Peruzza S et al. Body composition and resting energy expenditure in elderly male patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2006; 100(11): (51) Schols AM. Nutrition in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2000; 6(2):

69 (52) Slinde F, Ellegard L, Gronberg AM, Larsson S, Rossander-Hulthen L. Total energy expenditure in underweight patients with severe chronic obstructive pulmonary disease living at home. Clin Nutr 2003; 22(2): (53) Baarends EM, Schols AM, Westerterp KR, Wouters EF. Total daily energy expenditure relative to resting energy expenditure in clinically stable patients with COPD. Thorax 1997; 52(9): (54) Schols A. Nutritional modulation as part of the integrated management of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Nutr Soc 2003; 62(4): (55) Slinde F, Kvarnhult K, Gronberg AM, Nordenson A, Larsson S, Hulthen L. Energy expenditure in underweight chronic obstructive pulmonary disease patients before and during a physiotherapy programme. Eur J Clin Nutr 2006; 60(7): (56) Tang NL, Chung ML, Elia M, Hui E, Lum CM, Luk JK et al. Total daily energy expenditure in wasted chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur J Clin Nutr 2002; 56(4): (57) Jagoe RT, Engelen MP. Muscle wasting and changes in muscle protein metabolism in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl 2003; 46:52s-63s. (58) Creutzberg EC, Wouters EF, Mostert R, Weling-Scheepers CA, Schols AM. Efficacy of nutritional supplementation therapy in depleted patients with chronic obstructive pulmonary disease. Nutrition 2003; 19(2): (59) Slinde F, Gronberg AM, Engstrom CR, Rossander-Hulthen L, Larsson S. Individual dietary intervention in patients with COPD during multidisciplinary rehabilitation. Respir Med 2002; 96(5): (60) Brug J, Schols A, Mesters I. Dietary change, nutrition education and chronic obstructive pulmonary disease. Patient Educ Couns 2004; 52(3): (61) Gronberg AM, Slinde F, Engstrom CP, Hulthen L, Larsson S. Dietary problems in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. J Hum Nutr Diet 2005; 18(6): (62) Gibson RS. Principles of Nutritional Assessment. 2 ed. Oxford University Press; (63) Goris AH, Meijer EP, Westerterp KR. Repeated measurement of habitual food intake increases under-reporting and induces selective under-reporting. Br J Nutr 2001; 85(5): (64) Goris AH, Westerterp KR. Physical activity, fat intake and body fat. Physiol Behav (65) Nelson M, Black AE, Morris JA, Cole TJ. Between- and within-subject variation in nutrient intake from infancy to old age: estimating the number of days required to rank dietary intakes with desired precision. Am J Clin Nutr 1989; 50(1):

70 (66) Beck A M. Nutritional problems among home-care clients and nursing home resodents - early identification and preventive treatment [ (67) Haraldsdóttir J., Tjønneland A. Kostundersøgelser- metoder og anvendelser. In: Astrup A, Garby L., Stender S., editors. Mennskets ernæring. 2 ed. Munksgaard; (68) Steiner MC, Barton RL, Singh SJ, Morgan MD. Bedside methods versus dual energy X-ray absorptiometry for body composition measurement in COPD. Eur Respir J 2002; 19(4): (69) Planas M, Alvarez J, Garcia-Peris PA, de la CC, de LP, Castella M et al. Nutritional support and quality of life in stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Clin Nutr 2005; 24(3): (70) Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Manuel GJ et al. Bioelectrical impedance analysis-part II: utilization in clinical practice. Clin Nutr 2004; 23(6): (71) Kyle UG, Bosaeus I, De Lorenzo AD, Deurenberg P, Elia M, Gomez JM et al. Bioelectrical impedance analysis--part I: review of principles and methods. Clin Nutr 2004; 23(5): (72) Steiner MC, Barton RL, Singh SJ, Morgan MD. Nutritional enhancement of exercise performance in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Thorax 2003; 58(9): (73) Gotfredsen A, Baeksgaard L, Hilsted J. Body composition analysis by DEXA by using dynamically changing samarium filtration. J Appl Physiol 1997; 82(4): (74) Genton L, Hans D, Kyle UG, Pichard C. Dual-energy X-ray absorptiometry and body composition: differences between devices and comparison with reference methods. Nutrition 2002; 18(1): (75) Kistorp CN, Svendsen OL. Body composition analysis by dual energy X-ray absorptiometry in female diabetics differ between manufacturers. Eur J Clin Nutr 1997; 51(7): (76) Haderslev KV, Haderslev PH, Staun M. Accuracy of body composition measurements by dual energy x-ray absorptiometry in underweight patients with chronic intestinal disease and in lean subjects. Dyn Med 2005; 4(1):1. (77) Lerario MC, Sachs A, Lazaretti-Castro M, Saraiva LG, Jardim JR. Body composition in patients with chronic obstructive pulmonary disease: which method to use in clinical practice? Br J Nutr 2006; 96(1): (78) Going SB, Massett MP, Hall MC, Bare LA, Root PA, Williams DP et al. Detection of small changes in body composition by dual-energy x-ray absorptiometry. Am J Clin Nutr 1993; 57(6):

71 (79) Mathiowetz V. Comparison of Rolyan and Jamar dynamometers for measuring grip strength. Occup Ther Int 2002; 9(3): (80) Hill GL. Jonathan E. Rhoads Lecture. Body composition research: implications for the practice of clinical nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1992; 16(3): (81) Gosselink R, Troosters T, Decramer M. Peripheral muscle weakness contributes to exercise limitation in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153(3): (82) Steiner MC, Singh SJ, Morgan MD. The contribution of peripheral muscle function to shuttle walking performance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil 2005; 25(1): (83) Singh SJ, Morgan MD, Scott S, Walters D, Hardman AE. Development of a shuttle walking test of disability in patients with chronic airways obstruction. Thorax 1992; 47(12): (84) Revill SM, Morgan MD, Singh SJ, Williams J, Hardman AE. The endurance shuttle walk: a new field test for the assessment of endurance capacity in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54(3): (85) Singh SJ, Morgan MD, Hardman AE, Rowe C, Bardsley PA. Comparison of oxygen uptake during a conventional treadmill test and the shuttle walking test in chronic airflow limitation. Eur Respir J 1994; 7(11): (86) Eaton T, Young P, Nicol K, Kolbe J. The endurance shuttle walking test: a responsive measure in pulmonary rehabilitation for COPD patients. Chron Respir Dis 2006; 3(1):3-9. (87) Solway S, Brooks D, Lacasse Y, Thomas S. A qualitative systematic overview of the measurement properties of functional walk tests used in the cardiorespiratory domain. Chest 2001; 119(1): (88) Steiner MC, Singh SJ, Morgan MD. The contribution of peripheral muscle function to shuttle walking performance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil 2005; 25(1): (89) Steiner MC, Singh SJ, Morgan MD. The contribution of peripheral muscle function to shuttle walking performance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil 2005; 25(1): (90) Brooks D, Solway S. Should the endurance shuttle walk test replace the six-minute walk test in individuals with chronic obstructive pulmonary disease? Chron Respir Dis 2006; 3(1):1-2. (91) Hessow I. Syges behov for energi og protein. In: Hessow I, editor. Klinisk ernæring. 3 ed. København: Munksgaard; (92) Andersen LT, Jensen H, Haraldsdóttir J. Typiske vægte for madvarer. Scand J Nutr 1996; 4(Suppl):

72 (93) Lange P, Brøndum E, Phanareth K, Ringbæk T. Fysisk træning af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom Dansk Lungemedicinsk Selskab. Ref Type: Report (94) Madsen F, Maltbæk N, Mortensen J, Pedersen O F. Lungefunktionsstandard Spirometri og peakflow, lungevolumen lungediffusionskapacitet. Standarder for Dansk Lungemedicinsk Selskab og Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin Ref Type: Report (95) Mathiowetz V, Kashman N, Volland G, Weber K, Dowe M, Rogers S. Grip and pinch strength: normative data for adults. Arch Phys Med Rehabil 1985; 66(2): (96) Motulsky H. Intuitive Biostatistics. 1 ed. Oxford University Press; (97) Johansen K. Basal sundhedsvidenskabelig statistik. 1 ed. København: Munksgaard Danmark; (98) Creutzberg EC, Schols AM, Bothmer-Quaedvlieg FC, Wouters EF. Prevalence of an elevated resting energy expenditure in patients with chronic obstructive pulmonary disease in relation to body composition and lung function. Eur J Clin Nutr 1998; 52(6): (99) Raben A, gerholm-larsen L, Flint A, Holst JJ, Astrup A. Meals with similar energy densities but rich in protein, fat, carbohydrate, or alcohol have different effects on energy expenditure and substrate metabolism but not on appetite and energy intake. Am J Clin Nutr 2003; 77(1): (100) Hugli O, Frascarolo P, Schutz Y, Jequier E, Leuenberger P, Fitting JW. Diet-induced thermogenesis in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 148(6 Pt 1): (101) Lopes J, Russell DM, Whitwell J, Jeejeebhoy KN. Skeletal muscle function in malnutrition. Am J Clin Nutr 1982; 36(4): (102) Baarends EM, Schols AM, Mostert R, Wouters EF. Peak exercise response in relation to tissue depletion in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10(12): (103) Lange P, Brondum E, Bolton S, Martinez G. [Rehabilitation of patients with chronic obstructive pulmonary disease]. Ugeskr Laeger 2005; 167(3): (104) Stratton RJ, Green CJ, Elia M. Disease-related Malnutrition. An evidence-based Approach to treatment. 1 ed. CABI Publishing; (105) Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17(1):

73 (106) Clark HD, Wells GA, Huet C, McAlister FA, Salmi LR, Fergusson D et al. Assessing the quality of randomized trials: reliability of the Jadad scale. Control Clin Trials 1999; 20(5): (107) Baldwin C, Weekes CE. Dietary advice for illness-related malnutrition in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD (108) Nield L, Moore HJ, Hooper L, Cruickshank JK, Vyas A, Whittaker V et al. Dietary advice for treatment of type 2 diabetes mellitus in adults. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3):CD (109) Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D et al. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2001; 134(8): (110) Gøtzsche PC. Randomisering og blinding i sundhedsvidenskabelig forskning. Bibliotek for læger 1998; 190: (111) Gluud C, Krogsgaard K. Multicentre trials - rationale, organisation and implementation. Bibliotek for læger 1998; 190: (112) Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F, Elbourne D et al. The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2001; 134(8): (113) Vestbo J. Clinical assessment, staging, and epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Proc Am Thorac Soc 2006; 3(3): (114) Puhan MA, Guyatt GH, Goldstein R, Mador J, McKim D, Stahl E et al. Relative responsiveness of the Chronic Respiratory Questionnaire, St. Georges Respiratory Questionnaire and four other health-related quality of life instruments for patients with chronic lung disease. Respir Med 2007; 101(2):

74 Bilagsliste Bilag A: Bilag B: Bilag C: Bilag D: Bilag E: Bilag F: Bilag G: Bilag H: Bilag I: Bilag J: Bilag K: Bilag L: Bilag M: Bilag N: Bilag O: Oversigt over RCT i Cochrane analysen Forsøgsprotokol og Lægmandsrapport MRC spørgeskema Eksempel på beregning af CV inter og CV intra. brev til KOL team Deltagerinformation og samtykkeerklæring Uddrag af kostregistreringsskema og anvendt fotoserie Procedure ved måling af HGS Wilcoxon signed rank sum test Spearmans korrelationsanalyse Beregning af deltagerantal Overblik over korrelation mellem de enkelte variabler ved baseline Gennemsnitlige værdier for de enkelte variabler ved baseline og follow-up. Overblik over korrelation mellem differensen af de enkelte variabler Overblik over korrelation mellem de enkelte variabler ved baseline og differens

75 Bilag A: Oversigt over RCT i Cochrane analyse Oversigten er foretaget til støtte for læseren og beskriver de studier, der er inkluderet i Cochrane analysen med overblik over resultater på de variabler, der refereres til i speciale teksten. Forfatter/ år Intervention Kontrol Effektmål Bemærkninger Efthimiou 1988 Forløb/ Tid Ernæringsstatus Lungefunktion Intervention 7/7 Ambulant forløb 12 uger (i alt 9 mdr.) < 79,5±3,2 % IBW FEV1:30,4±3,9 % forv. Mål 2500/2300kcalmænd/kvinder Vægt Kostindtag 6.min gangtest HGS Pimax Pemax FEV1 Resultater af de effektmål der også indgår i eget pilotstudie Intervention vs. kontrol Vægtøgning: 4,2 vs. 0,1kg IBW:7,4 vs0,2 % Indtag: 689 vs.27 kcal; 29,2 vs. 4,2g P HGS:1,9 vs. -0,3 kg (alle P værdier < 0,05 ved 3 mdr) Jadad Kvalitets vurdering 1 Sufficient indtag 7 dages kostreg. Allokering styret af diætist Målinger og analyser af resultater var blindede Skjult allokering Fuenzilda /4 Indlagt 21 dage + 21 dage ambulant opf 80 % IBW samt nyligt vægttab. FEV % forv. Vægt Kostindtag Identisk kostindtag og vægtøgning for både intervention og kontrol 4,1 kg. 1 3 dages kostreg inden indlæggelse Vejledning af diætist mhp. øget indtag af ernæringsdrikke. Øget kostindtag for begge grupper under indlæggelse(p=0001) i forhold til baseline 29,9 kcal pr.kg. Goris 2003 Mål: 100% af RDA kcal dgl. 11/9 Ambulant forløb/12 uger BMI: 19,6 ±2,4 FEV1: 40±13 % forv Mål: 2.38 MJ dgl/oral/ BMI Kostindtag FEV1 Ikke stor forskel imellem de to grupper i forhold til kostindtag og vægtudvikling. Vægt 1 måned: -0,1±1,0 range(-1,6;2,3) kg. 0,3±2,3 range(-2,3;5,1)kg 3 måned: 0,3±1,4 range(-1,8;2,9kg) vs. 0,0±2,4 range(-4,4;3,4kg) 2 7 dages kostreg Uklarhed vedr. skjult allokering Vejledning af diætist mhp. øget indtag af ernæringsdrikke Uklarhed vedr. skjult allokering Knowles /12 Ambulant forløb/8 uger <85 % IBW og normalvægtige FEV1< 50 % forv. Mål Øget indtag % Vægt Lungefunktion Pimax Pemax Vægtændringer var inverst korreleret med energibehov estimeret ved fysisk aktivitet (r=-0,49, p=0,03) Stor variation i deltagernes evne til at øge dagl energiindtag. Gns øgning: 28±21 % range(-5;86 %) Kun normalvægtige, der øgede energiindtag med mere end 30 % øgede også kropsvægt og PImax. Ingen effekt ved <85 % IBW 2 3 dages kostreg+ dietary recall Observer blindet Skjult allokering Cross over

76 Lewis 1987 Otte /11 Ambulant forløb/8 uger <90 % IBW Svær KOl defineret som FEV1<1,2 l. Ernæringsdrik Mål:: kcal dgl 13/15 Ambulant forløb/13 uger <80 % IBW FEV1< 70 % forv Mål: 400kcal dgl/oral/ Vægt HGS PImax Pemax Vægt Ideal vægt Kostindtag 12 min gangtest (2x12n) Øgning af energi og protein p<0,05 i interventionsgruppe. Fra 1,5 ± 0,23 x BMR til 1,74±0,17 x BMR vs. 1,6±0,26x BMR til 1,58±0,22xBMR Ikke signifikant ændring af variabler. HGS: 76,0±13,1 til 77,8 ±13,1 Vs 81,2±26,1 til 81,7±24,4 Vægtøgning 1,5vs 0,16kg (p<0,01) Gangtest -80,2±74,7 meter vs 50,1±28,5 meter NS 1 Dietary record Vejledning af diætist mhp. øget indtag af ernæringsdrikke Indtag ved baseline 1,5XBMR 4 7 dages kostreg Uklarhed vedr. skjult allokering Dobbeltblindet ernæringsdrik vs placebo Hjemmebesøg af sygeplejerske hver 14 dag. Rogers /13 indlagte patienter vs ambulant kontrolgruppe/3 uger <90 % IBW (80%±2,0 SEM) Emfysem Individuel Ernæringterapi MÅL:1,7XREE/min1,5 g P dgl Vægt % ideal vægt 12 min gangtest HGS PImax Pemax 4 mdr : Vægt: 2,4 vs -0,4 kg (p=0,04) % ideal:3,3vs -0,4% (p=0,04) Gang: 130 vs -0,3(p=0,03) HGS: 5,5 vs -6,0 kg(p=0,01) Indtag ved baseline 2XBMR 2 3 uger ambulant prerandomisering 1 uges indlæggelse/indkøring 3 uger intervention (interventiongruppe indlagt/kontrolgruppe ambulant) 1 uge indlagt opf fælles Ambulant opf efter 4 mdr Intensiv vejledning ved diætist/sygeplejerske 3 dages kostreg ved opf hver måned Vægttab efter eksacerbationer ved amb opf Uklarhed vedr. skjult allokering

77 Schols 1995 Schols /25 33/38 Indlagte patienter/8 uger fysisk træning Ernæringstruede patienter deles i 3 arme 1 Arm ernæringsterapi 420 kcal dgl/oral + placebo 2 Arm ernæringsterapi 420 kcal dgl/oral suppleret med steroider 3 Arm placebo/ingen ernæringsterapi 90 % idealvægt eller FFM < 67/63 % Vægt FFM FM PImax 12 min gangtest Vægtøgning ved ernæringsterapi 2,6 kg FFM 1,9 ±2,5 kg arm 1 vs 1,9± 1,9 Arm 2 vs -0,6±1,5kg Arm 3 Der kunne kun vises pålidelige resultat for 68 % af ernæringstruede deltagere ved gangtest. Der blev fundet forbedring af gangdistance % ved ernæringstruede pt. Der kunne ikke påvises forskel i udvikling mellem de 3 arme n i alt, heraf 107 normalvægtige og 110 lav vægt. Kosthistorisk interview +16 dages kostreg. Kostindtag jævnføres med REE og BMR for alle 3 arme Ferreira refererer også til ikke publicerede data vedrørende Arm 3 Uklarhed vedr. skjult allokering Steiner Ambulant forløb/7 uger fysisk træning Underernærede (BMI< 19) og normalvægtige (BMI>19) Mål: 570 kcal dgl vs placebo oral Vægt FFM FM HGS ISWT ESWT i udvikling mellem grupper: Vægt (kg): 1,23 (0,42;2,05) p=0,004 BMI: 0,46 (0,17:0,75 p=0,002 FFM(kg): -0,51(-23;0,20)p=0,156 FM(kg): 1,46(0,65;2,27)p=0,001 HGS kg : 0,93 (-0,04;1,89) p=0, dages kostreg x n gennemførte Resulatat af ESWT opgøres ved ISWT fundet ved follow-up Samlet gruppe minder om deltagere i pilostudie Uklarhed vedr. skjult allokering Whittaker /4 Indlagte patienter/16 dage <85 % idealvægt Vægt PImax Pemax vægt 2,4 kg vs -0,6kg 4 Indtag 220% REE Uklarhed vedr. skjult allokering Sondeernæring om natten 1000kcal over normalt kostindtag (min 1,7 xree vs placebo

78 Bilag B: Protokol for speciale projekt og lægmandsrapport Protokol for speciale projekt: Effekt af individuel diætvejledning af ernæringstruede KOL patienter i et ambulant forløb i forbindelse med KOL rehabilitering målt på kostindtag, fedtfri legemsmasse, håndgribestyrke og gangfunktion. Undersøger Vibeke Sode, klinisk diætist, stud. scient. i klinisk ernæring Gunløgsgade 8, 1 tv, 2300 København S Forsøgsansvarlig Anders Gotfredsen, overlæge, dr.med., centerchef Medicinsk Center, Frederiksberg hospital, Nordre Fasanvej 57, 2000 Frederiksberg Vejledere Jens Kondrup, overlæge, dr.med., professor Institut for Human. Ernæring, Det Biovidenskabelige Fakultet og Klinisk Ernæringsenhed 5711, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Lene Holm Jakobsen, klinisk diætist, PhD studerende i klinisk ernæring Institut for Human. Ernæring, Det Biovidenskabelige Fakultet Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

79 Baggrund...3 Fedtfrimasse og BMI...3 Effekt af ernæringsterapi:...4 Problemstilling...5 Formål...5 Tidsplan...5 Metode...6 Deltagere...6 Målinger...7 Gangfunktion...7 Måling af lungefunktion...7 Livskvalitet...8 Fedtfri masse...9 Muskelfunktion ved håndgribestyrke...10 Beregning af behov for protein og energi...10 Måling af kostindtag...11 Individuel vejledning...12 Patient forløbsbeskrivelse og indsamling af data...12 Statistiske overvejelser...14 Etiske overvejelser...14 Økonomi...15 Publikationer...15 Anvendt litteratur...16 Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

80 Baggrund Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en kronisk progredierende sygdom, hvis eneste dokumenterede, livsforlængende behandlingsmulighed er rygestop og ilt terapi. I Danmark er der i de seneste år sket en markant stigning i udbuddet af behandlings- og rehabiliterings tilbud til KOL patienter i form af undervisning og tilbud om støtte til fysisk træning. Forløbene strækker sig typisk over 7-8 uger (Netværk af forebyggende sygehuse i Danmark 2004). Selv om der ikke kan dokumenteres længere levetid eller forbedret lungefunktion for KOL patienter af rehabiliteringen, så har behandlingen signifikant positiv effekt på patienternes oplevelse af dyspnø, træthed, forbedret livskvalitet, funktionsniveau i hverdagen og ikke mindst oplevelse af mestring af sygdommen. Rehabilitering anbefales derfor som en væsentlig del af behandlingen af KOL patienter. (Lacasse Y et al 2006) KOL anses for at være en systemisk sygdom, der påvirker flere organer i organismen. Tab af muskelmasse og forringet fysisk kapacitet er et naturligt led i sygdomsbilledet og sygdommens progression. Dette er kun delvist relateret til sværhedsgrad af begrænsning af vejrtrækningen og er tilsyneladende relateret til et generelt systemisk respons. (Gan 2004). Fedtfrimasse og BMI Lavt Body Mass Index (BMI) er en uafhængig risikofaktor for mortalitet hos KOL patienter (Landbo 1999, Schols 2005) Senere studier har vist, at også vægttab og mængden af fedtfri legemsmasse (FFM) er væsentlige prognostiske faktor for KOL sygdommen - uafhængigt af lungefunktion og sygdommens øvrige progression (Vestbo 2006, Schols 2005). I en analyse af en cohorte fra Copenhagen City Heart Study kunne det påvises at 50 % af patienterne med svær KOL (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) grad III-IV havde normalt BMI men lavt fedtfri legemsmasse index (FFMI). I en stor multicenterundersøgelse i Holland, der omfattede 389 KOL patienter med KOL i grad GOLD II-III fandt man at 11,1 % af mændene og 24,6 % af kvinderne havde et normalt BMI men lavt FFMI (Vermeeren 2006). FFMI anses derfor for at være et mere følsomt værkstøj for at opspore underernæring hos KOL patienter end BMI (Vestbo 2006). Espens Guidelines foreslår at screening for ernæringsrisiko hos KOL patienter skal omfatte såvel BMI 21kg/m 2 som mangelfuld muskelmasse defineret som FFMI <16kg/m 2 for mænd og Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

81 <15kg/m 2 for kvinder og klinisk relevant vægttab svarende til 5% af aktuel vægt indenfor tre måneder og 10 % indenfor 6 måneder(anker 2006). Effekt af ernæringsterapi: Mange KOL patienter lever med spiseproblemer i form af anorexi, dyspepsi i form af obstipation/oppustethed/ubehag efter fødeindtag, diarre, dyspnø, angst, depression, ensomhed og eller angst for vægtøgning(grönberg 2005). Flere studier har vist at det er muligt at forbedre ernæringsstatus ved hjælp af aktiv ernæringsterapi hos indlagte patienter (Steiner 2003, Creutzberg 2003, Schols 1998, Planas 2005). Creutzberg viste en øgning af kropsvægt, FFM, gangdistance og lungefunktion og håndgribestyrke efter 8 ugers rehabiliteringsforløb med ernæringssupplement svarende til 2812±523 kj/dgl (Creutzberg 2003). Og Schols viste en associationmellem overlevelse og en vægtøgning på 2 kg i forbindelsemed et 8 ugers rehabiliteringsforløb hos både ernæringstruede og ikke ernæringstruede KOL patienter (Schols 1998). Det har ikke været muligt at dokumentere tilsvarende resultater med ambulante patienter. I et systematisk Cochrane review af randomiserede kontrollerede studier af Ferreira et al konkluderes det at ud af de 14 studier, der omhandler ernæringsterapi til KOL patienter i mere end 2 uger var kun de 9 af høj kvalitet og 5 studier af ringere kvalitet. 3 af studierne blev foretaget på indlagte patienter, de øvrige 11 foregik ambulant. Studierne viste ikke en konsekvent effekt af ernæringsterapi til ernæringstruede patienter. Det diskuteres om manglende effekt skyldes ringe compliance pga. gener forbundet med det øgede indtag. Og der mangler dokumentation for om ernæringsdrikkene reelt øgede forsøgspersonernes indtag af energi og protein og ikke blot erstattede regulære måltider. Det diskuteres at kun få af studierne havde livskvalitet eller øgning af FFM som effektmål (Ferreira 2005). Herudover tyder et studie af Creutzberg fra 2000 på at ældre patienter med et lavt kostindtag ved baseline, øget resting energy expenditure (REE) og kroniske brugere af supplerende ilt behandling med tegn på insulin resistens og systemisk inflammation har dårligt respons på ernæringsterapi (Creutzberg 2000).Et enkelt svensk studie fra 2002 har vist at det er muligt at øge energiindtaget, vurderet ved kosthistorisk interview, og generere vægtøgning hos ernæringstruede KOL patienter på mere end to kilo ved intensivt, individuel ernæringsterapi med 5-20 besøg ved klinisk diætist parallelt med rehabiliteringsprogram over 12 mdr. (Slinde 2002). Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

82 Problemstilling De studier, der hyppigst refereres til i litteraturen, og som har vist signifikant effekt af ernæringsterapi, er foregået i et kontrolleret miljø med indlagte patienter (Steiner 2003, Creutzberg 2003, Schols 1998, Planas 2005). Det har vist sig vanskeligt at opnå de samme resultater med ambulante patienter (Ferreira 2005). De randomiserede studier beskriver ikke hvordan patienternes kostindtag er kontrolleret, og der foreligger ikke beskrivelser af hvordan patienterne er støttet i omlægning i forhold til interventionen(ferreira 2005). Det må være et delmål for KOL rehabilitering og ernæringsterapi, at patienterne formår at implementere øget fysisk aktivitet og øget kostindtag i deres dagligdag- også efter interventionen. Det er kendt at faktorer som oplevelse af handlekompetence, attitude og normer er væsentlige determinanter for omlægning af kost og livsstilsvaner hos KOL patienter(brug 2004). Det er derfor relevant at foretage et studie med henblik på at undersøge om det er muligt at påvise en positiv effekt i form af øget kostindtag og vægtøgning af en pædagogisk intervention i form af individuelt tilrettelagt ernæringsterapi med ambulant vejledning overfor ernæringstruede KOL patienter i forbindelse med et 7-8 ugers rehabiliteringsprogram. Dette studie skal derfor læses som et pilot studie for en fremtidig randomiseret undersøgelse. Det ønskes en indikation af, om interventionen kan have en positiv effekt som supplement til det rehabiliteringsforløb, der allerede foregår. Der opstilles forslag til mulige målemetoder, som ønskes afprøvet i praksis med henblik på realiserbarhed og anvendelighed overfor forsøgspersonerne.. Formål Formålet er at undersøge, om det er muligt at optimere KOL patienters ernærings indtag ved individuel diætvejledning i forbindelse med et ambulant rehabiliteringsforløb på 7-8 uger og derved understøtte forbedringer af effektmål i form af: kostindtag, vægtudvikling samt udvikling af mager kropsmasse, håndgribestyrke, gangfunktion og livskvalitet. Formålet er at undersøge om de valgte metoder og mål kan anvendes i praksis over for målgruppen med henblik for at designe en kommende randomiseret undersøgelse.. Tidsplan Inklusionsperioden forventes at starte i forbindelse med opstart af planlagte rehabiliteringsforløb på Frederiksberg, Bispebjerg og Hvidovre Hospital medio august Dataindsamlingen forventes Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

83 afsluttet december Bearbejdning af data og skriveproces forventes at foregå januar, februar og marts 2007 og specialet afleveres 1.april 2008 Metode Deltagere Alle KOL patienter, der deltager i et KOL rehabiliteringsforløb på et af følgende hospitaler i Region Hovedstaden: Frederiksberg Hospital, Hvidover Hospital og Bispebjerg Hospital vil blive spurgt om de har lyst til at deltage af visiterende læge eller sygeplejerske til KOL rehabilitering, hvis de opfylder inklusionskriterierne (Tabel 1). (Bilag 1) Det forventes, at det bliver muligt at inkludere 16 deltagere til undersøgelsen i forsøgsperioden, idet der i perioden gennemføres 8 rehabiliteringsforløb på de deltagende hospitaler med i alt ca.80 deltagere, hvoraf ca. 20 % forventes at opfylde kriterierne. Deltagerne modtager en skriftlig information om baggrunden for og formålet med forsøget.(bilag 2) Deltagerne informeres skriftligt og mundtligt om, at deltagelse i forsøget er frivillig og ikke influerer på deres øvrige rehabiliteringsforløb. Deltagerne skal give skriftligt informeret samtykke og skal være orienteret om at de altid kan trække sig ud af forsøget eller tilbagekalde deres samtykke uden at dette i øvrigt påvirker deres behandlingstilbud og forløb. (Bilag 3) Inklusionskriterier Deltager i KOL rehabilitering i Region Hovedstaden > 18 år Begge køn Kronisk lungesygdom med åndenød grad 3 MRC dyspnøscala skal kunne komme på gaden Ernæringsrisiko i form af: BMI 21 og/eller FFMI 1 16kg/m 2 for mænd og Eksklusionskriterier Manglende motivation Ustabil angina pectoris eller hæmodynamisk betydende aortastenose Motorisk eller sensorisk sygdom som umuliggør gangtræning Demens Manglende evne til at tale og forstå dansk Ortopædisk eller neurologisk dysfunktion der påvirker brug af hånd eller håndled 1 FFMI beregnes som: FFM (kg) / Højde 2 Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

84 15kg/m 2 for kvinder 2 og/eller utilsigtet vægttab 5 % /1 mdr. og BMI < 25 og/eller utilsigtet vægttab 10 % over 6 mdr. og BMI < 25 Kronisk brug af systemiske steroider Dysreguleret diabetes eller anden dysreguleret endokrinologisk lidelse BMI < 16 FFMI < 14 for mænd og < 13 for kvinder Målinger Der foretages målinger af gang- og lungefunktion i overensstemmelse med anbefalinger fra Dansk Lungemedicinsk Selskab af rutineret fysioterapeut og sygeplejerske som del af almindelig praksis ved KOL rehabilitering. Herudover måles livskvalitet med en dansk oversættelse af, St. Georges Respiratory Questionnaire. Til brug for undersøgelse foretages supplerende målinger af BMI, FFM målt som lean body mass( LBM) og håndgribestyrke og patienternes indtag af energi og protein beregns ud fra 4 døgns kostregistrering ved baseline og follow up. Gangfunktion Patienternes gang funktion måles ud fra Incremental shuttle walk test, som måler patientens maksimale arbejdskapacitet ved at øge intensiteten af patientens ganghastighed indtil maximal ydeevne og ud fra Shuttle walking endurance time, som måler hvor lang tid patienten er i stand til at gå ved 85 % af den maximale ydeevne, der opnås ved Incremental testen. Metoden er beskrevet nøjagtigt i Praktisk vejledning i fysisk træning af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom af Dansk Lungemedicinsk Selskab (Lange 2003). Måling af lungefunktion Ved KOL rehabilitering foretages der måling af lungefunktion ved spirometri. Forceret vitalkapacitet (FVC) og Forceret ekspiratorisk volumen i 1 sekund (FEV 1 ) måles ved hjælp af et spirometer ud fra en flow volumen kurve som den højeste værdi af tre målinger og beregnes som procent af referenceværdi. Begrænsning af luftstrøm vurderes ud fra reduktion af FEV 1 i forhold til FVC. Ifølge ERS Statement 1995 er FEV 1 / FVCratio et relativt følsomt indeks ved mild KOL, hvorimod sværhedsgraden af begrænsning af luftstrømmen bedst bestemmes ved FEV 1 i relation til en referenceværdi i forhold til køn og alder ved svær KOL (Siafakas1995). Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

85 Gentagne målinger af FEV 1 er anvendelige i forhold til måling af sygdommens progression, men eftersom der er store dag til dag variationer i målingerne vil en troværdig vurdering af sygdommens progression af den enkelte patient fordre periodiske målinger af FEV 1 over mindst 4 år (Siafakas et al1995). Måling af FEV 1 og FEV 1 / FVC ratio varetages af rutineret KOL sygeplejerske ud fra standardiseret metode beskrevet i Spirometri en rekommandation fra Dansk Lungemedicinsk Selskab (Dansk Lungemedicinsk Selskab 1999). Dyspnø er det primære symptom på KOL og reduktion af åndenød er dermed det primære behandlingsmål. Det er vigtigt at være opmærksom på, at et patients oplevelse af dyspnø ikke nødvendigvis øges ved forværring af FEV 1 og tilsvarende ikke kan forventes at forbedres ved øgning af FEV 1. Tilsvarende kan der sagtens opnås forbedringer i dyspnø, funktionsevne og livskvalitet ved minimale forbedringer af FEV 1 (American Thoracic Society/European Respiratory Society 2006, Jones 2005).(Bilag 4) Livskvalitet Livskvalitet måles som del af usual care ved hjælpe af det sygdomsspecifikke spørgeskema St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ). SGRQ er valideret internationalt og kan i højere grad end mere generiske spørgeskemaer som SF- 36 måle på effekter af rehabilitering (American Thoracic Society/European Respiratory Society 2006, Puhan 2007, Torres 2002)). SGRQ er oversat til dansk og benyttes i rehabiliteringscentre i Region Hovedstaden efter anbefaling fra Hvidovre Hospital (Lange 2005). BMI Højde bestemmes som de nærmeste 0,5cm, nå patienterne står barfodet. Kropsvægt noteres som de nærmeste 0,1kg når patienterne står barfodet i let tøj (SECA fra Vogel & Halke Hamburg Model 772) Der måles fastende morgenvægt ved baseline og followup. BMI beregnes som kropsvægt kg/ (højde i m) 2. Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

86 Fedtfri masse Der findes ikke en Golden standard for måling af FFM ved KOL (Steiner 2002). Måling af kropssammensætning ved hjælp af DEXA scanning er ofte benyttet som referencemetode for måling af FFM ved hjælp af bioimpedans (Kyle part 2) og er valideret i forhold til uafhængige metoder herunder gamma neutron aktiveringsmodel, helkrops kalium og hydrosensitometri. Når DEXA scanning anvendes som referencemetode er sensitiviteten for identificering af ernæringstruede patienter 86 % og specificiteten 88% i forhold til bioimpedans(steiner 2002). DEXA scannere tager udgangspunkt i en konstant hydrering og elektrolytindhold i vævet. Selv om en forskel i hydrering af FFM fra 68,2-78,2 ikke signifikant ændrer den totale procentdel af fedt, så vil svær overhydrering som ved ascites og eller ødemer påvirke slutresultatet (Genton 2002). DEXA scanning kan være også forbundet med fejlmålinger ved måling er af obese individer eller ved ændret fedtfordeling hos ældre (Steiner 2002). Et studie af Williams 2006, der har undersøgt brug af DEXA scanning ved longitudinelle studier sammenlignet med en fire komponent metode til vurdering af udvikling af FFM. Williams konkluderer at der er for stor variation ved DEXA scanning til at metoden er brugbar til at påvise en forandring efter at have sammenlignet metoden med en fire komponent metode på børn, overvægtige og patienter med cystisk fibrose. På baggrund af ovenstående er det besluttet at benytte pilotstudiet til at undersøge om der kan påvise en udvikling af LBM i forbindelse med rehabilitering og ernæringsterapi hos KOL patienter med henblik på af afdække variation og anvendelighed i denne sammenhæng. Der er kun ganske få studier, der måler vægtudvikling af LBM DEXA i forbindelse med KOL rehabilitering og/eller ernæringsterapi (Casaburi2004, Orphanidou 1997, Tjellesen1997) hvilket vanskeliggør en powerberegning. I studiet af Casaburi 2004, blev udviklingen af LBM målt til 3,29 kg LBM SD 10 med DEXA scanning efter 10 ugers rehabilitering, kostvejledning og ikke mindst injektioner på testosteron hos KOL patienter. I studiet af Orphanidou blev LBM målt hos 26 anorexi patienter før og efter intervention, her blev på gennemsnitlig udvikling af LBM på 1,4 kg SD 4,4 (Denne gruppe havde reduceret fysisk aktivitet som en del af deres behandling). På baggrund af ovenstående har jeg valgt at estimere udviklingen af LBM til 2,0 kg, SD 10. Dette giver en power på 0,62 med de 16 planlagte forsøgspersoner i forhold til en signifikans på 0,05. Hvis Power sættes til 0,84 øges antallet af nødvendige forsøgsdeltagere til 71n. Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

87 Scanningen foregår på Frederiksberg Hospital men Lunar DPX IQ. Scanningen kan foretages på 12 minutter og dermed ikke er til så stor ulempe for KOL patienterne. Udsættelse for røntgenstråling medfører en meget lille øget risiko for udvikling af kræft. Den ekstra strålingsdosis, som patienten udsættes for i forbindelse med forsøget er med moderne apparater er meget lille ca. 0,003mSv /300µGy(DPX Series Operator s Manual version 9/98B) før og efter studiet. Det svarer maksimalt til, hvad man naturligt udsættes for i løbet af et helt liv i Danmark. I Danmark har alle raske personer en risiko på 25 % for at udvikle kræft i løbet af deres levetid. Deltagelse i forsøget vurderes at øge denne risiko fra 25 % til 25,001 %.(Kilde: Overlæge Niels Wiinberg Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling Frederiksberg Hospital) Muskelfunktion ved håndgribestyrke Det er kendt, at det ved protein- og energi underernæring er muligt at påvise signifikante ændringer i funktionsevne af muskelgrupper målt ved blandt andet Håndgribestyrke (HGS) som følge af ernæringsterapi, før det er muligt at måle effekten ved øget muskelvæv (Hill 1992). Desuden har studier har vist signifikant positiv korrelation med 6 minutters gangdistance og HGS hos KOL patienter (DouradoVZ 2006). HGS er et direkte mål for styrke af skelet muskulaturen og den øvre perifere muskulatur og måles ved hjælp af et Jamar hånddynamometer som gennemsnittet af tre gentagne målinger som beskrevet af Matthiowetz (Matthiowetz 1984). Jamar hånd dynamometer benyttes som reference for andre HGS dynamometre og anses for Golden Standard af the American Society of Hand Therapists (Matthiowetz 2003). Målene for HGS relateres til normalværdier i overensstemmelse med anbefalingerne fra Matthiowetz (Matthiowetz 1985) for normer for håndgribestyrke hos voksne. (Bilag 5). Beregning af behov for protein og energi Eftersom det sjældent er muligt i en klinisk hverdag at måle patienters basale energibehov med indirekte kalorimetri baseres ernæringsplanerne i studiet på ligningen af Harris-Benedict REE (kcal/dgl) for kvinder: 655,1+(9,6 x V) + (1,8 x H) (4,7 x A) REE (kcal/dgl) for mænd: 66,5 + (13, 8 x V) + (5,0 x H) (6,8 x A) Hvor V er vægt/kg, H er højde/cm og A er alder/år (Hessov 2003). Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

88 Der er store individuelle forskelle i KOL patienters energibehov. Studier har vist at beregning af REE ud fra Harris-Benedict hyppigt underestimerer REE med % i forhold til mål til målinger ved hjælp af indirekte kalorimetri (Hugli 1996, Slinde 2003). Det er imidlertid ikke muligt at udføre målinger med indirekte kalorimetri i dette studie. I forhold til reproducerbarhed i en klinisk hverdag er målinger med indirekte kalorimetri måske også mindre væsentlige og af mindre betydning i udarbejdelse af individuelle ernæringsplaner. Et mindre studie med 24 patienter af Planas et al 2005 viste, at stabile KOL patienter, der blev instrueret i at indtage en kost, beregnet på baggrund af REE (Harris-Benedict) x vægtøgningsfaktor 1,3, spiste mere end en tilsvarende gruppe der blev opfordret til at spise en dagskost svarende til svarende REE x vægtøgningsfaktor 1,7#. Gruppen med den laveste anbefaling rapporterede bedre livskvalitet og bedre oplevelse af mestring af sygdommen samt øget funktionsevne (Planas 2003) Det diskuteres at KOL patienter vil have svært ved at omsætte et højt energiindtag til muskelmasse, og at dette i højere grad vil lagres som fedt(planas2005, Jagoe 2003). Behovet for protein sættes til 1,5/kg/dgl (Hessov 2003) Måling af kostindtag Patienten instrueres i at udfylde 4 dages registrering af mad- og drikkevarer opgjort med husholdningsmål i fire fortløbende dage ved hjælp af fortrykt kostregistreringsskema (Bilag 6) Se deltagervejledning. (Bilag 7). Patienterne opfordres til at medbringe eksempler på de kopper, glas og lignende, som de primært anvender i hjemmet med henblik på en så præcis dataindsamling som muligt. Kostregistrering foretages den første og den sidste uge af rehabiliteringsforløbet og ugen efter ophør af rehabiliteringsforløbet. Der skelnes ikke mellem weekend og hverdag. Registrering gennemgås med patient sammen med diætist ved aflevering med henblik på afdækning af misforståelser. Der er meget begrænset dokumentation for hvor mange dage, det anbefales at udføre kostregistrering. Ved studier af raske individer benyttes ofte registrering i hhv.4 eller 7 dage. Sidstnævnte af hensyn til weekend variation. Dette er besluttet at benytte kostregistrering opgjort som et gennemsnit over fire fortløbende dage, så dag til dag variationer begrænses. Det anses for usandsynligt at syge mennesker vil have overskud til at registrere kostindtag i en længere periode, da opgave er tids og ressourcekrævende, selv for raske. De indsamlede data beregnes på Dankost 3000 Dansk Cathering Center og indtaget af energi og protein opgøres som gennemsnittet af de fire dage. Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

89 Individuel vejledning Patienterne modtager individuel vejledning af klinisk diætist parallelt med rehabiliteringsforløbet. Vejledningen tager udgangspunkt i en kostanamnese hvor der indhentes oplysninger om måltidsmønstre, portionsstørrelser og præferencer. Der stilles spørgsmål om hjemlige og sociale forhold, hvem der laver maden, viden og holdninger til mad og måltider med videre. Oplysningerne indhentet ved anamnesen udmøntes i ernæringsplan med konkrete mål, der monitoreres og evalueres ved de efterfølgende vejledningssamtaler. Den initiale vejledning varer minutter, opfølgende vejledninger varer minutter afhængigt af patientens behov. Der gennemføres en inklusionssamtale med instruktion i udfyldelse af kostregistreringsskema, en initial vejledning med første uge af rehabiliteringsforløbet, der tager udgangspunkt i det udfyldte kostregistreringsskema og anamnese, tre opfølgende vejledninger og en afsluttende samtale med indhentning af de sidste kostregistreringsskemaer. Patient forløbsbeskrivelse og indsamling af data Initial vurdering til KOL rehabilitering Indsamling af: varetages af KOL team som del af usual care Personlige data Sociale forhold, fritidsinteresser, rygning Højde, vægt, BMI, lungefunktion, iltmætning i hvile MRC dyspnø score Borg Dyspnø score Gennemførelse af: 2 gangtest (1 prøvetest og 1 rigtig test) med stigende ganghastighed (incrswt) 1 test med samme ganghastighed = udholdenhedstest (endswt) Initial vurdering til KOL rehabilitering Udlevering af spørgeskema om livskvalitet Oplysning om nyligt vægttab varetages af KOL team udover usual care før Herudover: opstart mulig deltagelse i projekt Informere om projekt Udlevere skriftlig information om projekt Udlevere samtykke erklæring Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

90 Initial vurdering til Projekt foretages 1 uge før opstart af KOL rehabilitering af undersøger Sende henvisning til undersøger Give besked om data til undersøger Indsamling af data vedr. : Fastende morgenvægt Højde BMI Oplysning om nyligt vægttab Håndgrib styrke Aktuelt kostindtag og måltidsmønster ved kostanamnese Måling af LBM ved DEXA Udlevering og gennemgang af metodebeskrivelse for 4 døgns kostregistrering med husholdningsmål 1 vejledning varetages af undersøger den første uge af KOL rehabilitering før eller efter træning Udlevering og fortolkning af ernæringsplan Udlevering af smagsprøver på ernæringsdrikke Udlevering af ernæringsrecept Afdækning af ressourcer/barrierer i forhold til ernæringsterapi 2, 3og 4 vejledning varetages af undersøger tredje, femte og 7 uge af KOL rehabilitering før eller efter træning (hvis patienten har behov for yderligere vejledning, er det muligt er øge antallet af vejledninger) Afslutning af på undersøgelse varetages af undersøger i ugen efter KOL rehabilitering Evaluering og monitorering af ernæringsplan Udlevering af smagsprøver på ernæringsdrikke Afdækning af ressourcer/barrierer i forhold til ernæringsterapi Indsamling af data vedr. : Fastende morgenvægt BMI Håndgrib styrke Aktuelt protein og energiindtag ved 4 døgns kostregistrering Måling af LBM ved DEXA Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

91 Afsluttende follow up til KOL rehabilitering varetages af KOL team som del af usual care Indsamling af : Lungefunktion, iltmætning i hvile MRC dyspnø score Borg Dyspnø score Udholdenhedstest (endswt) Livskvalitet Sct. Georg Data sendes til undersøger Statistiske overvejelser Analysen vil blive er baseret på deskriptiv statistik, da der kun indgår et begrænset antal deltagere i undersøgelsen. Der registreres følgende: indtag af energi og protein, FFM, Håndgribestyrke, livskvalitet og gangfunktion. Forskelle mellem opnåede værdier og baseline sammenlignes og testes for statistisk signifikans med en parret t- test. Der foretages en række bivariable analyser til at identificere, hvad der adskiller responders fra nonresponders ud fra køn, alder, civilstand, kostindtag ved baseline, nyligt vægttab ved baseline. Der foretages en bivariabel analyse af sammenhængen mellem: øget næringsindtag og udvikling af FFM øget næringsindtag og håndgribestyrke øget næringsindtag og gangfunktion øget næringsindtag og livskvalitet Der foretages afsluttende power beregninger med henblik på at vurdere antallet af deltagere i fremtidigt randomiseret studie. Etiske overvejelser Patienterne er i forvejen til stede på hospitalet med henblik på rehabilitering og de ulejliges dermed ikke unødigt. Interventionen er ikke forbundet med risiko, og der foretages ikke indsamling af blod eller andet biologisk materiale. Patienten kan måske tolke det intensive vejledningsforløb og de meget omfattende kostregistreringer som intimiderende eller som en krænkelse af privatlivets fred. Det skal derfor Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

92 gøres klart for patienten, at de selv opstiller rammerne for de ernæringsrelaterede emner og de barrierer, de oplever for optimering af kostindtag, som de ønsker at drøfte ved det individuelle forløb. Fordelen for den enkelte patient ved at deltage i forsøget forventes at blive øget oplevelse af handlekompetence og self-efficacy i forhold til at dække sit ernæringsbehov. Det forventes at patienten formår at øge sin vægt og FFM og derved opnå en forbedret livskvalitet og funktionsevne. Samlet set synes der ikke at være uacceptable risici eller ulemper forbundet med de planlagte forsøg. Protokollen udføres i henhold til Helsinki II deklarationen. Der er en forhåbning, om at forsøget vil øge opmærksomheden om den enkelte KOL patients ernæringstilstand i Region Hovedstaden og måske virkende fremmende for tilbudet om diætbehandling til ernæringstruede KOL patienter i Danmark i fremtiden. Herudover vil projektet kunne fungere som et pilotprojekt til en fremtidig randomiseret undersøgelse med en større population, hvis der kan dokumenteres resultater af interventionen. Anmeldelse Forsøget er anmeldt til Den Videnskabsetiske Komité C for Region Hovedstaden. Komitéen anser ikke at projektet er omfattet af lov om et videnskabsetisk komité system og behandling af biomedicinske forskningsprojekter og har derfor ikke realitetsbehandlet projektet. Projektet registreres i Datatilsynet. Økonomi Undersøgelsen er selvfinansieret af undersøger, de medvirkende centre og involverede afdelinger. Der gives ikke honorar til forsøgspersonerne. Publikationer Undersøgelsen er en del af et speciale projekt ved Det Biovidenskabelige Fakultet for Fødevarer, Veterinærmedicin og Naturressourcer. Rapporten udarbejdes af undersøger Vibeke Sode. Rapporten vil være offentligt tilgængelig gennem Danmarks Veterinær- og Jordbrugsbibliotek. Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

93 Anvendt litteratur American Thoraric Society/ European Respiratory Society Statemente om pulmonary rehabilitation. (2006) Am J Respir Crit Care Med; 173: Anker S.D. et al (2006) Espen guidelines on enteral nutrition:cardiology and pulmonology. Clinical Nutrition; 25: Brug J. et al. (2004) Dietary change, nutrition education and chronic obstructive pulmonary disease. Patient Education and Counseling; 52 (3): Casaburi R (2004) Effects of testosterone and resistance training in men with chronic obstructive pulmonary disease.am J Respir Crit Care Med; 15;170(8):870-8 Creutzberg EC et al.(2000) Characterization of Nonresponse to High Caloric Oral Nutritional Therapy in Depleted Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med; 161: Creutzberg EC et al. (2003) Efficacy of nutritional supplementation therapy in depleted patients with chronic obstructivepulmonary disease. Nutrition;19: DouradoVZ et al.(2006) Relationship of Upper-Limb and Thoracic Muscle Strength to 6- min Walk Distance in COPD Patients. CHEST; 129: Ferreira IM et al. (2005) Nutritional supplementation for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Gan WQ et al. (2004) Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis. Thorax ; Genton L. (2002) Dual-energy X ray absorptiometry and body composition: Differences between devices and comparison with reference methods. Nutrition; 18: Grønberg et al. (2005) Dietary problems in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. J Hum Nutr. Dietet; 18: Hessov I. Klinisk ernnæring, Munksgaard Danmark. 4 udgave ISBN Hill GL. (1992) Body composition research: Implications for the practice of clinical nutrition. Journal of parenterel and enteral nutrition; 16, 3, Hugli O et al.(1996) The daily energy expenditure in stable chronic obstructive pulmonary disease, Am J Respir Crit Care Med; 153: Jagoe RT & Engelen MPKJ.(2003) Muscle wasting and changes in muscle protein metabolism in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respier J; 22; supple 46, Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

94 Jones P et al. (1992) A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis; 145: Jones P et al. (2005) Measuring the effects of COPD on the patient. Respiratory Medicine: 99; Kistorp CN & Svendsen OL (1997) Body composition analysis by dual energy X-ray absorptiometry in female diabetics differ between manufactures. Eur J Clin Nutr ; 51: Kyle UG et al. (2004) Espen Guidelines. Bioelectrical impedance analysis part 1: review of principles and methods. Clin Nutr; 23: Kyle UG et al.(2004) Espen Guidelines. Bioelectrical impedance analysis part 2: utilization in clinical practice. Clin Nutr; 23: Lacasse Y, Goldstein R, Lasserson TJ, Martin S. (2006) Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4. Landbo C, et al. (1999) Prognostic value of nutritional status I chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med; 160: Lange P, Brøndum E, Phanatreth K, Ringbæk T (2003) Praktisk vejledning i fysisk træning af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) Dansk Lungemedicinsk Selskab. Hvidovre Hospital. Lange P et al. (2005) Rehabilitering af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom. Ugeskr Læger;167:274-9 Mathiowetz V et al. (1984) Reliability and validity of grip and pinch strength evaluations. The journal og hand surgery; 9A, Mathiowetz V et al (1985) Grip and pinch strength: normative data for adults. Arch Phys Med Rehabil;(66) Mathiowetz V (2002) Comparison of Roylan and Jamar dynamometers for measuring grip strength. Occupathional Therapy International. 9, (3) 201-9et al. Netværk af forbyggende sygehuse i Danmark; Rehabilitering af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (2004) Orphanidou CI (1997) Changes in body composition and fat distribution after short-term weight gain in patients with anorexia nervosa. Am J Clin Nutr; 65(4): Planas M et al. (2005) Nutritional support and quality of life in stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Clin Nutr. Jun;24(3): Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

95 Puhan MA (2007) Relative responsiveness of the Chronic Respiratory Questionnaire, St. Georges Respiratory Questionnaire and four other health-related quality of life instruments for patients with chronic lung disease. Respir Med.;101(2): Schols AMVJ et al, Slangen J, Volovics L, Wouters EFM (1998); Am J Respir Crit Care Med (157) Schols AM. (2005) Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Clin Nutr.,82(1):53-9 Siafakas NM et at (1995)ERS Consensus statement. Optimal assessment and management of chronis obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J, 8, Slinde F et al. (2002)Individual dietary intervention in patients with COPD during multidisciplinary rehabilitation. Respiratory medicine; 96 : Slinde F et al. (2003) Total energy expenditure in underweight patients with severe chronic obstructive pulmonary disease living at home. Clin Nutr; 22 : Steiner MC et al. (2002) Bedside methods versus dual energy X-ray absorptiometry for body composition measurement in COPD. Eur Respir J;19: Steiner MC et al. (2003) Nutritional enhancement of exercise performance in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Thorax;58(9): Tjellesen L, Staun M, Nielsen PK.(1997) Body composition changes measured by dualenergy X-ray absorptiometry in patients receiving home parenteral nutrition. Scand J Gastroenterol Jul;32(7): De Torres JP. (2002) Power of outcome measurements to detect clinically significant changes in pulmonary rehabilitation of patients with COPD. Chest; 2002;121(4): Vermeeren MA et al. (2006) Prevalence of nutritional depletion in a largeout-patient population of patients with COPD. Respiratory Medicine 100, Vestbo J, Prescott E, Almdal T, et al. (2006) Body mass, fat-free body mass, and prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease from a random population sample: findings from the copenhagen city heart study. Am J Respir Crit Care Med;173(1):79 83 Williams J E (2006) Evaluation of Lunar Prodigy dual-energy X-ray absorptiometry for assessing body composition in healthy personas and patients by comparison with the criterion 4- component model. Am J Clin Nutr; 83: Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

96 Lægmandsrapport Baggrund Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) kaldes også rygerlunger og en kronisk sygdom som man ikke kan kurere, men hvor man kan forsøge at give patienterne en bedre livskvalitet ved socialt samvær, fysisk træning og undervisning om hvordan patienterne selv kan behandle deres symptomer på sygdom, så de for eksempel ikke får angst, når de ikke kan trække vejret. Mange KOL patienter får problemer med at spise nok, fordi de for eksempel mister appetitten på grund af deres sygdom eller fordi de ikke kan få luft nok til at tilberede og i sidste ende spise mad. Der er meget der tyder på, at man kan hjælpe KOL patienter med at få et bedre og måske længere liv hvis man hjælper dem med at undgå at tabe sig for meget og helst hjælper dem med at øge deres vægt, hvis de først har tabt sig. Det er vigtigt at man ikke kun ser på vægten, men i højere grad ser på deres muskelmasse, når man skal vurdere hvor ernæringstruede de er. KOL patienter kan sagtens se tykke ud, men næsten ikke have nogen muskler tilbage til at udføre almindelige daglige funktioner i hverdagen og det er lige så galt. Desværre går man ofte alt for sent i gang med at støtte patienterne til at spise mere, fordi man først ser problemet, når patienten har tabt sig så meget at han ikke er andet end skind og ben og har mistet så mange kræfter, at han ikke er i stand til at spise nok. Herudover vil sygdommen ofte være så fremskreden at kroppen ikke længere er i stand til at opbygge nyt væv og patienten har i realiteten kun har kort tid tilbage at leve i. Problemstilling Det er lettere sagt end gjort at hjælpe KOL patienter med at spise mere, når de skal klare sig selv i deres eget hjem. De studier, der er foretaget på patienter, der ikke er indlagt, beskriver ikke hvordan de har forsøgt at hjælpe patienterne ved undervisning eller vejledning, men groft sagt bare hvor mange proteindrikke de har givet dem med hjem. Man ved altså ikke, om patienterne faktisk har fået mere at spise, eller om man kunne have støttet dem til at spise mere ved at lytte til de problemer de oplever med at spise nok og forsøge at hjælpe dem med at finde praktiske og realistiske løsninger i deres hverdag. Eller ved at drøfte deres eller deres pårørende holdning til at spise på en anden måde end de plejer. Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

97 Ideen bag dette studie er, at undersøge om det faktisk er muligt, at få disse svært syge patienter til at spise mere ved at give dem konkret diætetisk vejledning. Hvis det lykkes, er det tanken at arbejde videre med projektet i en større kontrolleret studie. Formål Formålet er at undersøge, om det er muligt at hjælpe KOL patienter til at spise mere ved intensiv individuel diætvejledning i forbindelse med et ambulant rehabiliteringsforløb og derved understøtte de forbedringer der eller ville komme ud af rehabilitering i form af øget muskelmasse, flere kræfter i arme, ben og lunger og forbedret livskvalitet. Tidsplan Inklusionsperioden forventes at starte i forbindelse med opstart af planlagte rehabiliteringsforløb på Frederiksberg og Hvidover Hospital medio august Dataindsamlingen forventes afsluttet februar Bearbejdning af data og skriveproces forventes at foregå marts og april 2007 og specialet afleveres 1.maj 2008 Metode Deltagere Alle KOL patienter, der deltager i et KOL rehabiliteringsforløb på et af følgende hospitaler i Region Hovedstaden: Frederiksberg Hospital, Hvidover Hospital og Bispebjerg Hospital vil blive spurgt om deltagelse af visiterende læge eller sygeplejerske til KOL rehabilitering, hvis de opfylder inklusionskriterierne (Tabel 1). Det forventes, at det bliver muligt at inkludere 16 deltagere til undersøgelsen i forsøgsperioden. Deltagerne modtager en skriftlig information om baggrunden for og formålet med forsøget.(bilag 1) Deltagerne informeres skriftligt og mundtligt om, at deltagelse i forsøget er frivillig og ikke influerer på deres øvrige rehabiliteringsforløb (Bilag 2). Deltagerne skal give skriftligt informeret samtykke og skal være orienteret om at de altid kan trække sig ud af forsøget eller tilbagekalde deres samtykke uden at dette i øvrigt påvirker deres behandlingstilbud og forløb (Bilag 3). Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

98 Inklusionskriterier Deltager i KOL rehabilitering i Region Hovedstaden > 18 år Begge køn Kronisk lungesygdom med svær åndenød Motiveret patient skal kunne komme på gaden Ernæringsrisiko i form af lav vægt, lille muskelmasse eller vægttab 5 % /1 mdr. eller vægttab 10 % over 6 mdr. Eksklusionskriterier Manglende motivation hjertesygdom sygdom i bevægeapparatet som umuliggør gangtræning Demens Manglende evne til at tale og forstå dansk Sygdom der påvirker brug af hånd eller håndled Kronisk brug af medicin, der er kendt for at nedbryde muskelmasse Brug af ilt i hjemmet Ubehandlet sukkersyge diabetes eller anden ubehandlet stofskifte sygdom o.a. Målinger Studiet primære mål, er at få patienterne til at spise mere og derfor er det væsentligste mål den mængde mad som patienter selv registrerer at de spiser før og efter studiet. Patienterne skal registrere hvor meget de spiser i 4 dage i træk i to omgange. Det er besværligt og derfor får pateinterne udleveret fortrykte skemaer til støtte. Der måles på mængden af muskel masse med en scanner som supplement til almindelige målinger af højde og vægt. Scanneren giver ikke et reelt mål for hvor meget muskelmasse der er, men måler hvor meget af kroppen der ikke er knogler og fedt i form af fedtfri masse. Fedtfrimasse kan indeholde mere eller mindre vand afhængigt af hvor syg og underernæret man er og giver derfor ikke et nøjagtigt billede af kroppens muskelmasse, men det benyttes som et erstatnings mål for muskelmasse fordi en mere præcis måling er for dyr og kompleks. Ved rehabilitering måles effekten blandt andet på hvor hurtigt og hvor længe patienten kan gå ved et fast tempo baseret på patientens eget niveau. Disse målinger suppleres i studiet to yderligere undersøgelser af styrken af muskelgrupper i henholdsvis lunger og hænder/arme, som man mener forbedres, når patienter får nok at spise og som kan vise en positiv effekt selvom man ikke kan måle at patienten har øget sin muskelmasse. Måling af lunge og gangfunktion er almindelige Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

99 undersøgelser, der ikke er forbundet med nogen form for ubehag for patienten og udføres af erfaren fysioterapeut Ved måling af håndgribestyrke skal patienten blot trykke hårdt på et apparat tre gange med hver hånd - det er heller ikke farligt. Endelig spørges der ind til patienternes livskvalitet udfra et internationalt anerkendt skema beregnet til KOL patienter, der forholder sig til hvor meget patienterne oplever, at de er besværet af deres sygdom og åndenød i deres hverdag.. Vejledning Patienterne får udarbejdet en kostplan baseret på deres behov for protein og energi med henblik på vægtøgning udfra en fastsat formel, som sikrer at de hverken får for lidt eller for meget. Hvis portionerne bliver for store, kan det tage energien fra andre aktiviteter, så maden bare lagres som fedt i stedet for muskler. Kostplanen tager udgangspunkt i de præferencer og muligheder som patienterne har beskrevet ved den første samtale med diætisten. Patienten mødes med diætisten flere gange i løbet af rehabiliteringsperioden så der er mulighed for at revurdere planen. Ved vejledningen drøftes såvel konkrete løsningsforslag til de praktiske problemer, som eventuelle psykiske barrierer, som patienterne har med at spise med at spise tilstrækkeligt. Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

100 Patient forløbsbeskrivelse og indsamling af data Før rehabilitering Indsamling af : Personlige data Initial vurdering til KOL rehabilitering Sociale forhold, fritidsinteresser, rygning varetages af KOL team som del af almindelig Højde, vægt, BMI, lungefunktion, praksis før opstart medicinforbrug, ilt mætning af blodet i hvile Åndenøds spørgeskemaer Gennemførelse af: 2 gangtest (1 prøvetest og 1 rigtig test) med stigende ganghastighed 1 test med samme ganghastighed = udholdenhedstest Før rehabilitering Initial vurdering til KOL rehabilitering varetages af KOL team udover almindelig praksis før opstart Ugen før rehabilitering Initial vurdering til Projekt foretages 1 uge før opstart af KOL rehabilitering af undersøger Beskrivelser af tests og målinger som del af almindelig praksis, se vedlagte bilag Indsamling af data vedr. : Mængden af fedtfri masse ved DEXA scanning Oplysning om nyligt vægttab Herudover: Informere om projekt Udlevere skriftlig information om projekt Udlevere samtykke erklæring Sende henvisning til undersøger Give besked om data til undersøger Indsamling af data vedr. : Højde, vægt, BMI Oplysning om nyligt vægttab Håndgribe styrke Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

101 Aktuelt protein og energiindtag ved interview Aktivitetsfaktor Livskvalitetsundersøgelse Supplerende lungefunktionsundersøgelse Pimax og Pemax Gennemførelse af: Udlevering og gennemgang af 4 døgns kostregistrering ud fra husholdningsmål Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

102 Uge 1 af rehabilitering 1 vejledning varetages af undersøger i forlængelse med KOL rehabilitering Udlevering og fortolkning af ernæringsplan Udlevering af smagsprøver på ernæringsdrikke Udlevering af ernæringsrecept Afdækning af ressourcer/barrierer i forhold til ernæringsterapi Uge 3 & 5 af rehabilitering 2 og 3 vejledning varetages af undersøger i forlængelse med KOL rehabilitering Uge 7 eller 8 af rehabilitering Afsluttende opfølgning på undersøgelse varetages af undersøger i forlængelse af afslutning af KOL rehabilitering Evaluering og monitorering af ernæringsplan Udlevering af smagsprøver på ernæringsdrikke Afdækning af ressourcer/barrierer i forhold til ernæringsterapi Indsamling af data vedr. : Vægt, vægtudvikling, BMI, FFMI Håndgribe styrke Aktuelt protein og energiindtag ved 4 døgns kostregistrering Aktivitetsfaktor Livskvalitetsundersøgelse Uge 7 eller 8 af rehabilitering Afsluttende opfølgning til KOL rehabilitering varetages af KOL team som del af almindelig praksis Indsamling af : Lungefunktion, iltmætning af blodet i hvile Åndenøds spørgeskemaer Udholdenhedstest Data sendes til undersøger Uge 7 eller 8 af rehabilitering Indsamling af data vedr. : Fedtfrimasse ved DEXA scanning Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

103 Afsluttende opfølgning KOL rehabilitering varetages af KOL team udover usual care Alternativ lungefunktionstest Pimax og Pemax Data sendes til undersøger Etiske overvejelser Patienterne er i forvejen til stede på hospitalet med henblik på rehabilitering og de ulejliges dermed ikke unødigt udover den sidste afsluttende kontrol. Interventionen er ikke forbundet med risiko og der foretages ikke indsamling af blod eller andet biologisk materiale. Patienten kan måske tolke det intensive vejledningsforløb og de meget omfattende kostregistreringer som intimiderende eller som en krænkelse af privatlivets fred. Det skal derfor gøres klart for patienten, at de selv opstiller rammerne for de ernæringsrelaterede emner og de barrierer, de oplever for optimering af kostindtag, som de ønsker at drøfte ved det individuelle forløb. Fordelen for den enkelte patient ved at deltage i forsøget forventes at blive øget oplevelse af handlekompetence og mestring i forhold til at dække til sit ernæringsbehov. Det forventes at patienten formår at øge sin vægt og FFM og derved opnå en forbedret livskvalitet og funktionsevne. Det er en forhåbning om at forsøget vil øge opmærksomheden om den enkelte KOL patients ernæringstilstand i Region Hovedstaden og måske virkende fremmende for tilbudet om diætbehandling til ernæringstruede KOL patienter i Danmark i fremtiden. Herudover vil projektet kunne fungere som et pilotprojekt til en fremtidig randomiseret undersøgelse med en større population, hvis der kan dokumenteres resultater af interventionen. Økonomi Undersøgelsen er en del af et speciale projekt og er selvfinansieret af undersøger og de medvirkende centre Oplæg til protokol Vibeke Sode Side

104 Bilag C: MRC (Medical Research Council)Dypsnø skala Åndenødsskala 1. Jeg får kun åndenød, når jeg anstrenger mig meget 2. Jeg får åndenød, når jeg skynder mig eller går op ad en lille bakke 3. Jeg går langsommere end andre på min alder på grund af min åndenød, eller jeg er nødt til at stoppe for at få vejret, når jeg i jævnt terræn 4. Jeg stopper for at få vejret efter ca. 100 meter eller få minutters gang 5. Jeg har for meget åndenød til at forlade mit hjem, eller jeg får åndenød, når jeg tager mit tøj på eller af Kilde: Praktisk vejledning i fysisk træning af patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom af Dansk Lungemedicinsk Selskab

105 Bilag D: Eksempel på beregning af CV inter og CV intra. Estimering af CV Inter og CV intra foretages ved hjælp af ensidig variansanalyse (ANOVA- Analysis of Variance). ANOVA benyttes til at sammenligne mere end to strikprøver eller grupper. Der testes for nul hypotesen at grupperne har samme middelværdi. Metoderne vurderer hvor meget den samlede variation af data der kan tilskrives forskelle mellem gruppernes middelværdier og hvor meget der skyldes forskelle i variationen inden for samme gruppe. Hver deltager repræsenterer i dette studie en gruppe. Det forudsættes at stikprøverne er normalfordelte, uafhængige og varianshomogene. ANOVA beregnes som: Summen af kvadrater SS = (x x ) 2 ( n - 1 ) Hvor: k= antallet af grupper i = gruppens nummer og x i, = er hver gruppes gennemsnit s i = er hver gruppes SD SS mellem grupper, df (k-1) SS indenfor grupper, df (n-k) MS = mængden af variation pr frihedsgrad

106 Eksempel protein ved baseline n = n i = 4x12 antal af grupper k= 12 x = 30,4+67,2+.67,9= 868,8 x 2 = 30, , ,9 2 = Total: SS = (x x ) 2 = x 2 ( x) 2 / n = Mellem grupper: SS = n i ( x i - x ) 2 n i x i 2 - ( x)2 / n 4 51, , ,8 2 / 48 = Indenfor grupper: SS = (n i 1) s i 2 = 15, , ,52 = 327,5 Varians analyse SS d.f. MS= SS/d.f F= mellem grupper indenfor grupper Mellem grupper ,1, p<0,0001 Indenfor grupper ,5 Total Beregning af CVinter: MS mellem grupper = 62 % x 72,4 Beregning af CVintra: MS indenfor grupper 327,5 100 = 24,9 % x 72,4 References Gibson, R. S. 2005, Principles of Nutritional Assessment, 2 edn, Oxford University Press. Johansen, K. 2002, Basal sundhedsvidenskabelig statistik, 1 edn, Munksgaard Danmark, København. Kirkwood, B. R., Sternc, J. A. C., & Malden, M. A. 2003, "Comparison of means from several groups: analysis of variance," in Essential Medical Statistics, 2 edn, B. R. Kirkwood, J. A. C. Sternc, & M. A. Malden, eds., Blackwel Publishing, pp

107 Kliniske diætister Bilag E: Brev til KOL team KOL team ved KOL rehabilitering Bispebjerg, Frederiksberg og Hvidovre Hospital Telefon Direkte Fax Mail Web Frederiksberg Hospital Nordre Fasanvej 57 Vej 4, indgang Frederiksberg vibeke.sode@frh.regionh.dk Dato: Vedr. projektet: Effekt af individuel diætvejledning af ernæringstruede KOL patienter i et ambulant forløb i forbindelse med KOL rehabilitering målt på kostindtag, fedtfri legemsmasse, håndgribestyrke og gangfunktion. Kære KOL Team Projektet beskæftiger sig med diætvejleding af ernæringstruede KOL patienter i forbindelse med KOL rehabilitering. Patienterne skal identificeres og henvises til projektet i forbindelse med visitationen til rehabilitering, hvis de opfylder nedenstående kriterier og ønsker at deltage.. Inklusionskriterier Eksklusionskriterier Deltager i KOL rehabilitering i Region Manglende motivation Hovedstaden > 18 år Begge køn Kronisk lungesygdom med åndenød MRC 3 Skal kunne komme på gaden Ernæringsrisiko i form af BMI 21 eller FFMI 16kg/m 2 for mænd og 15kg/m 2 for kvinder eller vægttab 5 % /1 mdr. eller vægttab 10 % over 6 mdr og BMI < 25. Ustabil angina pectoris eller hæmodynamisk betydende aortastenose Motorisk eller sensorisk sygdom som umuliggør gangtræning Demens Manglende evne til at tale og forstå dansk Ortopædisk eller neurologisk dysfunktion der påvirker brug af hånd eller håndled Kronisk brug af systemiske steroider Brug af ilt i hjemmet Dysreguleret diabetes eller anden dysreguleret endokrinologisk lidelse [Ref. nr.]

108 Hvis patienten opfylder inklusionskriterierne og ønsker at deltage i studiet bedes I: Dokumentere projekt deltagelse i journal Sende henvisning til mig i form af fax eller brev Udlevere skriftlig information om projekt Udlevere samtykkeerklæring Videreformidle patientdata til mig Jeg ønsker adgang til følgende oplysninger om patienten fra journalen: Personlige data Sociale forhold, fritidsinteresser, rygning Højde, vægt, BMI Andre diagnoser KOL status Lungefunktionstests Resultat af MRC dyspnø score Resultat af Borg Dyspnø score Medicinering Resultat af 2 gangtest (1 prøvetest og 1 rigtig test) med stigende ganghastighed (IncrSWT) 1 test med samme ganghastighed = udholdenhedstest (EndSWT) Resultat af St. Georges Respiratory Questionnaire Så snart I har henvist en patient, vil jeg tage kontakt til jer så vi kan aftale hvor og hvornår patienterne kan indkaldes til visiterende samtale. I bedes sørge for, at der er et velegnet og uforstyrret lokale hvor den visiterende samtale og de efterfølgende vejledninger kan foregå. På forhånd tak. Jeg glæder mig meget til at samarbejde med jer. Med venlig hilsen Vibeke Sode Klinisk diætist Stud. Scient. Klinisk ernæring vibeke.sode@frh.regionh.dk [Emne/vedrørende] Side 2 den 11. april 2008

109 Bilag F: Deltagerinformation og samtykkeerklæring Vedrørende undersøgelsen: Effekt af individuel diætvejledning af ernæringstruede KOL patienter i et ambulant forløb i forbindelse med KOL rehabilitering målt på kostindtag, fedtfri legemsmasse, håndgribestyrke og gangfunktion. Efteråret 2007 Kære Det er ikke usædvanligt at KOL patienter i perioder oplever vanskeligheder med at spise og drikke tilstrækkeligt. Hvis man har problemer med at holde vægten, risikerer man at tære på sine muskler og få færre kræfter til at udføre almindelige aktiviteter i hverdagen. Vi vil derfor undersøge, om man kan støtte KOL patienter med lille appetit til at spise mere, ved hjælp af vejledning af diætist imens de deltager i et KOL rehabiliterings forløb. Undersøgelsen planlægges med 16 patienter i alt. Vi håber på, at undersøgelsen kan hjælpe os til, at blive bedre til at hjælpe KOL patienter med lille appetit i fremtiden. Undersøgelsen foregår i et samarbejde mellem KOL rehabiliteringsklinikkerne på Frederiksberg Hospital, Hvidovre Hospital og Bispebjerg Hospital og klinisk diætist Vibeke Sode Vi vil spørge om du har lyst til at deltage. Du bedes læse denne information igennem og derefter afgøre, om du vil give dit samtykke til at deltage. Det er helt frivilligt, om du vil deltage, og du er på ingen måde forpligtet. Hvis du vælger at deltage, kan du når som helst trække dig ud af forsøget. Der er ingen risiko ved forsøget og du har mulighed for at medtage en pårørende til vejledningen. Hvis du ikke har lyst til at medvirke, påvirker det ikke din behandling i øvrigt. Hvis du afslutter dit forløb ved KOL rehabilitering afsluttes din tilknytning til projektet automatisk. Hvis du vil deltage, skal du møde på Frederiksberg Hospital i ugen før og i ugen efter dit forløb på rehabiliteringscenteret, for at blive vejet og for at får målt din kropssammensætning ved en DEXA scanning. I forbindelse med målingerne på Frederiksberg Hospital vil du blive interviewet om din kostvaner af diætist Vibeke Sode og du vil blive bedt om at udfylde en registreringsskema over hvad du spiser og drikker i 4 dage. I tiden hvor du deltager i KOL rehabilitering vil du modtage vejledning af diætisten 3-4 gange afhængigt af dit behov det aftaler I for gang til gang. Vejledningen tager udgangspunkt i en kostanamnese, som er en samtale mellem dig og diætisten, hvor I taler om dine kostvaner og om hvilke muligheder og begrænsninger der er i din hverdag, for at du kan spise eller drikke mere.

110 Vi planlægger vejledningen til at foregå lige før eller lige efter møderne ved KOL rehabilitering, så det ikke kommer til at gå ud over din træning eller medfører unødvendig ventetid for dig. Forsøget afsluttes ugen efter afslutning af dit forløb ved KOL rehabilitering. Hvis du vælger at deltage vil du 1. få råd af diætisten om, hvordan du måske kan spise og drikke mere. 2. sammen med diætisten sammensætte en kostplan, der er realistisk for dig. 3. blive bedt om at notere den mad du spiser i fire dage i starten og i slutningen af forløbet, så diætisten kan beregne om du er begyndt at spise mere eller mindre 4. få målt din kropssammensætning ved en DEXA scanning før og efter rehabilitering 5. Få målt din styrke i hånden før og efter rehabilitering Bivirkninger ved DEXA scanning Udsættelse for røntgenstråling kan betyde en meget lille øget risiko for udvikling af kræft. Den ekstra strålingsdosis, som du udsættes for i forbindelse med DEXA scanningen, svarer maksimalt til den baggrundsstråling, som man naturligt udsættes for i løbet et helt liv i Danmark. I Danmark har alle raske personer en risiko på 25 % for at udvikle kræft i løbet af deres levetid. Deltagelse i forsøget vurderes at øge denne risiko fra 25 % til 25,001 %. Bivirkninger ved måling af håndgribestyrke Målingen forgår ved at du trykker, så hårdt som du kan på et særligt håndtag. Målingen er ikke forbundet med bivirkninger. Hvis du vælger at deltage vil der blive indhentet oplysninger fra din journal ved KOL rehabilitering. Projektet er godkendt er registreret i Datatilsynet. Der noteres ikke CPR nummer, fødselsdato eller andre oplysninger, der kan afsløre din identitet. Alle oplysninger vil blive behandlet fortroligt og du kan få resultaterne at prøverne undervejs i løbet af forsøget. Hvis du har nogen spørgsmål, er du meget velkommen til at kontakte mig. Med venlig hilsen Vibeke Sode Klinisk diætist Tlf.:

111 Bilag G: Patientvejledning til kostregistrering, kostregistreringsskema og uddrag af anvendt fotoserie Kære Deltager Jeg vil gerne undersøge, hvor meget du plejer at spise og drikke i løbet af en almindelig dag. Jeg vil derfor bede dig om at skrive alt det ned, som du spiser og drikker de næste 4 dage på skemaerne på de næste sider. Det er vigtigt at du skriver hvor meget du spiser. Du behøver ikke at veje maden men skriv for eksempel: 1 skive brød, 3 kartofler, 1 stor skål suppe osv. Skriv alt du spiser og drikker også mellem måltiderne. Hvis du drikker mælk, så husk at skrive hvilken mælk du drikker for eksempel sødmælk eller letmælk. Husk at skrive om du putter smør på brødet. Og om det er et tykt lag eller skrabet. Husk også at skrive de små ting, som en kiks eller et stykke chokolade. Du behøver ikke at skrive pænt. Vi gennemgår det sammen, når du afleverer det, så jeg kan godt læse det. Tak for hjælpen Diætist Vibeke Sode 1

112 Mad og drikke Dato: Skriv hvad du spiser og drikker i løbet af en dag Navn Morgen kl: Brød/Kiks Wienerbrød/tebirkes o.lign. Morgenmadsprodukt(f.eks cornflakes) Fedtstof Pålæg/marmelade Ost Æg Mælk/fløde Surmælksprodukt (f.eks yoghurt) Juice Proteindrik Frugt/grønt Andet Formiddag kl: Brød/Kiks Fedtstof Pålæg/Ost/marmelade Æg Mælk/fløde/Surmælksprodukt Juice Proteindrik Frugt/grønt Slik Andet 2

113 Frokost kl. Brød Fedtstof Pålæg Lun ret Ost Æg Mælk/fløde Juice/sodavand Proteindrik Frugt/grønt Andet Eftermiddag kl.: Brød Kage o.lign Fedtstof Pålæg Ost Mælk/fløde Juice/sodavand Proteindrik Frugt/grønt Andet 3

114 Aften kl. Kartoffel/ris/pasta Kød/fisk/fjerkræ/æg Sovs Fedtstof Dressing Ost Æg Mælk/fløde Surmælksprodukt (f.eks yoghurt) Juice/sodavand Proteindrik Frugt/grønt Forret/dessert Sen aften kl: Brød Fedtstof Pålæg Ost Mælk/fløde Surmælksprodukt (f.eks yoghurt) Juice/sodavand Proteindrik Frugt/grønt Andet 4

115 Nat kl: Brød Kage/Kiks Fedtstof Pålæg Ost Mælk/fløde Surmælksprodukt (f.eks yoghurt) Juice/sodavand Proteindrik Frugt/grønt Andet Diverse: Slik Chokolade/marcipan Alkohol Is Kage Chips Snack Andet Nødder/mandler Tørret Frugt Andet 5

116 6