Afhængighed og relation til andre psykiatriske lidelser

Transkript

1 Afhængighed og relation til andre psykiatriske lidelser Jesper Andreasen, Industrial PhD, Associate Professor Dept. of Drug Design and Pharmacology, Københavns Universitet. tlf:

2 Hvilke signalsystemer i hjernen er forbundet med nydelse?

3 Visse belønnende stimuli har et iboende element af nydelse Belønning vs nydelse Andre belønninger er indirekte nydelsesfulde og kræver en tillært association med direkte nydelsesfulde stimuli Involverede neurotransmittere: Særligt GABA, endocannabinoider, endogene opioider men også til en vis grad dopamin Involverede neurotransmittere: særligt dopamin og glutamat.

4 Simplificeret definition: Belønning er noget, man VIL HAVE Nydelse er noget, man KAN LIDE

5 Signalerer nyhedsværdi/ overraskelse Forstærker nydelse/belønning DOPAMIN Driver motivation og målrettet adfærd Signalerer betydning

6 Dopamin intensiverer en oplevelsen og driver motivation for målrettet adfærd

7 Dopamin-systemet Mesokortikale dopamin-system Dopamin-frigivelse i pandelappen er vigtig for analytisk tænkning, opmærksomhed, fleksibilitet. Mesolimbisk dopaminsystem Nucleus accumbens er belønnings-centeret. Dopamin-frigivelse her giver ikke nydelse i sig selv, men gør oplevelsen betydningsfuld og mere intens. Dopamin-frigivelse i amygdala bidrager til at knytte kontekst til oplevelsen betinget læring

8

9 Amygdala mere end bare et frygtcenter

10 Amygdala og betinget læring: første skridt mod afhængighed (1) De første oplevelser med stofindtag: dopamin-stigning i nucleus accumbens signalerer belønning. (2) Der er et element af overraskelse og nyhedsværdi: wow! (3) Efter gentagne gange: amygdala har nu lært, hvilken kontekst stoffet tages i (amygdala er blevet konditioneret ). Stimuli, der før var neutrale, virker nu som signal om, at man kan forvente en belønning amygdala stimulerer dopamin-frigivelse inden stoffet tages (forventningens glæde). Dopamin-stigningen ved selve stofindtaget er til gengæld blevet mindre.

11 Adfærd er enten målrettet og rationel eller vanestyret

12 Kompleks målrettet adfærd vs vanestyret adfærd Ikke-afhængige stadie: Målrettet adfærd: action-outcome. Man foretager en handling for at opnå et resultat. Dopamin i nucleus accumbens er vigtig drivkraft. Her dominerer liking Impulsivitet er manglende evne til at kontrollere initieringen af en adfærd og kan lede til stofmisbrug. Afhængige stadie: Kompulsiv og vanestyret adfærd: stimulus response Bestyrket af repetition og udløst af betingede stimuli. Dopamin i amygdala, nucleus accumbens og dorsal striatum er vigtig drivkraft. Her dominerer wanting Kompulsivitet er manglende evne til at afslutte en allerede igangværende adfærd og kan lede til gentagen drug-seeking.

13

14 Robinson et al. (2016) Curr Top Behav Neurosci. 27:105-36

15 Jagten på nydelse Impulsive tilstande (fx ADHD) Anspændthed/uro over fristelse Flugten fra lidelse Kompulsive tilstande (fx OCD) Angst/stress over at understrykke ritualer Impulsive handlinger Jagt Nydelse (positive forstærkning) Repetitiv adfærd Flugt Lindring fra angst/stress (negativ forstærkning) fortrydelse/skyld/ selvbebrejdelse Fortrydelse/tvangstanker Positiv forstærkning Gradvis overgang til afhængighed Negativ forstærkning

16

17 Stofafhængighed : Jagt på nydelse erstattes af flugt fra anhedoni Fra Koob (2013) Front Psychiatry; 4:72. Addiction is a Reward Deficit and Stress Surfeit Disorder.

18 Anhedoni: Langvarigt misbrug nedsætter antallet af dopamin-receptorer i ventrale striatum/nucleus accumbens ( belønningscenteret )

19 Delay discounting: værdien af en belønning falder, hvis den udsættes

20 Delay discounting: værdien af en belønning falder, hvis den udsættes

21 Graden af delay discounting afspejler vores evne til at behovsudsætte Skal/skal ikke? Hvordan vælger man?

22 Valget For at træffe valg, må vi simulere forskellige fremtidsscenarier

23 Orbitofrontale cortex (OFC) spiller en central rolle for beslutningsprocesser OFC simulerer resultatet af handlinger baseret på tidligere erfaring vælger den handling, der forventes at give størst belønning.

24 Top-down kontrol OFC integrerer rationelle evalueringer (DLPFC input), tidligere erfaringer (hippocampus input) og emotionel tilstand (amygdala input). Ved ikke-afhængige tilstande er OFC i stand til at kontrollere emotionelt input. Rationel analyse: Dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) foretager rationel (ikke-emotionel) evaluering. - STRESS + Bottom-up påvirkning : Amygdala påvirker OFC s beslutningsproces til at blive drevet af emotionelle tilstande (fx stress) Adfærden bliver mere automatic og stimulus respons-baseret.

25 Stress giver omtrent samme effekt på både craving (trang) og angst som stof-relaterede stimuli Mean and standard errors for peak craving and anxiety ratings during exposure to stress, drug cues, and neutral imagery conditions. (A) Peak craving is significantly higher in abstinent alcoholics and cocaine patients compared to social drinkers (P < ). (B) Peak anxiety ratings are significantly higher in abstinent alcoholics and cocaine patients compared to social drinkers (P < 0.001). Sinha (2008); Ann N Y Acad Sci;1141:

26 Fælles: - Anhedoni - Nedsat kognitiv fleksibilitet Depression og stofafhængighed Anhedoni er forbundet med: nedsat mesolimbisk dopamin-aktivitet nedsat evne til at knytte betydning til naturlig belønning nedsat motivation til at søge naturlig belønning tendens til at underestimere størrelsen af nydelse, en given adfærd kan give tendens til at overestimere, hvor stor en indsats, der kræves for at opnå naturlig nydelse. Afholdenhed Afholdenhed fremkalder/forstærker anhedonisk tilstand øget risiko for tilbagefald Hypoaktivitet i dorsolateral og medial præfrontal cortex Nedsat kognitiv fleksibilitet nedsat evne til at skifte adfærdsstrategi (især DLPFC)

27 Depression og stofafhængighed Nedsat aktivitet i DLPFC nedsat kognitiv fleksibilitet Hypoaktivt mesolimbiske dopamin-system Lav dopamin-aktivitet ved både depression og stofmisbrug. Selvmedicinering af nedsat hedonisk niveau? Hyper-reaktiv amygdala Øget stress-sensitivitet forstærket effekt af stoffer. Forstærket evne til reward-conditioning (betinget misbrugsadfærd)

28 ADHD og stofafhængighed Mange af de samme fænomener som ved komorbid depression+stofafhængighed, herunder - Anhedoni (nedsat evne til at føle naturlig nydelse) - Nedsat kognitiv fleksibilitet - Hertil kommer nedsat præfrontal funktion manglende evne til responshæmning (accelereret delay discounting) øget risiko for initiering af stofmisbrug.

29 Øget amygdala-aktivitet i ADHD: Normalisering med methylphenidat Posner et al., (2011) et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 50(8): e3.

30 Post-traumatisk stress og stofafhængighed Fælles: - Forstyrrelser i (Pavlovsk) betinget læring og aktiv aflæring af betingede reflekser - Nedsat kognitiv fleksibilitet Hyper-reaktiv amygdala Forstærket betinget frygt-læring: øget tendens til at associere neutrale stimuli med traumatisk oplevelser automatisk frygt-reaktion Forstærket betinget belønnings-refleks: øget tendens til at associere neutrale stimuli med belønnende oplevelser automatisk reaktion på stof-relaterede stimuli Sensibilisering af det sympatiske nervesystem (noradrenalin) øget stress-sensitivitet forstærket effekt af misbrugsstoffer øget risiko for selvmedicinering for at dulme stress øget risiko for tilbagefald ved forsøg på afholdenhed (som øger stress). Hypoaktivitet i dorsolateral og medial præfrontal cortex Nedsat kognitiv fleksibilitet nedsat evne til at skifte adfærdsstrategi (især dlpfc) Ringe evne til respons-hæmning (især dlpfc) Nedsat evne til aktiv aflæring ( extinction learning, (især vmpfc)

31 Post-traumatisk stress og stofafhængighed Nedsat PFC funktion nedsat kognitiv fleksibilitet nedsat responshæmning ineffektiv aflæring af betingede reflekser Forstyrrelse i det mesolimbiske dopamin-system Hyper-reaktiv amygdala Øget stress-sensitivitet forstærket effekt af stoffer Øget tendens til betinget frygt-reaktion ( fear conditioning, især ved PTSD) og betinget misbrugsadfærd ( reward-conditioning, både ved PTSD og addiction)

32 Skizofreni og stofafhængighed Fælles: - Anhedoni (nedsat evne til at føle nydelse) - Nedsat kognitiv fleksibilitet Trods mesolimbisk hyperaktivitet, er anhedoni et hyppigt symptom ved skizofreni Afholdenhed Afholdenhed fremkalder/forstærker anhedonisk tilstand øget risiko for tilbagefald Hypoaktivitet i dorsolateral og medial præfrontal cortex Nedsat kognitiv fleksibilitet nedsat evne til at skifte adfærdsstrategi (især DLPFC) Koncentrationsbesvær selvmedicinering med kognitionsfremmende stoffer (fx. nikotin og amfetamin).

33 Skizofreni og stofafhængighed Nedsat aktivitet i DLPFC nedsat kognitiv fleksibilitet, anhedoni Hyperaktivt mesolimbiske dopaminsystem forstyrret tilskrivelse af betydning til stimuli Muligvis selvmedicinering med kognitionsfremmende stoffer. Forstyrret dopaminaktivitet. Selvmedicinering af nedsat hedonisk niveau? Hyper-reaktiv amygdala Øget stress-sensitivitet forstærket effekt af stoffer. Forstærket evne til reward-conditioning betinget misbrugsadfærd

34 Selvmedicinerings-hypotesen: 4 eksempler Nikotin Kokain Cannabis Alkohol/ Benzodiazepiner - Forbedrer opmærksomhed - Forbedrer tidligt informationsbearbejdning ( sensorimotorisk gating ) dæmper tankemylder og tankerforstyrrelser - Dæmper depressive symptomer, særligt anhedoni - dæmper angst - Dæmper kortvarigt depressive symptomer, særligt anhedoni - Forbedrer kortvarigt eksekutiv funktion - Dæmper angst - Modvirker bivirkninger ved typiske antipsykotika? - Cannabidiol (CBD) virker antipsykotisk - Kan bade modvirke og inducere tankemylder (individuelt) - Dæmper angst - Dæmper tankemylder - Delvis effekt på anhedoni

35 Dobbeltdiagnose: kausalitet eller korrelation?? Stofmisbrug Andre faktorer?? Kausal sammenhæng eller blot associerede fænomener? eller begge?? Psykisk lidelse

36 Effekt af OFC læsion på reversal learning (a) Rats were trained to sample odors at a central port and then respond at a nearby fluid well. In each odor problem, one odor predicted sucrose and a second quinine. Rats had to learn to respond for sucrose and to inhibit responding to avoid quinine, and then the odor-outcome associations were reversed. Shown is the number of trials required by controls and OFC-lesioned rats to meet a 90% performance criterion. OFC lesions have intact retention of a previously learned discrimination, but impaired reversal learning. (b) Group mean errors to criterion for initial learning and nine serial reversals in object reversal learning in monkeys with bilateral OFC lesions. OFC-lesioned monkeys are specifically impaired in reversal learning. (c) Initial stimulus-reinforcer association learning and reversal learning performance in subjects with damage to the ventromedial prefrontal region and in controls. Initial learning and reversal performance is expressed as trials before the learning criterion is met. Subjects with lesions make more than twice as many errors as healthy controls in the reversal phase of the task. *P < 0.05; **P < Lucantonio et al. (2012), Nat Neurosci. 15(3):

37 Effekt af kronisk kokain på reversal learning (a) Incorrect responses in monkeys exposed to noncontingent cocaine (4 mg kg 1, once daily for 14 d) or saline in a reversal task. Compared with controls, cocaine-treated monkeys show similar acquisition but impaired discrimination-reversal learning. (b) Rats were trained to self-administer cocaine (0.75 mg kg 1 per infusion, 4 hours per day for 14 days) and then tested on the same odor discrimination reversal task used in Figure 2a, after approximately 3 months of withdrawal from the drug. Cocaine self-administration has no effect on retention but impairs reversal learning. (c) Consecutive incorrect responses immediately after the change in reward contingencies in chronic cocaine users. Cocaine users show response perseveration to the previously rewarded stimulus. *P < 0.05; **P < Lucantonio et al. (2012), Nat Neurosci. 15(3):

38 Pavlovian reinforcer devaluation Lever pressing to obtain a reward is an example of instrumental learning. This conditioned response is reduced by devaluation of the reward. Devaluation can be done by changing feeding regimen from restricted feeding to free feeding in the case of food reward (i.e. inducing satiety), or by coupling the reward with aversive stimuli (e.g. LiCl injection -> sickness). The behavioural response to devaluation depends on intact OFC function; see following slides.

39 OFC-læsioner fjerner effekten af reinforcer devaluation (a) Changes in BOLD signal in human OFC after reinforcer devaluation. Subjects were scanned during presentation of odors of different foods. Subsequently, one food was devalued by overfeeding and then subjects were rescanned. Subjective appetitive ratings of the odor (top) and BOLD response to the odor-predicting cue in OFC (bottom) decline for satiated but not nonsatiated foods. (b) Changes in Pavlovian conditioned responding in sham and OFC-lesioned rats after reinforcer devaluation. Rats were trained to associate a light cue with food. Subsequently, the food was devalued by pairing it with LiCl-induced illness and response to the cue was assessed in a final probe session. Rats with OFC lesions fail to show any effect of devaluation on conditioned responding (percentage of time in food cup), despite normal conditioning and devaluation of the food reward. (c) Changes in discriminative responding in sham and orbitofrontal-lesioned monkeys after reinforcer devaluation. Monkeys were trained to associate different objects with different food rewards. Subsequently, one food was devalued by overfeeding and then discrimination performance was assessed in a probe test. The figure illustrates a difference score comparing post- and pre-satiation bias; OFC-lesioned monkeys fail to bias their choices away from objects associated with the satiated food. Lucantonio et al. (2012), Nat Neurosci. 15(3):

40 Kokain fjerner effekten af reinforcer devaluation Effect of cocaine on changes in conditioned responding as a result of reinforcer devaluation in rats. Rats were trained in the same task described. Shown is the mean percentage of time spent in the food cup during presentation of the food-predicting cue after devaluation, in the extinction probe test. Red bars, devalued groups; blue bars, nondevalued groups. During the devaluation test, cocaine-exposed rats fail to change conditioned responding as a result of previous devaluation of the food reward. *P < Lucantonio et al. (2012), Nat Neurosci. 15(3):

41 Sammenhæng mellem kokain-forbrug og OFC aktivitet Bolla et al. (2003), Neuroimage Jul;19(3):

42 Tak fordi I holdt dopaminen høj!