MGUS. Diagnostiske kriterier: IgA og IgG MGUS er defineret i 2003 kriterierne fra International Myeloma Working Group (3):

Transkript

1 MGUS Generelt: MGUS (monoklonal gammopathi af ukendt betydning) er en godartet tilstand karakteriseret ved forekomst af M-komponent i serum eller urin uden tegn til myelomatose eller anden malign lymfoproliferativ sygdom. MGUS af IgA, IgG letkæde type har øget risiko for malign transformation til myelomatose, mens IgM MGUS har øget risiko for transformation til malignt lymfom. Prævalensen af MGUS er høj stiger med alderen. Således forekommer MGUS hos mere end 5% af personer over 70 år (1). Hyppigheden er lidt højere blandt mænd end kvinder. Omkring 30% af patienter med MGUS har immunparese (hypammaglobulinemi), mens immunparese ses hos over 90% af myelomatose patienter (2). Monoklonalt frit kappa eller lambda kan påvises i urinen hos omkring en tredjedel af patienter med MGUS (2). En væsentlig problemstilling i videnskabelige studier af MGUS i den kliniske situation er, at proteinelektroforese almindeligvis bestilles hos patienter med symptomer, der tyder på malign hæmatolisk sygdom eller ved uklare symptomer. Hvis en M-komponent påvises myelomatose eller anden lymfoproliferativ sygdom efterfølgende udelukkes, må de symptomer der ledte til bestilling af proteinelektroforesen tilskrives en anden ikke relateret sygdom. MGUS patienter har derfor generelt høj komorbiditet. Vejledningen omhandler primært IgA, IgG letkæde MGUS. Diagnostiske kriterier: IgA IgG MGUS er defineret i 2003 kriterierne fra International Myeloma Working Group (3): M-komponent i serum af IgA/IgG type <30 g/l Klonale plasmaceller i knlemarv <10% Ingen vævsskade jr. ROTI-kriterierne* Intet holdepunkter for anden B-celle sygdom, primær AL-amyloidose, eller let-kæde, tung-kæde eller immunglobulin-associeret vævsbeskadigelse * ROTI-kriterierne se myelomatose retningslinierne

2 Let kæde MGUS er ikke defineret af International Myeloma Working Group. En brugbar definition er skæv ratio af serum frit kappa/lambda forhøjet koncentration af den involverede frie lette kæde uden påviselig tung kæde M-komponent ved immunfixation, fravær af ROTI-kriterier under 10% plasmaceller i knlemarven (4). Behov for udredning: Spørgsmålet om yderligere udredning opstår ofte efter fund af en M- komponent. Det er væsentligt at gøre sig klart, om der er at tale et tilfældigt fund af en M- komponent uden sikre symptomer eller om det kliniske forløb rejser mistanke om myelomatose eller anden alvorlig monoklonal sygdom. Det er vigtigt at være opmærksom på de eventuelle ledsagende sygdomme, der afgav indikation for bestilling af proteinelektroforese. Udredningen er generelt beskrevet i de akutte kræftpakkeforløb. Patienter, der opfylder kriterierne for begrundet mistanke om behandlingskrævende myelomatose eller formodning om ikkebehandlingskrævende myelomatose bør henvises til udredning, udredes som beskrevet i myelomatose retningslinierne. Patienter med stor sandsynlighed for MGUS har serum M-komponent af IgG-type < 15 g/l eller af IgA-type < 10 g/l uden M-komponent i urin uden symptomer eller fund tydende på ROTI. Disse patienter kan umiddelbart klassificeres som MGUS, selvom der ikke foreligger knlemarvsundersøgelse kræver almindeligvis ikke nærmere udredning. De kan primært følges i almen praksis henvises til udredning såfremt, der sker væsentlig ændring i biokemien eller tilkommer nye symptomer. Risiko for malign transformation: Patienter med IgA, IgG let kæde MGUS har øget risiko for udvikling af myelomatose, mens patienter med IgM MGUS har øget risiko for udvikling af malignt lymfom. Risikoen for malign transformation er omkring 1% om året. Der er identificeret en række risikofaktorer for malign transformation til myelomatose: 1. Høj koncentration af M-komponenten (2) 20 års risiko for malign transformation er ved forskellige koncentrationer af M-komponenten: <5 g/l 14% 15 g/l 25% 20 g/l 41% 25 g/l 49% 30 g/l 65% 2. IgA type M-komponent 3. Skæv kappa/lambda ratio (<0,26 eller >1,65) (5) Hazard ratio 3,5 i forhold til patienter med normal ratio. 4. Graden af knlemarvs plasmacytose (6) Patienter med 6-9% plasmaceller har dobbelt risiko for malign transformation i forhold til patienter med 0-5% plasmaceller i knlemarven.

3 Desuden har enkelte studier påvist prnostisk betydning af en række faktorer, som endnu mangler at blive bekræftet i andre studier. Det drejer sig om påvisning af cirkulerende monoklonale plasmaceller i perifert blod, øget knlemarvsangienese høj forekomst af fænotypisk aberrante plasmaceller i knlemarven påvist ved flowcytometri (7). En række faktorer synes ikke at have indflydelse på risikoen for malign transformation, nemlig tilstedeværelse af Bence-Jones proteinuri, immunparese, alder køn. Selvom cytenetiske forandringer ses hos patienter med MGUS, er der ikke fundet prnostisk værdi af disse. Risikostratificering af MGUS patienter: Mayo Klinikkerne har i 2005 foreslået et system til vurdering af MGUS patienters risiko for malign transformation (5). Systemet bygger på kombination af 3 risikofaktorer, nemlig skæv ratio af frit kappa frit lambda i serum (<0,26 eller >1,65), ikke-igg M-komponent høj koncentration af M-komponenten ( 15 g/l). Risikruppe Lav risiko (serum M- protein < 15 g/l, IgG subtype, normal FLC ratio (normal område ) Lav-intermediær risiko (en risikofaktor) Høj-intermediær risiko (to risikofaktorer) Højrisiko (alle 3 risikofaktorer) Relativ risiko 20 års risiko for prression % 20 års risiko justeret for død % Risikostratificerings systemet er ikke valideret i andre studier, det inkluderer patienter med IgM MGUS, men ikke patienter med let kæde MGUS. Det må derfor indtil videre opfattes som vejledende. Patienter med let kæde MGUS har en øget risiko for udvikling af let kæde myelomatose, risikoen for malign transformation er muligvis lavere end for IgA IgG MGUS (4). Follow-up af patienter med MGUS: Risikoen for malign transformation forsvinder ikke med tiden. Formålet med regelmæssig follow-up er at undgå udvikling af irreversibel vævsskade hos patienter med malign transformation. Hyppigheden af follow-up hos den enkelte MGUS patient bygger på en individuel vurdering, der afhænger af risikoen for malign transformation, patientens alder, komorbiditet præferencer. Det nævnte risikostratificerings system kan anvendes

4 vejledende. Generelt anbefales kontrol af koncentrationen af serum M-komponent eller eventuel serum frie lette kæder hver 3.måned det første år efter påvisning af MGUS, derpå hver ½ år eller årligt på ubestemt tid. Sammen med de nævnte prøver bestemmelse af hæmatoliske værdier væsketal, inklusiv serum calcium. Kriterier for genhenvisning til hæmatolisk vurdering: Patienten bør genhenvises til udredning, hvis: 1. Koncentrationen af M-komponenten stiger med mere end 25%, d mindst en absolut stigning på 5 g/l. 2. Hvis patienten udvikler symptomer, der tyder på myelomatose eller anden monoklonal gammopati f.eks. anæmi, hypercalcæmi, knlesymptomer eller nyrepåvirkning. Associerede sygdomme: En lang række sygdomme er beskrevet i forbindelse med MGUS, men det er fortsat uafklaret hvorvidt der er tale om reelle associationer, tilfældige sammenfald af sygdomme, der optræder med stigende alder eller associationer opstået i forbindelse med diagnostiske procedure (8). Andre komplikationer: Patienter med MGUS har øget mortalitet sammenlignet med baggrundsbefolkningen (9). Det skyldes overvejende høj komorbiditet, men malign transformation bidrager så til den øgede mortalitet. Nyere registerbaserede undersøgelser tyder på, at MGUS patienter har øget risiko for osteoporose, frakturer, infektioner, venøse arterielle tromboser (10-11). Referencer: 1. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Offord JR, Dispenzieri A, Katzmann JA, Melton LJ 3rd. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 354: Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak MF, Melton LJ 3rd. A long-term study of prnosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002; 346: International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121: Dispenzieri A, Katzmann JA, Kyle RA, Larson DR, Melton LJ 3rd, Colby CL, Therneau TM, Clark R, Kumar SK, Bradwell A, Fonseca R, Jelinek DF, Rajkumar SV. Prevalence and risk of prression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study. Lancet 2010; 375:

5 5. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ 3rd, Bradwell AR, Clark RJ, Larson DR, Plevak MF, Dispenzieri A, Katzmann JA. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for prression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood 2005; 106: Cesana C, Klersy C, Barbarano L, Nosari AM, Crugnola M, Pungolino E, Gargantini L, Granata S, Valentini M, Morra E. Prnostic factors for malignant transformation in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: Bird J, Behrens J, Westin J, Turesson I, Drayson M, Beetham R, D'Sa S, Soutar R, Waage A, Gulbrandsen N, Gregersen H, Low E; Haemato-oncoly Task Force of the British Committee for Standards in Haematoly, UK Myeloma Forum and Nordic Myeloma Study Group. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2009: 147: Bida JP, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ, Plevak MF, Larson DR et al. Disease associations with monoclonal gammopathy of undetermined significance: a population-based study of patients. Mayo Clin Proc 2009; 84: Kristinsson SY, Björkholm M, Andersson TM, Eloranta S, Dickman PW, Goldin LR, Blimark C, Mellqvist UH, Wahlin A, Turesson I, Landgren O. Patterns of survival and causes of death following a diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance: a population-based study. Haematolica 2009; 94: Kristinsson SY, Pfeiffer RM, Bjorkholm M, Goldin LR, Schulman S, Blimark C et al. Arterial and venous thrombosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma: a population-based study. Blood 2010; 115: Kristinsson SY, Tang M, Pfeiffer RM, Björkholm M, Blimark C, Mellqvist UH, Wahlin A, Turesson I, Landgren O. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and risk of skeletal fractures: a population-based study. Blood Jul 7. [Epub ahead of print]