H.M. Dronning Ingrids Festforelæsning 2012

Transkript

1 H.M. Dronning Ingrids Festforelæsning 2012 Diabetes, metabolisk syndrom og risiko for hjerte-karsygdomme hvad kan tvillingestudier lære os? Kirsten Ohm Kyvik University of Southern Denmark

2 Tvillingeregistre et værktøj til at opklare hvorfor komplekse sygdomme opstår

3 Det Danske Tvillingregister Startet i 1953/1954 Opdateret ved flere lejligheder siden 1990 Lovgivning om behandling af data for offentlige myndighed Ansvarlig: Dekanen, SVF, Syddansk Universitet Videnskabelig og daglig ledelse, Epidemiologi, IST, Syddansk Universitet KOK- UNF- Aalborg

4 DTR-Antal tvillingpar Birth cohorts Zygosity* Twin pairs born MZ DZ-SS DZ-OS UZ Total # # Total

5 Det Danske Tvillingregister Age Year

6 Hvorfor tvillinger? Hvorfor ikke bare almindelige danskere eller familier??

7 Dizygote (DZ) Monozygote (MZ)

8 Historien Hippocrates mistænkte to brødre for at være tvillinger, fordi de blev syge samtidig og havde det samme sygdomsforløb St. Augustine af Hippo (415 AD) foreslog at tvillinger udgør et naturligt eksperiment Francis Galton1875 Introducerede tvillingmetoden Siemens 1924 MZ/DZ sammenligninger Heritabilitet

9

10 Klassisk tvillingstudie Konkordans Sammenligning af intra-parvise lighed hos hhv MZ og DZ tvillinger, kan forstås som gentagelsesrisiko Heritabilitet Et mål for hvor meget af variationen i en given sygdom eller egenskab der udgøres af den genetiske variation. Afhænger af befolkning, tidspunkt mm

11 Gentagelsesrisiko type 1 diabetes Zygosity Pairs Concordance (probands) Pairwise* Probandwise Cumulated Conc Disc MZ 10(18) [ ] [ ] [ ) DZ 4 (8) [ ] [ ] [ ] ( ) Number of probands; [ ] 95% confidence limits. * Chi 2 1d.f. = 10.93, p < 0.001

12 Cumulative probandwise concordance T1DM Interpretable as cumulative risk from birth

13 Gentagelsesrisiko type 1 diabetes 0,6 0,5 % recurrence risk 0,4 0,3 0,2 0,1 0 MZ DZ Groups of relatives Prevalens

14 Heritabilitet af type 1diabetes Unique environment 0.08 Common environment 0.20 Genetic effects 0.72

15 Prevalens af type 1 diabetes % 0,5 0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 Danish population MZ twins DZ twins

16 Gentagelsesrisiko for type 2 diabetes Zygosity Pairs Concordance Conc Disc Pairwise* Probandwise Cumulated MZ ( ) ( ) ( ) DZ ( ) ( ) ( ) () 95% confidence limits * chi 2 1 d.f , p>0.5

17 Fødselsvægt og type 2 diabetes

18 Fødselsvægt og type 1 diabetes

19 Fra sygdomme til egenskaber Metabolisk syndrom Type 2 diabetes Metabolisk syndrom M I L J Ø Leveår Glukose-insulin stofskifte, BMI, Lipider GENER Fødsel 19 June 2009

20 GEMINAKAR Genetisk epidemiologi af egenskaber associeret til det metaboliske sydrom

21 Metabolisk syndrom International Diabetes Federation Central fedme eller BMI>30 Mindst to af: For højt triglycerid niveau Nedsat HDL kolesterol For højt blodtryk For højt faste blod glukose eller type 2 diabetes.

22 Age-adjusted Prevalence of Obesity and Diagnosed Diabetes Among U.S. Adults Aged 18 Years or Older Obesity (BMI 30 kg/m 2 ) No Data <14.0% 14.0% 17.9% 18.0% 21.9% 22.0% 25.9% 26.0% Diabetes No Data <4.5% 4.5% 5.9% 6.0% 7.4% 7.5% 8.9% >9.0% CDC s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at

23 Deltagere Uden diabetes eller hjerte-kar-sygdom. Skal kunne cykle-testes MZ DZ OS Total Male 306 (153) 292 (146) 131 (131) 729 Female 316 (158) 336 (168) 131 (131) 783 Total 622 (311) 628 (314) 262 (131) 1512 (756)

24 Undersøgte egenskaber Fedme relaterede egenskaber: BMI, hoftemål og livvidde Blodtryk Triglycerider, total kolesterol, HDL, LDL, VLDL Diabetes relaterede egenskaber: Faste, 30 and 120 minutters glukose og insulin

25 Obesity traits Waist Hip A2 C2 E2 BMI 0% 20% 40% 60% 80% 100% Standardized Variances Strong genetic component (~60%) Benyamin

26 Diabetes related traits 120 m. Ins 30 m. Ins Fast. Ins 120 m. Gluc 30 m. Gluc A2 C2 E2 Fast. Gluc 0% 20% 40% 60% 80% 100% Standardized Variances Medium genetic component ~40% Benyamin

27 Multivariate analyser Viser om der er en genetisk eller miljømæssig sammenhæng mellem to eller flere egenskaber Er der en sammenhæng mellem forekomsten af symptomer på sygdom 1 og sygdom 2 fordi den ene sygdom direkte øger risikoen for den anden eller fordi de påvirkes af det samme sæt af gener?

28 Multivariate analyser Høj genetisk sammenhæng mellem BMI og livvidde og blodtryksmålene Moderat genetisk sammenhæng mellem BMI, livvidde og faste insulin Lave sammenhæng mellem øvrige faktorer relateret til det metaboliske syndrom

29 The European Consortium of Twin Registries for Analyses of Complex Traits

30 Meta-Analysis of Glucose and Insulin-related traits Consortium MAGIC: Meta-analyser af genome-wide association studier (GWAS) foretaget på personer uden diabetes Formål: Identifere genetiske loci der influerer på diabetes relaterede egenskaber: faste glukose faste insulin Første fund i personer Replikering personer Apr-12 ASHG 2009

31 Fasting glucose meta-analysis 5 known FG signals confirmed 2 established T2D loci G6PC2 MTNR1B GCK GCKR DGKB SLC30A8 TCF7L2 Note: Hits represented by closest mapping gene, but this does not imply causality Dupuis*, Langenberg*, Prokopenko*, Saxena*, Soranzo* et 302 for MAGIC, Nat Genet (in press) Apr-12 ASHG 2009

32 Fasting glucose meta-analysis 9 novel loci identified G6PC2 MTNR1B GCKR PROX1 ADCY5 SLC2A2 CRY2 GCK ADRA2A DGKB SLC30A8 TCF7L2 GLIS3 MADD FADS1 FAM148B Note: Hits represented by closest mapping gene, but this does not imply causality Dupuis*, Langenberg*, Prokopenko*, Saxena*, Soranzo* et 302 for MAGIC, Nat Genet (in press) Apr-12 ASHG 2009

33 Resultater 16 loci for faste glukose forklarer ~10% af heritabiliten af faste glukose 2 loci for faste insulin Mange flere loci med indflydelse på faste glucose og β-cell funktion sammenlignet med faste insulin og insulin sensitivitet er der en forskellig genetisk arkitektur for β-cell funktion og insulin resistens? De identificerede loci er involveret i biologiske mekanismer indenfor signal transduktion, udvikling, glucose-sensoring og døgnrytmeregulering Apr-12 ASHG 2009

34 Søvn og arbejde og konsekvenserne heraf for metaboliske sygdomme The SAME project

35 Baggrund Mange mennesker i de moderne samfund har problemer relateret til metabolisme, søvn og skifteholdsarbejde Søvnkvalitet og døgnrytme er blevet associeret til fedme, og muligvis også diabetes og for højt blodtryk

36 Døgnrytmer indre biologisk ur Blood pressure Plasma glucose Temperature Cortisol

37 Rytmerne reguleres af clock gener Cryptochrome Period Timeless Arntl Clock

38 Biologisk ur Miljø Light-dark-cycle Time of food intake Time of physical activity Social time cues

39 Menneskers variation i døgnrytme Morgen type = Lærker eller A- mennesker Aften type = Ugler eller B- mennesker

40 Menneskers variation i døgnrytme Morgen type: Biologisk ur løber hurtigt: 24-timers rytme Aften type: Biologisk ur løber langsomt : 26-timers-rytme Sammenhæng med clock gener

41 Formål Gentage Geminakar målingerne og tilføje målinger af søvn, arbejdsliv, kortisol og melatonin. Undersøge associationer, og interaktioner mellem søvn, arbejde, ernæring og metaboliske forstyrrelser Genetiske og hormonelle analyser Påvirker forskellige søvn og arbejdsmønstre geners aktivitet epigenetik

42 Mobil Undersøgelses Enhed Status: 900 /1512 twins investigated > km on the road Metabolisme Døgn type Søvnkvalitet Arbejdsliv

43 Formål Gentage Geminakar målingerne og tilføje målinger af søvn, arbejdsliv, kortisol og melatonin. Undersøge associationer, og interaktioner mellem søvn, arbejde, ernæring og metaboliske forstyrrelser Genetiske og hormonelle analyser af clock gener, cortisol og melatonin Påvirker forskellige søvn og arbejdsmønstre geners aktivitet epigenetik

44 Epigenetics: Bridging the Gap Fehmarnsundbrücke, photo: S. Moeller

45 Foreløbige resultater Overvægt af morgen typer blandt tvillingerne Danske ældre tvillinger sover bedre end tyske ældre Fysisk aktivitet har en gunstig effekt på søvnkvaliteten 45 June 2009

46

47 Neglect, antipati og intra-parvis forskel på BMI

48 Tak Anders Frøland der satte det hele i gang Mine ph.d.-vejledere: Anders Green Henning Beck-Nielsen To uvurderlige sekretærer: Jytte Duerlund Elise Beck-Nielsen De der gjorde rejsen med: Niels V Holm Kaare Christensen Axel Skytthe Jacob Hjelmborg René Holst Christine Dalgård Marianne Vamosi Puk Leick Henriette Cederholm Jakob Mortensen Inge Petersen Kirsten Gauthier Lene Christiansen Lars Hvidberg Pernille Poulsen Kirsten Pagh Jette Jørgensen Susanne Kløjgaard Susanne Knudsen Birgit Wich Og fordi I holder ud: Anders, Cornelia, Alexandra og Anders, Andreas

49 Tak for æren! Og for jeres tålmodighed