Indholdsfortegnelse s. Indledning s. Hvad får en normal celle til at dele sig s. 4 Celledeling s. Kræft en cellecyklussygdom s. 8

Transkript

1 1

2 Indholdsfortegnelse Indholdsfortegnelse s. 2 Indledning s. 3 Hvad får en normal celle til at dele sig s. 4 -vækstsignaler Celledeling s. 4 -vækstfaktorer -PDGF -PDGF s receptorer -Hvordan kræftceller sæter sig ud over signalfaktorerne -cellekernen - Bremsen -TGF-β -Eksempler på mutationer i TGF-β-signalkæden Kræft en cellecyklussygdom s. 8 -G 1 og restriktionspunktet (point of no return) -S, G 2 og M -Checkpoints -Restriktionspunktet -Bommen (Rb) løftes af (cyklin D/CDK4) -Bommen (Rb) holdes nede af (p15 og p16) -p53 Dna ets vogter -Kræftcellerne -Cyklin D bommen løftes -p16 ingen til at holde bommen nede -Rb (bommen mangler) -Kræft en cellecyklus sygdom Hvordan sætter kræftceller sig ud over cellernes kontrol med hinanden s. 12 -De otte barrierer Behandling af kræft, en del af de otte barrierer s. 14 Kirurgi og kemoterapi s. 15 Helbredelse i fremtiden, Angiogenese s. 16 Ny viden s. 17 -HERCEPTIN -GLEEVEC -Bivirkninger ved stofferne Sidste bemærkning s. 18 Litteraturliste s. 19 2

3 Indledning Kræftforskningens udvikling er eksploderet inden for de sidste 5-10 år. I takt med at det menneskelige genom er blevet kortlagt, og genterapi ikke længere er sciensfiction. Denne opgave skal give et indblik i hvor vi i dag er nået til og hvilke behandlingsmuligheder der er. Opgaven er lavet ud fra et oplæg fra kræftens bekæmpelse: Problemformulering: Hvordan styres cellens udvikling, og kan denne viden bruges til helbredelse af kræftsygdomme? - hvad får en normal celle til at dele sig.? - hvordan bliver beskeden om at dele sig omsat til virkelighed? - hvordan sætter kræftceller sig udover cellernes kontrol med hinanden? - Kræft bliver også kaldt en cellecyklussygdom. Hvordan mister kræftceller kontrollen over cellen cyklus? - Kan viden om normale cellers kontrol og kræftcellers mangel på samme bruges til at lave nye kræftbehandlinger? 3

4 Hvad får en normal celle til at dele sig? En normal celle bestemmer ikke selv om den skal dele sig eller lade være. Det er signaler fra andre celler, som afleverer et signal til cellens overflade. Disse signaler er vækstfaktorer og antivækstfaktorer. Om cellen deler sig eller ej afhænger af hvilket signal der er mest af. Hvilket vil sige at cellen kun deler sig, når der er flest vækstfaktorer. En normal celle gør kun, hvad den får besked på. Vækstsignaler: Signalerne kommer enten fra nabocellen (parakrin signalering) eller også kommer de fra en endokrin kirtel via blodbanen, da signalerne er produceret et helt andet sted i kroppen (endokrin signalering). På den måde bliver hvert væv opretholdt i den rigtige størrelse og struktur, efter kroppens behov. Nogle celler, især kræftceller, kan både producere og modtage deres egne signaler (autokrin signalering). Parakrin og autokrin signalering afgiver et signalmolekyle (lokalhormoner), som kun kan opfattes i en afstand under 1mm. dvs. signalmolekylerne kun påvirker de nærmeste celler. Lokalhormonerne bliver afgivet til det ekstracellulære rum og kommer ikke i blodbanen, mens de normale hormoner transporteres via blodet. Det er i forbindelse med lokalhormonerne problemerne opstår, og derfor vil vi beskæftige os med disse. Lokalhormoner er mange forskellige signalmolekyler, som påvirker deres målceller på forskellige måder, de lokalhormoner der får en celle til at dele sig kaldes væksthormoner. Celledelingen Vækstfaktorer: Lokalhormonerne i form af vækstfaktorer, binder sig til specielle receptorer. Receptorer er et protein med en del uden for cellen og en indre del i cellens cytoplasma, som går gennem cellemembranen via en signalkæde til cellekernen. Når vækstfaktorer bindes til receptorerne, reagerer disse med signalproteiner, som igen reagerer med nogle proteiner, kaldet transkriptionfaktorer ved at aktivere nogle gener. Generne koder for proteiner, som fører cellen gennem celledelingen. 4

5 Et signal går fra receptoren gennem en signalkæde ind til cellekernen. Proteinerne i signalkæden er i stand til at videregive et signal til et andet protein i kæden, som ender ud i en transkriptionsfaktor, der aflæser DNA'et. PDGF: PDGF er et eksempel på en vækstfaktor (PDGF = Platelet-Derived Growth Factor). For at beskrive signalkædens komponenter har vi tage udgangspunkt i PDGF som vækstfaktor, og hvordan cellen deles under PDGF's påvirkning. Normale målceller producerer ikke PDGF. PDGF produceres i knoglemarven. De celler der producerer PDGF afgiver dette til målcellen. PDGF virker ikke som enkelt molekyle men danner en dimer ved at binde sig til et andet PDGF molekyle. Mange vækstfaktorer fungerer på denne måde. Dimeren binder sig ikke til én PDGF-receptorer, men to. Dette tvinger PDGF-receptorerne fysisk tæt på hinanden. Dette giver receptorerne en lidt ændret struktur, og det er denne, der gør dem aktive. PDGF's receptorer: Receptoren er en såkaldt tyrosinkinase-receptor. Kinase betyder, at den er i stand til at sætte en fosfatgruppe på et andet protein. I dette tilfælde sættes fosfatgruppen på aminosyren tyrosin og derfor, får den navnet tyrosinkinase-receptor. Den del af receptoren, som befinder sig i cellens indre, er der, hvor selve kinaseaktiviteten foregår. Når PDGF-vækstfaktoren binder sig til receptoren, bliver kinasen aktiv. Det er strukturændringen af receptorene, der gør, at kinasen bliver aktiv og i stand til at sætte en fosfatgruppe(fosforylere) på den anden receptor. Hermed bliver receptoren aktiv, og bl.a. i stand til, ved fosforylering, at aktivere andre proteiner end sig selv. Det, man umiddelbart ville tro, får cellen til at dele sig, er altså ikke den aktive receptor, men er i stedet (bl.a.) et protein, Grb2, der normalt befinder sig i cellens cytoplasma. Det bliver tiltrukket af fosfatgruppen på den aktive receptor og binder sig til den. Grb2 er bundet til et andet protein, Sos, da det ikke selv har nogen enzymaktivitet. Sos har enzymaktivitet. Ved receptoren kommer Sos i tæt kontakt med det tredje protein i rækken, Ras, der sidder på indersiden af cellemembranen. Her bliver Ras aktiveret af Sos. Ras er enten i en aktiv eller en inaktiv form. I sin inaktive form binder Ras GDP. For at Ras skal blive aktiv, sørger Sos for at udskifte GDP-molekylet med et GTP, når vækstreceptoren er aktiv. 5

6 GTP-Ras-komplekset har en kort levetid, fordi andre proteiner hurtigt sørger for at omdanne det til den inaktive form, hvor GDP er bundet til Ras. Derfor skal vækstfaktoren hele tiden være bundet til vækstreceptoren, for at Ras skal blive ved med at være aktiv. Det aktive Ras-protein sørger for at aktivere det fjerde protein i rækken, proteinkinasen Raf. Denne aktivering starter nu rigtig mange fosforyleringer, hvor den ene proteinkinase (Raf) fosforylerer den anden (MEK), som fosforylerer den tredje (ERK), der bliver aktiv og herefter bevæger sig fra cytoplasmaet ind i cellekernen, og fosforylerer og aktiverer indtil flere DNA-bindende proteiner(transkriptionsfaktorer), der stimulerer transkriptionen. Transkriptionsfaktorerne sørger for at aktivere de gener, der er nødvendige for celledelingen. De nydannede proteiner overtager derefter og sørger for at gøre cellen klar til selve celledeling. Hvordan kræftceller sætter sig ud over signalfaktorerne En kræftcelle er i stand til at dele sig uhæmmet(forklares i afsnittet med de 8 barriere). For at cellen skal kunne dele sig skal den have et vækstsignal eller simulere et. Her har kræftcellen to muligheder; cellen kan enten producere et vækstsignal, som den selv er i stand til at modtage. Hvor normale celler kun kan modtage deres eget vækstsignal udefra. Dette kan ske via mutationer i nogle proto-onkogener. eksempler på dette er sarkomer- og bindevævskræft. Eller cellen kan "simulere", at den modtager et vækstsignal. Dette kan ske ved, at to vækstreceptorer kommer for tæt samme, p.g.a. trængsel af vækstreceptorer på cellens overflade. Hos en normal celle skal der et vækstsignal til at samle to vækstreceptorer. Epidermal growth factor receptor (EGF-R) er et eksempel på en receptore, som cellen har for mange af ved mave-, hjerne- og brystkræft. For mange receptorer kan også gøre cellen over følsom over for vækstsignaler, så en lille mængde vækstsignal, som en normal celle ikke ville reagere på, bringer cellen til deling. 6

7 Hvis en celle er muteret så den ydre del af vækstreceptoren (EGF) mangler, får det fatale konsekvenser, fordi to vækstfaktorer uden en ydre del spontant får de to muterede receptorer til forbinde sig, og de vil nu lave et konstant vækstsignal. Dette skyldes en mutation der kaldes en delmutation, denne går ud på at onkogen-udgaven af EGF-receptoren mangler et stort stykke af det DNA, som i proto-onkogen-udgaven koder for den ydre del af receptoren. Cytoplasmaet, muteret Ras-gen. Det kan også gå galt inde i cellen, et eksempel på dette er Ras-gen (proto-onkogen) der er muteret, Det muterede Ras-gen (onkogen), er ændret i sin struktur, så det hele tiden videre sender et signal ind i cellen om deling (Ras er et af de proteiner, der er med til at sende vækstsignalet videre ind gennem cytoplasmaet.). Disse hyperaktive udgaver af Ras er fundet i omkring en fjerdel af alle kræfttilfælde og i forbindelse med tyktarmskræft optræder der et muteret Ras-gen hver anden gang. Mange forskere mener, at patienter med den samme sygdom har en mutation i et af de andre gener, der koder for et af signalproteinerne i cytoplasmaet eller cellekernen. Cellekernen. Det kan også gå galt i cellekernen f.eks. Myc-onkogener der koder for transkriptionsfaktorer, der normalt kun dannes på vækstsignalets kommando, men i mange typer af kræft er antallet af Myctranskriptionsfaktorer hele tiden højt. Det vil sige, der hele tiden bliver produceret proteiner, der får cellen til at dele sig. Bremsen For at en celle skal kunne dele sig, er det ikke nok den har kontrol over vækstfaktorene og vækstsignalerne. Der er også antivækstfaktorer, der ligesom vækstfaktorene sætter gang i en signal kæde, bestående af proteiner, der går fra antivækstreceptorer på cellens overflademembran igennem cytoplasmaet ind i cellekernen. Der skal altså ikke kun én mutation til i proto-onkogenet. Dette øger cellens forsvar mod kræft, fordi der skal endnu en mutation til i et af proteinerne i cellens antivækstsignalkæde (tumorsuppressorgenerne). Mutationen skal blot ramme en af tumorsuppressorgenerne, og resultatet vil blive det samme, en brudt antivækstsignalkæde. Et tumorsuppressorgen er, som det fremgår af navnet, et gen, der undertrykker en tumor. TGF-β Et eksempel på en tumorsuppressor-signalkæde er den kæde TGF-β) (transforming growth factor), sætter i gang, når den binder sig til cellen. TGF-β binder sig til TGF-β-receptoren på cellens overflademembran. Her aktiveres receptorerne på samme måde som ved vækstfaktoren. TGF-βreceptoren er en kinase, der, når den er aktiveret af TGF-β ; er i stand til at sætte fosfatgrupper på to proteiner, Smad2 og Smad3, som ligger i receptorens umiddelbare nærhed. Dette gør de to 7

8 smadproteiner i stand til at gå sammen med Smad4, og dette proteinkompleks går ind i cellekernen, hvor det sørger for dannelsen af p15, som er i stand til at stoppe cellens deling. Eksempler på mutationer i TGF-β-signalkæden: I nogle former for mavekræft er der sket en mutation i tumorsuppressorgenet, der koder for TGF-βreceptoren. Dette betyder, at cellen ikke længere reagere på TGF-β fra nabocellerne, og den naturlige bremse forsvinder. Mutationerne kan også gå udover Smad2 eller Smad4. Fjernes disse to proteiner, stopper antivækstsignalkæden, for uden disse kan signalet ikke føres ind i cellekernen, og der ville ikke forekomme en transskription af p15. Hvis der er sket en mutation i slutproduktet p15, når signalet cellens kerne, men p15 er ikke istand til at stoppe cellens deling. Kræft en cellecyklussygdom Når man taler om kræft, taler man om, at cellen har mistet kontrollen over sin cyklus. I cellens cyklus er den i stand til at pause eller helt stoppe delingen, men er der sket fejl i de gener, som styrer cyklus, er der ikke noget, som holder cellen tilbage fra at dele sig, påtrods af f.eks. skader på DNA et. For at forstå kræft, og hvor det er gået galt, må man forstå cellens normale cyklus. Cellecyklus Cellecyklus kan ses som et ur bestående af fem trin (G 0, G 1, S, G 2 og M). Jo længere rundt i uret man bevæger sig, des større bliver den og jo tættere kommer den på at dele sig. Resultatet bliver deling til to identiske celler. Cellerne kan herfra begynde forfra med at dele sig eller gå i standby funktion (G 0 ). Cellerne begynder kun cyklus, hvis de får besked på det, som gennem gået under vækstfaktorer. For bedre at forstå de forskellige trin kommer en gennemgang af dem. 8

9 G 1 og restriktionspunktet (point of no return) Gap 1 betyder hul, da man først ikke troede cellen foretog sig noget her. Men i virkeligheden sker der en masse i denne fase. Cellen bliver større og forbereder på at dele sig. Sent i G 1 fasen er også R (restriktionspunktet) også kaldet point of no return, fordi cellen efter dette punkt ikke længere reagerer på hverken antivækstfaktorer eller vækstfaktorer, og det er disse der op til R bestemmer om cellen skal dele sig. Ved et overtal af vækstfaktorer deler cellen sig og ved overtal af vækstfaktorer går delingen i stå. I mange former for kræft eksistere restriktionspunktet ikke og celledelingen kan ikke stoppes i G 1. Hvis cellen stoppes i G 1, vil den gå over i G 0 fasen, hvor den enten bliver permanent eller kun til den får en anden besked, dvs. den venter på vækstsignal, før den begynder at dele sig igen. S, G 2 og M Efter restriktionspunktet, vil cellen fortsætte ind i S-fasen, (syntesen) hvor DNA et bliver kopiret. I G 2 -fasen forbereder cellen sig på den endelige deling. I M-fasen (mitose) deler cellen sig i to celler med lige mange kromosomer. De to nye celler er født ind i G 1 -fasen, og det er nu mængden af antiog vækstsignaler der er afgørende for om disse to celler går ind i G 0 -fasen eller videre i G 1 -fasen. Checkpoints I cyklussen er der nogle checkpoints, der, udover restriktionspunktet, kan stoppe delingen. Disse checkpoints hiver ikke cellen ud af cyklussen, men giver den en chance for at reparere evt. skadet DNA, inden delingen fortsætter. Hvis skaden ikke kan laves, søger checkpointet for, at cellen begår selvmord (apoptose). Hvis en celle mister disse checkpoints, stopper den ikke op og reparerer eller begår selvmord hvis der er skader på DNA et og hvis disse skader er sket på et særligt gen (proto-onkogen eller tumorsupressor) kan dette være begyndelsen til kræft. Restriktionspunktet Som nævnt vil det have katastrofale følger, hvis restriktionspunktet ikke virker. Det viser sig, at i mange former for kræft er restriktionspunktet sat ud af spil. Cellen kan miste kontrollen på forskellige måder men når restriktionspunktet fungerer optimalt er det som en bom, der stopper cellen på sin gennem cellecyklussen. Så ville bommen være retinablastom-proteinet (Rb). Rb søger for, at de proteiner, der skal drive cellen gennem sin deling, ikke bliver dannet. Dette gør Rbproteinet ved at binde sig til transkriptionsfaktoren E2F, hvor Rb virker som repressor E2Ftranskriptionsfaktoren i sin aktive form søger for, at proteinerne, der skal kopiere DNA, bliver dannet. Det var bommen, der kan stoppe cellen i restriktionspunktet, men den skal kunne hæves og holdes nede. 9

10 Bommen (Rb) løftes af (cyklin D/CDK4) Når cellen modtager vækstfaktorer produceres der cyklin D, som ellers ikke normalt findes i cellen. Cellen skal under hele processen til restriktionspunktet er overskredet modtage vækstfaktorer, eller vil cyklin D proteinerne ikke blive produceret, og dem der er vil hurtigt forsvinde for cyklin D proteinet er meget ustabilt. Den producerede cyklin D samarbejder med CDK 4 (cyklin Dependent kinase 4), der hele tiden er tilstede i cellen. CDK 4 kan sætte fosfatgrupper på andre proteiner, når cyklin er tilstede. Cyklin D/CDK4 kan nu hæve bommen ved at blive ved med at sætte fosfatgrupper på Rb, (bommen) der til sidst må give slip på E2F-transkriptionsfaktoren, som bliver aktivt og begynder at transkriptere de vækstproteiner, der skal føre cellen gennem de sidste tre faser. Så er cellen nu selvforsynende med vækstproteiner, og har sat sig udover behovet for vækstfaktorer. Bommen (Rb) holdes nede af (p15 og p16) Til at holde bommen nede er tumorsuppressorerne p15 (som dannes på kommando fra antivækstsignalers kommando) og p16. Disse to proteiner kan forhindre cyklin D i at binde sig til CDK 4, ved selv at binde sig til CDK 4, så cyklin D ikke kan komme til og på den måde inaktivere CDK 4. Om bommen skal løftes bestemmes i cellekernen. Hvis der er overvægt af vækstfaktorer, vil der være overvægt af cyklin D, og cellen fortsætter i cyklus til S-fasen. Med overvægt af antivækstfaktorer, vil der være overvægt af p15 og cellen vil blive i G 1 -fasen. p53-dna ets vogter Cellen har flere muligheder for at stoppe i cellecyklus end i restriktionspunktet. Der er indlagt to checkpoints hvor evt. DNA-fejl bliver fundet og rettet, eller cellen bliver tvunget til selvmord. Problemet er, at celler med DNA skader ikke enten bliver repareret eller begår selvmord. Grunden til denne fejl kan muligvis findes hos p53, der er den mest udsatte tumorsuppressor. p53 kaldes også DNA ets vogter, fordi p53 spiller en central rolle i cellecyklussens checkpoints. p53-proteinet søger for at celler med DNA-skader enten bliver repareret eller begår selvmord. I de tilfælde hvor p53 er defekt vil en celle med en genfejl kunne blive ved med at dele sig. Hvis fejlen er sket i et kræftfremkaldende proto-onkogen f.eks. cyklin D, kan dette være begyndelsen til kræft. Men muterer genet der, koder for p53, vil cellen ikke blive stoppet i checkpoint`ne, og delingen kan ske på trods af skadet DNA. Da det også er p53's opgave at få cellen til at begå selvmord i tilfælde af DNA-skader udelukkes muligheden for selvmord også hvis p53 muterer. 10

11 Kræftcellerne I en kræftcelle er det ofte gået galt i restriktionspunktet. Når dette er sket, vil kræftcellerne med den fejl blive ved med at dele sig, fordi de ikke længere er afhængige af signaler udefra. Dette, kombineret med en mutation i p53, vil cellen kunne dele sig uhæmmet på trods af skader. Der er flere muligheder for fejl i restriktionspunktet, dog alle med den fællesfaktor at Rb (bommen) holdes lukket. Cyklin D bommen løftes. Ved brystkræft, produceres meget store mængder cyklin D, selvom cellen ikke har modtaget vækstfaktorer. Dette er sket ved cyklin D-genet (proto-onkogenet)har fået en mutation, der gør cellen ude af stand til at undertrykke dannelsen af cyklin D-proteinet. Dette betyder, cellen vil begynde at dele sig, som beskrevet under bommen løftes, hvor Cyklin D og CDK 4 går sammen, og hæver bommen (inaktiverer Rb), og cellen vil dele sig ukontrolleret. p16 ingen til at holde bommen nede. I de fleste tilfælde af modermærkekræft (melanom), mangle p16-proteinet til at holde bommen nede. Her mangler p16 proteinet som modvægt til Cyklin D, og der er ikke noget til at modveje vækstfaktoren. Rb (bommen mangler) Proteinet Rb (tumorsuppressor-gen) som p16 og cyklid/cdk 4 enten aktiverer eller inaktiverer kan også mangle, og derfor vil der ikke være noget, der stopper cellen i sin deling gennem G 1. Denne form for mutation forekommer i flere kræftformer: blære-, nethinde-, lunge-, og livmoderhalskræft. 11

12 Kræft en cellecyklus sygdom Det viser sig at lige meget hvilken kræftform, der er tale om, er fælles for dem alle, at de har mistet kontrollen over cellecyklus. I mange tilfælde gør et af de tre ovenstående eksempler sig gældende, og især problemet med p53, da netop den mistede kontrol med cellecyklus er en del af en kræftcelles liv er forskerne enige om at kræft kan kaldes en cellecyklussygdom Det skal dog bemærkes at kræft ikke kun sker i forbindelse med cellecyklus, cellen skal bestige alle otte barrirer, hvoraf dette blot er dele af de fire første. Hvordan sætter kræftceller sig ud over cellernes kontrol med hinanden Der er en del forskelle på almindelige, raske celler og kræftceller. Disse forskelle kommer på grund af mutationer. Alle celler bliver hele tiden udsat for mindre mutationer, der dog ikke har den store betydning for cellen og dens egenskaber- raske celler bliver ikke til kræftceller bare fordi, der sker en eller to mutationer, cellen skal derimod overtræde otte barrierer. Dette er nemmere sagt end gjort. Cellen har flere forsvarsmekanismer, der sikrer at det kun er sjældent, at den muterede celle udvikler sig til en kræftcelle. Det vil altså sige, at cellen skal gennemgå mange mutationer før den bliver til en fuldmoden kræftcelle. De otte barrierer: Det er ikke alle mennesker, der får kræft, og nogle mennesker er mere udsatte end andre. Man kan selv øge risikoen for at få kræft ved eksempelvis at solbade, spise usundt (fedme) og ryge. Samtidig kan man være genetisk disponeret for at udvikle visse kræfttyper. 12

13 Hvis en mutation rammer et reparationsgen, ødelægger det cellens evne til at reparere DNA-skaden. Dette kan få fatale følger, og vi har nu en spirende kræftcelle (1. mutation). Dette betyder dog ikke, at cellens andre evner er ændrede. Cellen kan stadig dele sig, begå selvmord mm. Men hvis en ny mutation rammer et proto-onkogen (kræftgen) bliver cellen i stand til at danne sit eget vækstsignal. På den måde er cellen delvist i stand til at dele sig ukontrolleret. (2. mutation) Før cellen får evnen til at dele sig helt ukontrolleret skal der ske endnu en mutation. Denne skal ramme tumorsuppressor-genet, da vækstsignalet ellers vil blive bremset af særlige proteiner (tumorsuppressorer) (3. mutation) For at undgå at cellen begår selvmord (apoptose) skal en ny mutation ramme overlevelses- eller døds-genet. Dette gen forsager normalt, at cellen opfatter mutationerne som skader og får derfor cellen til at begå selvmord. (4. mutation) Når denne barriere er brudt er det nu muligt for cellen at dele sig uhæmmet og overleve. Men de spirende kræftceller kan stadig ikke snyde immunforsvaret. Det er ikke kun overlevelseseller døds-genet, der opfatter den muterede celle som et fremmedlegeme og derved noget farligt. Immunforsvaret vil også prøve at dræbe cellen. Den spirende kræftcelle bliver opdaget af immunforsvarets T-celler. Hvis der i den spirende kræftcelle opstår en mutation, der gør at den kan gemme sig for T-cellerne, er den spirende kræftcelle blevet resistent overfor immunforsvaret. (5. mutation) For at kræftcellen kan optage næring, skal den dog kunne sørge for, at der bliver dannet blodkar, de såkaldte angiogeneser, ellers vil den dø af mangel på næringsstoffer, da disse bliver ført rundt med blodet. (6. mutation) Hvis kræftcellens vækst ikke skal begrænses, skal en mutation opstå i telomerase-genet. En sådan mutation vil medføre, at cellen ikke slider på kromosomernes ender (telomere). Normalt vil celledelingerne slide på telomererne, hvilket i den sidste ende medfører, at cellerne dør. (7. mutation) En kræftcelle er nu dannet, men befinder sig stadig i den primære svulst. Dette vil sige, at den ikke kan brede sig til andre dele af kroppen. Dette bliver først muligt, når kræftcellen har gennemgået flere mutationer. Med disse kan kræftcellen nu sprede sig til andre dele af kroppen og blive det, vi kender som den egentlige kræftform. (8. mutation). 13

14 Behandling af kræft, en del af de otte barrierer Nutidens behandlingsmetoder er bygget på datidens viden, men da der inden for de seneste år, er sket så meget inden for kræftforskningen, kan disse virker gammeldags og ikke helt så effektive, som de kunne være. Dette bud på nutidens behandlingsmetoder, er umiddelbart rigtig nok, men desværre afspejler det ikke helt virkeligheden. Vi siger desværre, da det ellers ville virke muligt at finde en ny metode at behandle kræft på, som ville kunne klare det hele uden bivirkninger. I virkeligheden hænger det dog sådan sammen, at en ny behandlingsmetode mod kræft, højst sandsynligvis, vil komme til at indgå i behandlingen, som et supplement til den traditionelle behandling. Som beskrevet tidligere, skal den spirende kræftcelle gennemgå otte mutationer, før den bliver til en fuldmoden kræftcelle. Dette er bare en del af, hvad den nyere forskning har vist os, og det er derfor åbenlyst at lede efter en metode at bekæmpe kræften på, netop her. Man må formode at det er muligt at finde et våben mod kræft, hvis man kan finde en måde at ophæve bare et af de barriererbrud, som det er lykkedes kræftcellen at bryde. Det vil sige, at det er vigtigt at lægge kræfterne inden for kræftforskningen sættes ind netop her. En person der har gjort dette er Jesper Nylandsted Larsen. Han har benyttet en teknik man allerede kendte, til at bryde en af de barrierer kræftcellen allerede har brudt, med det resultat at kræftcellen dør. Ved hjælp af antisense-hæmning, metode til forhindring af dannelsen af specifikke proteiner i celler, er det lykkedes ham at hæmme dannelsen af Hsp70-proteinet, og dermed har han dræbt kræftceller, der egentlig havde passeret det såkaldte point of no return. På den praktiske side, er det lykkedes Jesper at inføre et stykke fremmed DNA-sekvens i kræftcellerne, ved hjælp af en almindelig forkølelsesvirus. Dette stykke DNA-stykke, er designet, så det koder for et stykke RNA, som kan sætte sig fast på den mrna-sekvens, som koder for Hsp70-proteinet. Hvis det lykkedes for RNA-sekvensen, at sætte sig på mrna et, ved hjælp af beseparringsreglen, vil det ikke længere være muligt for ribosomerne, at translatere mrna et til det protein, det egentlig koder for, hvilket i dette tilfælde er Hsp70-proteinet. Resultatet af dette relativt simple indgreb, er på det nærmeste mere lovende end forventningerne, da kræftcellerne decideret dør af behandlingen, og ikke bare er mere modtagelig over for allerede eksisterende behandlingsmetoder, eksempelvis kemoterapi. Denne behandlingsmetodes potentiale, er allerede nu meget stort, men som med de fleste andre nye behandlingsmetoder, må vi regne med at de skal bruges som et led i, eller et supplement til allerede eksisterende behandlingsformer, eller evt. i kombination med andre nye, da metoden allerede ved forsøg med mus, har vist at det ikke er muligt at fjerne kræftsvulsterne helt, men kun formindske dem betydeligt. 14

15 Jespers forslag til en mulig behandlingsmetode, er dog kun en ud af mange, og det i sig selv, er vældig lovende for forskningen generelt, da man før har set, at det er muligt at få stor succes ved kombination af flere forskellige behandlingsmetoder, dette er f.eks. set ved behandlingen af HIV/AIDS. Jespers behandling, som er designet til at angribe de proteiner, som forhindrer cellen i at begå selvmord, selv efter at cellen ikke burde have nogen mulighed for, at overleve, er i sig selv et gennembrud. Men da den ikke i sig selv kan klare at slå kræften helt ud, må det tænkes at være muligt at kombinere denne behandling, som egentlig går på den fjerde barriere, må kunne kombineres med behandlinger udviklet ud fra den nye viden om de otte barriere, så de i fællesskab kan bekæmpe kræften. Med det menes, at det burde være muligt at bekæmper kræften med an cocktail af behandlinger, da de så vil kunne støtte hinanden, og hver især dræbe de kræftceller, de andre komponenter i cocktailen ikke kan få ram på, med det resultat, at samtlige kræftceller rammes af en af typerne, og dermed dør. Kirurgi og kemoterapi Hvis kræftceller er nået så langt, så de har brudt de 8 barrierer, vil det betyde at sygdommen ikke kan stoppes på naturligt plan. Her kan man så bruge den vigtigste behandlingsmetode kirurgi, hvis kræftsvulsten er velafgrænset. Det er den behandling som kurerer flest kræftpatienter. For at være sikker på at man også har fjernet alle kræftceller i det omkringliggende væv eller andre steder i kroppen, følger man i nogle tilfælde op med kemoterapi eller strålebehandling. Kirurgien kan dog ikke altid benyttes, hvis svulsten sidder et sted, hvor det ikke er muligt at operere, som f.eks. hjernen, eller hvis den sidder i et organ man ikke kan undvære for at overleve. En kræftform, som testikelkræft, er der hvor næsten alle bliver kureret. Grunden er, at man bare kan fjerne den testikel, hvor kræftsvulsten er opstået. Hvis det skulle ske at den havde spredt sig til f.eks. lungerne, benytter man en type kemoterapi, som specifikt går ind og angriber den kræftform. På nuværende tidspunkt har man dog ikke en kemoterapi, der virker lige så specifikt på andre kræftformer, end det er tilfældet med testikelkræft. Men der sker fremskridt hele tiden. For 20 år siden gav man f.eks. patienter med brystkræft en kemoterapi, der resulterede i nogle voldsomme bivirkninger. I dag har man meget mere avancerede mediciner, der virker mere målrettet på sygdommen. Det helbreder dog ikke alle. 15

16 Helbredelse i Fremtiden, Angiogenese. Det, der gør kræft til en af de farligste sygdomme, vi har i dag, er at det endnu ikke er muligt at stoppe kræftcellerne i at sprede sig til andre dele af kroppen. Hvis det var muligt, at standse kræftcellen i at blive aggressiv, ville kræft i sig selv ikke være farligt, hvis det opdages i tide. Man har fundet ud af, at en af de mutationer, der finder sted i kræftsvulsten, giver kræftsvulsten evnen til at kontrollere blodkardannelsen (angiogenese) Når denne mutation finder sted, bliver det livsfarligt for patienten, da kræftsvulsten nu har fået tilført blod og derved har fået næring til at vokse aggressivt og sprede sig ud i kroppen. Forskere har fundet ud af, at der er forskellige stoffer i kroppen, der kan fremme eller hæmme dannelsen af blodkar. (20 stoffer der fremmer, og mere end 30 stoffer, der hæmmer) Forskerne arbejder på, at kunne angribe de kemiske signalstoffer (med et af de hæmmende stoffer. Det vides endnu ikke, hvordan de forskellige stoffer præcist virker, og derfor ved forskerne heller ikke, hvilket af stofferne, der vil være det helt optimale til dette lægemiddel), der gør, at kræftcellen er i stand til at skabe nye blodforsyninger. Hvis blodforsyningen afskæres, kan kræftsvulsten hverken vokse eller sprede sig. Hvis dette kan virke i praksis, er det også en plusside, at de kemiske signalstoffer kun kommer fra kræftsvulsten, og metoden vil derfor ikke påvirke de raske celler. Kræftsvulsten er indrettet på en måde, så den har forskellige back up systemer. Det vil sige, at svulsten ikke kun har én blodkarfremmer. Det er derfor nødvendigt, at medicinen bliver en slags cocktail af forskellige blodhæmmere. (Det vil også betyde at det ikke vil være præcis den samme medicin, der kan bruges på alle patienter. Dette er med til at vanskeliggøre processen i at finde en kur.) Det vil heller ikke være alle mennesker, der kan tage imod denne medicin. Hvis patienten fx har problemer med hjertet, vil nogle af de raske celler, som kræftsvulsten også gør, sende signalstoffer ud i kroppen, der fremmer blodkardannelsen. Disse vil også blive ramt af medicinen, og risikoen for hjertetilfælde vil stige. På de 6500 mennesker, der prøve-testede medicinen kunne man se gode resultater, der viste en forbedring. En anden positiv ting, der overraskede forskerne var at blodkarhæmmere forbedrer virkningen af behandlingsmetoder som kemoterapi og stråleterapi. Eftersom de lægemidler, der anvendes til kemoterapi, skal passere blodbanerne for at komme ind i kræftsvulsten og 16

17 stråleterapien afhænger af iltindholdet i svulsten, kan dette virke modsat af, hvad man forventede, og forskerne er endnu ikke klar over hvorfor det forholder sig sådan. Men en ting er sikkert. Der vil fortsat blive forsket i dette, og dette kunne blive en måde at helbrede kræft på i fremtiden. (kilde illustreret videnskab nr. 9, 2003) Ny Viden HERCEPTIN: Al den nye viden omkring kræft, har allerede fået nogle forskere tættere på nogle små gennembrud indenfor kræftbehandling. De har nemlig udviklet en ny medicin, der mere fokuserer på kræftcellernes processer end de normale celler. De nye præparater giver et fingerpeg om, hvor udviklingen af ny medicin er på vej hen. Der er f.eks. de to præparater Herceptin og Gleevec. Herceptin er et antistof, der er rettet mod EGF-receptoren. Forskere har nemlig fundet ud af, at nogle brystkræftceller er afhængige af EGF for at kunne dele sig. EGF virker ved at den binder sig til EGF-receptoren på brystkræftcellernes overflade, og på den måde danner en deling i cellerne. Med den viden har forskerne så udviklet dette antistof, Herceptin, der går ind og binder sig til EGFreceptoren, og sørger for på den måde, at EGF ikke kan binde sig til EGF-receptoren. Med det resultat, at kræftcellerne ikke deler sig. Det er dog ikke alle brystkræft-patienter der vil have gavn af denne behandling. Det kræver nemlig at der produceres meget EGF-receptor i brystkræftcellerne, og at den er afhængig af EGF. Derfor testes den enkelte kræftpatients kræftceller for, hvor meget EGF-receptor de har, før en evt. behandling. GLEEVEC: Det andet stof mod kræft, Gleevec, rammer også et vækstsignal. Forskere har fundet ud af, at en bestemt form for leukæmi, CML (kronisk myeloid leukæmi), altid spiller ind ved en særlig ændring af kromosomerne (én helt bestemt translokation). Translokationen gør, at en vækstreceptor, c-kit, konstant er aktiv. Forskerne har herefter, ud fra den viden, fundet en hæmmer, Gleevec, som kan blokere den aktive c-kit. Og det virker. CML-patienet har derfor fået en ekstra chance. 17

18 Desværre diagnosticeres de fleste patienter ikke i tide, så nogle få kræftceller har udviklet sig videre og slås ikke ihjel af Gleevec. Derfor kureres de fleste patienter ikke. Bivirkninger ved stofferne: Begge stoffer har bivirkninger, men som er meget mindre end de bivirkninger der forekommer ved den traditionelle kemoterapi. Bivirkninger ved de to stoffer skyldes bl.a., at de ikke er 100% specifikke. Herceptin er også i stand til at binde sig til andre celler end lige dem i brysterne. Gleevec hæmmer også andre receptorer som minder om c-kit. Sidste bemærkning... Kræftens mysterier er endnu ikke løst, men vi er nået et stort skridt nærmere. På baggrund af den nyeste kræftforskning er det nu muligt for forskerne, at forstå til en hvis grad hvad det egentlig er der sker, når et menneske udvikler kræft. Det næste skridt for forskerne er at kunne bruge denne viden i behandlingen. For i fremtiden at kunne komme kræften til livs uden de store gener som en behandling i dag kræver og med større overlevelses muligheder. Underskrift: Asbjørn Dorte Maria Rie Wejdlling Clausen Schrøder Koldorf 18

19 Litteraturliste Bøger: Titel Forfatter Forlag ISBN Bogen om kræft 1 Lasse Foghsgaard Erhvervsskolernes Forlag Den Store Danske Danmarks Nationalleksikon A/S Enzyklæpædi bind Menneskets fysiologi Eigel Haug G E C gad Tidsskrift: illustreret videnskab nr. 9, 2003 Hjemmesider: 1 Bogen om Kræft er brugt som grundbog, og alle konkrete oplysninger er hentet fra den, med undtagelse af artiklen fra Illustreret videnskab. Vi har dog lavet research på nettet og i artikler fra KVL's bio-info. 19