Studieretningsprojekt 2012

Transkript

1 FREDERICIA GYMNASIUM Studieretningsprojekt 2012 Brystkræft Biologi B og matematik A

2 Brystkræft Side 2 af 35 Abstract This study investigates the options and restrictions in the use of mathematical models to describe the growth-progress for cancer cells. The focus will be on the options and restrictions in proportion to application of chemotherapy in suppress of cancer cells and in the treatment of breast cancer. It does also investigate the division of an epithelial cell, how a normal epithelial cell can turn into a cancer cell and the growth factors and barriers for cancer cells. This study describes the growth-progress for cancer cells with a differential equation, which has a maximum volume and maximum rate of growth. Chemotherapy and hormone therapy is courses of treatment to breast cancer, and this study explains how it has an effect on the cells and how the cells can get resistant to the treatment by cellular mechanisms. Based on results from the growth-progress for treated and untreated cancer cells are there two graphs, one with logistic growth and one with exponential growth. The graphs show how mathematics can give a graphic representation of biological occurrences, and you can see that the treated cancer cells are restricted by the chemotherapy. However, a restriction of the graphs is that you cannot see the whole progress and therefore it is far from a certainty that the treatment always will have an effect on the cancer cells. Furthermore, the graphs cannot show that the cancer cell might get resistant to the treatment.

3 Brystkræft Side 3 af 35 Indholdsfortegnelse Indledning... 4 Vækst af epitelceller... 4 Celledeling... 5 Vækstfaktorer... 6 Udvikling af kræftcelle... 9 Det centrale dogme Otte barrierer Kræftcellers vækstforløb Differentialligninger Matematisk model Kemoterapi og anti-hormonbehandling Resistens Muligheder og begrænsninger af matematiske modeller Konklusion Litteraturliste Bilag Bilag

4 Brystkræft Side 4 af 35 Indledning Brystkræft er den hyppigste kræftform hos kvinder, og antallet af brystkræfttilfælde har været stærkt stigende siden 1960 erne. 1 Samtidig er den biologiske viden om kræft eksploderet igennem de sidste tyve år, og det har hjulpet vores forståelse og indblik i kræftudviklingen, hvilket fører til en forbedring indenfor behandlingen. 2 Dette gør emnet aktuelt og interessant i forhold til at undersøge, hvilke muligheder og begrænsninger der er for at beskrive kræftcellers vækstforløb ved brug af matematiske modeller. For at få dannet et overblik vil jeg først gøre rede for, hvordan en epitelcelle i brystvævet deler sig, forklare hvilke faktorer der har betydning for væksten af celler og se på, hvad der adskiller kræftceller fra normale celler. Herefter vil jeg beskrive, hvordan en normal epitelcelle kan udvikle sig til en kræftcelle og opstille en matematisk model, som beskriver kræftcellers vækstforløb. Det er også relevant at undersøge, hvordan man kan kæmpe imod kræften ved at begrænse cellerne og derfor vil jeg beskrive behandlingsformerne kemoterapi og anti-hormonbehandling. Kræftceller kan udvikle resistens overfor behandlingen, og det vil jeg også komme ind på i opgaven. Til sidst vil jeg diskutere, hvilke muligheder og begrænsninger der er i brugen af matematiske modeller til at afbilde kræftcellers vækstforløb, i forhold til anvendelsen af kemoterapi til hæmning af kræftceller i laboratoriet og til behandling af brystkræft. Vækst af epitelceller Omkring 90 procent af alle kræfttilfælde opstår i epitelceller, som er vores ydre overflade i huden og vores yderste lag på indre overflader, såsom i maven, lungerne og omkring organer. Epitelceller deler sig hyppigere end andre celler, da de gamle celler ofte skal erstattes af nye celler på grund af det store slid ved at leve på overflader. 3 Brystvævet hos kvinder består af mælkegange og mælkekirtler, som er lejret i bindevæv og fedtvæv. Kirtelepitel, det yderste lag, opbygger mælkegangene og mælkekirtlerne, og det er oftest her brystkræften opstår, når en af epitelcellerne omdannes, så den deler sig ukontrolleret. 4 Jeg vil i følgende afsnit beskrive epitelcellernes celledeling. 1 Kræftens Bekæmpelse, Brystkræft : 2 Bogen om kræft, s. 7 3 Bogen om kræft, s Kræftens biologi, s

5 Brystkræft Side 5 af 35 Celledeling En almindelig celledeling, som også er en ukønnet formering, kaldes for mitose og denne deling er grundlaget for vedligeholdelse og fornyelse af den allerede eksisterende cellemasse. Formålet med mitose er, at en celle deles, kopierer arvematerialet og danner to nye datterceller, som er identiske med modercellen. 5 Den fase, som finder sted inden selve mitosen, kaldes interfasen. Dette er vækstperioden, hvor der sker en fordobling af kromosomerne, altså en replikation. Efter kromosomfordoblingen består hvert kromosom af to kromatider, som holdes sammen af en proteinstruktur kaldet centromer. Kromatiderne bliver derefter adskilt igen ved mitosen, og der er derved dannet to identiske kromosomer. Figur 1 Figuren forestiller et kromosom i cellecyklus. Kromosomet gennemgår en replikation og består derefter af to kromatider, holdt sammen af et centromer i midten. Herefter skilles kromatiderne i mitosen og der er dannet to identiske kromosomer som er kopier af det oprindelige kromosom. (Genetikbogen, s. 29, figur 30). Mitosen kan deles op i 4 faser kaldet profase, metafase, anafase og telofase. Overgangen fra interfasen til profasen er karakteriseret ved, at kromosomerne bliver tykkere ved at trække sig sammen, og de kan derved først ses i et mikroskop her. I profasen forsvinder strukturen nukleolus, som er kernelegemet i cellekernen, hvor der dannes det RNA, der bruges til opbygningen af ribosomerne 6. Kernemembranen bliver opløst, så kerneplasma og cytoplasma ikke længere er adskilt. Derudover bliver der også dannet tentråde, hvilket er proteintråde, som går fra den ene ende af cellen til den anden. 7 I metafasen placerer kromosomerne sig i cellens midte og tentrådene bliver tydeligere og fastgøres til kromosomerne på hver side af centromeret. Herefter er der en glidende overgang til anafasen, som starter med at kromosomernes kromatider adskilles. Tentrådene bliver forkortet, og derved opstår der et træk i centromerne, som gør at kromatiderne bliver trukket mod hver sin ende af cellen. Kromatiderne kaldes kromosomer igen, når de er fuldt adskilt og trækket i centromeret gør, at 5 Biologibogen, s Biologibogen, s Genetikbogen, s

6 Brystkræft Side 6 af 35 kromosomerne får en v-formet facon. I den afsluttende fase, telofasen, dannes der igen en kernemembran rundt om kromosomerne i begge ender af cellen. Nukleolus kommer også til syne igen, kromosomerne strækkes ud, tentrådene forsvinder og cytoplasmaet deles op igen. Derved er der nu dannet to nye datterceller, hvis kromosomsammensætning er identiske med modercellen. 8 Mitose er processen, hvor celler deler sig ukønnet for at erstatte døde og slidte celler i kroppen, hvilket også gælder for epitelceller i brystvævet. Cellen deles, kopierer arvematerialet og danner to nye datterceller, som er identiske med modercellen. Delingen og væksten af normale celler er kontrolleret, men dette forholder sig anderledes for kræftceller, og i følgende afsnit vil jeg gøre rede for, hvilke faktorer der har betydning for væksten af dem. Vækstfaktorer Kræftceller har en vækst som adskiller sig fra normale celler og for at forstå væksten, kan den beskrives som en bil med speeder og bremse: Kræftcellen bliver ofte sammenlignet med en slidt gammel bil, hvor speederen er trykket i bund, og hvor bremsen mangler. Med det billede i hovedet forestiller man sig en bil, som bare bliver ved med at køre af sted og ikke er til at stoppe. (Bogen om kræft, s. 29, l. 3-6). Dette billede beskriver godt, hvordan kræftceller kan dele sig uhæmmet i forhold til normale celler. Man kalder normale celler for sociale celler, da de kun gør, hvad de får besked om. Normale celler bestemmer ikke selv om de vil dele sig eller ej, men modtager signaler fra andre celler, som bestemmer deres skæbne. Signalerne kan enten være parakrin signalering eller endokrin signalering. Para betyder på græsk ved siden af, og parakrin signalering er derfor signaler, som kommer fra naboceller i det væv, som cellen befinder sig i. Endo betyder derimod indvendig på græsk, og ved endokrin signalering kommer signalerne fra blodbanen, hvor det er muligt at signalerne er produceret et andet sted i kroppen. Cellerne samarbejder derved og sørger for, at hvert væv i kroppen har den rette størrelse og nødvendige struktur i forhold til kroppens behov. Kræftceller kan, i modsætning til normale 8 Genetikbogen, s. 30

7 Brystkræft Side 7 af 35 celler, producere og modtage deres egne signaler, hvilket kaldes autokrin signalering, da autos på græsk betyder selv. 9 Kræftceller kan derfor kaldes for asociale celler, da de er uden for kroppens kontrol og kan dele sig uden at have fået besked på det. 10 De signalmolekyler, som bliver afgivet ved parakrin og autokrin signalering, kaldes for lokalhormoner, og det kan kun påvirke de nærmeste celler som er på en afstand under 1 mm. Lokalhormoner adskiller sig fra normale hormoner ved, at de ikke kommer i kontakt med blodbanen, men bliver afgivet til det ekstracellulære rum, som er det rum imellem cellerne. Normale hormoner dannes i kirtler og kan påvirke mange celler i hele kroppen, da de bliver afgivet til blodbanen. Lokalhormoner har ikke blot en funktion, men er derimod mange forskellige molekyler, som kan have forskellig påvirkning af deres målceller. Vækstfaktorer er de lokalhormoner, som kan få celler til at dele sig, og antivækstfaktorer er dem som derimod bremser en celles deling. 11 Cellen får ved parakrin signalering besked om at dele sig ved at modtage vækstfaktorer fra nabocellerne. Processen starter med at vækstfaktorerne binder sig til receptorer på overfladen af cellen. Receptorer er proteiner, som går igennem cellemembranen, og de har derfor både en ydre del, som genkender vækstfaktorerne uden for cellen og en indre del, som ender i cellens cytoplasma. Receptorerne videresender signaler til andre proteiner i cytoplasmaet, og det starter en kædereaktion, som også kaldes en signalkæde, hvor proteinerne sender signalet videre til andre proteiner, så det når dybere og dybere ind i cellen og til sidst ender i cellekernen. I cellekernen svarer transskriptionsfaktorerne, som er en type proteiner, på vækstsignalet ved at aktivere nogle specielle gener. Dette fører til nydannede proteiner, som hjælper cellen igennem delingen. 12 Delingen af normale celler er, som beskrevet ovenfor, reguleret af vækstfaktorerne, som modtages af nabocellerne, hvorimod kræftceller kan dele sig uhæmmet og derved ikke er under kroppens kontrol. Grunden til dette er, at signalkæden som går i gang i en normal celle, når vækstfaktorerne binder sig til receptorerne, er aktiv hele tiden i en kræftcelle, selvom der 9 Bogen om kræft, s Bogen om kræft, s Bogen om kræft, s Bogen om kræft, s. 30

8 Brystkræft Side 8 af 35 ikke er vækstfaktorer til stede. 13 Der er forskellige grunde til den ukontrollerede vækst hos en kræftcelle, hvilket jeg vil beskrive i det følgende. En mutation er startskuddet til udviklingen af en kræftcelle, hvilket jeg vil uddybe senere i opgaven. En mutation kan medføre, at der bliver dannet for meget vækststimulerende protein, eller at et protein konstant udsender et vækstsignal. En fejl i de gener som styrer cellens deling kan også være kræftfremkaldende og medfører, at cellen deler sig ukontrolleret. Disse gener kaldes proto-onkogener, og de skifter navnet til et onkogen, når det har fået en mutation, som gør det kræftfremkaldende. Den ukontrollerede vækst hos kræftceller kan skyldes forskellige ting. Nogle kræftceller er i stand til at producere deres egne vækstfaktorer, hvilket betyder, at de hele tiden vil kunne dele sig uden at have fået besked om det fra nabocellerne. Andre kræftceller indeholder for mange vækstreceptorer på overfladen, som kan medføre at cellen deler sig, selvom der kun er meget lidt vækstfaktor til stede. Det gør dem også i stand til at aktivere delingen, uden nogen tilstedeværelse af vækstfaktorer. EGF-R, Epidermal growth factor receptor, er en receptor, som der er ofte er for mange af, når der er tale om brystkræft, og som får cellen til at dele sig ukontrolleret. 14 Kræftcellernes ukontrollerede deling er beskrevet yderligere med følgende figurer. Figur 2 Normale celler deler sig kun når de får besked på det fra naboceller via parakrin signalering. Nogle kræftceller kan derimod producere og modtage deres egne vækstfaktorer og derved dele sig af sig selv og er dermed ikke under kroppens kontrol. (Bogen om kræft, s. 33, figur 4.6) 13 Bogen om kræft, s Bogen om kræft, s

9 Brystkræft Side 9 af 35 Figur 3 Hvis der ikke er tilstrækkelig vækstfaktor til stede vil almindelige celler ikke dele sig. Kræftceller kan ved mutationer tilegne sig ekstra mange receptorer, så de kan dele sig selvom der kun er små mængder af vækstfaktor til stede. (Bogen om kræft, s. 34, figur 4.7). Figur 4 Kræftceller kan få ekstra mange receptorer på deres overflade, såsom EGF-R, og receptorerne gør at de kan dele sig uden tilstedeværelse af vækstfaktor. Dette er ikke muligt for normale celler. (Bogen om kræft, s. 34, figur 4.8). Brystkræftcellers vækst er ofte også påvirket af øtrogener, østradiol og østron, og somme tider også andre hormoner såsom progesteron, væksthormon og androgener. Det er eksperimentelt bevist, at østrogenerne har en fremmende virkning på kræftceller, og at østradiol er stærkere end østron. Østrogenerne binder sig til østrogenreceptorer i cellekernen, og bliver den bundet til de specifikke basesekvenser østrogen-respons-elementet i DNA når den aktiveres. Efter denne proces bliver der aktiveret forskellige gener, som bl.a. medfører en forøget dannelse af vækstfaktorer, hvilket fremmer den autokrine signalering. Der forekommer også hæmning af de proteiner og vækstfaktorer, f.eks. IGF-bindende-protein 3 og TGF-β, som normalt ville hæmme cellens vækst og deling. Kræftcellerne har østrogenreceptorer, og væksten er afhængig af østrogener i % af de primære brystkræfttilfælde. 15 Der er forskellige faktorer, som har betydning for væksten af celler, og kræftceller har en ukontrolleret deling i forhold til normale celler, som kun deler sig, når de får besked på det ved enten parakrin signalering eller endokrin signalering. Ved delingen af en celle kan der opstå en uheldig mutation, som fører til udviklingen af en kræftcelle, og dette forløb vil jeg beskrive i følgende afsnit. Udvikling af kræftcelle Alle normale celler kan udvikle sig til en kræftcelle på grund af mutationer. Dette er grunden til, at man ikke kan kalde kræft for én sygdom, men mange forskellige sygdomme, da den kan 15 Kræftens biologi, s

10 Brystkræft Side 10 af 35 opstå i alle kroppens celler, f.eks. i en brystkirtelcelle, som så vil udvikle sig til en brystkræftcelle. Som tidligere nævnt deler epitelceller sig hyppigere end andre celler, og derfor er der en større risiko for mutationer. 16 En mutation er en pludselig og vedvarende ændring af et gen, og opstår når baserækkefølgen i et gen ændres. 17 Et lille overblik over handlingsforløbet af udviklingen af en kræftcelle kan se således ud: Mutation Hyperplasi Dysplasi Cancer in situ Invasiv cancer En normal celle gennemgår en mutation, og der skabes hyperplasi, som er når en celle deler sig for ofte. Cellen muterer igen, og der fremkommer dysplasi, hvor cellen har en unormal form og placering. Der sker flere mutationer, og hvis kræftsvulsten ikke er brudt ud gennem grænserne i vævet, kaldes det cancer in situ. Hvis kræftsvulsten vokser ud gennem det underliggende væv og spredes i blod- og lymfekar, er der opstået invasiv cancer, som er ondartet kræft. 18 Kræften udspringer altså fra en genetisk forandring, hvilket vil sige en mutation og for at forstå forløbet bedre, vil jeg starte med at beskrive det centrale dogme. Det centrale dogme Menneskers arvemateriale består af 46 kromosomer, som er opbygget af DNA. DNA (Deoxyribose Nucleic Acid) er et dobbeltstrenget-molekyle og har en struktur formet som en snoet trappe. 19 Siderne på trappen kaldes for DNA-strenge, hvor hver streng er opbygget af nukleotider. Nukleotiderne er opbygget af fosfat-ioner, deoxyribose, som er et kulhydratmolekyle og af de basiske kvælstofstofholdige molekyler: adenin, guanin, thymin og cytosin. 20 Baseparringsreglen siger, at adenin altid er koblet sammen med thymin og at guanin altid er koblet sammen med cytosin. 21 Denne viden om DNA er vigtigt, da den genetiske information ligger i rækkefølgen af de kvælstofholdige baser i DNA-strengen. Det centrale dogme indeholder processerne replikation af DNA, transskription til RNA og translation til et protein. Den genetiske information i DNA overføres fra celle til celle via replikationen, så der sker altså en fordobling af DNA et. Ved transskriptionen overføres den genetiske information 16 Bogen om kræft, s Genetikbogen, s Bogen om kræft, s Biologibogen, s Genetikbogen, s Biolgibogen, s. 216

11 Brystkræft Side 11 af 35 fra DNA til RNA, som til sidst omsætter informationerne til dannelse af et protein via translationen. Figur 5 Figuren forestiller det centrale dogme. Processen starter med en replikation af DNA et. Derefter er der en transskription, omskrivning, til RNA og til sidst en translation, oversættelse, til et protein. (Genetikbogen, s. 46, figur 48). I det følgende vil jeg kort beskrive transskriptionen og translationen nærmere. Ved transskriptionen er skabelonen for RNA genets komplementære DNA-streng, så RNA-molekylet blive en ægte kopi af genet. Processen foregår ved at RNA-polymerase sammenkæder RNA-nukleotider med skabelon- DNA-strengens baser, når de baseparrer, og det fortsætter indtil den når et stopsignal, som er en af de bestemte baserækkefølger: UAA, UAG og UGA. RNA adskiller sig fra DNA ved at have basen uracil i stedet for thymin, og den kodes derfor sammen med adenin. Den nydannede RNA-streng kaldes for mrna (messenger-rna), og der sker en modifikation, hvor sektioner af nukleotider klippes væk af enzymer. Man kalder de fjernede sektioner for introns og de tilbageværende for exons. Det er exons, som skal kode for proteinet. 22 Proteiner er sammensat af polypeptider, som er sammensat af aminosyrer. Der findes 20 forskellige aminosyrer, og det er rækkefølgen af dem, som bestemmer det enkelte proteins egenskaber. Tripletter af de kvælstofholdige baser koder for aminosyrerne, og der er 64 forskellige kombinationsmuligheder. 23 Ved translationen fungerer mrna s tripletter som en skabelon, når aminosyrekæden skal dannes, og selve processen foregår i ribosomerne i cellens cytoplasma. 24 Aminosyrerne transporteres til ribosomerne af molekyler kaldet transport-rna, og herefter binder aminosyrerne sig til de tripletter, som koder for dem. Til sidst i processen vil der være dannet en polypeptidkæde, som modificeres, og ender som et protein. 22 Genetikbogen, s Genetikbogen, s Genetikbogen, s. 50

12 Brystkræft Side 12 af 35 Vores gener, som også kan kaldes DNA-sekvenser, koder altså for aminosyrerækkefølgen for et givent protein, og de indeholder information for opbygningen af alle organismer og bestemmer derfor fuldstændigt udseendet af dem. Forskellige proteiner er nødvendige for vores organismer, og derfor kan man sige at arvematerialet har kontrol over organismers livsprocesser. 25 Dette er vigtigt for at forstå det farlige i en mutation, som i sidste ende kan ændre et proteins egenskaber. Otte barrierer I sjældne tilfælde får en DNA-skade lov til at bestå uden at blive repareret, og det kan føre til en mutation. Mutationer kan skyldes påvirkning af udefrakommende faktorer, såsom radioaktiv stråling, eller hvis ikke-komplementære baser parres under replikationen. Som tidligere nævnt, er en mutation en pludselig og vedvarende ændring af et gen, som opstår når baserækkefølgen i et gen ændres. En punkmutation er, når det kun er en enkelt base i genet som ændres, og denne mutation har kun en effekt, hvis den opstår i exons, altså den kodende del af genet. Dette vil føre til at tripletten ændres, og at der eventuelt bliver udskiftet en aminosyre. Mange aminosyrer koder for mere end en triplet, så hvis aminosyren ikke bliver udskiftet kaldes det for en tavs mutation. Hvis aminosyren derimod bliver udskiftet, kan det have betydning for det endelige proteins funktion, som kan stoppe med at fungere, have en nedsat funktion eller tilegne sig en ny egenskab. En anden form for mutation er en frameshift-mutation som opstår, når en base forsvinder eller bliver tilføjet. Denne mutation bevirker at aminosyresammensætningen ændres. 26 Andre mutationer er f.eks. translokation, hvor kromosomer bliver blandet eller amplifikation af gener, hvor et gen bliver til flere gener. Der kan også opstå tilfældige mutationer under kopieringen af cellens nukleinsyre. Mutationerne går i sidste ende ud over proteinerne, som kan miste deres funktion, få en ny egenskab, forsvinde eller der kan komme for meget protein. 27 Der er kun en lille risiko for at få kræftfremkaldende mutationer, og der skal flere mutationer til før det kan lade sig gøre. En normal celle skal bryde otte barrierer og derved gennemgå 25 Biologibogen, s Genetikbogen, s Bogen om kræft, s

13 Brystkræft Side 13 af 35 mange mutationer for at blive en fuldmoden kræftcelle. Rækkefølgen af barriererne er ikke fast og kan godt svinge. Figur 6 Denne trappe forestiller de 8 barriere som en normal celle skal bryde igennem for at blive en fuldmoden kræftsvulst. (Bogen om kræft, s. 16, figur 2.3). Ovenfor ses en figur af de 8 barrierer som en celle gennemgår i udviklingen til en kræftsvulst. Den første barriere er reparationsmekanismer, hvor cellen selv reparerer DNA-skader, så der ikke sker mutationer. Denne barriere kan dog blive brudt, hvis cellen får en mutation i et kræftgen, reperationsgen, så den mister dens reparationsmekanismer. Hvis dette sker, vil cellen efterfølgende være en voksende kræftcelle. Den anden barriere er kontrollen over celledelinger. Normale celler deler sig kun, når de får besked på det, men hvis kræftcellen får en ny mutation i et andet proto-onkogen (kræftgen), kan cellen skabe sit eget vækstsignal og dele sig ukontrolleret. Ved tredje barriere bliver kræftcellens vækstsignal bremset af proteiner kaldet tumorsuppressorer. For at passere denne barriere kræver det en ny mutation i endnu et kræftgen, et tumorsuppressor-gen, og cellerne ville derefter kunne dele sig til flere celler, som bevarer de tre foregående mutationer. Fjerde barriere er selvmord af cellerne, også kaldet apoptose, da de opfatter mutationerne som skader. Kræftcellen overlever kun ved at få en ny mutation i et kræftgen og derved undgå at begå selvmord. Kræftcellen vil dele sig flere og flere gange efterhånden, som den når igennem denne og følgende barrierer. Immunsystemet er den femte barriere, da det prøver at bekæmpe alt fremmede i kroppen. Kræftcellen kan overvinde dette ved at få en ny mutation, så de bliver godkendt af kroppens

14 Brystkræft Side 14 af 35 immunforsvar. Den sjette barriere afhænger af angiogenese. For at blive ved med at dele sig uhæmmet har kræftcellerne brug for den energi og næring, som kommer med blodstrømmen. De skal derfor sørge for at danne blodkar, angiogenese, og det kræver en ny mutation før de kan tilegne sig den egenskab. Den syvende barriere er kromosomernes ender, som kaldes telomerene. Når en celle deler sig, slider det på telomerene, og hvis de bliver korte nok, dør cellerne. Kræftcellerne skal bruge en mutation i telomerase-genet for at overleve, og hvis de opnår det, er der ikke længere noget, som begrænser deres vækst. Den sidste og ottende barriere er metastasering. Der er nu dannet en kræftsvulst og for, at sygdommen skal udvikle sig yderligere skal den kunne brede sig til andre dele af kroppen, hvilket kræver endnu flere mutationer. Der findes ikke flere naturlige barrierer efter denne, og kræftcellerne ville derfor skulle bekæmpes kunstigt med behandling. 28 Normale celler skal overvinde 8 naturlige barrierer i kroppen og gennemgå mange mutationer for at kunne udvikle en kræftsvulst. Hele processen starter med en mutation, som har betydning for de proteiner, der bliver dannet via det centrale dogme. Når der er blevet udviklet en kræftcelle, vil den dele sig uhæmmet og oftere end normale celler, og denne vækst kan beskrives ved hjælp af matematiske modeller. Kræftcellers vækstforløb En kræftcelles væksthastighed afhænger af celledelinger og celletab. I normale celler er der for det meste en ligevægt imellem tabet af celler og de nydannede celler, men da kræftceller deler sig ukontrolleret og mere end normale celler vil denne ligevægt ikke eksistere. Celletabet i en malign tumor (en ondartet kræftsvulst) er meget lille, og det har derfor betydning for væksten. 29 Jeg har valgt at beskrive kræftcellers vækstforløb ud fra en differentialligning, og for at få en bedre forståelse af denne vil jeg starte med at redegøre for differentialligninger generelt. Differentialligninger En differentialligning er en ligning, hvor der fremkommer en ukendt funktion, andre funktioner, samt en eller flere af den ukendte funktions afledede funktioner. Når man løser en 28 Bogen om kræft, s Onkologi, s

15 Brystkræft Side 15 af 35 differentialligning, bestemmer man de funktioner, som gør differentialligningen sand. Alle funktioner som passer ind i ligningen kaldes en løsning til differentialligningen, og hvis man kun ser på en enkelt løsning, kaldes løsningen for en partikulær løsning. Grafen for en løsning til en differentialligning kaldes en integralkurve eller en løsningskurve. Hvis man derimod bestemmer samtlige løsninger til en differentialligning, kaldes det for den fuldstændige løsning. Man kan snakke om forskellige ordener af differentialligninger, og med det forstås ordenen af den højst afledede funktion, som er en del af ligningen. F.eks. er differentialligningen y = x 2 y 2 af 1. orden og differentialligningen y + x = y af 2. orden. 30 Mit fokus vil være på differentialligningen f (x) = k f(x), som også kan skrives som y = ky. En differentialligning af typen y = ky udtrykker at vækstraten y er proportional med den afhængige variabel y. 31 Den fuldstændige løsning til denne differentialligning, hvor k er en given konstant er: f(x) = c e kx, hvor c er en vilkårlig konstant. 32 Kurven for løsningerne til denne differentialligning er eksponentielle udviklinger, og den forekommer ofte i modeller, hvor der er uhæmmet vækst. 33 Jeg vil nu bevise den fuldstændige løsning til differentialligningen. Beviset er skrevet i TI N- spire og er her sat ind som et billede: 30 Lærebog i matematik, s Matematik A, s MAT A3, s Lærebog i matematik, s. 50

16 Brystkræft Side 16 af 35

17 Brystkræft Side 17 af Jeg har dermed bevist den fuldstændige løsning til differentialligningen af formen f (x) = k f(x), hvilket jeg skal bruge, når jeg opstiller en matematisk model for kræftcellers vækstforløb. Matematisk model Det er vist ved eksperimentelle undersøgelser at frit levende celler, såsom bakterier, vokser ved celledeling med en hastighed, som er proportionel med volumenet af celler på det givne tidspunkt. Ud fra dette gælder følgende differentialligning: V (t) = a V(t), hvor V(t) angiver cellevolumet til tiden t og hvor a er en positiv konstant. Frit levende celler vil derfor have en konstant fordoblingstid T da, T = ln2 a. Kræftceller er ikke frit levende celler, og derfor kan deres vækst ikke beskrives ud fra den differentialligning. Væksthastigheden for en tumor vil aftage efterhånden, som den bliver større, da celledelingen formindskes. Der vil blive dannet en kerne i kræftsvulsten, og her kan celler ikke blive ved med at dele sig, da der vil forekomme mangel på blod, ilt og andre næringsstoffer. Derfor er det kun i overfladen af svulsten, at cellerne fortsat vil dele sig, og da 34 MAT A3, s. 82

18 Brystkræft Side 18 af 35 volumet af overfladen kun udgør en mindre del af kræftsvulstens samlede volumen, vil tilvæksten blive langsommere. 35 Det er blevet påvist ved eksperimentelle observationer, at udviklingen af en kræftsvulst kan beskrives ud fra følgende differentialligningsmodel: V (t) = ae bt V(t), hvor a og b er positive konstanter, og hvor V(t) angiver cellevolumenet til tiden t. 36 Dette er en differentialligning af formen f (x) = k f(x), og som jeg beviste tidligere, har ligningen den fuldstændige løsning f(x) = c e kx. Ved at indsætte i den type løsning, får modellen derved den fuldstændige løsning: V(t) = ce a b e bt, hvor c er en vilkårlig konstant. Konstanten c kan bestemmes, hvis man kender volumet V 0 til tiden t=0. Herved bliver c: c = V 0 e a b. Ved at indsætte c i løsningen, vil man få løsningskurven: V(t) = V 0 e a b (1 e bt). Denne relation viser, at kræftsvulsten vil have en maksimal volumen: Vmax = V 0 e a b, på grund af at e bt 0 for t, da b > 0. Kræftsvulsten vil derfor ikke kunne blive ved med at fordoble sin volumen, men vil nå til et maksimum. Man kan også finde forskriften for kræftsvulstens maksimale væksthastighed. Det kommer sig af at da V(t) 0 for t vil løsningskurver have de vandrette asymptoter, y=0 og y=vmax. Hvis V0 > 0 vil V(t) være monotont voksende da V (t) > 0 ifølge differentialligningen V (t) = ae bt V(t). På grund af dette vil alle løsningskurver af denne type have en vendetangent, som er det sted på kurven, hvor kræftsvulsten vokser hurtigst. Ved at differentiere V (t) = ae bt V(t) fås følgende: V (t) = abe bt V(t) + ae bt V (t) = ( b + ae bt )V (t). Da V (t)>0 fremkommer V (t)=0 når: e bt = b. a Ved at indsætte i løsningskurven V(t) = V 0 e a b (1 e bt) får jeg følgende: V(t0) = V 0 e a b (1 b a ) = V 0 e a be Differentialligningsmodeller, s Differentialligningsmodeller, s. 96

19 Brystkræft Side 19 af 35 Da jeg fra tidligere ved at Vmax = V 0 e a b, indsætter jeg dette: V(t0) = V max e 1 Dette indsætter jeg sammen med e bt = b a i V (t) = ae bt V(t) og får følgende: V (t 0 ) = b Vmax, og dette er kræftsvulstens maksimale væksthastighed.37 e For at fremme forståelsen for modellen, har jeg afbildet den ud fra løsningskurven V(t) = V 0 e a b (1 e bt). Jeg har valgt V0, som er kræftsvulstens størrelse til at starte med, til at være 1, konstanten a til at være 1 og konstanten b til at være 0,40. Forskriften ser derfor således ud: V(t) = 1 e (1 e 0.40t). Den grønne graf er løsningskurven. Jeg har beregnet den maksimale volumen og maksimale væksthastighed i TI-Nspire. Følgende tekst og udregninger er lavet i TI-Nspire og er indsat som et billede her: 37 Differentialligninger, s

20 Brystkræft Side 20 af 35 Jeg vil også se på de to positive konstanter a og b i differentialligningen og beskrive, hvilken betydning de har for grafens forløb:

21 Brystkræft Side 21 af 35 Beregninger for de maksimale volumer kan ses i bilag 2. Jeg har indsat tre forskellige b-værdier i løsningskurven V(t) = V 0 e a b (1 e bt), for at se hvilken betydning b har for grafens forløb. Jeg har sat V0 =1 og a=1. Den blå graf har en b-værdi på 0,40, den røde graf har en b-værdi på 0,45 og den grønne graf har en b-værdi på 0,50. Ud fra graferne kan man se at b-værdien har en betydning for Vmax, hvilket også kan underbygges med at b indgår i formlen Vmax = V 0 e a b. En høj b-værdi giver en lavere maksimal volumen. Da konstanten a også indgår i denne formlen, har den også en betydning for den maksimale volumen, hvilket også kan ses ud fra følgende grafer:

22 Brystkræft Side 22 af 35 Udregninger kan ses i bilag 2. Jeg har sat V0 til 1 og b til 0,50. Den blå graf har en a-værdi på 1, den røde graf har en a-værdi på 1,05 og den sorte graf har en a værdi på 1,1. Ud fra grafen kan man se at konstant a også har betydning for Vmax. En høj a-værdi giver en højere maksimal volumen. Konstanterne a og b fra differentialligningen har derfor begge en betydning for den maksimale volumen. Når man har fundet Vmax, har b igen en indflydelse på den maksimale væksthastighed, da den også indgår i formlen, udover blot at være en del af Vmax: V (t 0 ) = b e Vmax. Jeg har valgt at beskrive kræftcellers vækstforløb med differentialligningen: V (t) = ae bt V(t). Jeg har valgt at bruge denne model, da den har vist sig at passe godt ud fra eksperimentelle undersøgelser. 38 Modellen har en maksimal volumen og en maksimal væksthastighed, hvilket stemmer overens med den biologiske viden om at kræftceller ikke deler sig uhæmmet for evigt. Der bliver efter noget tid dannet en kerne i kræftsvulsten, hvor det ikke er muligt for cellerne at dele sig, og derfor vil tilvæksten i volumen blive langsommere. Kræftcellers vækst kan hæmmes via behandling, såsom med kemoterapi eller anti-hormonbehandling. Med fokus på brystkræft vil jeg beskrive disse former for behandling i følgende afsnit. Kemoterapi og anti-hormonbehandling Til behandling af visse kræftformer, såsom brystkræft, benyttes kemoterapi, som er en behandling, hvor forskellige cytostatika (cellegifte) bliver sendt rundt i kroppen. Disse gifte angriber især celler, som deler sig hurtigt, hvilket inkluderer kræftceller. 39 De hæmmer væksten hos kræftceller eller aktiverer programmeret celledød, som også kaldes apoptose. Cytostatika har også en virkning på normale celler, som deler sig hurtigt i legemet, f.eks. knoglemarv, og derfor tilrettelægges behandlingen sådan at de normale celler kan nå at gendanne sig, hvilket ofte er i intervaller hver 3. eller 4. uge. Man kan inddele cytostatika i to hovedtyper hvor den ene er cellecyklus-specifikke stoffer og den er anden er cellecyklus-uspecifikke stoffer. Stoffer fra 1. kategori påvirker kun de celler, 38 Differentialligninger, s Kræftens bekæmpelse, Kemoterapi :

23 Brystkræft Side 23 af 35 som befinder sig i fasen for DNA-replikation eller i mitosen og den 2. kategori af stoffer påvirker alle celler uanset, hvilken fase de er i. De cytostatika som benyttes til kemoterapi er følgende: - Alkylerende stoffer (cellecyklus-uspecifikke stoffer) - Platinforbindelser (cellecyklus-uspecifikke stoffer) - Antimetabolitter (cellecyklus-specifikke stoffer) - Mitosehæmmere (cellecyklus-specifikke stoffer) - Antibiotika (cellecyklus-specifikke stoffer) - Topoisomerase-hæmmere (cellecyklus-specifikke stoffer) Alkylerende stoffer binder sig til baserne i DNA, RNA og proteiner. For eksempel kan stoffet melphalan binde sig til to guanin-baser i hver sin DNA-streng. På den måde dannes der en krydsbinding mellem DNA-strengene, som gør at replikationen ikke kan finde sted. Platinforbindelser, cis-platin og caron-platin, kan ligesom alkylerende stoffer binde sig til baserne i DNA, så replikationen hæmmes. Antimetabolitter konkurrerer med normale metabolitter, så f.eks. basesyntesen forstyrres i forbindelse med DNA-replikationen. Mitosehæmmende stoffer hæmmer mitosen direkte, ved at forhindre dannelse af spindlen i metafasen så tentrådene ikke fastgøres på centromeret. Antibiotika er forskellige stoffer fra bakterier, svampe og syntetiske stoffer, som bindes til baserne i DNA og derved hæmmer DNA-syntesen. De påvirker derved også cellernes metabolisme. Topoisomerase-hæmmere forhindrer DNA-replikationen ved at blokere for enzymet topoisomerase. 40 Kemoterapi benyttes, når patienten har en ikke-hormonfølsom brystkræft, hvilket vil sige at der ikke er østrogenreceptorer til stede og kræftsvulstens vækst derfor ikke er påvirket af østrogen. Anti-hormonbehandling tilbydes derimod, når kræftsvulsten er følsom over for østrogen ved receptorpositiv brystkræft. Denne behandling kan modvirke østrogens fremmende virkning på brystkræftens vækst. 41 Ved medicinsk behandling bruges to antiøstrogene midler, tamoxifen og aromatosehæmmere. Tamoxifen kan hæmme kræftcellernes vækst ved at binde sig til østrogenreceptorerne, så bindingen mellem østrogenerne og 40 Kræftens Biologi, s Kræftens Bekæmpelse, Behandling af brystkræft :

24 Brystkræft Side 24 af 35 receptorerne ikke kan finde sted. Aromatasehæmmere påvirker enzymet aromatase ved at hæmme det, så dannelsen af østrogener reduceres. 42 Et andet anti-østrogen, Fulvestant, har også vist sig at være effektivt, og det er også godkendt til brug ved antihormonbehandlingen. 43 Hverken kemoterapi eller anti-hormonbehandling er en garanteret løsning for kræftpatienter, da kræftcellerne kan udvikle resistens. Effektiviteten af behandlingen er ofte kun midlertidig, og der forskes intenst efter at finde en løsning på problemet. I det følgende afsnit vil jeg forklare, hvordan kræftceller kan udvikle resistens. Resistens Maligne celler kan udvikle resistens, hvilket vil sige modstandsdygtighed, overfor cytostatika eller anti-østrogener under behandlingen. Man vil opdage det ved at behandlingen har en dårlig effekt eller ved pludselig tumorvækst. 44 Resistens opstår via cellulære mekanismer, hvis koncentrationen af enzymer og transportproteiner er forøget i kræftcellerne. 45 Der findes forskellige resistensmekanismer f.eks. ændrede transportforhold over cellemembranen, forandringer i de enzymer som medikamentet har med at gøre, oprettelse af alternative metaboliske veje og mere aktive reparationsmekanismer. 46 Et eksempel på ændrede transportforhold over cellemembranen, som medfører resistens, er opformering af ABCtransportergener. ABC-transporterer er blevet fundet i kræftceller, som har udviklet resistens overfor kemoterapi, hvor opformeringen af ABC-transportergenerne medførte et større antal transportproteiner i plasmamembranen. På den måde kan kræftcellerne holde en lav intracellulær koncentration af cellegiften, ved at pumpe det tilbage efter indtrængen. 47 Andre eksempler på resistensmekanismer er f.eks. ved medikamentet alkylerende stoffer hvor der opstår en mere effektiv reparation af DNA-beskadigelse, ved mitosehæmmere en forøget udskillelse fra cellerne og ved methotrexat, som er af typen antimetabolitter, en reduceret 42 Kræftens Biologi, s Yde, Christina W. m.fl.: NF KB signaling is important for growth of antiestrogen resistant breast cancer cells, s Onkologi, s Kræftens Biologi, s Onkologi, s Cellebiologi, s. 124

25 Brystkræft Side 25 af 35 optagelse i celler og øget niveau af enzymet DHR, dihydrofolat-reduktase. 48 Resistens overfor forskellige cytostatika kan også være forbundet med et højt indhold af et cellemembranbundet glykoprotein, p-glykoprotein. 49 Hvis en kræftcelle udvikler resistens mod en type af cytostatika, er det muligt, at den også bliver resistens overfor andre cytostatika af samme type, selvom cellerne ikke har mødt denne form. Dette kaldes multi-medikament resistens (multidrug resistance), og man møder ofte gener kaldet multi-medikament resistensgener, som koder for en cellemembranbundet transport ATP-ase, hvis egenskab, er at de kan pumpe nogle former for cytostatika ud af kræftcellerne, så de er mere modstandsdygtige. 50 Kræftceller kan altså udvikle resistens overfor behandlingen med forskellige cytostatika eller anti-hormoner. Udviklingen af resistens kan skabe problemer, når man ud fra matematikkens midler prøver at beskrive kræftcellers vækstforløb. Muligheder og begrænsninger af matematiske modeller Når man skal beskrive virkeligheden kan matematiske modeller være nyttige. I denne opgave har jeg opstillet en matematisk model, i form af en differentialligning for at beskrive kræftcellers vækstforløb. Dette kan fremme forståelsen for forløbet og bidrage til en bedre beskrivelse af de biologiske hændelser. Mit bilag til opgaveformuleringen indeholder taldata for vækst af behandlede og ubehandlede brystkræftceller. Brystkræftcellerne startede med et celletal på 3, , og herefter er nogle af cellerne blevet behandlet. Der er blevet taget målinger ved dag 4,5 og 6 og blot ud fra tallene kan man se, at væksten af de behandlede celler er betydeligt mere hæmmet end de ubehandlede. Jeg har afbildet de behandlede og ubehandlede brystkræftceller som to eksponentielle udviklinger. Listen og udregningerne er vedhæftet som bilag Kræftens Biologi, s Onkologi, s Kræftens Biologi, s. 210

26 Brystkræft Side 26 af 35 Ud af x-aksen er antal dage og op ad y-aksen er celletallet. Den røde graf er for de behandlede brystkræftceller og den sorte graf er de ubehandlede. Ud fra graferne kan man se, at de ubehandlede celler vokser hurtigere end de behandlede celler, og derfor må man antage at behandlingen har den ønskede effekt. Taldataene for udviklingen af brystkræftcellerne strækker sig dog ikke over lang nok tid til, at vi kan se hele forløbet af grafen, og derfor kan man ikke være sikker på, at behandlingen vil blive ved med at hæmme cellerne. Som beskrevet tidligere ved jeg fra biologien, at væksthastigheden for en kræftsvulst vil aftage og blive langsommere i takt med, at der bliver dannet en kerne og der opstår mangel på blod, ilt og næringsstoffer. Ud fra den matematiske model jeg opstillede for at beskrive kræftcellers vækstforløb viste det sig også, at en kræftsvulst vil have en maksimal volumen og ikke vokser uhæmmet for evigt. Dette vil vi ikke kunne forudsige ud fra den eksponentielle afbildning af brystkræftcellerne. Da jeg ved, at kræftsvulsten vil nå øvre grænse, har jeg også afbildet celletallene logistisk. Listen og udregningerne er vedhæftet som bilag 1.

27 Brystkræft Side 27 af 35 Ud af x-aksen er antal dage og op ad y-aksen er celletallet afbildet. Den sorte graf beskriver de ubehandlede brystkræftcellers vækst og den røde graf beskriver de behandlede celler. Man kan se, at punkterne følger grafen en del bedre her ved den logistiske vækst, end de gjorde ved den eksponentielle vækst, og man får stadig et tydeligt billede af, at de behandlede cellers vækst er begrænset i forhold til de ubehandlede. I afsnittet om Kræftcellers vækstforløb afbildede jeg en graf ud fra differentialligningen, som jeg har valgt til at beskrive cellernes vækstforløb. Modellen havde forskriften: V(t) = 1 e (1 e 0.40t), og grafens forløb minder mere om logistisk vækst end eksponentiel vækst, da den går mod en øvre grænse, som er den maksimale volumen for kræftcellen. Den logistiske vækst afbilder derfor forløbet bedst, men man kan ud fra begge typer se, at brystkræftcellernes vækst bliver hæmmet af behandlingen, og derfor må man antage at behandlingsformen, her i form af anti-hormonbehandling, virker. Dette er vigtig viden i forhold til forskningen af hæmning af kræftceller i laboratoriet, og også i forhold til behandlingen af brystkræft. Fra biologien ved jeg, at cellerne deler sig via mitose, og at celledelingen hos kræftceller er ukontrolleret og uhæmmet, da de kan producere og modtage deres egne signaler via autokrin signalering. Dette kan ses på graferne i form af, at kræftcellerne allerede ved dag 4,5 og 6 er vokset væsentligt, og at der for de ubehandlede celler vil der gå længere tid, før de når den

28 Brystkræft Side 28 af 35 maksimale volumen. De behandlede cellers vækst er langsommere end de ubehandlede cellers, og det er fordi de bliver hæmmet via behandlingen med antiøstrogener, som går ind og modvirker østrogens fremmende virkning på brystsvulsten vækst. De gode muligheder ved at kunne afbilde kræftcellers vækstforløb matematisk er, at man i stedet for blot at se på tal og målinger, får man et konkret billede af cellernes vækstforløb. Begrænsningen ved modellerne er, at der kan spille andre faktorer ind, som ikke kan afbildes eller forudses. Matematiske modeller kan ikke forudse biologiske ændringer, såsom cellernes eventuelle udvikling af resistens. Ud fra den biologiske teori ved man, at kræftceller kan udvikle resistens overfor behandlingen med forskellige cytostatika eller anti-hormoner. Resistens opstår via cellulære mekanismer, hvis koncentrationen af enzymer og transportproteiner er forøget i kræftcellerne, og der findes forskellige resistensmekanismer. Denne udvikling kan hverken den eksponentielle eller logistiske model beskrive, så det er en begrænsning for de matematiske modeller når man skal afbilde vækstforløb indenfor biologien. Ud fra begge grafer bliver væksten hæmmet ved behandling, men det er ikke en garanti for at det vil fortsætte sådan. Cellernes udvikling af resistens er et stort problem i forhold til behandlingen af kræft, og derfor prøver man at udvikle nye og bedre midler. Effektiviteten af behandlingen er kun midlertidig, da cellerne bliver modstandsdygtige, og derfor må man ty til andre metoder. Vores biologiske viden er begrænset, men en undersøgelse på Kræftens Bekæmpelses afdeling for brystkræft viser at proteinet PCK, eventuelt kan medvirke til kræftcellers udvikling af resistens. Undersøgelserne har vist at de resistente brystkræftceller indeholder en stor mængde af PCK, og tanken er, at hvis man tømmer cellerne for proteinet, vil de igen blive følsomme overfor behandlingen med anti-østrogener. Håbet med disse undersøgelser er, at udvikle en ny form for medicin som kan kurere cellens anti-østrogen resistens. 51 Forskere arbejder hele tiden på at udvikle nye metoder og gøre nye opdagelser indenfor kræftens biologi, som kan forbedre behandlingsformerne. 51 Emdal, Kristina Bennet: Nyt protein afslører sejlivede brystkræftceller, s

29 Brystkræft Side 29 af 35 Konklusion Formålet med denne opgave var at undersøge, hvilke muligheder og begrænsninger der er for at beskrive kræftcellers vækstforløb ved brug af matematiske modeller. Omkring 90 procent af alle kræfttilfælde opstår i epitelceller, og de deler sig hyppigere end andre celler. Celledelingen foregår ved mitose, hvor cellen deles, kopierer arvematerialet og danner to nye datterceller, som er identiske med modercellen. Epitelceller i brystvævet udfører også denne deling, og den er grundlaget for vedligeholdelse og fornyelse af den allerede eksisterende cellemasse. Normale celler deler sig kun, når de får besked på det ved at modtage vækstfaktorer fra andre celler via parakrin signalering eller endokrin signalering. Kræftceller kan derimod producere og modtage deres egne signaler, hvilket kaldes autokrin signalering, og det betyder, at de er uden for kroppens kontrol og kan dele sig uden at have fået besked på det. Brystkræftcellers vækst er ofte påvirket af øtrogener, som binder sig til østrogenreceptorer i cellekernen. Alle normale celler kan udvikle sig til en kræftcelle på grund af en mutation, som er en pludselig og vedvarende ændring af et gen. Mutationen har betydning for de proteiner, som bliver dannet via det centrale dogme, da de kan miste deres funktion, få en ny egenskab, forsvinde, eller der kan blive produceret for meget protein. Normale celler skal overvinde 8 naturlige barrierer i kroppen og gennemgå mange mutationer for at kunne udvikle sig til en kræftsvulst. Jeg har valgt at beskrive kræftcellers vækstforløb med differentialligningen: V (t) = ae bt V(t), da den har vist sig at passe godt ud fra eksperimentelle undersøgelser. Denne differentialligning har løsningskurven V(t) = V 0 e a b (1 e bt), som jeg har afbildet grafisk. Denne relation har en maksimal volumen Vmax = V 0 e a b og en maksimal væksthastighed V (t 0 ) = b Vmax, hvilket stemmer overens med den biologiske viden om, at kræftceller ikke e deler sig uhæmmet for evigt. Tilvæksten i volumen bliver langsommere efterhånden som der bliver dannet en kerne i kræftsvulsten, hvor det ikke er muligt for cellerne at dele sig, pga. manglende blod, ilt og næringsstoffer,

30 Brystkræft Side 30 af 35 Kræftcellers vækst kan begrænses med behandling som f.eks. kemoterapi eller antihormonbehandling. Man benytter kemoterapi, når patienten har ikke-hormonfølsom brystkræft og anti-hormonbehandling tilbydes derimod, når kræftsvulsten er følsom over for østrogen ved receptorpositiv brystkræft. Anti-hormonbehandling kan modvirke østrogens fremmende virkning på brystkræftens vækst bl.a. ved brug af anti-østrogenerne Tamoxifen og Fulvestant. Kemoterapi er en behandling, hvor forskellige cytostatika (cellegifte) bliver sendt rundt i kroppen og hæmmer væksten hos kræftceller eller aktiverer programmeret celledød. Kræftceller kan udvikle resistens, hvilket vil sige modstandsdygtighed, overfor cytostatika eller anti-østrogener under behandlingen. Resistens opstår via cellulære mekanismer, hvis koncentrationen af enzymer og transportproteiner er forøget i kræftcellerne, og der findes forskellige resistensmekanismer. For at beskrive muligheder og begrænsninger i brugen af matematiske modeller har jeg afbildet dataene fra bilaget vedhæftet opgaveformuleringen. De viser udviklingen af behandlede brystkræftceller og ubehandlede brystkræftceller. Jeg har afbildet datene som både en eksponentiel model og som en logistisk model, og graferne er en god mulighed for at få et bedre indblik i kræftcellers udvikling og for at afbilde hændelser i biologien. Ud fra grafen kan man se, at de behandledes cellers vækst er begrænset i forhold til de ubehandlede, og man kan derfor bruge matematikken til at konstatere, at kemoterapien virker på kræftcellerne. En begrænsning ved begge grafer er dog, at vi ikke kan se hele forløbet af dem, og derfor ikke ved om de behandlede celler vil blive ved med at være hæmmet. Når man skal se på de matematiske modeller i forhold til behandling af brystkræft, er der den begrænsning, at grafen ikke kan afbilde biologiske hændelser, såsom cellers udvikling af resistens. Ud fra grafen skulle man tro, at behandlingen ville kunne virke på patienten for evigt, men dette er ikke tilfældet, da cellerne kan blive modstandsdygtige. Denne udvikling af resistens er et stort problem i forhold til behandlingen af kræft, og derfor prøver man hele tiden at udvikle nye og bedre midler.

31 Brystkræft Side 31 af 35 Litteraturliste - Brydensholt, Morten og Grete Ridder Ebbesen: Lærebog i matematik bind 3, 1. udgave, 1. oplag, Systime, 2011, [Lærebog i matematik] - Carstensen, Jens m.fl.: MAT A2, 1. udgave, 1. oplag, Systime, 2006, [MAT A2] - Carstensen, Jens m.fl.: MAT A3, 1. udgave, 2. oplag, Systime, 2008, [MAT A3] - Egebo, Lone Als: Genetikbogen, 1. udgave, 1. oplag, Nucleus, 2003, [Genetikbogen] - Emdal, Kristina Bennet: Nyt protein afslører sejlivede brystkræftceller, Aktuel Videnskab, 2, 2008, s Foghsgaard, Lasse m.fl. (Kræftens Bekæmpelse): Bogen om kræft, Erhvervsskolernes Forlag, 2001, [Bogen om kræft] - Hansen, Hans Henrik m.fl.: Matematik A, 5. udgave, 1. oplag, Systime, 2007, [Matematik A] - Hansen, Niels Søren m.fl.: Biologibogen, 2. udgave, 1. oplag, Systime, 2001, [Biolgibogen] - Heefelt, Mogens Brun: Differentialligningsmodeller, Gyldendal, 1980, [Differentialligningsmodeller] - Hirsh, Fred R. m.fl.: Onkologi, 2. udgave, 1. oplag, Munksgaard Basisbøger, 1998, [Onkologi] - Pedersen, Henrik Blicher: Kræftens Biologi, 1. udgave, 1. oplag, Systime, 2001, [Kræftens biologi] - Prentø, Poul og Poul Vagn Jensen: Cellebiologi, 1. udgave, 1. oplag, Gads Forlag, 2000, [Cellebiologi] - Yde, Christina W. m.fl.: NFKB signaling is important for growth of antiestrogen resistant breast cancer cells, Springer science + Business Media, 2012

32 Brystkræft Side 32 af 35 - Kræftens Bekæmpelse: Behandling af brystkræft, , ing+brystkraeft/, (dato: ) - Kræftens Bekæmpelse: Brystkræft, , (dato: ) - Kræftens Bekæmpelse: Kemoterapi, , (dato: )

33 Brystkræft Side 33 af 35 Bilag 1 Her ses listen og udregningerne over de eksponentielle udviklinger af de behandlede og ubehandlede kræftceller. I kolonne A er x-værdierne for de ubehandlede vækstceller og i kolonne B er y-værdierne. Kolonne C indeholder x-værdierne for de behandlede kræftceller og y-værdierne er i kolonne D. I kolonne E er der udført eksponentiel regression på de ubehandlede celler og i kolonne G er det på de behandlede celler.