Kurativt intenderet strålebehandling

Transkript

1 Kurativt intenderet strålebehandling Ekstern strålebehandling Indlednig Strålebehandling har i to randomiserede studier vist effekt ved lokaliseret/lokal avanceret cancer prostatae med PSA < 70 ng/ml (1, 2). Der findes ikke randomiserede studier, som kan vejlede i valget mellem behandlingsmodaliteterne radikal prostatektomi, ekstern strålebehandling og brachyterapi (3, 4). Ud fra omfattende sammenlignende retrospektive analyser anses strålebehandling dog for at være ligeværdig behandling til operation (4, 5). De anvendte prognostiske faktorer er fortsat fortsat pre-terapeutisk PSA, histologisk grad (Gleason gradering), antal positive biopsier, og T stadium (6, 7). På basis af disse faktorer inddeles lokaliseret cancer prostatae i lav-, intermediær og højrisikosygdom (8). Se iøvrigt kapitlet om staging. Target Ved ekstern strålebehandling inkluderes prostata og evt. dele af vesiculae seminales med tillæg af en smal margin i det bestrålede volumen (9-11). Ekstra-kapsulær udbredelse Risiko for ekstra-kapsular udbredelse og graden af denne er fundet korreleret til T stadium, Gleason gradering og PSA (12, 12, 13). Det anbefales således at tage højde for denne risiko ved fastlæggelse af clinical target volume (CTV) (11). Vesikulae seminales Risiko for vesikulae seminales involvering er fundet korreleret til andelen af positive bipsier, T stadium, Gleason gradering, PSA, kapsulær extension og perineural invasion. (14-17). Der foreligger gennemtestede nomogrammer til udregning af risikoen for involvering af vesikulae seminales og extra-kapsulær udbredelse i store kirurgiske retrospektive undersøgelser. (18-21). Det synes således logisk at vesikulae seminales medindrages i CTV, hvis der skønnes at være høj risiko for involvering, hvis der foreligger biopsi fra vesikulae seminales med carcinom eller der ved klinisk undersøgelse eller MR skanning findes involvering. Udbredning ved invasion i vesikulae seminales er undersøgt i et studie, hvor patienter med lavrisiko sygom iht D Amico havde negliabel risiko for invasion af vesikulae seminales, mens der for patienter med både intermediær og højrisiko sygdom blev påvist invasion udover 1 cm af vesikulae seminales hos 7% og kun 1 % havde invasion ud over 2 cm. Udfra dette studie foreslås 2 cm af vesikulae seminales medindraget i CTV

2 hos både intermediær og højrisikopatienter (10, 11). Der findes ikke evidens for eller imod indragelse af vesikulae seminales i det bestrålede område, bortset fra at vesikulae seminales har været medindraget ved klassisk strålebehandlingsteknik og at strålebehandling ved denne teknik har vist effekt (1) Pelvin bestråling Elektiv bestråling af de pelvine lymfeknuder hos patienter, der også får adjuverende endokrin terapi er ikke vist at medføre klinisk relevante forskelle (22, 23). Samme undersøgelse viser tolerable toksicitet, men dog signifikant mere gastrointestinal toksicitet ved pelvin bestråling (22, 24). Der er rejst kritik af de udførte studier og der er således ikke konsensus internationalt (3, 11). Hvis pelvin bestråling overvejes foreslår en konsensus rapport fra RTOG, at hele pelvis medbestråles(25). Der er ikke evidens for gavn af strålebehandling ved lymfeknudepositiv sygdom, mens der er evidens for risiko for toksicitet ved strålebehandling (22, 24, 26, 27). En aktuel dansk fase II forsøg undersøger toxicitet og effekt af pelvin strålebehandling. Dosis Det er nu vist i 5 randomiserede fase 3 studier, at høj total stråledosis 74 Gy medfører forbedret biokemisk sygdomskontrol(28-32). Der anvendes rutinemæssigt 1,8 til 2,0 Gy per fraktion med 5 fraktioner om ugen (29, 30, 33-38). Det er også vist, at denne dosis kan gives med acceptabel toksicitet, hvis der anvendes moderne 3-D konform teknik, kombineret med billedstyret behandling (29, 33, 37, 39). Der udføres aktuelt kliniske studier, hvor det aktuelle standard regime med 1,8-2 Gy x sammenlignes med regimer med større fraktionsdoser og færre fraktioner, f.eks. 6,1 Gy x 7 og 3 Gy x 22. Indtil resultater fra disse studier fremkommer, må den aktuelle standard regime fortsat være 1,8-2 Gy x (3, 4).

3 Resumé vedrørende behandling I 1. Der er evidens for overlevelsesgevinst af strålebehandling ved lokaliseret/ lokalavanceret cancer prostatae og PSA< 70 ng/ml. 2. Der foreligger ikke evidens for eller imod medindragelse af vesikulae seminales i bestrålingen, ud over at vesikulae seminales var medindraget ved teknikken anvendt i fase 3 studie, som viste overlevelsesgevinst ved strålebehandling. 3. Der er ikke fundet forlænget overlevelse ved medinddragelse af pelvine lymfeknuder i strålebehandlingen hos højrisikopatienter. 4. Der foreligger ikke prospektive data, som viser at patienter med lymfeknude positiv sygdom har gevinst af strålebehandling. 5. Der er evidens for bedre biokemisk sygdomsfri overlevelse ved højere dosis (74 80 Gy). Rekommandationer for behandling I 1. Strålebehandling kan tilbydes ved lokaliseret/ lokalavanceret cancer prostatae og PSA< 70 ng/ml. 2. Strålebehandlingen omfatter prostata og evt vesikulae seminales. 3. Rekommenderet dosis er Gy givet med 1,8 2 Gy per fraktion. 4. Medinddragelse af pelvine lymfeknuder i strålebehandlingen hos højrisikopatienter sker fortrinsvis som led i kliniske forsøg. 5. Strålebehandling af patienter med lymfeknude positiv sygdom sker fortrinsvis som led i kliniske forsøg. Udførelse af strålebehandling Teknik Der foreligger kun et randomiseret studie vedrørende behandlingseffekt af moderne CT baseret 3-D konform strålebehandling, sammenlignet med ældre ikke konform strålebehandling, men der er evidens for mindre toksicitet ved 3-D konform strålbehandling (40-42). Der er udført en række studier, som viser, at dosis fordeling kan optimeres med bedre dækning af target og mindre dosis til risikoorganer ved moderne 3-D konforme teknikker, som IMRT, tomoterapi og volumetric arc terapi kombineret med billedstyret behandling (39).

4 Organbevægelser og billedstyret behandling Der er evidens for, at target volumen kan reduceres med regimer, som mindsker organbevægelser inter- og intrafraktionelt eller metoder, som tager højde for interfraktionelle organbevægelser (39, 43, 44). Det er vist, at dosis til target kan øges i forhold til tidligere teknikker, uden at øge dosis til risiko organer. Både urinvejtoksicitet, gastro-intestinal toksicitet og risikoen for erektil dysfunktion er fundet at være dosisafhængig. Selvom der således ikke foreligger kliniske sammenlignende studier af behandlingseffekt og bivirkninger ved forskellige strålebehandlingsteknikker, anbefales det at benytte teknikker, som medfører bedst mulig dækning af CTV og skåner risikoorganer bedst muligt. Udførelse af strålebehandlig ved formodet lokalrecidiv efter prostatektomi Der foreligger ikke sikker evidens for valg af dosis eller til bestemmelse af feltstørrelse, men ikkerandomiserede opgørelser tyder på effekt målt ved biokemisk sygdomsfrihed ved dosis Gy til prostataleje (5, 45, 46). Højere dosis vil formentligt være mulig med moderne strålebehandlings teknik. Konsensus grupper anbefaler strålebehandling alene mod prostatalejet med anvendelse af CT baseret planlægning og behandling (47-49). Rekommandation for behandling II Der anbefales en strålebehandlingsteknik omfattende: 2. Planlægning med MR og CT definering af CTV og risikoorganer 3. Desuden kontureres risikoorganer: blære, analkanal, rektum og evt anden tarm end rektum og bulbus peni. 4. Standardisering af blære og tarmfyldning for at mindske den interfraktionelle variation. 5. Billedstyret behandling. Resumé vedrørende behandling II Strålebehandling kan optimeres med bedre dækning af target og nedsættelse af dosis til risikoorganer ved moderne 3-D konforme teknikker, som IMRT, kombineret med billedstyret behandling.

5 Adjuverende strålebehandlig efter prostatektomi ved højrisikosygdom. Der er publiceret resultater fra tre randomiserede forsøg, som sammenlignede umiddelbar strålebehandling mod prostatalejet med observation, for patienter med T3 eller R1 sygdom. Alle tre forsøg har vist effekt af adjuverende strålebehandling ved højrisikosygdom med nedsat risiko for lokalrecidiv.(50-52). To af forsøgene har nu så lang opfølgning, at der foreligger data for overlevelse. I det ene forsøg blev der påvist signifikant længere metastasefri og total overlevelse med adjuverende strålebehandling (51). Netop publicerede resultater med >10 års opfølgning for EORTC viste derimod, at selvom den biokemisk recidivfri overlevelse var signifikant længere med adjuverende strålebehandling, så var der ingen forskel i metastasefri, prostataspecifik eller total overlevelse med de to behandlingsstrategier (53). Det kunne tyde på, at en afventende strategi med strålebehandling mod prostatalejet alene ved PSA recidiv er ligeværdig med adjuverende strålebehandling. Subgruppe analyse viste, at patienter med R1 og alder<70 år havde Rekommandation for postoperativ strålebehandling Behandlingen kan gives enten som adjuverende behandling eller som tidlige salvage strålebehandling Der anbefales en strålebehandlingsteknik omfattende: 1. Planlægning med CT definering af CTV og risikoorganer 2. Desuden kontureres risikoorganer: blære, analkanal og evt anden tarm end rektum og bulbus peni. 3. Standardisering af blære og tarmfyldning for at mindske den interfraktionelle variation. 4. Billedstyret behandling. 5. Behandling gives som fraktioner á 1,8 2 Gy med 5 fraktioner per uge. signifikant større klinisk progressionsfri overlevelse med adjuverende strålebehandling, mens patienter >70 år havde signifikant højere mortalitet, hvis de havde fået adjuverende strålebehandling. Patienterne var dog ikke stratificeret i forhold til alder. Forskellen på resultatet i de to forsøg kan til dels forklares ved en bedre 10 års overlevelse i observationsarmen i EORTC22911 forsøget sammenlignet med SWOG forøget. I alle studier anvendte man en nu

6 forældet teknik til bestråling af prostatalejet med doser omkring 60Gy (50, 51). I alle studier samt i en række enkelt institutions opgørelser fandes nogen, men tolerabel toxicitet (50, 51, 54). Der foreligger ikke data for strålebehandling med moderne CT-baseret teknik, som formentligt vil tillade højere dosis til prostatalejet uden tilsvarende dosisøgning til risikoorganer. I alle tre studier var omkring 50% af patienterne i observationsarmen uden tegn til recidiv i opfølgningsperioden, som udtryk for høj grad af overbehandling med adjuverende postoperativ strålebehandling. Selvom op til 30 % af patienter i observationsarmen i alle tre studier fik strålebehandling mod prostatalejet ved stigende PSA eller biopsiverificeret lokalrecidiv, er det fortsat uafklaret, om en strategi med tidlig strålebehandling ved tegn til lokalrecidiv vil være lige så effektiv som umiddelbar adjuverende behandling. Der gennemføres aktuelt kliniske forsøg til afklaring af dette. Man undersøger også, om strålebehandling i kombination med endokrin terapi vil være mere effektiv. Konsensus grupper anbefaler strålebehandling alene mod prostatalejet med anvendelse af CT baseret planlægning og behandling (47-49). Bivirkninger til strålebehandling Bivirkningerne ved ekstern strålebehandling er dosis- og volumenafhængige. Risikoen for komplikationer forøges således signifikant, når den totale stråledosis øges til over 70 Gy, specielt dosis til den anteriore rektalvæg (38, 55). Ved ikke CT-baseret behandling med totaldosis på mellem 65 og 70 Gy fik % af patienterne akutte bivirkninger, primært proktitis og cystitis (56, 57). Ved moderne strålebehandling er det muligt at øge stråledosis til prostata og vesiculae seminales uden tilsvarende øgning i forekomsten af rektaleskade (28, 29, 33, 37, 39, 58-63) og risikoen for grad 2 rektale senfølger må anses for at være relativt beskeden med moderne strålebehandling (63). Risikoen for senfølger er højerere hos mænd, som oplever akutte bivirkninger. Det er velkendt, at den indre bevægelighed af prostata er ret stor (64, 65). Ved indførelse af billedvejledt strålebehandling med markører i prostata eller i urethra, vil det være muligt at øge sikkerheden i bestråling og reducere margin til prostata og dermed nedbringe risikoen for morbiditet (59, 66).

7 Tarm Akutte tarmbivirkninger grad 2 (RTOG) ses hos 1-3% af patienterne ved moderne strålebehandling med doser op til 81 Gy (63). Ved moderne strålebehandling er risiko for grad 2 senskader i rektum med blødning eller proktitis beskedne (ca 6%). Grad 3 bivirkniger ses hos meget få (ca 1%). Symptomerne svinder hos de fleste efter omkring 2 års varighed(63). Blære Akutte blærebivirkninger ses hos ca 15% ved dosis op til 81 Gy. Blæresenfølger er lidt hyppigere og begrænses i mindre grad af moderne stråleteknik, således at risikoen for grad 2 bivirkninger er ca 15% ved dosis op til 81 Gy. 95% af symptomerne er polakisuri og urgency, mens inkontinens, som kræver ble, og behandlingskrævende striktur er sjældent. Symptomerne svinder igen hos ca 80% efter mediant ca 7 måneders varighed (63). Sexualfunktion Der er ikke væsentlig forskel i seksuel morbiditet hos patienter, der har fået hhv. brachyterapi og ekstern strålebehandling (67, 68). I en meta-analyse fandtes sandsynligheden for at bevare erektil funktion til 0,60 efter ekstern strålebehandling og 0,76 efter brachyterapi, mens sandsynligheden var 0,36 og 0,25 efter henholdsvis nervebevarende og standard prostatektomi (69). Der er stor variation i angivelsen af risiko for erektil dysfunktion efter strålebehandling mod prostata (68, 69). Det skyldes mangel på oplysninger om forhold før behandling, den spontane forkomst af erektil dysfunktion, som i den pågældende aldersgruppe stiger med alderen, manglende oplysninger om komorbiditet mv. Der foreligger kun sparsomme data for strålebehandling udført med moderne intensitetsmoduleret teknik med billedstyrring. I en undersøgelse med 478 patienter var 99 impotente før strålebehandling. Blandt de potente patienter blev 30% impotente og 25% udviklede mindsket erektil funktion, men var stadig i stand til at gennemføre samleje. Tilstedeværelse af diabetes og endokrin behandling var prediktorer for erektil dysfunktion (70). Der er ikke enighed om hvorvidt forekomsten af erektil dysfunktion er korreleret til dosis til bulbus penii til corpora cavernosii eller det neurovaskulære bundt antero-lateralt for prostata. Der anbefales forsigtighed i forhold til at reducere dosis omkring apex, idet effekten af behandlingen muligvis kompromiteres(71-73). Strålebehandlingens effekt på sexualfunktionen skal ses i lyset af at hovedparten af patienter får samtidig LHrH-analog behandling, som afhængig af dennes varighed medfører en kort periode med nedsat sexuel dysfunktion eller en langvarig, evt. blivende sexuel dysfunktion (67).

8 Kontrol Formålet med kontrol efter strålebehandling er 1. identificere behandlingskrævende recidiv af prostatakræft. 2. identificere komplikationer af strålebehandlingen og iværksætte behandling deraf. 3. indsamle viden til kvalitetsikring. Der foreligger ikke studier, som sammenligner forskellige follow-up regimer mht. til identifikation og håndtering af recidiv efter strålebehandling eller komplikationer/senfølger til behandlingen (NICE-guidelines). Identifikation af behandlingskrævende recidiv Tidlig påvisning af lokal relaps efter strålebehandling er relevant, hvis der planlægges eksperimentel lokal behandling. Det er vanskelligt at vurdere histologien det første år efter strålebehandling, idet der beskrives persisterende tumorvæv i biopsier efter strålebehandling med en frekvens på mellem 10% og 67% (74-78) Der er således ikke rutinemæssigt indikation for biopsi fra prostata efter kurativ strålebehandling, og monitorering sker derfor alene med PSA (74-80). Biokemisk relaps defineres iht Phoenix kriterier som PSA nadir + 2 ng/ml(81). Ikke lokaliseret relaps mistænkes enten ved symptomer, hastigt stigende PSA eller klinisk undersøgelse og udredes som beskrevet i kapitlet om staging. Identifikation og behandling af toxicitet Tarm Der findes ingen studier, der belyser hvilke undersøgelsesprogram der er effektivt til at identificere stråleskader på tarm. Kun sjældent er der risiko for andet end rektal skade. Ved symptomer, f.eks blødning, erindres risikoen for anden årsag, som f.eks inflammatorisk tarmsygdom. Undersøgelse med f.ek.s rekto-sigmoideoskopi til afklaring af årsag udføres efter skøn (4). Behandling af senfølger er uafklaret, idet der generelt er der tale om små undersøgelser og konklusionerne derfor er usikre. Steroid klysma og rektal skum samt peroral og lokal sucralfat er undersøgt. Steroid er anvendt med succes både ved akutte rektale bivirkninger og senfølger men ikke undersøgt i placebo kontrolleret undersøgelse(82-86). Rektal hydrocortison skum er vel tolereret uden senfølger(87). I et lille randomiseret forsøg fandtes rektal sucralfat og hydrocortison skum ligeværdigt mod akut rektal skade(88). Der er modstridende oplysniger om effekten af sucralfat, ved akutte rektale bivirkninger, mens senfølger ikke synes at kunne forebygges med

9 sucralfat (84, 89-92). Data vedrørende pentasa (5-aminosalicylic acid) er også modstridende, varierende fra observeret mindskning af rektal toxicitet til forværring (93-99). Et randomiseret forsøg viste ikke effekt af octreotid på akut tarm toxicitet(100). Blære Der findes ingen studier, der undersøger systematisk follow-up mht blærefunktion og symptomer efter strålebehandling for cancer prostatae (NICE guidelines Symptomer med slap stråle kan forsøges afhjulpet med alfa-1-reduktase hæmmer eller med trans uretral resektion. Der er dog risiko for inkontinens efter strålebehandling, særligt hos patienter som er behandlet med transurethral prostata resektion (4). Sexual dysfunktion Fra placebo kontrollerede, randomiserede studier er der god evidens for at PDE5 inhibitorer (Sildenafil, Tadalafil og Vardenafil) kan forbedre den erektile funktion hos mænd der har fået radikal strålebehandling for prostata cancer ( ). Mere invasiv behandling med injektioner eller protese har vist måske mere udtalt effekt på erektil dysfunktion (104, 105).

10 Resumé vedrørende follow-up og senfølger 1. Follow-up er vigtig mhp. identifikation og håndtering af recidiv efter strålebehandling eller komplikationer til strålebehandlingen 2. Moderne CT-baseret strålebehandlingen giver lille risiko for akutte bivirkninger a. Tarm b. Blære i. Tarm ( grad 2 hos 1-3%). ii. Rektalt appliceret stereoid og sucralfat synes ligeværdig til behandling af akutte rektale bivirkninger. Hydrocortison skum og sucralfat tolereres uden bivirkninger i. Blære ( grad 2 hos 15%) ii. Der foreligger ikke evidens for specifik behandling af akutte blære bivirkninger 3. Moderne CT-baseret strålebehandlingen giver lille risiko for senfølger a. Tarm b. Blære i. Senskader i rektum med blødning eller proktitis ( grad 2 hos ca 6%, Grad 3 hos meget få). ii. Symptomerne svinder hos ca 90% efter mediant omkring 2 års varighed. iii. Der er ikke sikker evidens for forebyggelse og behandling af rektal senskade. i. Blæresenfølger REFERENCES grad 2 ses hos ca 15%. 95% af symptomerne er polakisuri og urgency, som svinder igen hos ca 80% efter mediant 1. Widmark A, Klepp ca O, 7 Solberg måneders A, varighed. et al.: Endocrine treatment, with or without radiotherapy, c. in locally Sexual advanced funktion prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet 373: , 2009 i. Sexual dysfunktion med udvikling af erektil dysfunktion i en grad 2. Warde P, Mason M, Ding K, et al.: Combined androgen deprivation therapy and radiation så samleje ikke kan gennemføres ses hos ca 30% og 25% udvikler therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial. Lancet, 2011 erektil dysfunktion i mindre udtalt grad. 3. Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al.: EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 53:68-80, National Collaborating Centre for Cancer: Prostate cancer: diagnosis and treatment, in Professor Mark Baker (ed): (ed 2008). Cardiff, Wales., Published by the National Collaborating Centre for Cancer at Velindre NHS Trust, 200, pp 1-112

11 5. Nilsson S, Norlen BJ, Widmark A: A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer. Acta Oncol 43: , D'Amico AV, Keshaviah A, Manola J, et al.: Clinical utility of the percentage of positive prostate biopsies in predicting prostate cancer-specific and overall survival after radiotherapy for patients with localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: , D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al.: Pretreatment nomogram for prostatespecific antigen recurrence after radical prostatectomy or external-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer. J Clin Oncol 17: , D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, et al.: Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 280: , Hua C, Lovelock DM, Mageras GS, et al.: Development of a semi-automatic alignment tool for accelerated localization of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55: , Kestin L, Goldstein N, Vicini F, et al.: Treatment of prostate cancer with radiotherapy: should the entire seminal vesicles be included in the clinical target volume? Int J Radiat Oncol Biol Phys 54: , Boehmer D, Maingon P, Poortmans P, et al.: Guidelines for primary radiotherapy of patients with prostate cancer. Radiother Oncol 79: , D'Amico AV, Whittington R, Kaplan I, et al.: Equivalent 5-year bned in select prostate cancer patients managed with surgery or radiation therapy despite exclusion of the seminal vesicles from the CTV. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39: , Teh BS, Bastasch MD, Mai WY, et al.: Predictors of extracapsular extension and its radial distance in prostate cancer: implications for prostate IMRT, brachytherapy, and surgery. Cancer J 9: , Wheeler TM: Anatomic considerations in carcinoma of the prostate. Urol Clin North Am 16: , D'Amico AV, Renshaw AA, Cote K, et al.: Impact of the percentage of positive prostate cores on prostate cancer-specific mortality for patients with low or favorable intermediate-risk disease. J Clin Oncol 22: , Beard CJ, Chen MH, Cote K, et al.: Perineural invasion is associated with increased relapse after external beam radiotherapy for men with low-risk prostate cancer and may be a marker for occult, high-grade cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 58:19-24, Sommers BD, Beard CJ, D'Amico AV, et al.: Predictors of patient preferences and treatment choices for localized prostate cancer. Cancer 113: , 2008

12 18. Khan MA, Partin AW, Mangold LA, et al.: Probability of biochemical recurrence by analysis of pathologic stage, Gleason score, and margin status for localized prostate cancer. Urology 62: , Makarov DV, Trock BJ, Humphreys EB, et al.: Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate-specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score (Partin tables) based on cases from 2000 to Urology 69: , Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, et al.: Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 58: , Kattan MW, Zelefsky MJ, Kupelian PA, et al.: Pretreatment nomogram that predicts 5-year probability of metastasis following three-dimensional conformal radiation therapy for localized prostate cancer. J Clin Oncol 21: , Roach M, III, Desilvio M, Valicenti R, et al.: Whole-pelvis, "mini-pelvis," or prostate-only external beam radiotherapy after neoadjuvant and concurrent hormonal therapy in patients treated in the Radiation Therapy Oncology Group 9413 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66: , Lawton CA, Desilvio M, Roach M, III, et al.: An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69: , Asbell SO, Krall JM, Pilepich MV, et al.: Elective pelvic irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 15: , Lawton CA, Michalski J, El-Naqa I, et al.: RTOG GU Radiation Oncology Specialists Reach Consensus on Pelvic Lymph Node Volumes for High-Risk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, Hanks GE, Buzydlowski J, Sause WT, et al.: Ten-year outcomes for pathologic nodepositive patients treated in RTOG Int J Radiat Oncol Biol Phys 40: , Sands ME, Pollack A, Zagars GK: Influence of radiotherapy on node-positive prostate cancer treated with androgen ablation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31:13-19, Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD, et al.: Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 8: , Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC, et al.: Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 24: , 2006

13 30. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al.: Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: , Sathya JR, Davis IR, Julian JA, et al.: Randomized trial comparing iridium implant plus external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in nodenegative locally advanced cancer of the prostate. J Clin Oncol 23: , Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, et al.: Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA 294: , Beckendorf V, Guerif S, Le PE, et al.: The GETUG 70 Gy vs. 80 Gy randomized trial for localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60: , Hanks GE, Hanlon AL, Schultheiss TE, et al.: Dose escalation with 3D conformal treatment: five year outcomes, treatment optimization, and future directions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41: , Hanks GE, Hanlon AL, Epstein B, et al.: Dose response in prostate cancer with 8-12 years' follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54: , Kuban DA, Tucker SL, Dong L, et al.: Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:67-74, Michalski JM, Winter K, Purdy JA, et al.: Toxicity after three-dimensional radiotherapy for prostate cancer on RTOG 9406 dose Level V. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62: , Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, et al.: High dose radiation delivered by intensity modulated conformal radiotherapy improves the outcome of localized prostate cancer. J Urol 166: , Nijkamp J, Pos FJ, Nuver TT, et al.: Adaptive radiotherapy for prostate cancer using kilovoltage cone-beam computed tomography: first clinical results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:75-82, Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, et al.: Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial. Lancet 353: , Morris DE, Emami B, Mauch PM, et al.: Evidence-based review of three-dimensional conformal radiotherapy for localized prostate cancer: an ASTRO outcomes initiative. Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:3-19, Brundage M, Lukka H, Crook J, et al.: The use of conformal radiotherapy and the selection of radiation dose in T1 or T2 low or intermediate risk prostate cancer - a systematic review. Radiother Oncol 64: , 2002

14 43. Smitsmans MH, Pos FJ, de BJ, et al.: The influence of a dietary protocol on cone beam CTguided radiotherapy for prostate cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71: , Langen KM, Jones DT: Organ motion and its management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50: , Brooks JP, Albert PS, Wilder RB, et al.: Long-term salvage radiotherapy outcome after radical prostatectomy and relapse predictors. J Urol 174:2204-8, discussion, Trock BJ, Han M, Freedland SJ, et al.: Prostate cancer-specific survival following salvage radiotherapy vs observation in men with biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 299: , Michalski JM, Lawton C, El N, I, et al.: Development of RTOG Consensus Guidelines for the Definition of the Clinical Target Volume for Postoperative Conformal Radiation Therapy for Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, Poortmans P, Bossi A, Vandeputte K, et al.: Guidelines for target volume definition in postoperative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group. Radiother Oncol 84: , Wiltshire KL, Brock KK, Haider MA, et al.: Anatomic boundaries of the clinical target volume (prostate bed) after radical prostatectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69: , Bolla M, van PH, Collette L, et al.: Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 366: , Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al.: Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol 181: , Wiegel T, Bottke D, Steiner U, et al.: Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pt3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol 27: , Bolla M, Van PH, Tombal B, et al.: Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet, Ganswindt U, Stenzl A, Bamberg M, et al.: Adjuvant radiotherapy for patients with locally advanced prostate cancer--a new standard? Eur Urol 54: , Munbodh R, Jackson A, Bauer J, et al.: Dosimetric and anatomic indicators of late rectal toxicity after high-dose intensity modulated radiation therapy for prostate cancer. Med Phys 35: , 2008

15 56. Shipley WU, Zietman AL, Hanks GE, et al.: Treatment related sequelae following external beam radiation for prostate cancer: a review with an update in patients with stages T1 and T2 tumor. J Urol 152: , Vijayakumar S, Awan A, Karrison T, et al.: Acute toxicity during external-beam radiotherapy for localized prostate cancer: comparison of different techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25: , Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, et al.: Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial. Lancet 353: , Bergstrom P, Lofroth PO, Widmark A: High-precision conformal radiotherapy (HPCRT) of prostate cancer--a new technique for exact positioning of the prostate at the time of treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42: , Fransson P, Bergstrom P, Lofroth PO, et al.: Prospective evaluation of urinary and intestinal side effects after BeamCath stereotactic dose-escalated radiotherapy of prostate cancer. Radiother Oncol 63: , Zelefsky MJ, Fuks Z, Happersett L, et al.: Clinical experience with intensity modulated radiation therapy (IMRT) in prostate cancer. Radiother Oncol 55: , Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, et al.: High-dose intensity modulated radiation therapy for prostate cancer: early toxicity and biochemical outcome in 772 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: , Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M, et al.: Incidence of late rectal and urinary toxicities after three-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70: , van HM, Bruce A, Kroes AP, et al.: Quantification of organ motion during conformal radiotherapy of the prostate by three dimensional image registration. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33: , Nederveen AJ, van der Heide UA, Dehnad H, et al.: Measurements and clinical consequences of prostate motion during a radiotherapy fraction. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: , Herman MG, Pisansky TM, Kruse JJ, et al.: Technical aspects of daily online positioning of the prostate for three-dimensional conformal radiotherapy using an electronic portal imaging device. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57: , Speight JL, Elkin EP, Pasta DJ, et al.: Longitudinal assessment of changes in sexual function and bother in patients treated with external beam radiotherapy or brachytherapy, with and without neoadjuvant androgen ablation: data from CaPSURE. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60: , Burnett AL, Aus G, Canby-Hagino ED, et al.: Erectile function outcome reporting after clinically localized prostate cancer treatment. J Urol 178: , 2007

16 69. Robinson JW, Moritz S, Fung T: Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54: , Cahlon O, Zelefsky MJ, Shippy A, et al.: Ultra-high dose (86.4 Gy) IMRT for localized prostate cancer: toxicity and biochemical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71: , van der Wielen GJ, Mulhall JP, Incrocci L: Erectile dysfunction after radiotherapy for prostate cancer and radiation dose to the penile structures: a critical review. Radiother Oncol 84: , van der Wielen GJ, van Putten WL, Incrocci L: Sexual function after three-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer: results from a dose-escalation trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 68: , Mangar SA, Sydes MR, Tucker HL, et al.: Evaluating the relationship between erectile dysfunction and dose received by the penile bulb: using data from a randomised controlled trial of conformal radiotherapy in prostate cancer (MRC RT01, ISRCTN ). Radiother Oncol 80: , Kuban DA, El-Mahdi AM, Schellhammer P: The significance of post-irradiation prostate biopsy with long-term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24: , Kuban DA, El-Mahdi AM, Schellhammer PF: Prognostic significance of post-irradiation prostate biopsies. Oncology (Williston Park) 7:29-38, Dugan TC, Shipley WU, Young RH, et al.: Biopsy after external beam radiation therapy for adenocarcinoma of the prostate: correlation with original histological grade and current prostate specific antigen levels. J Urol 146: , Prestidge BR, Kaplan I, Cox RS, et al.: The clinical significance of a positive postirradiation prostatic biopsy without metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 24: , Prestidge BR, Kaplan I, Cox RS, et al.: Predictors of survival after a positive post-irradiation prostate biopsy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:17-22, Cookson MS, Aus G, Burnett AL, et al.: Variation in the definition of biochemical recurrence in patients treated for localized prostate cancer: the American Urological Association Prostate Guidelines for Localized Prostate Cancer Update Panel report and recommendations for a standard in the reporting of surgical outcomes. J Urol 177: , Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, et al.: Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol 17:1155, Roach M, III, Hanks G, Thames H, Jr., et al.: Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized

17 prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65: , Cunningham IG: The management of radiation proctitis. Aust N Z J Surg 50: , Gilinsky NH, Burns DG, Barbezat GO, et al.: The natural history of radiation-induced proctosigmoiditis: an analysis of 88 patients. Q J Med 52:40-53, Henriksson R, Franzen L, Littbrand B: Does sucralfate reduce radiation-induced diarrhea? Acta Oncol 26:76-77, Kochhar R, Sharma SC, Gupta BB, et al.: Rectal sucralfate in radiation proctitis. Lancet 2:400, Kochhar R, Patel F, Dhar A, et al.: Radiation-induced proctosigmoiditis. Prospective, randomized, double-blind controlled trial of oral sulfasalazine plus rectal steroids versus rectal sucralfate. Dig Dis Sci 36: , Szepesi S, Jacobi V, Vecsei P, et al.: [Treatment of radiogenic colitis with a rectal foam containing cortisol. Clinical and pharmacologic data]. Strahlenther Onkol 166: , Sanguineti G, Franzone P, Marcenaro M, et al.: Sucralfate versus mesalazine versus hydrocortisone in the prevention of acute radiation proctitis during conformal radiotherapy for prostate carcinoma. A randomized study. Strahlenther Onkol 179: , Kneebone A, Mameghan H, Bolin T, et al.: Effect of oral sucralfate on late rectal injury associated with radiotherapy for prostate cancer: A double-blind, randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60: , O'Brien PC, Franklin CI, Dear KB, et al.: A phase III double-blind randomised study of rectal sucralfate suspension in the prevention of acute radiation proctitis. Radiother Oncol 45: , O'Brien PC, Franklin CI, Poulsen MG, et al.: Acute symptoms, not rectally administered sucralfate, predict for late radiation proctitis: longer term follow-up of a phase III trial--trans-tasman Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54: , Martenson JA, Bollinger JW, Sloan JA, et al.: Sucralfate in the prevention of treatmentinduced diarrhea in patients receiving pelvic radiation therapy: A North Central Cancer Treatment Group phase III double-blind placebo-controlled trial. J Clin Oncol 18: , Baughan CA, Canney PA, Buchanan RB, et al.: A randomized trial to assess the efficacy of 5-aminosalicylic acid for the prevention of radiation enteritis. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 5:19-24, Freund U, Scholmerich J, Siems H, et al.: [Unwanted side-effects in using mesalazine (5- aminosalicylic acid) during radiotherapy]. Strahlenther Onkol 163: , 1987

18 95. Kilic D, Egehan I, Ozenirler S, et al.: Double-blinded, randomized, placebo-controlled study to evaluate the effectiveness of sulphasalazine in preventing acute gastrointestinal complications due to radiotherapy. Radiother Oncol 57: , Kilic D, Ozenirler S, Egehan I, et al.: Sulfasalazine decreases acute gastrointestinal complications due to pelvic radiotherapy. Ann Pharmacother 35: , Martenson JA, Jr., Hyland G, Moertel CG, et al.: Olsalazine is contraindicated during pelvic radiation therapy: results of a double-blind, randomized clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35: , Mennie AT, Dalley VM, Dinneen LC, et al.: Treatment of radiation-induced gastrointestinal distress with acetylsalicylate. Lancet 2: , Resbeut M, Marteau P, Cowen D, et al.: A randomized double blind placebo controlled multicenter study of mesalazine for the prevention of acute radiation enteritis. Radiother Oncol 44:59-63, Martenson JA, Halyard MY, Sloan JA, et al.: Phase III, double-blind study of depot octreotide versus placebo in the prevention of acute diarrhea in patients receiving pelvic radiation therapy: results of North Central Cancer Treatment Group N00CA. J Clin Oncol 26: , Incrocci L, Koper PC, Hop WC, et al.: Sildenafil citrate (Viagra) and erectile dysfunction following external beam radiotherapy for prostate cancer: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, cross-over study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51: , Incrocci L, Hop WC, Slob AK: Efficacy of sildenafil in an open-label study as a continuation of a double-blind study in the treatment of erectile dysfunction after radiotherapy for prostate cancer. Urology 62: , Montorsi F, Corbin J, Phillips S: Review of phosphodiesterases in the urogenital system: new directions for therapeutic intervention. J Sex Med 1: , Schover LR, Fouladi RT, Warneke CL, et al.: The use of treatments for erectile dysfunction among survivors of prostate carcinoma. Cancer 95: , Stephenson RA, Mori M, Hsieh YC, et al.: Treatment of erectile dysfunction following therapy for clinically localized prostate cancer: patient reported use and outcomes from the Surveillance, Epidemiology, and End Results Prostate Cancer Outcomes Study. J Urol 174: , 2005