Simulation af biologisk associativ hukommelse

Transkript

1 Simulation af biologisk associativ hukommelse Speciale i Datalogi af Anders Petersen Vejleder: Peter Johansen, DIKU 1. Juli 2005

2 I If the brain was so simple that we could understand it, we would be so simple that we couldn t. Michael Grinder

3 INDHOLD II Indhold 1 Problemformulering 1 2 Indledning 2 3 Anatomi og fysiologi Neuronet Membranpotentialet Aktionspotentialet Neurotransmittere Frigivelse af Neurotransmittere Receptorer Indlæring og hukommelse Strukturen af cortex Lav tæthed af forbindelser i cortex Small-world struktur af cortex Modul-opbygning af cortex Modellering Hudgkin og Huxleys neuronmodel Integrate-and-fire neuronmodellen McCulloch-Pitts neuronmodel Modellering af synapser Den neurale kode Modellering af hebbiansk indlæring Modellering af strukturen i cortex Small-world netværk Modul-opbygget netværk Scale-free netværk Karakterisering af netværkene Hopfield netværket Lineært associationsnetværk Hopfields bidrag Et gemt mønster Flere gemte mønstre Kapaciteten af Hopfield netværket Tynde mønstre Udtømte Hopfield netværk Biologisk realistisk Hopfield netværk Neuronmodellen Neuronaktivitet Indlæringsreglen Synapser og forbindelser Model af et biologisk realistisk Hopfield netværk Nummerisk løsning af differentialligninger Overlap af mønstre

4 III INDHOLD 6 Resultater Karakterisering af netværksinstanserne Hopfield netværk med McCulloch-Pitts neuroner Hopfield netværk med Integrate-and-fire neuroner Hopfield netværk med Hodgkin-Huxley neuroner Konklusion på resultaterne Optimering af netværksstrukturen Genetiske algoritmer Selektion Kombination Mutation Genetisk algoritme til bestemmelse af netværksstrukturen Resultater af den genetiske algoritme Diskussion af forbedringer 69 9 Konklusion 71 Litteratur 72 A En god genkaldelse 74 B En dårlig genkaldelse 75 C Karakterisering af netværksinstanserne 76 C.1 Den totale axonlængde som funtion af k C.2 L som funktion af k C.3 C som funktion af k C.4 D som funktion af k D Hopfield netværk med McCulloch-Pitts neuroner 82 E Hopfield netværk med Integrate-and-fire neuroner 84 F Hopfield netværk med Hodgkin-Huxley neuroner 86 G Optimering af netværksstruktur k = 8 88 H Optimering af netværksstruktur k = 6 90 I Kildekode 92 I.1 neurontest.m I.2 createsmallworldnetwork.m I.3 createmodularnetwork.m I.4 createscalefreenetwork.m I.5 hopfieldmp.m I.6 hopfieldif.m I.7 hopfieldhh.m I.8 call.m I.9 calw.m I.10 calc.m

5 INDHOLD IV I.11 cald.m I.12 GA.m I.13 GApareto.m I.14 GAinitial.m I.15 GAplot.m I.16 reshapec.m I.17 int2bit.m I.18 bit2int.m

6 1 1 Problemformulering 1 Problemformulering J.J Hopfield fremsatte i sin berømte artikel [15] fra 1982 et kunstigt neuralt netværk, der fungerer som en associativ hukommelse. Netværket kaldes for et Hopfield netværk. Hopfield netværket er et fuldt sammenhænge netværk, der benytter Mc- Culloch-Pitts neuronmodel og Hebbs produktregel til indlæring. Det har vist sig, at et fuldt sammenhænge neuralt netværk af McCulloch-Pitts neuroner ikke er realistisk set fra en biologisk synsvinkel. Jeg vil derfor lave to varianter af Hopfield netværket, hvor jeg benytter to mere realistiske neuronmodeller. Den første er Hudgkin og Huxleys neuronmodel, der anses for den mest realistiske neuronmodel til dato. Den anden er Integrate-and-fire modellen, der er en mere upræcis model, men tilgengæld ikke er nær så beregningstung som Hudgkin og Huxleys neuronmodel. Udover at ændre på neuronmodellen vil jeg også gøre Hopfield netværket mere realistisk ved at ændre på strukturen af netværket, så det ikke længere er fuldt sammenhænge. Kvaliteten af Hopfield netværket kommer da til at afhænge af netværkets struktur. Jeg vil undersøge tre mulige strukture: Watts og Strogatzs Small-world netværk, Barabási og Alberts Scale-free netværk og et modulopbygget netværk, som jeg selv har konstrueret. Ydermere vil jeg undersøge hvilket netværk der vil fremkomme ved en optimering af netværksstrukturen, som man må formodes, det er foregået under evolutionen. Jeg vil således konstruere en genetisk algoritme, der samtidig kan maksimere kvaliteten af hukommelsen og minimere den totale axonlængde. Jeg vil benytte programmet Matlab til simulation af neuronmodellerne og netværksstrukturerne. Matlab vil også blive benyttet til konstruktion af den genetiske algoritme.

7 2 Indledning 2 2 Indledning En af de største udfordringer gennem tiderne har været at forstå, hvordan mennesket skaber følelser, tanker og hukommelse. Undersøgelserne af dette fænomen går helt tilbage til oldtiden, hvor Aristoteles ( f.kr.) mente at følelser, tanker og hukommelsen udsprang af hjertet og at hjernen blot var til for at nedkøle resten af kroppens organer. Også den berømte franske filosof René Descartes ( ) beskæftigede sig med spørgsmålet. Descartes mente, at følelser, tanker og hukommelsen var adskilt fra kroppens biologiske processer. Denne tankegang fortsatte helt op til 1980 erne, hvor psykologer stadig hævdede at følelser, tanker og hukommelse ikke kunne beskrives ved biologiske processer. I dag er man heldigvis blevet meget klogere. Man ved nu at følelser, tanker og hukommelse er lokaliseret i centre i hjernen styret af biologiske processer. Takket være Santiago Ramón y Cajal (spansk nobelprismodtager i medicin, ) ved man også at hjernen består af selvstændige enheder, neuroner, der er forbundet med hinanden i netværk. [17] Traditionelt har området omkring udforskning af hjernen (neuroscience) været forbeholdt biologer, medicinere og psykologer, men med tiden er flere faggrupper bl.a. fysikere og dataloger blevet involveret i forskningen, så der nu er tale om et meget tværfagligt område. Med opfindelsen af computeren opstod et nyt område indenfor neuroscience, computational neuroscience, hvor computerens evne til at udføre simulationer af neurale netværk blev udnyttet. I kraft af at computerne er blevet hurtigere, er det i dag muligt at lave simulationer af neurale netværk, der bygger på biologisk observationer. I sin berømte artikel fra 1982 fremsatte Hopfield [15] en model af et kunstigt neuralt netværk, der var i stand til at fungere som associativ hukommelse. Netværket kaldes for et Hopfield netværk. Hopfield netværket er interessant, fordi det benytter flere af de biologiske observationer, der er gjort omkring neuroner og indlæring af information. Med udgangspunkt i Hopfield netværket vil jeg konstruerer et nu mere biologisk realistisk associativt netværk. Jeg tager en biologisk indgangsvinkel til problemet og starter med at gennemgå neuronets anatomi og funktion, samt hvordan undersøgelser tyder på, at et netværk af neuroner kan være organiseret (afsnit 3). Derefter vil jeg se på, hvordan neuronerne og netværket kan modelleres (afsnit 4) og elig gennemgå funktionen af Hopfield netværket og hvilke ændringer, der skal foretages for at gøre netværket mere biologisk realistisk (afsnit 5). Det sidste afsnit i specialet omhandler konstruktion af en genetisk algoritme til optimering af netværksstrukturen (afsnit 7). I det 20. århundrede var den store bedrift at forstå det menneskelige DNA. Jeg er overbevist om, at det 21. århundrede store bedrift vil være dedikeret til en bedre forståelse af den menneskelige hjerne. God fornøjelse.

8 3 3 Anatomi og fysiologi 3 Anatomi og fysiologi I dette afsnit vil jeg give en gennemgang af neuronets anatomi og funktionalitet. Jeg vil i afsnit 4 benytte denne viden til at modellere neuronet. Afsnittet vil også behandle de biologiske funktioner bag indlæring og hukommelse. Specielt vil jeg se på Hebbiansk indlæring. Materialet til dette afsnitttet er hentet fra Byrne og Roberts [5] med undtagelse af et underafsnittet, der omhandler strukturen af cortex. Underafsnittet er basseret på artikler, hvilket vil fremgå af teksten. 3.1 Neuronet Et neuron er et andet ord for en nervecelle i hjernen. Et neurons funktion er at transportere og bearbejde information. Det kan være at bringe sanseindtryk fra øjnene videre til processering i hjernen eller bearbejde det virvar af informationer, der skabes når f.eks en hukommelse skal fremkaldes. Der findes mange forskellige neuroner, da neuronerne skal varetage mange forskellige funktioner. Fælles for dem alle er; at de består af en cellekrop kaldet soma, der indeholder cellekernen, et axon hvor information fra soma udses, samt dritter hvor information til soma kan modtages. (se figur 1). Information udses fra soma ved et aktionspotentiale (se afsnit 3.3), der af axonet propageres til axonterminalerne, hvor kemiske stoffer kaldet neurotransmittere udses (se afsnit 3.4). Neurotransmitterne har indvirkning på andre neuroners dritter, hvorved kemiske stoffer kan trænge ind og påvirke neuronet. På den måde blive information st mellem neuronerne. Stedet hvor en axonterminal og en drit mødes kaldes for en synapse. Axonterminalen bliver i denne forbindelse kaldt for den præsynaptiske del og mødestedet på dritten bliver kaldt for den postsynaptiske del. De to involverede neuroner betegnes derfor som hhv. den præsynaptiske neuron og postsynaptiske neuron. Synapser kan også i specielle tilfælde forekomme direkte på soma (Basket-neuronet) og direkte på den første del af axonet (Chandelier-neuronet). Figur 1: En præsynaptisk- og en postsynaptisk neuron hvor de forskellige dele af neuronet er angivet.

9 3.2 Membranpotentialet 4 Neuronerne kan opdeles i to grupper: de ekscitatoriske neuroner og de inhibitoriske neuroner. De ekscitatoriske neuroner har en positiv indvirkning på aktiviteten af andre neuroner, mens de inhibitoriske neuroner bremser aktiviteten af de neuroner, de indvirker på. Om et neuron er ekscitatorisk eller inhibitorisk bestemmes af hvilke neurotransmittere, der udses fra axonterminalerne. Den største del af den menneskelige hjerne består af cortex (se afsnit 3.8). Her er Pyramidal-neuronet og Spiny-Stellate-neuronet de hyppigst forekomne ekscitatoriske neuroner. Pyramidal-neuronet har dens navn, fordi dens soma ligner en pyramide. Indenfor de inhibitoriske neuroner er Basket-neuronet, Chandelier-neuronet og Double-Bouquet-neuronet de mest almindelige. Basket cellen har fået dens navn, fordi den danner en kurv omkring en anden neurons soma. Chandelierneuronet er speciel, ved at axonet kan have synapser, der sidder på den første del af Pyramidal-neuronets axon. Dette medfører, at Chandelier-neuronet har den kraftigste inhibitoriske effekt på Pyramidal-neuronet og kan helt stoppe alt aktivitet. Chandelier-neuronet har fået sit navn, fordi axonet til tider kan ligne en gammeldags lysekrone. Udover de omtalte neuroner finder der et væld af underklasser indenfor hver neurontype. 3.2 Membranpotentialet For at forstå funktionen af et neuron er det nødvigt at beskrive neuronets membranpotentiale. Membranpotentialet er den spænding, der findes mellem indersiden og ydersiden af neuronets plasmamembran. Membranpotentialet bliver oftest målt i millivolt (mv) og skyldes, den forskel der er mellem koncentrationerne af ioner på indersiden og ydersiden af membranen. De ioner, der har størst betydning for membranpotentialet, er Na +,K +,Cl og Ca 2+. På figur 2 ses koncentrationerne af de forskellige ioner indenfor og udenfor cellen. Det ses, at koncentrationen af K + -ioner er størst indenfor cellen, mens koncentrationen af de restere ioner er størst udenfor cellen. Der sker hele tiden en strøm af ioner ind og ud af cellerne i hele kroppen afhængigt af koncentrationsforskelle (diffusion) og membranpotentialer. Ioner vil være tilbøjelig til at flytte sig mod deres koncentrationsgradient gennem specialiserede ionpore i cellemembranen (se figur 2). For eksempel vil en høj koncentration af K + -ioner inden i en celle resultere i, at K + -ioner vil diffundere ned af deres koncentrationsgradient og forlade cellen. Bevægelsen af K + -ionerne bevirker, at den indre spænding i cellen falder. En elektrisk tiltrækning mellem det negative potentiale inden i cellen og de positivt lade K + -ioner vil nu opstå og forhindre flere K + -ioner i at forlade cellen. Ved et bestem membranpotentiale vil den elektriske tiltrækning mellem det negative membranpotentiale inden i cellen balancere den kraft, der får ionerne til at diffundere ud af cellen. Cellen siges i dette tilfælde at have opnået et hvilepotentiale, hvor ionstrømmen ind og ud af cellen er i dynamisk ligevægt. Den konstante langsomme diffusion opretholdes af Na + K + -pumpen, der modarbejder koncentrationsgradienten for Na + og K + -ionerne ved at pumpe Na + -ioner ud af cellen og K + -ioner ind i cellen (se figur 2). Danskeren, Christian Skou, opdagede i 1950 erne denne pumpe og blev i 1997 belønnet med nobelprisen for sin opdagelse.

10 5 3.2 Membranpotentialet Figur 2: Koncentrationerne af Na +,K +,Cl og Ca 2+ -ioner indenfor og udenfor cellen angivet i mol. Figuren viser også ligevægtspotentialerne for ionerne og funktionen af Na + K + -pumpen. (Byrne og Roberts. [5]) Membranpotentialet for hvornår en enkelt iontype er i ligevægt kan beregnes vha. Nerst-ligning, E ion = RT zf ln([ion] o ) (1) [ion] i hvor R er gaskonstanten (8.315 joule pr kelvin pr. mol), T er temperaturen i kelvin (T Kelvin = T celsius ), z er ladningstallet for ionen, F er Faradays konstant ( coulomb per mol) og [ion] i og [ion] o er henholdsvis koncentrationerne indenfor og udenfor cellen, når ionerne er i ligevægt. Eksempelvis betyder det, at ligevægtspotentialet for K + -ionerne er, E K + = ( ) ln( 3 ) = 102.7mV (2) 140 Figur 2 viser ligevægtspotentialerne for de restere ioner. Det samlede hvilepotentiale for cellen, V rest, beregnes ved følge vægtning af ligevægtspotentialerne for K +, Na + og Cl -ionerne, V rest = p K +E K + + p Na +E Na + + p Cl E Cl (3) hvor p K +, p Na +, p Cl er de relative permabiliteter af ionerne gennem membranen. Den relative permabilitet varierer mellem 0 og 1. Vægtningen kaldes for Goldman-Hudgkin-Katz ligningen. Da den relative permabilitet kan variere, har alle neuroner ikke samme hvilepotentiale. Hvilepotentialet ligger normalt mellem -75 mv til -40 mv. Lavere

11 3.3 Aktionspotentialet 6 hvilepotentiale opnås i de thalamiske neuroner (neuroner i Thalamus, se figur 10) under søvn (ca. -70 mv), hvilket betyder, at de thalamiske neuroner skal stimuleres kraftigere for at en aktivering af aktionspotentialet kan finde sted. Aktiviteten fra de sensoriske input, der går gennem de thalamiske neuroner til cortex, bliver på denne måde begrænset under søvn. 3.3 Aktionspotentialet I 1952 undersøgte Hudgkin og Huxley hvordan neuronet reagerer på ændringer i membranpotentialet. Det største problem, man tidligere var stødt på i sådanne undersøgelser, var at måle ionstrømningnerne under påvirkning af membranpotentialet. Hudgkin og Huxley løste problemet ved at benytte Voltage clamp teknikken udviklet af Cole i Teknikken består i at fastlåse membranpotentialet ved hele tiden at tilføre strøm. Den mængde af strøm, der skal tilføres for at holde spændingen fastlåst, vil give et billede af strømningerne af de positive og negative ioner. Membranpotentialet over membranen kan påvirkes i to retninger: Ved en depolarisering gøres den negative spænding mindre og ved en hyperpolarisering gøres den negative spænding større. Hudgkin og Huxleys undersøgelser viste, at ved en tilstrækkelig depolarisering af membranen åbner Na + -kanalerne sig, så Na + -ioner kan strømme ind igennem membranen og bevæge membranpotentialet i retning af E Na +. Dette elektriske spændingspunkt kaldes for neuronets tærskelværdi. Tærskelværdien ligger mellem -45 mv og -55 mv. Når tæskelværdien bliver overskredet vil membranpotentialet følge et mønster kaldt aktionspotentialet. I starten af aktionspotentialet vil kun få af Na + -kanalerne være åbne. Indstrømningen af Na + -ionerne vil yderligere depolerisere membranen, så flere Na + -kanaler åbner sig. Na + -kanalerne siges at blive aktiveret. Der er tale om en selvforstærke process, der får membranpotentialet til hurtigt at stige til omkring +40 mv. Depolariseringen får efterhånden Na + -kanalerne til at blokere. Kanalerne siges at blive inaktiveret, hvilket betyder, at de er lukket for yderligere indstrømning af Na + -ioner. En ny aktivering af Na + -kanalerne kan nu kun ske ved at fjerne depolariseringen af membranen. Dette kaldes for en deinaktivering af Na + -kanalerne. Deinaktivering resulterer i, at Na + - kanalerne bliver deaktiveret og er nu klar til igen at blive aktiveret. Na + - kanalerne besidder således to processer, der er afhængig af membranpotentialet: aktivering-deaktivering og inaktivering-deinaktivering. Dette er relavant, når Hudgkin og Huxleys neuronmodel bliver gemmengået (se afsnit 4.1). Na + -kanalerne er ikke de eneste kanaler, der bliver påvirket af depolarisering, også K + -kanalerne bliver aktiveret, så de positivt ladede K + -ioner kan strømme ud af cellen. Aktiveringen af K + -kanalerne sker dog langsommere Na + -kanalerne og der går derfor et stykke tid, inden effekten af udstrømningen har indvirkning på membranpotentialet. På et tidspunkt vil udstrømningen af K + -ioner dog være større indstrømningen af Na + -ioner, hvorved membranen igen vil blive hyperpolariseret. Når membranpotentialet igen rammer hvilepotentialet deaktiveres K + -kanalerne. K + -kanalerne er dog lidt sløve til at deaktivere, så når hvilepotentialet er nået, vil de i en kort periode skabe en afterhyperpolarisering af membranen, inden hele aktionspotentialet er klar til gentagelse.

12 7 3.4 Neurotransmittere Figur 3: Udbredelse af et aktionspotentiale i et axon. I region 2 sker en depolarisering fremkaldt af et aktionspotentiale. Region 3 har allerede været depolariseret og er nu på vej til at blive hyperpolariseret. Aktionspotentialet vil udbrede sig yderligere ved at depolarisere region 1. (Byrne og Roberts [5]) K + -kanalerne gennemgår i modsætning til Na + -kanalerne kun én process, der er afhængig af membranpotentialet: aktivering-deaktivering. Den kraftige depolarisering, der opnås ved aktionspotentialet, vil påvirke axonet, der også er udstyret med ionkanaler. Eftersom axoner er lange, vil det opleves, som om aktionspotentialets ændring af membranpotentialet vil løbe som en bølge nedover axonet (se figur 3). Det er dette fænomen, man beskriver som at neuronet fyre eller med andre ord udser en spike. Efter aktionspotentialet er gennemført, skal der gå en hvis tid, inden et nyt aktionspotentiale kan skabes. Dette tidsrum kaldes for neuronets stabiliseringsperiode og skyldes at nye positive ioner skal indføres i cellen. Dette kan først ske, når de langsomme K + -kanaler stopper den udgåe strøm af positive ioner. 3.4 Neurotransmittere Det er i den synaptiske kløft mellem de to synaptiske dele, at neurotransmitterne skal overføre information fra den præsynaptiske neuron til den postsynaptiske neuron. Der findes mange forskellige neurotransmittere, hvoraf jeg kun vil beskæftige mig med de to mest almindelige i hjernen. GABA (γ-aminobutyric Acid) er den mest almindelige inhibitorisk neurotransmitter, mens Glutamate er den mest almindelige ekscitatoriske neurotransmitter. Det er kun muligt for et neuron at være associeret til en neurotransmitter. En synapse er derfor enten ekscitatorisk eller inhibitorisk. Man kan spørge sig selv, hvorfor hjernen har brug for så mange forskellige udformede neuroner og neurotransmittere? Hvorfor ikke bare have en ekscitatorisk og en inhibitorisk neuron?. Undersøgelser typer på, at frekvensen og mønstret, med hvilken neurotransmitterne udses, spiller en rolle for viderebringning af information. De mange forskellige neuroner og neurotransmittere gør, at komplekse mønstre og forskellige frekvenser kan dannes.

13 3.5 Frigivelse af Neurotransmittere Frigivelse af Neurotransmittere I neuronet findes små pakker kaldet vesikler. Vesiklerne står for transport og frigivelse af neurotransmitterne. Vesiklerne følger en cyklus, som går under navnet Vesikelapparaturet. Denne cyklus starter i soma, hvor Golgi-apparatet producerer de tomme vesikler. Vesiklerne bliver herefter transporteret gennem axonet ud til synapseterminalen. Her bliver vesiklerne fyldt med transmitterstoffer (af en bestemt neurotransmitter) og indgår i en pulje af fyldte vesikler. Efter tur vil de fyldte vesikler binde sig til specielle forankringssteder (docking sites), hvor vesiklens membran under påvirkning af Ca 2+ -ioner vil smelte sammen med den præsynaptiske membran, så transmitterstrofferne kan flyde ud i den synaptiske kløft. Denne process kaldes for en exocytose. Herefter vil en anden proces kaldt Figur 4: Figuren viser de forskellige trin i vesiklernes og neurotransmitternes cyklus: (1) Na + -afhængigt optag af transmitterstof gennem den præsynaptiske membran; (2) syntese af tranmitterstof; (3) aflevering af tom vesikel fra soma; (4) H + -ioner pumpes ind i vesiklen; (5) transmitterstof pumpes ind i vesiklen under udpumpning af H + -ioner; (6) de fyldte vesikler samles i en vesikelpulje; (7) vesikel binder sig til forankringsstedet; (8) aktionspotentialet depolariserer den præsynaptiske membran; (9) aktivering af Ca 2+ -kanalerne. Ca 2+ -ioner flyder ind gennem membranen; (10) Ca 2+ -ionerne udløser exocytose, så transmitterstoffet kan flyde ud i den synaptiske kløft; (11) lækage af transmitterstof ud i den synaptiske kløft; (12) ocytose lukke membranen; (13) vesiklen føres til osomet; (14) osomet gør vesiklen klar til nyt optag af transmitterstof. (Byrne og Roberts [5])

14 9 3.6 Receptorer ocytose igen lukke membranen og den nu tomme vesikel vil blive frigjort og st til et osom, der gør vesiklen klar til et nyt optag af transmitterstoffer. Efter at vesiklerne er blevet genbrugt et par gange, ses de tilbage til soma, hvor de nedbrydes af Goldi-apperatet og nye vesikler dannes. Transmitterstofferne gennemgår ligesom vesiklerne en cyklus, der langt hen ad vejen er den sammen. Begge cykluser er illustreret på figur 4. En trinvis gennemgang af forløbet kan læses i teksten til figuren. Når et aktionspotentiale bliver udst fra soma og rammer synapsen, er formålet således at aktivere Ca 2+ -kanalerne, så Ca 2+ -ioner kan flyde ind gennem membranen og starte exocytosen, der resulterer i frigivelsen af neurotransmitterne. 3.6 Receptorer I den synaptiske kløft kan neurotransmitterne komme i kontakt med den postsynaptiske del. Som det fremgår af figur 4, findes der på den postsynaptiske del små enheder, der aktiveres ved kontakt med en neurotransmitter. En sådan enhed kaldes en receptor. En receptors udformning og funktion afhænger af, hvilken neurotransmitter den bliver aktiveret af. Eftersom de mest almindelige neurotransmittere i hjernen er GABA og Glutemate for hhv. de inhibitoriske og de ekscitatioriske synapser, findes der GABA-receptorer og Glutemate-receptorer. Begge receptorer er ionotropiske receptorer, der ved aktivering vil tillade ioner at trænge gennem membranen. På figur 5 ses en ionotropisk receptor. Receptoren består af en pore, hvor ionerne kan passere igennem. Figur 5 viser også, hvor neurotransmitterne kan binde sig til receptoren. Figur 5: Vertikalt snit af en ionotropisk receptor. Det ses, hvordan poren bliver smallere, så det er muligt at holde poren lukket. Poren åbnes ved at en neurotransmitter, i dette tilfælde ACh, binder sig til et bestem bindingssted på receptoren. Når poren er åben kan ioner passere gennem membranen. (Byrne og Roberts [5]) Den mest almindelige GABA-receptor betegnes GABA A. GABA A -receptoren kan kun gennemtrænges af negativt ladede ioner. Ved aktivering vil der i særdeleshed ske en indstrømning af Cl -ioner i den postsynaptiske del, hvorved der

15 3.7 Indlæring og hukommelse 10 skabes Inhibitory Post-Synaptic Potentiation (IPSP). GABA A -receptoren har en åbningstid på ms. Glutemate-receptorerne opdeles i to familier, NMDA receptorer og Non- NMDA receptorer, alt efter om de aktiveres at stoffet NMDA. NMDA kaldes for en argonist til Glutemate. En antagonist er derimod et stof, der binder sig til receptoren, men ikke giver receptoren lov til at udføre sin funktion. Agonister og antagonister er meget stærke værktøjer, når strukturen og funktionen af en receptor skal kortlægges. Non-NMDA receptoerne vil dog i stedet binde agonisten AMPA, så de to typer af receptorer betegnes også Glu N og Glu A. Både Glu N - og Glu A -receptorerne kan kun gennemtrænges af positive ioner. Ved aktivering vil der ske en indstrømning af Na + -ioner og en udstrømning af K + -ioner, så der skabes Excitatory Post-Synaptic Potentiation (EPSP). De to receptorer adskiller sig fra hinanden ved, at Glu A -receptoren kan aktiveres direkte ved binding af Glutamate, hvorimod Glu N -receptoren både kræver, at Glutemate bindes og at en magnesiumblokering fjernes. Blokeringen fjernes ved en tilstrækkelig depolarisering af den postsynaptiske del. Depolarisering kan ske ved åbning af Glu A -receptorerne, men det er ikke nok til at fjerne magnesiumblokeringen. Yderligere depolarisering kan ske ved initialisering af et aktionspotentiale i den postsynaptiske neuron. Aktionspotentialet vil nemlig ikke kun bevæge sig langs axonet, men også op langs dritterne dog med noget lavere styrke. Man kalder dette fænomen for en backspike. Den yderligere depolarisering fra en backspike vil være nok til at fjerne magnesiumblokeringen. Figur 6 giver et overblik over hvordan Glu N - og Glu A -receptorerne aktiveres. Efter at aktionspotentialet har lagt sig, vil magnesium-molekylet bevæge sig tilbage og igen blokere poren. Både Glu N - og Glu A -receptorerne er åbne i relativt kort tid. For Glu N -receptoren ca ms og for Glu A -receptoren ca ms. Specielt for Glu N -receptoren vil der under aktivering ske en indstrømning af Ca 2+ -ioner, hvilket gør den essentiel for hukommelsesmekanismen (se afsnit 3.7). Den elige effekt af receptorerne er, at der i dritterne skabes potentialeforskelle. Potentialeforskellene vil bevæge sig langs dritten mod soma, hvor de vil flyde sammen. Man siger at neuronet integrerer potentialeforskellene. Hvis det samlede potentiale overstiger tærskelværdien vil et aktionspotentiale blive initialiseret. Neuronets funktion kan derfor kort sammenfattes til Integrateand-fire. Jeg vil i afsnit 4.2 se på en neuronmodel med netop dette navn. 3.7 Indlæring og hukommelse Historisk set begyndte de biologiske undersøgelserne af indlæring og hukommelse tilbage i 1950 erne, hvor en patient H.M. blev behandlet for epilepsi ved fjernelse af den Mediale temporale lobe. Efter operationen kom H.M. til at lide af hukommelsestab. Efterfølge undersøgelser af H.M. foretaget af Milner og hans kollegaer ved McGill University i 1973 viste, at H.M. havde problemer med langtidshukommelsen. Han kunne ikke huske, hvad der var sket for få minutter eller timer siden. H.M. havde mistet evnen til at lære og huske ny information (anterograd hukommelse), men han kunne stadig huske ting, der var sket før operationen (retrograd hukommelse) og havde heller ikke mistet sin korttidshukommelse. Det vil sige evnen til at huske begivenheder i op til omkring et minut. I 1986 kunne Zola-Morgan et al. kaste yderligere lys over hvilke dele af

16 Indlæring og hukommelse Figur 6: Egenskab ved NMDA og Non-NMDA receptoren. Non-NMDA receptoren åbnes ved at glutemate binder sig til receptoren. NMDA receptoren kræver yderligere en depolarisering af membranen, så magnesium blokeringen fjernes. (Byrne og Roberts [5]) den Mediale temporale lobe, der var indblandet i den anterograde hukommelse. Patient R.B. havde lidt under blodmangel til hjernen, og havde som H.M. mistet den anterograde hukommelse dog i noget mildere omfang. Efter R.B.s død kunne Zola-Morgan efter undersøgelser konstatere, at R.B. kun havde læsioner i CA1- regionen af Hippocampus (se figur 7), som er en del af den Mediale temporale lobe. Zola-Morgans opdagelse stemte overens med undersøgelser foretaget af Bliss og Lømo i 1973, hvor de viste at højfrekvent stimulation (impulser med en frekvens over 100 Hz) af DG-regionen af Hippocampus fra en kanin resulterede i en langtidsforøgelse af EPSP. Neuronerne i dele af Hippocampus besidder en form for plasticitet, så det er muligt at lave langtidsændringer af EPSP. Ændringen af EPSP er den måde, hvorpå neuroner skaber hukommelse. En positiv ændring af EPSP kaldes LTP (Long-term Potentiation) og en negativ ændring af EPSP kaldes LTD (Longterm Depression). På grund af disse observationer har Hippocampus været den mest undersøgte del af hjernen, når det kom til undersøgelser af neuronernes plasticitet. Brown og hans kollegaer kom i 1986 et skridt videre i forståelsen af neuronernes plasticitet ved at undersøge neuronerne i CA1-regionen af Hippocampus. Figur 7 viser, hvorledes et stærkt (S) og et svagt stimulus (W) blev givet til en af neuronerne, hvorefter det kunne måles om det resulterede i LTP. Resultaterne viste, at højfrekvent stimulus af W inputtet ikke var nok til at fremkalde LTP. Kun ved højfrekvent stimulus af både W og S inputtet kunne LTP måles ved synapserne for W inputtet. Denne form for LTP kaldes for associative LTP mens Bliss og

17 3.7 Indlæring og hukommelse 12 Figur 7: Tværsnit af Hippocampus fra en rotte. I Browns undersøgelser gives et stærkt og et svagt input til et Pyramidal-neuron i CA1-regionen. De påførte elektroder måler LTP. (Byrne og Roberts [5]) Lømo opdagede den homosynaptiske LTP. Forklaringen på både Browns resultater og Bliss og Lømos resultater ligger i, at S inputtet sørger for en depolarisering af neuronet, hvilket er nødvig, for at der kan ske LTP ved de synapser, der er aktive på samme tidspunkt. Brown viste også, at LTP fremkom ved synapserne for W inputtet, hvis der skete en direkte depolatisering af neuronet ved hjælp af en voltage clamp. Neuronets membranpotentiale kunne da fastholdes på -80 mv og derefter stimuleres gennem W inputtet. Dette kaldes for Hebbian LTP efter den canadiske psykolog Donald Hebb der i 1949 fremsatte følge berømte postulat: When an axon of cell A is near enough to excite a cell B and repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such that A s efficiency, as one of the cells firing B, is increased. (Hebb, 1949, p.62) Kort sagt: Cells that fire together, wire together. Som tidligere nævnt vil der under et aktionspotentiale blive udst en backspike, der vil depolarisere den postsynaptiske del af neuronet, så samtidig stimulation af synapsen vil resultere i LTP. Dette klarlægger sammenhængen mellem Hebbs postulat og Hebbian LTP. På figur 8 er de forskellige måder at inducere LTP vist. Induktion af LTP og LTD afhænger af koncentrationen af Ca 2+ -ioner i den postsynaptiske del. På figur 9 er vist en postsynaptisk del af en synapse og de mulige kilder til forøgelse af Ca 2+ -koncentrationen. Figur 9 viser også, hvordan Ca 2+ -ionerne ved Ca 2+ -afhængige kinaser vil aktivere ensymer, der vil

18 Strukturen af cortex Figur 8: Forskellige måder hvorpå induktion af LTP og LTD kan foregå. Neuronet for enten et svagt stimulus (W) og/eller et stærkt stimulus (S), hvor de lodrette streger angiver frekvensen. Jo flere streger jo højere frekvens. Det postsynaptiske potentiale før stimulation er angivet med den solide linie og det postsynaptiske potentiale efter stimulation er angivet med den stiplede linie. (Byrne og Roberts [5]) påvirke AMPA-receptoren, så de øger affiniteten overfor Glutamate, samt holder sig åbne i længere tid. Ensymerne vil også kunne øge antallet af AMPAreceptorer. Man kalder denne process for en fosforylering af AMPA- receptorerne. Resultatet er en langtidsforøgelse af EPSP, altså LTP. Hvis koncentrationen af Ca 2+ -ioner ikke er stor nok til at inducere LTP, vil der ved fosfortaser ske en defosforylering af AMPA-receptorerne, hvilket vil have en negativ indvirkning på EPSP, altså LTD. På figur 8 er vist to former for LTD, homosynaptisk LTD og Cerebellar LTD. For begge tilfælde induceres LTD, fordi der kun sker en lavfrekvent stimulation (impulser med en frekvens på 1-5 Hz) af neuronet, hvorved Ca 2+ -koncentrationen ikke bliver stor nok til at inducere LTP, men kun stor nok til at inducere LTD. LTD fænomenet kan også formuleres ved: cells that are out of sync, weaken their link. 3.8 Strukturen af cortex Den generelle holdning er, at en nyskabt hukommelse i Hippocampus projekteres ud i den region af hjernen, der kaldes for Cortex (eller Cerebral cortex). Strukturen af cortex er interessant, da jeg ønsker at skabe en kunstig hukommelse med en struktur, der udnytter biologisk realistiske elementer. Cortex er også interessant, fordi det er den del i hjernen, der adskiller pattedyr, herunder mennesket, fra krybdyr. Det antages at cortex er ansvarlig for evolutionen af intelligens og

19 3.8 Strukturen af cortex 14 Figur 9: Den postsynaptiske del af en synapse og de begivenheder der leder til induktion af LTP og LTD. En høj koncentration af Ca 2+ -ioner vil medføre induktion af LTP gennem Ca 2+ -afhængige kinaser. En lav koncentration af Ca 2+ -ioner vil derimod medføre en induktion af LTD gennem fosfortaser. Ca 2+ -ioner kan optages gennem NMDA-, AMPA- og VDCCreceptorer (Voltage-Depent Ca 2+ channels). Ca 2+ -pumperne (P) ser Ca 2+ -ionerne ud af den postsynaptiske del. (Byrne og Roberts [5]) dermed hukommelsen. På figur 10 er vist placeringen af Hippocampus og cortex samt andre vitale dele af hjernen hos pattedyr Lav tæthed af forbindelser i cortex Hos mennesket er cortex en tynd udstrakt sammenkrøllet masse med et overflade areal på ca cm 2 og med en tykkelse på 3-4 mm. Cortex indeholder ca. n = neuroner og i størrelsesordenen synapser (se Mountcastle [23]). Synapserne forbinder neuronerne i cortex med hinanden og med andre dele af hjernen. Udfra disse oplysninger kan det beregnes, at et neuron gennemsnitligt har k = / forbindelser til andre neuroner i cortex. Tætheden af forbindelser (α) i cortex kan da beregnes til α = k/n = 71/ = , hvilket er meget lavt, hvis det sammenholdes med at et fuldt forbundet netværk har α = 1. Cortex er opdelt i flere dele, hvor der vil være en højere intern tæthed af forbindelser (f.eks visual cortex), dog stadig meget lavere det er tilfældet i et fuldt forbundet netværk. Braitenberg og Schüz [4] undersøgte cortex på mus og fandt, at et neuron var forbundet til ca. 0.1% af de andre neuroner eller α =

20 Strukturen af cortex Figur 10: Hjernen hos et pattedyr. Cerebral cortex udgører den største del af hjernen. Fremhævet er det limbiske system, der indeholder Thalamus, Hypothalamus, Amygdala, Basal Ganglia og Hippocampus. Det limbiske system er den følelsesstyrede del af hjernen Small-world struktur af cortex En anden observation omkring strukturen af cortex kommer fra Stephan et al. [25], der i en artikel samlede observationer fra studier af makak-abens cortex. Alle studierne er stryknin-neurograpfi studier. Stryknin-neurografi er en metode udviklet af Dusser de Barenne tilbage i 1924 til bestemmelse af strukturen i cortex. Det generelle princip i stryknin-neurografi er følge: Struknin indføres et sted i cortex, hvor det lokalt hæmmer de inhibitoriske receptorer. Den nedsatte inhibitation vil skabe en øget aktivitet i neuronerne. Effekten vil først kunne observeres lokalt, men herefter vil den også kunne måles i andre dele af cortex. På den måde kan det studeres hvilke dele af cortex, der aktiverer andre dele af cortex og strukturen af cortex kan kortlægges. Stephan et al. opdelte cortex efter et navnesystem (se figur 11) der var en kombination af to navnesystemer udviklet af hhv. Von Bonin og Bailey (1947) og Walker (1940). De indsamlede stryknin-neurografiske undersøgelse kunne herefter sammenfattes i en tabel (se figur 12). Figur 11: Opdeling af makak-abens cortex efter navnesystem udviklet af Bonin og Bailey (1947) og Walker (1940). Tegningen viser den ene side af makak-abens hjerne set fra (a) siden (lateral synsvinkel), (b) midt mellem de to hjernehalvdele (medial synsvinkel) og (c) bunden (ventral synsvinkel). (Stephan et. Al [25])

21 3.8 Strukturen af cortex 16 Figur 12: Tabel over sammenhængen i makak-abens cortex. De stimulerede områder er opskrevet i rækkerne og de opserverede områder i kolonerne. Tallene angiver med hvilken styrke det stimulerede område har effekt på det opserverede område: 0, ingen effekt; 1, svag effekt; 2, moderat effekt; 3, stærk effekt; X, ukt effekt; blankt felt, effekt ikke undersøgt. (Stephan et. Al [25]) Stephan et al. ønskede at vise, at cortex kunne karakteriseres som være et Small-world netværk. Small-world netværk blev introduceret af Watts og Strogatz [27] i midten af 90 erne, hvor de viste at samarbejdetsnetværket mellem film skuespillere, el-nettet i vest USA og det neurale netværk hos ormen Ceanorhabditis elegans alle er Small-world netværk. Small-world netværk har taget navn efter Small-world fænomenet, også kt som seks grader af separation. Fænomenet siger, at alle mennesker i verden ker hinanden gennem en kæde på kun seks mennesker, hvilket er ret forbløffe. Watts og Strogatz viste også, at et Small-world netværk kan karakteriseres ved to matematiske værdier: L (Den karakteristiske vejlængde mellem to neuroner) og C (Klyngekoefficienten for netværket). Definitionerne for L og C findes i afsnit Et netværk kaldes for Small-world hvis, L L random men C C random (4) hvor L random og C random er hhv. L og C for et netværk med samme antal knuder og samme antal kanter, men hvor kanterne er tilfældigt valgt. Stephan et al. beregnede L og C for struktur af cortex hos makak-aben og fandt at L = og C = Resultatet holdt de herefter op imod L random = og C random = fundet ved gennemsnittet af 20 tilfældige netværk med samme størrelse og tæthed. Heraf ses det, at definition er opfyldt, hvorved strukturen af cortex hos makak-aben kan karakteriseres som Smallworld.

22 Strukturen af cortex Modul-opbygning af cortex Vernon B. Mountcastle [23] arbejdede helt tilbage i 1950 erne med den idé, at cortex har en modul-opbygning. I 1978 beskrev han i en artikel, at den basale enhed i cortex er minikolonnen, en tynd kæde af neuroner, der udbreder sig vertikalt gennem cortex (se figur 13). En minikolonne indeholder ca neuroner undtagen i den visuale del af cortex, hvor antallet er ca. 2.5 gange højere. Mountcastle fandt ydermere frem til, at minikolonnerne var organiseret i samlinger, som Mountcastle kaldte for moduler. Minikolonnerne er forbundne i moduler vha. kort-række horisontale forbindelser, mens der mellem modulerne kan forekomme langt-række horisontale forbindelser. En minikolonne har en diameter på 56 ± 4µm, mens størrelsen på et modul kan variere fra 300 til 600 µm. Der er altså stor variation på, hvor mange minikolonner et modul indeholder, alt efter hvilken del af cortex man betragter. De observationer omkring strukturen af cortex, der er blevet gennemgået i dette afsnit, vil jeg udnytte i afsnit 4.7 til opbygning af strukturen i Hopfield netværket. Figur 13: Udsnit af visual cortex hos makak-aben, hvor 3 minikolonner er forbundet i et modul. Romertallene angiver forskellig lag af cortex. (Mountcastle [23])

23 4 Modellering 18 4 Modellering I dette afsnit vil jeg undersøge, hvordan et neuron kan modelleres. Jeg vil først se på Hudgkin-Huxleys neuronmodel, hvor den primære reference er Byrne og Roberts [5]. Herefter vil jeg se på Intergrate-and-fire neuronmodellen, som den bliver fremstillet af Dayan og Abbott [7] og elig McCulloch-Pitts neuronmodellen hentet fra Churchland og Sejnowski [6]. Jeg vil i dette afsnit også beskrive modellering af synapser, den neurale kode og modellering af hebbiansk indlæring, hvor Dayan og Abbott [7] er brugt som reference. Den sidste del af afsnittet omhandler modellering af strukturen af cortex, hvor referencerne findes i afsnittet. 4.1 Hudgkin og Huxleys neuronmodel Hudgkin og Huxleys arbejde medførte også udviklingen af en matematisk model, der meget nøjagtigt forudsiger aktionspotentialets udsee. Indenfor biologien er teorier, der kan forudsige begivenheder meget sjældne. Hudgkin og Huxleys arbejde er en af de mest succesfulde kombinationer af eksperimentiel og matematisk arbejde. Hudgkin og Huxley blev i 1963 tildelt nobelprisen i fysiologi og medicin for dette arbejde. Figur 14: Det ækvivalente elektriske kredsløb af et udsnit af neurons membran. (Byrne og Roberts [5]) Udgangspunktet i deres model er at lave et elektriske kredsløb, der er ækvivalent med et udsnit af neurons membran (se fig 14). Kredsløbet består af en kondensator (C m ) i parallel med tre resistorer (to variable resistore og en konstant), der hver er serieforbundet med et batteri. Kondensatoren repræsenterer den isolere effekt, som neuronets membran har. C m kaldes for membranens kapacitet. Resistorerne repræsenterer den spændings- og tidsafhængige ledeevne af Na + -kanalerne (g Na ) og K + -kanalerne (g K ) samt ledeevnen af den konstante lækage af ioner gennem ikke spændingsafhængige ionkanaler (g L ). Batterierne repræsenterer Nerst-hvilepotentialerne (E Na, E K og E l ). I det ækvivalente elektriske kredsløb vil strømmen, der passerer membranen (I m ) have to komponenter. Den ene vil være associeret med ændringen af kapaciteten af membranen (I Cm ), og den anden vil være associeret med bevægelsen af ioner

24 Hudgkin og Huxleys neuronmodel over membranen (I ion ). Hvilket også kan skrives som, I m = I Cm + I ion = C m dv m dt hvor ionstrømmen er separeret i følge komponenter, + I ion (5) I ion = I Na + I K + I l (6) Med denne opsætning som udgangspunkt benyttede Hudgkin og Huxley Voltageclamp teknikken og fandt, at under normal omstændigheder vil ionstrømmen i åbne Na + og K + -kanaler følge Ohms lov (dvs. V = I R hvor G = 1/R med R lig resistansen og G lig ledeevnen eller permabiliteten af ionkanalen). Derved er ionstrømmen for hver enkelt ion type (I ion ) proportional med permabiliteten (g ion ) multipliceret med den drive kraft dvs. forskellen mellem membranpotentialet (V m ) og Nernst-hvilepotentialet (E ion ) for den givne iontype. Da permabiliteten er spændings- og tidsafhængig giver dette, I Na, I K og I l kan nu skrives som I ion (V m, t) = g ion (V m, t)(v m E ion ) (7) I Na (V m, t) = g Na (V m, t)(v m E Na ), (8) I K (V m, t) = g K (V m, t)(v m E K ), (9) I m kan da opskrives på følge ligningsform, I l = g l (V m E l ). (10) (11) I m = C m dv m dt +g Na(V m, t)(v m E Na )+g K (V m, t)(v m E K )+g l (V m E l ) (12) For at have den fulde model for aktionspotentialet manglede Hudgkin og Huxley nu blot at bestemme g Na (V m, t) og g K (V m, t). Første skridt i denne proces var at se på, hvordan Na + og K + -kanalerne opfører sig. Som beskrevet i afsnit 3.3 viste det sig, at Na + -kanalerne havde to processer: aktiveringdeaktivering og inaktivering-deinaktivering, mens K + -kanalerne kun havde en process: aktivering-deaktivering. Hudgkin og Huxley indførte derfor en portmodel for at beskrive funktionen af kanalerne. Modellen er illustreret på figur 15. En kanal tænktes opbygget med en eller flere porte. En port kan kun være i en af to tilstande: åben eller lukket. Når alle portene er åbne kan ioner passere gennem kanalen. Status af en port var tænkt kontrolleret af en eller flere ladede portpartikler. Portpartiklerne bliver påvirket af membranpotentialet og skifter tilstand alt efter dette. En port er således kun åben, hvis alle partiklerne associeret med porten er i den tilstand, der tillader porten at være åben. Som det ses af figur 15, er der for K + -kanalen kun en port, da kanalen kun kan være i to tilstande, mens Na + -kanalen har hele fire tilstande. Ved indførelsen af portmodellen kan g Na og g K opskrives som, g Na (V m, t) = y Na (V m, t)g Na (13) g K (V m, t) = y K (V m, t)g K (14)

25 4.1 Hudgkin og Huxleys neuronmodel 20 Figur 15: Skematisk oversigt af Hudgkin og Huxleys portmodel. K + -kanalerne er reguleret af en enkelt port. A1 viser tilstanden, når K + -kanalen er deaktiveret og A2 viser tilstanden, når K + -kanalen er aktiveret. Na + -kanalerne er derimod reguleret af to porte. B1 viser tilstanden, når Na + -kanalen er deaktiveret, B2 viser tilstanden, når Na + -kanalen er aktiveret og B3 viser tilstanden, når Na + -kanalen er inaktiveret. Der mangler en enkelt figur, der viser tilstanden, når Na + -kanalen er deinaktiveret. Ved deinaktivering vil begge porte være lukket. (Byrne og Roberts [5]) hvor g Na og g K er den maksimale ledeevne for henholdsvis Na + og K + -kanalerne. y Na og y K er funktioner af en eller flere portvariable (y i ), der beskriver sandsynligheden for at finde en portpartikel i tilstanden, hvor porten er åben. En portvariabel kan variere mellem 0 og 1, hvorved y Na og y K også vil beskrive hvor stor en sandsynlighed, der er for at kanalen er åben, hvilket er det samme som procentdelen af henholdsvis Na + og K + -kanalerne, der er åbne. Opgaven for Hudgkin og Huxley bestod nu i at beskrive, hvordan en enkelt portpartikel opfører sig under ændring af membranpotentialet. En portvariabel (y) kan beskrives ved følge model, (1 y) α y (V m ) β y (V m ) y (15) hvor α y (V m ) og β y (V m ) er spændingsafhængige hastigheder. α y (V m ) beskriver hastigheden, hvormed en portpartikel bevæger sig fra tilstanden, hvor porten er lukket, til tilstanden hvor porten er åben. β y (V m ) beskriver hastigheden, hvormed en portpartikel bevæger sig fra tilstanden, hvor porten er åben, til tilstanden hvor porten er lukket. Hvis en port kun er afhængig af en enkelt portpartikel vil sandsynligheden for at finde en port åben i et kortere tidsinterval være proportional med sandsynligheden for at finde porten lukket multipliceret med åbningshastigheden, dvs. α y (V m )(1 y). Tillige er sandsynligheden for at finde porten lukket proportional med sandsynligheden for at finde porten åben multipliceret med lukningshastigheden, dvs. β y (V m )y. Tages forskellen mellem

26 Hudgkin og Huxleys neuronmodel disse to led fås ændringen af sandsynligheden for at finde porten åben, dy dt = α y(v m )(1 y) β y (V m )y (16) Da α y (V m ) og β y (V m ) ikke er særlig håndgribelige størrelser laves en omskrivning af differentialligningen. Hvis membranpotentialet bliver fastholdt, som det er tilfældet ved brug af Voltage-clamp teknikken, vil y på et tidspunkt nå en stabil tilstand, hvor dy/dt = 0 for t. Den stabile tilstand betegnes y (V m ) og kan findes udtrykt ved α y (V m ) og β y (V m ), hvis højresiden i differentialligningen sættes lig 0. Resultatet bliver, y (v m ) = α y (V m ) α y (V m ) + β y (V m ) (17) Differentialligningen kan nu omskrives til, dy dt = y (V m ) y τ y (V m ) (18) hvor τ y (V m ) er en tidskonstant givet ved, τ y (V m ) = 1 α y (V m ) β y (V m ) (19) Med denne omskrivning beskriver differentialligningen, at for et fastholdt membranpotentiale (V m ) vil y tilnærme sig den stabile tilstand y (V m ) eksponentielt med tidskonstanten τ y (V m ). Løsningen til differentialligningen findes let, da der blot er tale om en første ordens differentialligning. Den generelle løsning til en første ordens differentialligning udtrykt som, dy = ay + b (20) dt er givet ved, y(t) = Ce at b a hvor C koefficienten findes ved at indføre en startværdi y 0 for y, (21) y 0 = y(0) = C b a C = y 0 + b a (22) Løsningsmodellen kan direkte overføres til løsning af differentialligning 18. Løsningen bliver, y(v m, t) = y (V m ) (y (V m ) y 0 )e t τy (Vm) (23) Denne løsning beskriver hvordan sandsynligheden for, at en enkelt portpartikel er i tilstanden, hvor porten er åben. Hvis porten er kontrolleret af mere en portpartikel, vil den samlede sandsynlighed, for at porten er åben, være y(t) P, hvor P er antallet af uafhængige og identiske portpartikler. Portmodellen postulerer at g Na er reguleret af to typer af portpartikler. Hudgkin og Huxley benævnte portpartiklerne, der regulerer aktivering af Na + - kanalen, med et m og portpartiklerne, der regulerer inaktiviteten, med et h.

27 4.1 Hudgkin og Huxleys neuronmodel 22 Tillige for K + -kanalen blev portpartiklerne, der regulerer aktiviteten af K + - kanalen, betegnet med et n. Permabiliteterne g Na og g K kan på baggrund af dette og ligningerne 13 og 14 udtrykkes som, g Na (V m, t) = m ( V m, t) P1 h(v m, t) P2 g Na (24) g K (V m, t) = n(v m, t) Q1 g K (25) hvor P 1, P 2 og Q 1 er antallene af uafhængige identiske portpartikler. Antallet af portpartikler fandt Hudgkin og Huxley ved at tilpasse funktioner af typen givet i ligning 23, til data fundet ved brug af Voltage-clamp teknikken. Figur 16: Hudgkin og Huxleys estimering af antallet af portpartikler, der regulerer Na + - og K + -kanalerne. De fyldte cirkler repræsenterer data, som Hudgkin og Huxley selv har fundet ved eksperimenter. (Byrne og Roberts [5]) Det bedste resultat opnåede de ved at benytte ligningerne, g Na (V m, t) = A(V m )(1 e t τm(vm) ) 3 e g K (V m, t) = (B(V m ) C(V m )e t τn(vm) ) 4 t τ h (Vm) (26) (27) hvor A, B og C er spændingsafhængige led. Figur 16 viser, hvordan ligningerne 26 og 27 giver det bedste resultatet i forhold til datapunkterne. Hudgkin og Huxley kunne udfra ligningerne 26 og 27 konkludere, at tre portpartikler styrer aktiveringen af Na + -kanalerne og én portpartikel styrer inaktiveringen, mens der for K + -kanalen var fire portpartikler til at styre aktiveringen. g Na og g K kan da skrives som, hvor g Na (V m, t) = m(v m, t) 3 h(v m, t)g Na (28) g K (V m, t) = n(v m, t) 4 g K (29) dm dt dh dt dn dt = α m (V m )(1 m) β m (V m )m (30) = α h (V m )(1 h) β h (V m )h (31) = α n (V m )(1 n) β n (V m )n (32)