Forskning i menneskets arvemasse videnskabsetiske overvejelser Møde i Dansk Selskab for god klinisk praksis 30.august 2017 Kirsten Ohm Kyvik, professor, medlem af Den Nationale Videnskabsetiske Komité (NVK) og Maj Vigh, sekretariatet i NVK.
Videnskabsetik i genomforskning - Hvorfor rejser genomforskningen særlige videnskabsetiske overvejelser? - Fagligt om genetik og genomforskning - Dansk lovgivning samt krav til anmeldelsen - NVK s genomvejledning - Eksempler på praksis dialog med LIF
Hvorfor rejser genomforskning særlige overvejelser?
Hvorfor rejser genomforskning særlige overvejelser? Fremskridtene inden for molekylær biologi de seneste år, herunder omfattende kortlægning af genomet indebærer et enorm stort potentiale i fht. fremtidig forbedring af patientbehandlingen. Skræddersyet behandling kan tilpasses den enkeltes genetik og medføre færre bivirkninger eller unødige bivirkninger kan undgås Side 4 NVK sikrer, at fremskridtet muliggøres under hensyntagen til komitélovens regler, herunder forsøgspersonernes selvbestemmelse, sikkerhed og integritet Hensynet til forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende går forud for videnskabelige og samfundsmæssige interesser i at skabe mulighed for at tilvejebringe ny viden beskyttelse af individet har derfor forrang også i forhold til genom forskning Alment gældende juridiske principper om mindsteindgreb, proportionalitets og forsigtighedsprincipper ved anvendelse af ny teknologi kan ved svære sager bliver bragt i anvendelse
Hvorfor rejser genomforskning særlige overvejelser? Side 5 Genomforskning genererer store mængder af overskudsinformation, som man i dag ikke kender den fulde betydning af. Det er information, som patienten ikke er bekendt med på forhånd. Normalt må forskere kun få udleveret eller have adgang til relevante og nødvendige sundhedsdata Data kan være af en sådan natur, at de ikke i ordets bogstavelige forstand er mulige at anonymisere, da visse genetiske data kan bruges til re-identifikation af personer
Hvorfor rejser genomforskning særlige overvejelser? Genomdata omhandler oplysninger om aktuelle helbredsforhold og potentielt om risikofaktorer ifht fremtidig sygdom. Det rejser spørgsmålet om tilbagemelding til forsøgspersoner om fund af mutationer i kendte sygdomsgener, der specifikt undersøges og ved tilfældighedsfund, hvor man kan afværge forestående fare Side 6 Omvendt er forsøgspersonens ret til ikke viden særligt relevant i genomforskning, da forsøgspersoner har ret til at blive skærmet mod at blive påført unødig bekymring Deltagerinformationen er udfordret hvordan sikrer vi forsøgspersonens vilje omkring tilbagemelding af tilfældighedsfund? I modsætning til behandling har forsøgspersonen ikke selv efterspurgt kortlægningen af arvemassen, hvilket lægger et øget pres for ikke at belaste forsøgspersonen Specifikke hensyn ved børn og unge: Internationalt taler man om princippet: The right to an open future i relation til børn og genomforskning ( i DK ikke genomforskning på raske børn)
Hvorfor rejser genomforskning særlige overvejelser? Omfattende sekventering er indgribende for den enkelte forsøgsperson, men kan også være det for dennes familie det kalder på særlige beskyttelseshensyn Side 7 Genomdata er permanente helbredsoplysninger. Det er fx ikke sundhedsdata om en tennisalbue, et brækket ben eller anden forbigående sygdom. Data har mere vidtrækkende betydning og er derfor særligt sensitive Genomdata kan tendere til at have en mere stigmatiserende karakter, da data vil kunne forudsige noget om en persons fremtid, enten om fremtidige sygdomme eller livsforløb, herunder uddannelsesmuligheder, hvor genetikken spiller ind. Forskning viser dog at også miljøfaktorer spiller en stor rolle Genomdata har interesse for udefra kommende aktører: Arbejdsgivere og forsikringsselskaber ( må ikke anvendes i mange lande ), domstole i straffesager (i USA) virksomheder, der vil markedsføre vha. af direkte markedsføring af sundhedsprodukter. Forsøgspersonen skal skærmes
Hvorfor rejser genomforskning særlige overvejelser? Genomforskning er især kendetegnet ved at omhandle eksplorativ undersøgelser, hvor man udvikle teorier og i mindre grad tester bestemte hypoteser Dette er også muligt, projektet skal dog være konkretiseret i henhold til dansk lov Side 8 Ny forskning i de tørre afledte data skal ikke anmeldes til en videnskabsetisk komité i henhold til komitéloven ( som kun omhandler biologisk materiale ) Komiteen sikrer sig derfor gennem vilkår i tilladelsen, at ny forskning i de afledte data skal anmeldes Genomforskningen stiller nye krav til design og gennemførelse af forskningsprojekter. Ligesom videnskaben udvikles skal etikken også udvikles. De etablerede etiske principper rykkes. Mine helbredsoplysninger ikke kun mine, men også mine beslægtedes. Traditionelle principper om fortrolighed og privathed er under pres, herunder i de store databaser og de klassiske samtykke konstruktioner er til fornyet drøftelse og overvejelse
Genomforskning - forskel til anden forskning? Genomforskning og farmakogenetiske undersøgelser efterspørges i stigende grad det er nøglen til bedre patientbehandling og til personlig medicin Side 9 Forskningen kræver involvering af specialister i forhold til håndtering og fortolkning af genomdata Folketinget vedtog i 2012 i komitéloven at særligt komplekse forskningsprojekter skulle behandles af NVK, således at der kunne udvikles retningslinier på området. I dag er de prospektive genomansøgninger ført tilbage til regionerne og NVK har fortsat de genomsager, hvor der søges om dispensation fra samtykke, fordi der forskes i allerede indsamlet materiale NVK s genomvejledning er nu under revision
Fagligt om genetik og genomforskning Side 10
Institut for Cellulær og Molekylær Medicin KLASSISK METODE TIL KORTLÆGNING AF EN MUTATION 1) DNA isoleres fra blodprøve 2) Det interessante stykke DNA opformeres ved PCR 3) Det opformerede stykke sekventeres 4) Analyseres for mutation MUTATION
KLASSISK METODE TIL KORTLÆGNING AF EN MUTATION TIDSFORBRUG 1) DNA isoleres fra blodprøve 2) Det interessante stykke DNA opformeres ved PCR 3) Det opformerede stykke sekventeres 4) Analyseres for mutation 4 timer over 2 dage Et par timer på en dag 4 timer over 2 dage Et par timer på en dag Herefter har man måske mutationsundersøgt 1/25 del af et gen Vi har 20-22.000 gener Institut for Cellulær og Molekylær Medicin
NEXT GENERATION SEQUENCING DNA isolering Forbehandling Flow celle Sekvenator Institut for Cellulær og Molekylær Medicin
Institut for Cellulær og Molekylær Medicin Sted, dato
BIOINFORMATISK DATABEHANDLING Institut for Cellulær og Molekylær Medicin
NEXT GENERATION SEQUENCING 1)Oplysninger om individets SAMLEDE ARVEMASSE meget hurtigere end før 2)Forholdsvis billigt og prisen falder! 3)Efter bioinformatisk behandling fremkommer oplysninger om 1000vis måske 10.000vis af mutationer. Oplysningerne gemmes 4)For langt den overvejende del af mutationerne kendes den umiddelbare betydning ikke aktuelt men det er kun et spørgsmål om tid Institut for Cellulær og Molekylær Medicin
Hvad er omfattende kortlægning af individdets arvemasse? Next Generation Sequencing (NGS) til: Side 17 Total genomisk sekventering (WGS) Total exom sekventering (WES) Total RNA sekventering Total epigenomisk sekventering GWAS der omfatter sjældne varianter
Ej omfattet af begrebet: Targeteret sekventering (selvom der bruges NGS) Side 18 Genome Wide Association Studies (GWASundersøgelser) almindelige varianter DNVK anbefaler: Selv om der ikke anvendes metoder til omfattende sekventering, bør komiteerne overveje at anvende retningslinjerne analogt, hvis risiko for væsentlige helbredsmæssige fund
19 Dansk lovgivning krav til anmeldelsen
Dansk lovgivning krav til anmeldelsen Dansk lovgivning kræver anmeldelse af et konkret forskningsprojekt, hvis der skal laves forsøg med menneskeligt biologisk materiale Side 20 Dansk lovgivning kræver et konkret informeret samtykke fra forsøgspersoner (i visse lande kan bredt samtykke indhentes). Genomforskning i lægemiddelforsøg skal derfor også udformes som konkrete projekter Man kan godt lave eksplorativ genomforskning i lægemiddelforsøg (man leder fx efter det gen, der hindrer respons på et lægemiddel) Krav til beskrivelsen af det konkrete formål, metode, analysefirma, håndtering af tilfældighedsfund, information af forsøgspersoner dvs. projektmetodologi gælder også ved udtagning af blodprøver til genomforskning i lægemiddelforsøg
Dansk lovgivning krav til anmeldelsen Hvilken komité skal man sende ansøgningen til? Side 21 Prospektiv genomforskning med lægemidler (udtagning af biologisk materiale) : Anmeldelse til RVK Dog ved avanceret lægemiddelterapi samt i lægemiddelforsøg med børn efter VHPproceduren: Anmeldelse til NVK (kontakt@nvk.dk) Retrospetiv genomforskning ( allerede udtaget biologisk materiale ), hvor der søges om dispensation fra samtykke: Anmeldelse til NVK
Dansk lovgivning krav til anmeldelsen Side 22
Dansk lovgivning krav til anmeldelsen Protokollen skal ved genomforskning særligt beskrive: Side 23 Undersøgelsesteknikkerne i den omfattende kortlægning Genetisk rådgivning til deltagerne før og efter undersøgelserne Sandsynligheden for tilfældighedsfund og hvordan evt. tilbagemelding afklares med forsøgspersonerne (Genomvejledningen følges) At der et beredskab af uafhængige eksperter, hvis tilfældighedsfund opstår At personoplysninger fra sekventeringen behandles efter persondataloven Hvis data opbevares efter forsøget at Datatilsynets tilladelse indhentes
Dansk lovgivning krav til anmeldelsen Deltagerinformationen skal beskrive: Undersøgelsen af genomet hvilken viden forventer man at få? Side 24 At der kan fremkomme uventet viden fx gensekvenser, der disponerer for alvorlig sygdom hvor sandsynligt er det? De 5 kriterier fra genomvejledningen om tilbagemelding At man kan frabede sig at blive informeret Hvis man opbevarer genomdata efter forsøget informer om det Beskriv, at Datatilsynets tilladelse indhentes og at komiteens tilladelse indhentes, hvis forsøgspersonerne skal kontaktes igen eller hvis der skal iværksættes ny forskning Hvis man forudser, at dette kan medføre samarbejde med udenlandske aktører så informer om det
NVK s genomvejledning Side 25
Prospektive (nye) projekter
Generelle krav Tilbagemelding af helbredsmæssige fund Prædefinerede analyser primære fund Sekundære/tilfældighedsfund Hvis det forventes, at der under forsøget kan fremkomme væsentlige helbredsmæssige fund, skal det forud for forsøgsdeltagelsen afklares, om forsøgspersonen ønsker tilbagemelding om disse eller ej.
Information af tilfældighedsfund hvornår? Med mindre/uanset om forsøgspersonen eksplicit frabeder sig dette, skal der altid informeres om alvorlig genetisk betinget sygdom, hvis: der er en rimelig grad af sandsynlighed for, at en genetisk disposition er til stede, der foreligger en sikker dokumenteret sammenhæng mellem den genetiske disposition og sygdomsudviklingen, de tests, som benyttes for at fastslå den genetiske disposition, er sikre, sygdommen i væsentlig grad kan forebygges eller behandles, og sammenhængen har en væsentlig betydning for forsøgspersonen. Side 28 Ikke sponsors ansvar!!
Forsøgspersoner inddrages ved informeret samtykke Mulighed for genetisk rådgivning forud for samtykkeafgivelse hvis stor sandsynlighed for tilfældighedsfund/sekundære fund Side 29 Mulighed for efterfølgende genetisk rådgivning ved helbredsmæssige fund (herunder sekundære fund) Anbefales at nedsætte sagkyndig komité til at vurdere betydning af sekundære fund og processen for evt. tilbagemelding til forsøgspersonen (og/eller slægtninge)
NGS hos børn WGS, WES and RNA-sekventering hos et barn der ikke kan give informeret samtykke kan, når barnet bliver gammelt nok til at forstå hvad der er sket, opleves som et overgreb. Ret til en åben fremtid. Udgangspunkt: Forskning må kun gennemføres med inhabile forsøgspersoner, herunder børn, hvis forsøget ikke kan udføres på habile personer med samme nytte. Hvis den nye viden kan opnås ved i stedet at inddrage habile personer i forsøget, skal forsøget gennemføres, som et almindeligt forsøg med informeret samtykke. Side 30
Kriterier for inddragelse af børn Komitélovens 19 Projektet er afgørende for at efterprøve data indhentet ved forsøg på voksne (eller ved andre metoder) og det vedrører børnenes sygdom og kan forventes at give patientgruppen en gevinst ( 19, stk. 1), eller projektet kan ikke med samme nytte gennemføres med voksne og har udsigt til direkte at gavne de konkret inkluderede børn ( 19, stk. 2), eller projektet kan alene gennemføres ved inddragelse af børn med denne sygdom og giver meget store fordele for patientgruppen, og giver minimale risici og gener ( 19, stk. 3). Side 31 Stk 2 og 3 kun for ikkelægemiddel forsøg.
Vedr. 19, stk. 2 til gavn At skabe klarhed om sygdommens genetik og mulighed for udvikling af nye behandlingsformer på sigt, anses ikke som værende direkte til gavn for det enkelte barn, der inkluderes i projektet => Der skal være en direkte helbredsmæssig gevinst for det enkelte barn. Side 32 Hensynet til studiepopulationens størrelse, er ikke tilstrækkelig begrundelse til inklusion af børn. DNVK afslag givet, da inddragelse af børnene ikke i øvrigt var en nødvendighed for forsøgets gennemførelse, idet forsøget kunne gennemføres med voksne
Biobank projekter med dispensationsansøgning
Dispensationssager DNVK lægger vægt på: At formålet med det nye projekt ikke kan være væsentligt anderledes end det oprindelige projekt at forsøgspersonerne tidligere er informeret om, at der vil ske undersøgelser af arveanlæg (gener), at en del af deltagerne har haft mulighed for at tage stilling til, om de ønsker tilbagemelding om væsentlige helbredsmæssige fund, at en væsentlig del af deltagerne antages at være afgået ved døden Side 34
Dispensationssager - fortsat at der ikke er anlagt en analysestrategi, hvor der søges efter kendte varianter af betydning for andre alvorlige sygdomme, hvorfor risikoen for sekundære fund er så lille som mulig at der opstilles klare og hensigtsmæssige retningslinjer for håndtering af sekundære fund i overensstemmelse med DNVKs retningslinjer Det anbefales at nedsætte sagkyndig komité til at vurdere betydning af sekundære fund og processen for evt. tilbagemelding til forsøgspersonen Side 35
Forskning i materiale - kliniske biobanker Dispensation fra samtykkekravet vedr. materiale fra kliniske biobanker forudsætter: at materialet er indsamlet og opbevares efter de gældende regler, bl.a. Sundhedslovens kapitel 5 og 7 om samtykke og om ret til selvbestemmelse over biologisk materiale. at der er tale om biologisk materiale, som er udtaget fra patienter i behandlingsøjemed. Side 36 DNVK afslag på dispensation: Materiale udtaget som ekstra materiale til forskning fra patienter i forbindelse med behandling
I øvrigt Side 37
Generelle krav Spørgsmål om tilbagemelding til evt. slægtninge i tilfælde af, at forsøgspersonen ikke ønsker oplysninger om egen helbredstilstand eller er død afgøres ud fra et lægefagligt skøn med udgangspunkt i kriterierne for tilbagemelding, samt sundhedslovens 43, stk. 2, nr. 2, og kravet i autorisationsreglerne om lægers omhu og samvittighedsfuldhed. Information om enkeltindividers genetiske forhold skal behandles i overensstemmelse med persondataloven. Videregivelse af data til tredjemand kræver forudgående tilladelse fra Datatilsynet (PDL 10, stk. 3). Side 38
Vilkår for godkendelse Enhver ny henvendelse til forsøgsdeltagere skal godkendes af den kompetente komité (bortset fra tilbagemelding af alvorlige helbredsmæssige fund, der følger DNVKs kriterier) Side 39 Nye bioinformatiske dataanalyser på data fra et godkendt sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt, skal vurderes af den kompetente komité og er ikke at anse for registerforskning Er det inden for rammerne af det godkendte projekt? Indebærer det nye henvendelser til deltagere Anvendelse til nyt formål Videregivelse af data til 3. mand? NB! Fisketure forbudt!
Hvad kigges der efter? Checkliste for NGS Side 40 Protokol: information om metoder Data analyse plan Uddybende afsnit om etik Guidelines for behandling of viden om deltagernes helbred, herunder sekundære fund Argumenter for inklusion af børn
Deltagerinformation Beskrivelse af planlagte analyser Information om procedure for og omfang af tilbagemelding Information om sekundære fund, til forsøgspersoner og evt slægtningen Deltagerne skal have mulighed for at frabede sig information Side 41 Informeret samtykke: Keep it simple standard formular fra DNVK, f.eks.
Eksempler på praksis Side 42
Eksempler på praksis dialogmøder med LIF Lægemiddelvirksomheder skal også efterleve NVK s genomvejledning og opstille procedurer for håndtering af tilfældighedsfund Side 43 American College of Medical Genetics (AMCG) har lavet retningslinier for tilbagemelding af en række alvorlige sygdomme i diagnostisk øjemed ( 56 gener er på listen over alvorlige sygdomme) En lægemiddelvirksomhed i DK havde opstillet en procedure, som gjorde, at der altid skulle søges efter disse gener uagtet, at det ikke var en del af projektets formål NVK afgjorde, at de ikke skulle gøre dette i så fald ville det ikke være tilfældighedsfund
Eksempler på praksis dialogmøder med LIF Der også truffet en afgørelse om, at analysefirmaet heller ikke automatisk må frasortere de 56 gener inden resultaterne gives til forskerteamet, så de ikke får disse fund og derfor ikke kan melde tilbage Side 44 Man kan ikke unddrage sig, at håndtere disse fund, hverken i kommerciel forskning eller i forskeriniteret forskning NVK har netop afsluttet en landsdækkende undersøgelse af forekomst af tilfældighedsfund. Vi har spurgt de videnskabelige selskaber samt ledende overlæger på de relevante hospitalsafdelinger. Afdelingerne har ikke være forpligtet til at svare, så kun 20 % har svaret, men tilfældighedsfund har været yderst sjældent forekommende dog i kræftforsøg har der været observeret tilfældighedsfund, som der skulle reageres på
Eksempler på praksis dialogmøder med LIF NVK afholder tilbagevendende dialogmøder med LIF, herunder om genomforskning Side 45 LiF har bl.a. spurgt ind til om den nye forordning om lægemiddelforsøg stiller krav til genomforskning og der således er fælles krav Genomanalyser og tilbagemelding er ikke direkte reguleret i forordningen. Henlægges under den etiske del i part II. Art. 7, nr. 1, litra a) er relevant - opfyldelse af kravene til det informerede samtykke i forordningens kapitel V (herunder deltagerinformationen) Art 7, nr. 1 litra h) - gælder sikring af overensstemmelse med de gældende regler for indsamling, opbevaring og fremtidig anvendelse af biologiske prøver Dette peger ned i national ret fx biobanklovgivning og krav til information om bestemte forsøgsmetoder mv.
Tak for i dag! Side 46