Jan Blaakær GYNÆKOLOGI 1289 Kræft i æggestokke og æggeledere Diagnostik og behandling Ukarakteristisk abdominalia kan have mange årsager. Også kræft i æggestokkene. Hos danske kvinder er livstidsrisikoen for denne kræftform 2%. Medianalderen ved sygdomsdebut er 63 år, og 70 80% har lokal spredning eller fjernmetastaser på diagnosetidspunktet. 10% menes at være genetisk betinget. Ændrede behandlingsprincipper har øget den mediane overlevelse fra 1 år i 1970 erne til 3 år i dag. Der er desværre endnu ikke fundet en egnet screeningsmetode. biografi: Overlæge med funktion ved den gynækologisk onkologiske sektion ved Skejby Sygehus. Sekretær i Dansk Gynækologisk Cancer arbejdsgruppe for ovarie- og tubacancer. Disputats om ovariecancer og gennem en lang periode medlem af EU s gynækologiske speciallægesektion. forfatters adresse: Gynækologisk obstetrisk afdeling, Skejby Sygehus, Brendstrupgaardsvej, 8200 Århus N. E-mail: jab@dadlnet.dk I Danmark nydiagnosticeres omkring 1.900 nye gynækologiske kræfttilfælde om året, hvoraf kræft i æggestokkene udgør ca. 600 tilfælde årligt. Denne kræftform er den 4.-hyppigste kræftdødsårsag blandt danske kvinder og skyldes primært, at sygdommen ofte diagnosticeres i et sent stadie, hvor sygdommen er dissemineret og behandlingsmulighederne tilsvarende vanskelige. Epidemiologi Størstedelen (over 95%) af cancertilfældene er af epitelial type: karcinomer. Med en standardiseret incidensrate på 15 pr. 100.000 kvinder har Danmark den næsthøjeste incidensrate i verden, og livstidsrisikoen for danske kvinder er ca. 2% (lidt mindre end risikoen for at dø ved et ulykkestilfælde). Medianalder for sygdomsdebut hos kvinder med karcinom i æggestokkene er 63 år, og 80% af kvinderne udvikler sygdommen efter menopausen. Ætiologien til epitelial æggestokkræft er stort set ukendt, men mange faktorer relateret til reproduktion har været debatteret. Enkelte faktorer er dokumenterede som henholdsvis beskyttende faktorer eller risikofaktorer. P-piller beskytter mod æggestokkræft, idet den relative risiko falder til omkring 0,5 ved brug i 5 år (1). Den beskyttende effekt, som vedvarer i mere end 15 år efter ophør med p-pillerne, synes at være størst, såfremt brug påbegyndes inden 25-års-alderen. Hvorvidt den beskyttende effekt også
1290 gælder for genetisk betinget ovariekarcinom, er ikke fuldt afklaret. Flere fødsler og til dels også amning yder en vis beskyttelse mod udvikling af kræft i æggestokkene (2). Endogene risikofaktorer er paritet og infertilitet (3), idet nulliparitet øger risikoen for sygdommen 2 gange og infertilitet 2 2,5 gange. Arvelig æggestokkræft Med vores nuværende viden menes ca. 10% af cancertilfældene at være genetisk betinget, og i dag kendes 3 autosomalt, dominante arvelige former for æggestokkræft, hvoraf bryst-æggestok-kræft-syndromet, som er en mutation i BRCA1/2-genet, er den bedst beskrevne og hyppigste form for arvelig æggestokkræft. Her har bærere af mutationer i BRCA1- eller BRCA2- gener ca. 90% risiko for at få brystcancer. Risikoen for også eller alene at udvikle ovariekarcinom inden 70-års-alderen blev initialt angivet til mellem 44 og 63% for bærere af BRCA1 (3), men er i nyere studier fundet til 16% (4). På baggrund af langt færre studier har man fundet, at bærere af BRCA2 har en 27% risiko for at udvikle æggestokkræft inden 70-års-alderen (3). Kvinder med mutationer i BRCA1 har også højere risiko for kræft i æggeleder og bughinde. Kvinder med familiær disposition for kræft i æggestokkene tilbydes i Danmark en årlig undersøgelse i gynækologisk regi. Hereditær non-polypøs kolorektal cancer (HNPCC) skyldes mutationer i DNA-reparationsgener og er først og fremmest karakteriseret ved kolorektale karcinomer, men også ved en meget høj incidens af endometriekarcinomer, idet livstidsrisikoen i Danmark er omkring 42% og ses ca. 20 år før endometriecanceren i baggrundsbefolkningen. En signifikant øget karcinomrisiko ses også for æggestokkræft (ca. 10%), ventrikel, galdeveje og øvre urinveje, og her ligger debutalderen tilsvarende ca. 20 år før baggrundsbefolkningens, hvorfor man bør overveje (optage familieanamnese), om kvinden tilhører en HNPCC-familie ved sygdomsdebut i ung alder af ovennævnte cancerformer. Aktuelt tilbydes disse kvinder screening hvert andet år på gynækologisk afdeling eller i gynækologisk speciallægepraksis. For de arvelige gynækologiske cancerformer gælder det generelt, at kvinden bør være udredt på klinisk genetisk institut før henvisning til gynækolog, idet hendes livstidsrisiko skal være over 10% for at kunne indgå i et kontrolprogram. Screening for æggestokkræft På grund af den dårlige prognose for æggestokkræft har mange initiativer været initieret for at finde en egnet screeningsmetode, som desværre endnu ikke har set dagens lys. Årsagen, til at æggestokkræft påvises i et relativt sent stadie, er, at æggestokkene anatomisk ligger godt beskyttet i det lille bækken, der jo er udviklet til at kunne rumme en gravid uterus, hvorfor patologi-
1291 Abdominale smerter og oppustethed Lavtsiddende rygsmerter Træthed Vandladningsgener Fig. 1. Symptomer ved æggestokkræft. ske tilstande i æggestokkene skal nå en ikke ubetydelig størrelse (fremskreden sygdom), før kvinden får symptomer. Problemet med de nuværende screeningsmetoder er, at disse ikke er tilstrækkeligt følsomme og nøjagtige til at screene en ikkedisponeret befolkning med en lav sygdomsrisiko, idet antallet af operationer vil blive urimeligt stort i forhold til det påviste antal kræfttilfælde. Anderledes forholder det sig for disponerede kvinder, hvor en screening med transvaginal ultralydsscanning og tumormarkøren CA125 vil nedsætte antallet af falsk positive til ca. 4 opererede kvinder for hver påvist cancer i æggestokkene. Sygdomsforløb Størstedelen (70 80%) af patienter med epitelial æggestokkræft har på diagnosetidspunktet lokal spredning eller fjernmetastaser (stadium II-IV). Over halvdelen af disse patienter har haft symptomer i mindre end 6 måneder. På grund af ovariernes beliggenhed i det lille bækken kan en ovarietumor, som tidligere nævnt, være af en betydelig størrelse, før den bliver symptomgivende. Tidlige stadier af sygdommen er derfor praktisk taget asymptomatiske, og nogle ovarietumorer bliver opdaget tilfældigt ved rutinemæssig gynækologisk undersøgelse hos egen læge eller speciallæge. Tumorerne spredes hyppigst ved vækst på overfladen af et organ eller bughinden eller ved lymfogen spredning. Hæmatogen spredning er langt sjældnere. Symptomatologien ved epitelial æggestokkræft er ukarakteristisk, men nogle symptomer er dog»klassiske«(fig. 1) Paraneoplastiske fænomener kan også forekomme i form af symptomer fra hud (acanthosis nigrans og akut neutrofil dermatose), bindevæv (dermatomyositis og fasciitis), CNS (akut cerebellar degeneration) eller hæmatologisk (DIC). Udredning Størstedelen af patienterne opsøger praktiserende læge med deres første symptomer på sygdommen. Symptomatologien er ofte ukarakteristisk og snigende, hvorfor det anbefales, at den praktiserende læge ved første henvendelse foretager en gynækologisk undersøgelse inklusive rektovaginal eksploration hos alle kvinder med ukarakteristiske abdominalia. Ved mistanke om ovariecancer skal patienten straks henvises til gynækologisk specialafdeling med henblik på videre udredning og behandling. Hvis praktiserende læge ikke umiddelbart finder tegn på ovarietumor, skal patienten ved vedvarende symptomer ud over 4 uger henvises til praktiserende gynækolog eller gynækologisk specialafdeling, hvad enten gynækologisk undersøgelse er normal eller ej. Udredning ved gynækolog omfatter: gynækologisk undersøgelse inklusive rektovaginal eksploration
1292 Største diameter af cysten/tumoren Antal kamre Tilstedeværelse af solide partier/ekskresenser Fri væske i fossa Douglasi Tilstedeværelse af cyste/tumor på modsidige ovarium Fig. 2. Ultrasoniske fund ved æggestokkræft. vaginal ultralydsskanning og måling af CA125. Præoperativ vurdering transvaginal ultralydsskanning: Ved den transvaginale ultralydsskanning noterer gynækologen sig som anført i Fig. 2. ca125 Øvre grænse for normalværdier for CA125 er 35 U/ml. Stigende værdier højt i normalområdet (> 25 U/ml) kan være suspekte, og bør hos postmenopausale kvinder give anledning til en intensiveret kontrol. Andre tilstande kan give anledning til forhøjede CA125-værdier, for eksempel infektion, inflammatoriske lidelser, graviditet, endometriose, andre cancersygdomme såsom cancer mammae, cancer coli, cancer pancreatis samt ascites uanset ætiologi. risk of malignancy index (rmi) Formålet med at anvende RMI er præoperativt at vurdere risikoen for, om patienten har en æggestokkræft. RMI kombinerer ultralydsfund, CA125 og menopausestatus. Efter udregning af indeks vurderes, om patienten skal kontrolleres eller tilbydes operation. Patienter med RMI >200 anbefales opereret af gynækolog med ekspertise i operationer af æggestokkræft (5). Behandling Behandlingen kan opdeles i en kirurgisk og en non-kirurgisk behandling. primær kirurgisk behandling I den kirurgiske behandling af æggestokkræft er målet korrekt stadieinddeling og maksimal debulking (tumorreduktion). Alle patienter undtagen patienter med højt differentieret stadium IA og IB ikke-clear cell-ovariekarcinom tilbydes kemoterapi. Efter operation og eventuel kemoterapi vil 60 80% af patienterne opnå klinisk komplet eller partielt respons. Ca. 80% af disse patienter vil dog få recidiv, de fleste inden for 2 år efter afsluttet kemoterapi. Den kirurgiske indsats ved ovariecancer har to formål: 1. Kirurgisk radikal operation/maksimal tumorreduktion, som er af signifikant betydning for patientens prognose. 2. En korrekt kirurgisk/histopatologisk stadieinddeling på diagnosetidspunktet, som er af afgørende betydning for eventuelt valg af postoperativ behandling samt for prognosen. Ved den primære operation foretages bilateral salpingooforektomi, hysterektomi og omentektomi. Desuden foretages excision af metastaser i peritoneum samt biopsi fra øvrige suspekte forandringer. Der foretages omhyggelig palpation af relevante lymfeknuder, og suspekte lymfeknuder fjernes ved de tidlige stadier (stadium I og II). Appendektomi foretages kun ved mucinøse tumorer og ved metastasering til appendiks.
1293 Ved det kirurgiske indgreb søges opnået tumorreduktion, så intet efterladt element er større end 1 (2) cm, hvorved patienten er makroradikalt opereret og effekten af kemoterapi bedre. interventionskirurgi Interventionskirurgi (interval-debulking) foretages, hvor optimal tumorreduktion ikke har været mulig ved primær kirurgi. Efter kortvarig kemoterapi, f.eks. 3 behandlinger, vurderes patienten klinisk og eventuelt med MR-skanning med henblik på operabilitet. Der foretages fornyet kirurgisk behandling med henblik på optimal debulking (6). non-kirurgisk behandling Stadium IA IIA På de fleste danske centre har det tidligere været rutine at give 3 6 serier kemoterapi til patienter med stadium IC og undlade behandling af stadium IA og IB. En række internationale undersøgelser har gjort, at denne behandlingspraksis har ændret sig, så de senere års anbefaling nu er, at patienter med grad 2 og 3 karcinom i stadium IA-IB, alle patienter med clear cell-karcinomer og alle i stadium IC-IIA uanset differentiering tilbydes adjuvant behandling, hvis muligt i protokollerede undersøgelser. Arten af kemoterapi retter sig efter, hvad der anbefales ved avanceret sygdom, aktuelt er det carboplatin og paclitaxel. Antallet af serier er normalt seks givet med 3 ugers mellemrum, dog afbrudt af eventuel interventionsoperation. Ældre patienter og patienter, som ikke ønsker intensiv kemoterapi, kan tilbydes carboplatin som monoterapi eller peroral alkylerende behandling. Paclitaxel og carboplatin tåles dog godt af ældre patienter, og der er ingen absolut øvre aldersgrænse for denne behandling. Alle patienter med epitelial ovariecancer stadium IIB-IV skal modtage mindst 6 behandlingsserier, medmindre der opstår progression eller uacceptabel toksicitet. Patienter med uændret sygdom eller partielt respons efter 6 serier kan fortsætte med behandling efter den ansvarlige læges skøn. Strålebehandling anvendes i dag stort set ikke ved ovariekarcinom i Danmark. Pallierende strålebehandling kan i sjældne tilfælde være aktuelt. Patienter med recidiv efter primær behandling har en dårlig prognose, og eventuel videre behandling er kun palliativ. Et særligt problem udgør de patienter, hvor recidiv udelukkende påvises ved stigende CA125. Det vides aktuelt ikke, om denne gruppe vil profitere af tidligt indsættende behandling, eller om behandlingen lige så godt kan påbegyndes, når klinisk eller billeddiagnostisk sygdom viser sig. Det må dog understreges, at grundet ovariecancers tendens til peritoneal disseminering er der en risiko for, at sygdommen pludselig manifesterer sig med store peritoneale tumor-
1294 masser, hvor patienten er uden for palliativ rækkevidde. Bivirkninger carboplatin Hyppigst ses dosisafhængig knoglemarvsdepression med især trombocytopeni 2 3 uger efter sidste behandling samt kvalme og opkastninger. Vævsnekrose opstår ved ekstravasal infusion. Elektrolytforstyrrelser i form af hypomagnesiæmi, hypokaliæmi og hypocalciæmi samt leverpåvirkning er observeret. Sjældent nyre-, oto- og neurotoksicitet. Allergiske reaktioner ses ofte efter langvarig behandling, f.eks patienter, der genbehandles med carboplatin. paclitaxel Hypersensitivitetsreaktioner i form af hypotension, angioødem, respiratorisk distress og urticaria ses ved paclitaxel-infusion. Perifer neuropati, overvejende sensorisk med paræstesier og nedsat sensibilitet i hænder og fødder og motoriske og autonome symptomer, er også observeret. Lettere gastrointestinale gener i form af kvalme, opkastning, diare og mucositis er almindeligt, og stigning i ASAT, basisk fosfatase og bilirubin er observeret. Endelig observeres atralgier, myalgier samt total alopeci. Avanceret stadium Lavt differentieret tumor Makroskopisk residualtumor efter operation Dårlig performance-status Høj alder Tilstedeværelse af ascites Clear cell-type Høj postoperativ CA 125 Mucinøs type (avanceret stadium) Udbredt karcinose Fig. 3. Prognostiske faktorer forbundet med dårlig prognose. Stadium I ca. 80% Stadium II ca. 60% Stadium III ca. 25% Stadium IV ca. 10% Fig. 4. Femårsoverlevelse for patienter med epitelial ovariecancer i henhold til stadium. Prognose Langtidsoverlevelsen er afhængig af sygdomsstadiet på diagnosetids punktet. Ændrede behandlingsprincipper, herunder anvendelse af kombinationskemoterapi, mere aggressiv kirurgi og forbedret anæstesi har øget den mediane overlevelse fra ca. 1 år i 1970 erne, 2 år i 1980 erne til ca. 3 år i 1990 erne (Fig. 3 og 4). Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Franceschi S, Parazzini F, Negri E, Booth M, LaVecchia C, Beral V et al. Pooled analysis of 3 European case-control studies of epithelial cancer: III, oral contraceptive use. Int J Cancer 1991; 49: 61 5. 2. Look KY. Epidemiology, etiology, and screening of ovarian cancer. In: Rubin SC, Sutton GP, eds. Ovarian cancer. 2. ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 167 80. 3. Schilder JM, Holladay DV, Gallion HH. Hereditary ovarian cancer: clinical syndromes and mangement. In: Rubin SC, Sutton GP,
eds. Ovarian cancer. 2. ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2001: 181 200. 4. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997; 336:1401 8. 5. Tingulstad S, Skjeldestad FE, Halvorsen T, Nustad K, Onsrud M. The risk-of-malignancy index to evaluate potential ovarian cancers in local hospitals. Obstet Gynecol 1999; 93: 448 52. 6. Andersen ES et al. Aktuel status for gynækologisk onkologi. Organisation/behandlingsprincipper/generelt. Gynækologisk onkologisk arbejdsgruppe. www.dsog.dk/files/ onkoarbgrprap.htm