INFORMATION OM ANTIKOAGULANSBEHANDLING VED ATRIEFLIMREN

INFORMATION OM ANTIKOAGULANSBEHANDLING VED ATRIEFLIMREN November 2014

Information om antikoagulansbehandling ved atrieflimren Udgivet af: Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade 7 2300 København S Oplag: 8.000 November 2014 Copyright IRF 2014. Publikationen kan frit refereres med tydelig kildeangivelse. Forord Der anslås at være omkring 100.000 patienter med non-valvulær atrieflimren i Danmark, og der diagnosticeres årligt 15.000-20.000 nye patienter. Risikoen for atrieflimren stiger markant med alderen, og således har omkring 10% af ældre over 75 år atrieflimren. Prævalensen er derfor estimeret til at fordobles over de næste 50 år, som befolkningen ældes. Imidlertid forbliver en række patienter udiagnosticerede. Atrieflimren øger risikoen for tromboemboliske komplikationer, systemisk emboli og iskæmisk apopleksi. Således er atrieflimren årsagen til 20% af de årlige ca. 12.000 tilfælde af apopleksi i Danmark. Disse fører oftere til dødsfald eller svære handikap sammenlignet med apopleksier hos patienter uden atrieflimren. Antikoagulansbehandling som primær profylakse mod tromboemboli er indiceret til langt størstedelen af patienter med atrieflimren. Den relative risikoreduktion for emboli og apopleksi med antikoagulansbehandling er over 60%, og der findes nu en række lægemidler: Warfarin (Marevan ) og phenprocoumon (Marcoumar ) har været anvendt gennem mange årtier og er begge vitamin K antagonister (VKA). De seneste år er der blevet introduceret en række nye orale antikoagulantia. Det drejer sig om den direkte thrombinhæmmer, dabigatranetexilat (Pradaxa ), og de to direkte faktor Xa-hæmmere, rivaroxaban (Xarelto ) og apixaban (Eliquis ). Desuden er flere nye præparater på vej. Disse nye lægemidler kaldes samlet for non-vitamin K orale antikoagulantia (NOAK). Introduktionen af NOAK har ledt til et væld af studier af, hvilket præparat der nedsætter risikoen for apopleksi og emboli mest muligt, hvilket der alt i alt er mest omkostningseffektivt og hvilket der har de færreste alvorlige bivirkninger. Tilbage står dog, at kun omkring halvdelen af alle patienter, der bør antikoaguleres, får den optimale behandling. Antikoagulansbehandling er kompleks og både under- samt overbehandling er forbundet med store risici for den enkelte patient. Således er warfarin og NOAK blandt de lægemidler, der er forbundet med flest alvorlige bivirkninger. Hovedparten af antikoagulansbehandling bliver initieret uden for almen praksis, mens kontrol af behandlingen bliver varetaget i praksisregi. Med denne folder ønsker vi derfor at give uvildig information om oral antikoagulation, hvor behandlingsvalget allerede er truffet. Vi ønsker specielt at skabe fornyet fokus på vigtigheden af at seponere acetylsalicylsyre og monitorere behandlingen med warfarin, så der opnås en tid i terapeutisk interval (TTI) på over 70% i henhold til gældende vejledninger. Antikoagulansbehandling redder liv.

INDHOLD 07 Seponering af acetylsalicylsyre 12 IT-støtteredskaber kan øge behandlingskvaliteten 09 Warfarin anbefales stadig ved atrieflimren 15 Sikker warfarinbehandling kræver rutine og erfaring 10 Monitorering af warfarin behandlingen 17 Jævn fordeling i anvendelse af warfarin og nyere antikoagulans i Danmark 18 Mange patienter skifter behandling indenfor et år 11 4 Sammenligning af farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber for oral antokoagulasbehandling

IRF Kombinationsbehandling med antitrombotika øger risikoen for blødninger BEHANDLING HR (95% KI) Seponering af acetylsalicylsyre Warfarin Acetylsalicylsyre Clopidogrel Acetylsalicylsyre + clopidogrel Warfarin + acetylsalicylsyre Warfarin + clopidogrel Tripleterapi Kombinationsbehandling med antitrombotika nedsætter ikke risikoen for apopleksi BEHANDLING Warfarin Acetylsalicylsyre Clopidogrel Acetylsalicylsyre + clopidogrel Warfarin + acetylsalicylsyre Warfarin + clopidogrel Tripleterapi 0.1 1.0 10.0 Risiko ratio (95% KI) 1 ( Reference) 0.93 (0.88-0.98) 1.06 (0.87-1.29) 1.66 (1.34-2.04) 1.83 (1.72-1.96) 3.08 (2.32-3.91) 3.70 (2.89-4.76) Hazard ratio (HR) for non-fatale (n = 12191) og fatale (n = 1381) blødninger forbundet med brugen af warfarin, acetylsalicylsyre, clopidogrel samt kombinationer af disse. KI angiver konfidensintervallet. HR (95% KI) 1 ( Reference) 1.83 (1.73-1.94) 1.86 (1.52-2.27) 1.56 (1.17-2.10) 1.27 (1.14-1.40) 0.70 (0.35-1.40) 1.45 (0.84-2.52) Acetylsalicylsyre nedsætter ikke risikoen for iskæmisk apopleksi væsentligt. Til gengæld øges risikoen for alvorlig blødning i næsten samme omfang som ved behandling med warfarin. Beslutningen omkring opstart af profylaktisk behandling involverer overvejelser omkring balancen mellem fordelene ved reduktion af risikoen for tromboemboliske komplikationer og ulemperne i form af den øgede blødningsrisiko. Disse overvejelser er relevante ved enhver behandlingsopstart, men er også vigtige når medicinlisten gennemgås for eventuelle lægemidler, der kan justeres eller seponeres (1). Nedsætter ikke risikoen for apopleksi I Danmark behandles omkring 9% af patienter med atrieflimren med acetylsalicylsyre (Hjertemagnyl, Hjerdyl, Magnyl ) som eneste profylakse mod tromboemboliske komplikationer (2). Imidlertid er denne anvendelse ikke længere rekommanderet i nationale og internationale vejledninger (1,3,4). Dette skyldes, at nyere studier samt re-analyse af ældre studier har vist, at acetylsalicylsyre ikke nedsætter risikoen for iskæmisk apopleksi væsentligt, mens risikoen for alvorlig blødning øges i næsten samme omfang som ved behandling med warfarin (Marevan ) (5). Dette gælder også for ældre patienter over 75 år (6,7). Derudover er der ingen evidens for, at acetylsalicylsyre nedsætter hverken risikoen for systemisk emboli eller den generelle dødelighed blandt patienter med atrieflimren (5). Derfor bør acetylsalicylsyre ikke anvendes som profylakse mod tromboemboliske komplikationer til patienter med atrieflimren. Kombinationsbehandling øger blødningsrisiko Yderligere er kombinationsbehandling med warfarin og acetylsalicylsyre forbundet med en næsten dobbelt så stor risiko for blødning som monoterapi med warfarin (5,8). Alligevel får omkring 11 % af patienter med atrieflimren stadig både acetylsalicylsyre samt warfarin (9). Acetylsalicylsyre bør alene anvendes som profylaktisk behandling til patienter med atrieflimren, der ikke kan behandles med oral antikoagulans. Her vil en kombination af acetylsalicylsyre og clopidogrel være mere effektiv omend risikoen for alvorlige blødninger øges tilsvarende (4). BEHANDLING MED ØVRIGE ANTITROMBOTIKA Orale antikoagulantia, herunder både VKA og NOAK, bør ikke kombineres med potente ADP-receptorhæmmere som ticagrelor (Brilique ) og prasugrel (Efient ). VÆR OPMÆRKSOM PÅ PATIENTER MED ISKÆMISK HJERTESYGDOM Acetylsalicylsyre er stadig indiceret til en række patienter med iskæmisk hjertesygdom. Det drejer sig om patienter, der indenfor 12 måneder har fået indsat stent, både elektivt eller akut. Patienter i antikoagulansbehandling med stabil iskæmisk hjertesygdom skal ikke behandles med acetylsalicylsyre. Læs mere om hvornår acetylsalicylsyre skal anvendes i Dansk Cardiologisk Selskabs behandlingsvejledning: www. cardio.dk 0.1 1.0 10.0 Risiko ratio (95% KI) Hazard ratio (HR) for non-fatale (n = 9785) og fatale (n = 3537) iskæmisk apopleksi forbundet med brugen af warfarin, acetylsalicylsyre, clopidogrel samt kombinationer af disse. KI angiver konfidensintervallet. KILDE: Hansen ML, Sorensen R, Clausen MT, Fog-Petersen ML, Raunso J, Gadsboll N, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010 Sep 13;170(16):1433-1441. Modificeret med tilladelse. (1) NICE guidelines [CG 180]. Atrial fibrillation: the management of atrial fibrillation. June 2014. (2) DAK-E. Datafangst: Patienter med atrieflimren diagnose der alene har fået udskrevet acetylsalicylsyre. 2013. (3) RADS: Rådet for anvendelse af dyr sygehusmedicin. Behandlingsvejledning: Oral antikoagulationsbehandling ved non-valvulær atrieflimren. 2013. (4) European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010 Oct;12(10):1360-1420. (5) Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007 Jun 19;146(12):857-867. (6) Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, Roalfe A, Fitzmaurice D, Lip GY, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007 Aug 11;370(9586):493-503. (7) Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML, et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: A net clinical benefit analysis using a 'real world' nationwide cohort study. Thromb Haemost 2011 Oct;106(4):739-749. (8) Hansen ML, Sorensen R, Clausen MT, Fog-Petersen ML, Raunso J, Gadsboll N, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010 Sep 13;170(16):1433-1441. (9) DAK-E. Datafangst: Patienter med en atrieflimren diagnose (givet i 2012 eller 2013), som har fået en recept på acetylsalicylsyre og vitamin K antagonist i 2013. 2013. 7

IRF Warfarin anbefales stadig ved atrieflimren Behandlingsvalg ved atrieflimren Anvendelsen af warfarin til antikoagulansbehandling har en række fordele blandt andet, at det er billigt for patienten og kan anvendes uanset nyrefunktion. FORVENTET KVALITET AF WARFARINBEHANDLING WARFARIN (Marevan, Waran, Warfarin "Orion") TTI > 70% TTI < 70% NYREFUNKTION (GFR) NYREFUNKTION (GFR) > 30 ml/min 29-15 ml/min > 50 ml/min 49-30 ml/min 29-15 ml/min < 15 ml/min Individuel dosering DABIGATRAN (Pradaxa ) 110-150 mg x 2 RIVAROXABAN (Xarelto ) APIXABAN (Eliquis ) 49-30 ml/min: 15 mg x 1 > 50 ml/min: 20 mg x 1 Individuel dosering 150 mg x 2 110-150 mg x 2 15 mg x 1 20 mg x 1 15 mg x 1 15 mg x 1 5 mg x 2 2,5 mg x 2 5 mg x 2 5 mg x 2 2,5 mg x 2 Individuel dosering Warfarin (Marevan ) har været anvendt til antikoagulansbehandling i mere end 60 år og er derved blevet et velgennemprøvet lægemiddel. Warfarin hæmmer enzymet K-vitamin-epoxid-reduktase, hvorved leversyntesen af de K-vitamin-afhængige koagulationsfaktorer (faktor II, VII, IX og X) mindskes. Warfarin er effektivt Non-vitamin K orale antikoagulantia (NOAK), dabigatran (Pradaxa ), rivaroxaban (Xarelto ) og apixaban (Eliquis ) er undersøgt i kliniske studier med 6.000-9.000 patienter pr. behandlingsgruppe og 1,6-2,3 års opfølgning. Studierne fandt, at NOAK var non-inferiøre (dvs. ikke ringere end warfarin) eller havde signifikant bedre effekt på forekomsten af systemisk emboli eller apopleksi i forhold til warfarin. Alene apixaban nedsatte mortaliteten signifikant i forhold til warfarin (1-4). Imidlertid sammenligner disse studier effekterne af de nye orale antikoagulantia med warfaringrupper, der havde en tid i terapeutisk interval (TTI) på 55-64%, hvilket er under behandlingsmålet på 70%. Det er således forventeligt, at forskellene mellem NOAK og warfarin havde været mindre, hvis warfaringrupperne havde ligget indenfor behandlingsmålet. Blødningsrisiko generelt på linje Risikoen for alvorlige blødninger var ens for dabigatran og rivaroxaban i normal dosis sammenlignet med warfarin, mens risikoen for intrakranielle blødninger var lavere med både dabigatran og rivaroxaban i forhold til warfarin. Derimod var forekomsten af gastrointestinale blødninger højere med dabigatran og rivaroxaban sammenlignet med warfarin. Med apixaban var risikoen for både alvorlige og intrakranielle blødninger lavere end med warfarin, mens risikoen for gastrointestinale blødninger var ens (1-4). Dosistitrering har fordele Modsat warfarin kræver NOAK ingen monitorering af aktiviteten, og de har relativt korte halveringstider. Dette stiller i stedet større krav til patienten om at være velinformeret og have en god compliance, da der ikke findes nogen måde at monitorere effekten af behandlingen eller compliance (5). Desuden er der stadig ingen studier, der har undersøgt effekten af de nye orale antikoagulantia i mere end godt 2 år, og der er DERFOR ANBEFALES WARFARIN FORTSAT: 1. Warfarin har en lang anvendelseshistorie 2. Warfarin er effektivt, når TTI er høj og på linie med NOAK, bortset fra risikoen for intrakraniel blødning (der dog er lille) 3. Warfarin er billigt for patienten 4. Effekten kan monitoreres 5. Mange patienter foretrækker den tætte kontakt til egen læge 6. Warfarin kan anvendes til patienter med nyresvigt og til patienter med valvulær atrieflimren endnu ikke godkendte antidoter. Derudover kan warfarin anvendes til patienter uanset nyrefunktion, mens NOAK er kontraindiceret ved svært til terminalt nyresvigt. Derfor skal nyrefunktionen kontrolleres regelmæssigt ved brug af NOAK. KILDE: RADS: Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin. Behandlingsvejledning: Oral antikoagulationsbehandling ved non-valvulær atrieflimren. 2013. Produktresuméer for Pradaxa, Xarelto, Eliquis, www.ema.europa.eu/ema/ (1) Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, Reilly PA, et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY- ABLE) Study. Circulation 2013 Jul 16;128(3):237-243. (2) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009 09/17; 2014/09;361(12):1139-1151. (3) Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011 09/15; 2014/09;365(11):981-992. (4) ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010 Mar;159(3):340-347.e1. 5) Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013 May 01;15(5):625-651. (6) RADS: Rådet for anvendelse af dyr sygehusmedicin. Behandlingsvejledning: Oral antikoagulationsbehandling ved non-valvulær atrieflimren. 2013. (7) Antitrombotisk behandling ved kardiovaskulære sygdomme "trombokardiologi". [Ny udgave] Ny udgave 2012 1. oplag ed. Kbh.: Dansk Cardiologisk Selskab; 2012. 9

IRF Monitorering af warfarinbehandlingen Måling af INR og eventuel justering af warfarindosis er en forudsætning for at opnå de gavnlige effekter ved antikoagulation og samtidig minimere risici for alvorlig blødning. Sammenligning af farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber for oral antikoagulansbehandling Kvalitetsmålet for behandling med warfarin (Marevan ) er, at patienten fastholdes på INR værdier mellem 2,0-3,0 i mindst 70% af tiden (tid i terapeutisk interval, TTI > 70%). Behandlingen med warfarin kompliceres dog af den høje interindividuelle og intraindividuelle variation i dosis, der er nødvendig for at fastholde patienter i terapeutisk interval, hvilket yderligere kompliceres af de mange potentielle interaktioner mellem warfarin og andre lægemidler, kost og alkohol. Imidlertid nedsætter dosisjusteret vitamin K antagonist behandling versus placebo eller ingen behandling den relative risiko for iskæmisk apopleksi med over 60%, mens den relative dødelighed reduceres med omkring 26% (1,2). Komplikationer ved lav TTI I kliniske forsøg er den ønskede INR værdi fastsat mellem 2,0-3,0 og her ligger patienterne 60-65% af tiden, mens mere naturalistiske studier har vist, at dette tal nærmere er under 50% (3). Den kliniske udfordring er, at de gavnlige effekter af vitamin K antagonist behandling vil nedsættes væsentligt, hvis patienterne ikke ligger indenfor terapeutisk niveau i mere end 70% af tiden (1). Studier har vist, at mange patienter rammes af tromboemboliske komplikationer, når de ikke tager deres medicin eller antikoaguleres subterapeutisk (1). Det er her særlig vigtigt at være opmærksom på kvindelige patienter, ældre patienter og patienter med høj komorbiditet, da disse patientgrupper har en højere forekomst af underbehandling end den gennemsnitlige patient med atrieflimren (4,5). Odds ratio 20 15 10 5 1 TERAPEUTISK INTERVAL Regelmæssig måling af INR og eventuelt justering af warfarindosis er således af kritisk vigtighed i forhold til at opnå de gavnlige effekter ved antikoagulation og samtidig minimere risici for alvorlig blødning, der er størst i de første tre måneder af behandlingen. Iskæmisk emboli Intrakraniel blødning 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 INR Lægemiddel Koagulationsvirkning WARFARIN (Marevan, Waran, Warfarin Orion ) Indirekte virkende antikoagulans DABIGATRAN (Pradaxa ) Direkte thrombinhæmmer RIVAROXABAN (Xarelto ) Faktor Xahæmmer APIXABAN (Eliquis ) Faktor Xahæmmer Tid til C max Ikke relevant, der går 4-5 dage før effekt indtræder 0,5-2 timer 2-4 timer 3-4 timer Elimination 100% hepatisk 85% renalt 33% renalt Ca. 50% renalt Halveringstid ved GFR > 80 ml/min Varighed af antikoagulationsvirkning 37-89 timer (R-warfarin), 21-43 timer (S-warfarin) 14 timer 7-11 timer 10-12 timer 4-5 døgn 1-3 døgn 1-2 døgn 1-2 døgn Dosering Efter INR mål 2,5 (2,0-3,0) 150 mg x 2 20 mg x 1 5 mg x 2 110 mg x 2 15 mg x 1 2,5 mg x 2 Dosisreduktion Kontraindikation ved nedsat nyrefunktion Særlige forhold Ikke relevant Alder > 80 år Samtidig behandling med verapamil Overvejes til patienter mellem 75-80 år med lav thromboembolisk risiko og høj blødningsrisiko samt ved nedsat nyrefunktion (GFR 30-50 ml/min). GFR 15-49 ml/ min Ved GFR 15-29 ml/min eller ved to af følgende: Alder > 80 år, Vægt < 60 kg, Serumkreatinin > 133 umol/l Nej GFR < 30 ml/min GFR < 15 ml/min GFR < 15 ml/min Kapslen udtages af blisterpakningen umiddelbart før indtagelse, da indholdet nedbrydes af fugt. Kapslen skal indtages ubrudt. Skal indtages med måltid Dosisdispensering Ikke relevant Nej Ja Ja Pris ved normal daglig dosis (kr)* 0,9-2,7 25,4 22 24,7 *Pris d. 29. september 2014 beregnet ud fra billigste pakningsstørrelse. Pris for warfarin er angivet ud fra et dosisinterval på 2,5-7,5 mg/døgn. KILDE: Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation. Circulation 2006;114:e257-354. (1) European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010 Oct;12(10):1360-1420. (2) Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007 Jun 19;146(12):857-867. (3) Lane DA, Lip GY. Maintaining therapeutic anticoagulation: the importance of keeping "within range". Chest 2007 May;131(5):1277-1279. (4) Wilke T, Groth A, Mueller S, Pfannkuche M, Verheyen F, Linder R, et al. Oral anticoagulation use by patients with atrial fibrillation in Germany. Adherence to guidelines, causes of anticoagulation under-use and its clinical outcomes, based on claims-data of 183,448 patients. Thromb Haemost 2012 Jun;107(6):1053-1065. (5) Kirchhof P, Nabauer M, Gerth A, Limbourg T, Lewalter T, Goette A, et al. Impact of the type of centre on management of AF patients: surprising evidence for differences in antithrombotic therapy decisions. Thromb Haemost 2011 Jun;105(6):1010-1023. 10

IRF IRF IT-støtteredskaber kan øge behandlingskvaliteten Med Sentinel Datafangst kan man tilmelde sig atrieflimren årskontrol-pop-up. Dansk Kvalitetsenhed har udviklet IT-støtteredskaber til behandling af patienter i antikoagulationsbehandling. Pop-up vinduet hjælper brugeren med - en gang om året - systematisk at gennemgå og genoverveje behandlingen af atrieflimren: Af: Berit Lassen, Speciallæge i almen medicin, konsulent for DAK-E Sentinel Datafangst er et software program, der muliggør automatisk opsamling af centrale værdier fra de elektroniske patientjournaler (EPJ) til brug for kvalitetsudvikling gennem populationsoverblik og beslutningsstøtte. Oplysningerne fra EPJ behandles i Dansk Almen Medicinsk Database (DAMD), hvor der generes kvalitetsrapporter til brug for kvalitetsudviklingen i de enkelte praksis. Der leveres beslutningsstøtte og hjælp til indsamling af centrale indikatorer via pop-up vinduer. Indkaldelse til årskontrol Tal fra DAMD tyder på, at 8,8% af alle patienter med atrieflimmer mangler at blive omstillet til enten VKA, NOAK eller ingen antikoagulansbehandling (AK-behandling). Der ligger en stor praktisk og pædagogisk opgave for de praktiserende læger i at omstille disse patienter. Mange patienter kommer ikke til årskontrol, fordi de ikke føler sig syge og har lært at leve med atrieflimren. Når en patient ringer og genbestiller Hjertemagnyl (acetylsalicylsyre, ASA), kan det derfor være en god anledning til at tilbyde en tid til årskontrol, hvor patienten kan diskutere den fremtidige behandling med lægen. Det er en stor udfordring at overbevise patienterne om gavn af skift i behandling, specielt for patientgrupper, som har få kontakter til egen læge, dårlig sygdomsindsigt og lav komplians med behandling. Patientens manglende komplians og ulyst til at skifte fra en velfungerende og bivirkningsfri behandling forklarer formentligt mange Hjælp til behandling af atrieflimren af de tilfælde, hvor ASA ikke er skiftet til NOAK eller VKA. Lægen kan også overse, at patienten har atrieflimren og behov for stillingtagen til skift af behandling, især hvor patientens komorbiditet og andre komplekse problemstillinger overskygger behov for skift af behandling. Patienter med behov for omstilling kan nemt identificeres og indkaldes via klinikkens egen kvalitetsrapport. I rapporten kan medicinen nemt sorteres, så de patienter, der kun får ASA, står øverst. De patienter, man ønsker at indkalde, sættes der flueben ved, og indkaldelsen printes automatisk ud. Samme metode kan bruges til at indkalde patienter, der ikke har været til årskontrol. Betyder en nyopdaget klapfejl, at patienten bør have VKA i stedet for NOAK? Har patienten faldtendens og evt. store INR svingninger, og bør overgå fra VKA til NOAK? Er patientens nyrefunktionen nu så dårlig, at der ikke længere anbefales NOAK? Er INR så svær at holde i niveau, at patienten enten skal henvises til AKklinik eller overgå til NOAK? Er det tid for VKA-opstart for patienten, der tidligere pga. alderen ikke opfyldte kriterierne for antikoagulansbehandling? Skal der være særlig opmærksomhed på, at patienten måske har fået en større blødningsrisiko? De mange komplicerede algoritmer, der ligger bag disse overvejelser, er indbygget i pop-uppen, og lægen bliver guidet gennem beslutningsprocessen på en nem og overskuelig måde. Alle de oplysninger, der har betydning for anbefaling af behandlingsstrategi samles automatisk op fra laboratoriekortet af datafangstmodulet hos den enkelte læge og vises i pop-uppen. Støtteredskaber til warfarindosering Ud over årskontrolstøttefunktionen for atrieflimmer og den tilhørende kvalitetsrapport kan den praktiserende læge tilmelde sig den nye INR pop-up og INRkvalitetsrapport, som også bidrager med beslutningsstøtte og giver et overblik over egen behandlingskvalitet. Denne pop-up giver forslag til dosering ved warfarinbehandling. Hvor stor en procent af tiden INR ligger i niveau (TTI værdien) bliver udregnet automatisk og tidligere INR værdier bliver vist på en graf. Behandleren kan direkte fra pop-uppen udskrive et brev til patienten med doseringsoplysninger. Kvalitetsrapporten indeholder alle de patienter i klinikken, hvor der er udfyldt en INR pop-up. Her kan lægen finde de patienter, der ikke har en TTI på 70 %. Der er også mulighed for benchmarking. Lægen kan spørge sig selv, om antal patienter med TTI på over 70 % er tilfredsstillende og om praksis har det antal forventede patienter med atrieflimren eller om opsporingsindsatsen skal oprustes? Ofte vil denne selvevaluering initiere en organisatorisk indsats, som fører til kvalitetsforbedring. LINK TIL VEJLEDNING Vejledning i brug af pop-upper og kvalitetsrapporter samt demomodeller kan findes på: www.dak-it.dk/vejledninger/ak_behandling ÅRSKONTROL Diagnosekoder som udløser pop-up K78 Atrieflimren/-flagren. Når den er udfyldt, udløses den tidligst efter 10 måneder. INR-KONTROL Udløses ved indtastning af INR-værdi i laboratieskema. Lægen får en edifakt tilbage til laboratoriekortet med angivelse af ugedosis for warfarinbehandling samt i tekstfeltet "øvrige oplysninger" fra pop-upen. 12 13

IRF Sikker warfarinbehandling kræver rutine og erfaring En reorganisering i Korsør Lægehus har givet behandlingen af patienter med antikoagulans et markant kvalitetsløft. Kontrollerne varetages nu udelukkende af bioanalytikeren. Af: Helle Broberg Nielsen, journalist - Vi var helt sikre på, at vi gjorde det rigtig godt. At vi i hvert fald lå i den bedre ende. Det var en stor overraskelse, da TTI-tallene viste, at vi faktisk var dårligere, end vi troede. For Berit Lassen, praktiserende læge i et mindre lægehus i Korsør, var den erkendelse lidt af en mavepuster. Hun er som lægefaglig konsulent tilknyttet DAK-E og derfor dybt engageret i bestræbelserne på at optimere kvaliteten af behandlingen i almen praksis. Datafangst er i hendes øjne et helt indlysende godt værktøj. - Derfor siger jeg også, at Datafangst er en særlig måde at tænke på. Formålet er ikke at registrere for at kunne dokumentere. Formålet er at forbedre behandlingskvaliteten! Og det var ikke dét, der skete hos os, kunne vi konstatere. Vores tal for patienter i AK-behandling viste, at vi lå under behandlingsmålet med en TTI på over 70. Vi lå på 63, forklarer Berit Lassen. Erfaring og overblik Sammen med de øvrige læger og praksispersonalet tog hun derfor fat på at granske rutinerne for at lokalisere årsagerne. Hvor var de blinde vinkler? - Vi fandt frem til, at opgaven med patienterne i AK-behandling simpelthen var fordelt på for mange hænder. Vi er foruden tre faste læger og en skiftende uddannelseslæge, tre sygeplejersker, en bioanalytiker og en sekretær. I en praksis med i alt 4.700 patienter var der derfor ikke et tilstrækkeligt patientgrundlag i den gruppe til, at så mange af os kunne opnå grundig erfaring med at tage INR-værdier på patienterne og dermed have overblik over dosering, titrering, bivirkninger og hele farmakologien, siger hun. En omorganisering blev derfor igangsat. I dag er det alene bioanalytiker Aneta Søgaard, som patienter i blodfortyndende behandling møder, når de kommer til kontrol. Husets læger er dog naturligvis altid i baghånden, hvis det efter adskillige forsøg på regulering af behandlingen ikke er lykkedes at få en patient op over et TTI på 70, skal det konventionelle førstevalgspræparat warfarin måske genovervejes. Eventuelt skal der bare tages kontakt til hjemmeplejen for helt lavpraktisk at sikre, at den ordinerede medicin tages korrekt. - Men nu er det en enkelt medarbejder, der sidder med erfaringen og overblikket, og det giver en mere sikker hånd. Og en så beskeden ændring betød faktisk, at vi på bare fire måneder nåede op på, at 85% af vores patienter i blodfortyndende behandling med warfarin lå på niveau 70% af tiden, siger Berit Lassen. Tæt kontrol Bioanalytiker Aneta Søgaard har med opgaveomlægningen fået et mere indgående kendskab til de ca. 60 patienter, hun nu møder med faste, skemaregulerede mellemrum. Lægehuset arbejder med Årshjulet et planlægningsværktøj, hvor blandt andet patienter med kroniske lidelser er plottet ind, så deres kontroller ikke risikerer at blive glemt eller udskudt. De patienter, der udebliver eller aflyser, får et venligt kald. Patienter, der er immobile, permanent eller kortvarigt, kan få et hjemmebesøg. - Før fik patienterne bare en tid fra gang til gang og hos den af os, der nu var ledig. Det var derfor ikke på samme måde muligt at følge patienterne over tid og kende til alt dét, der kunne betyde, at deres INR-målinger svingede, så de ikke var i niveau. For eksempel om de havde et stort alkoholforbrug eller havde svært ved at huske at tage deres medicin, forklarer Aneta Søgaard. Motiverende samtale Berit Lassen er klar over, at praksispersonalet med indførelsen af Datafangst og en mere systematiseret kronikeropfølgning kommer til at løfte en større og anderledes opgave, end de har været vant til i de fleste lægepraksis. Den såkaldt motiverende samtale om livsstilsfaktorer er en kompetence, der skal trænes. - Det ER vores akilleshæl, og vi bruger rigtig mange ressourcer på vores personale i form af kurser, efteruddannelse og supervision. Men det gælder faktisk også for de nyuddannede uddannelseslæger, vi har. De kan heller ikke bare håndtere den form for patientkontakt fra dag ét. Men, vi ser det også som en kæmpeinvestering vores dygtige praksispersonale er uerstatteligt og helt nødvendigt, hvis vi skal nå de risikopatienter, vi ellers nemt kommer til at overse, siger Berit Lassen. Oprindeligt trykt i Danske Bioanalytikere, September 2014. Gengivet i forkortet version med tilladelse fra forfatter samt interviewpersoner. 14 15

IRF Behandlingsvalg til patienter med atrieflimren, der aldrig tidligere har anvendt antikoagulantia Jævn fordeling i anvendelsen af warfarin og nyere antikoagulans i Danmark Effektforskellene mellem warfarin og de nye orale antikoagulantia er minimale sammenlignet med det store uudnyttede potentiale, der ligger i at få startet alle patienter med indikation for behandling i relevant apopleksiprofylakse. 100% Af: Jonas Bjerring Olesen, MD, PhD, Gentofte Hospital 80% 60% 40% 20% 0% Aug 2011 WARFARIN (Marevan ) Jan 2012 Juli Jan 2013 Juli DABIGATRAN (Pradaxa ) RIVAROXABAN (Xarelto ) APIXABAN (Eliquis ) Mellem 100.000 og 150.000 danskere lider af atrieflimren (1), tallet svinger noget med typen af opgørelse. Mere end 90% af disse patienter har indikation for antikoagulerende behandling (1,2); enten med warfarin eller med et af de nyere orale antikoagulantia. Kun patienter under 65 år, som ikke lider af hypertension, hjertesvigt, diabetes, iskæmisk hjertesygdom, perifer arteriesygdom eller tidligere apopleksi kan undvære antikoagulation (3). Kun halvdelen får den korrekte behandling I lighed med andre europæiske lande er det kun omkring halvdelen af de patienter, der bør antikoaguleres, som rent faktisk får den korrekte behandling (1). Flere håber på, at introduktionen af de nyere orale antikoagulantia vil få antallet af antikoagulerede patienter med atrieflimren til at stige. Dette på trods af, at der i de randomiserede kontrollerede studier sammenlignet med warfarin, var flere, der stoppede behandlingen med dabigatran og rivaroxaban i utide (4,5). Typisk er lægere tilbageholdende med at starte antikoagulerende behandling til de ældre og svage patienter, ofte grundet en øget frygt for blødning (6,7). Det skal dog understreges, at de ældre også har øget risiko for iskæmisk apopleksi og per se har endnu større gavn ved antikoagulation (7). Nyt studie om brug af orale antikoagulantia I et netop offentliggjort studie har vi, blandt patienter med atrieflimren, som ikke tidligere har været i behandling med antikoagulantia, undersøgt, hvor mange der opstarter behandling med hvert af de godkendte orale antikoagulantia (8). I dette studie finder vi, at der på godt 2 år opstartes 9.000 patienter i warfarin og 9.000 patienter i et af de nyere orale antikoagulantia (se s. 16). I et andet studie undersøges patienter, der tidligere har været i behandling med warfarin, og i samme 2-årige periode skiftes der yderligere omkring 9.000 patienter til et af de nyere orale antikoagulantia (endnu ikke publicerede data). Nogle mener, at de nyere orale antikoagulantia er bedre og mere sikre end warfarin. Forskellene er dog minimale sammenlignet med det store uudnyttede potentiale, der ligger i at få startet alle patienter med indikation for behandling i relevant apopleksiprofylakse. Mere end 90% af patienterne med atrieflimren har indikation for oral antikoagulation og halvdelen af disse patienter modtager endnu ikke denne behandling. KILDE: Jonas Bjerring Olesen, Gentofte Hospital. 1. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS, Lindhardsen J, Selmer C, Ahlehoff O, Olsen AM, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 2011;342:d124. 2. Olesen JB, Torp-Pedersen C, Hansen ML, Lip GY. The value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: A nationwide cohort study. Thrombosis and Haemostasis 2012;107:1172-1179. 3. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010;12:1360-1420. 4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L, the RE-LY Steering Committee Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. The New England Journal of Medicine 2009;361:1139-1151. 5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883-891. 6. Olesen JB, Lip GY, Hansen PR, Lindhardsen J, Ahlehoff O, Andersson C, Weeke P, Hansen ML, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Bleeding risk in 'real world' patients with atrial fibrillation: Comparison of two established bleeding prediction schemes in a nationwide cohort. J Thromb Haemost 2011;9:1460-1467. 7. Marinigh R, Lip GY, Fiotti N, Giansante C, Lane DA. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients: Implications for thromboprophylaxis. J Am Coll Cardiol 2010;56:827-837. 8. Olesen JB, Sørensen R, Hansen ML, Lamberts M, Weeke P, Mikkelsen AP, Køber L, Gislason GH, Torp-Pedersen C, Fosbøl EL. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulation Agents (NOACs) in Anticoagulant Naïve Atrial Fibrillation Patients: Danish Nationwide Descriptive Data 2011-2013. Europace 2014; pii: euu225. [Epub ahead of print] 17

IRF Mange patienter skifter behandling indenfor et år Patienter i behandling med oral antikoagulans skifter eller stopper ofte behandlingen. Dette gælder specielt patienter i behandling med NOAK, hvor halvdelen skifter til VKA i løbet af det første halve års behandling. Af: Anton Pottegård, Farmaceut, PhD, Odense Universitetshospital Trods den intense debat om brugen af NOAK og hvorvidt VKA hører fortiden til, er det meget sparsomt, hvad der er tilgængeligt af viden om de egentlige forbrugsmønstre for NOAK, efter de er blevet godkendt til brug hos patienter med atrieflimren. Derfor kiggede vi nærmere på brugen af NOAK og VKA hos patienter med atrieflimren i Region Syddanmark i perioden august 2011 til juni 2013 på baggrund af data fra Odense Universitets Pharmakoepidemiologiske Database (OPED) og Landspatientregisteret (LPR). Formålet var at beskrive hvordan patienter går ind og ud af behandling med VKA og NOAK; hvor lang tid patienterne bliver i behandlingen og hvilke lægespecialer, der står for opstart, vedligehold og skift af behandling (1-3). Skift fra NOAK til VKA Over perioden så vi en lille stigning i den samlede mængde af patienter med atrieflimren, der modtog antikoagulant behandling. Mens antallet af VKA-behandlede forblev stabilt på ca. 14.000 patienter, steg antallet af NOAK-brugere til ca. 900. De fleste NO- AK-brugere havde tidligere brugt VKA, mens kun et fåtal startede direkte på NOAK. Blandt dem der startede direkte på NOAK (n=389), fandt vi overraskende, at over halvdelen havde skiftet til VKA inden for 6 måneder. Behandling med både NOAK og VKA blev oftest startet af hospitalslæger (74% og 57%), mens vedligeholdelsesbehandling stort set udelukkende blev varetaget af almen praksis (94% og 98%). Skift af behandling fra NOAK til VKA blev desuden oftest foretaget af almen praksis (69%). Særligt fundet med den store andel af antikoagulant-naive NOAK-brugere, der skiftede til VKA inden for seks måneder, er overraskende og bør undersøges nærmere. Der kan ikke peges på en direkte årsag til dette frafald, men mulighederne inkluderer blandt andet bivirkninger (særligt mave-tarm-gener), at den behandlende læge ikke føler sig tilstrækkelig sikker ved at bruge de nye midler eller at patienten ønsker et skift pga. prisen på NOAK. De bagvedliggende årsager til disse tidligere skift vil blive genstand for yderligere undersøgelser i den kommende tid. Andel i behandling 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 Læger spiller en stor rolle Det fremgår, at den alment praktiserende læge spiller en endog meget stor rolle i behandlingen med VKA og NOAK. Dette illustreres særligt af den store andel af behandlingsskift, som varetages i almen praksis. Hyppigheden af tidlige skift bør fremover medtænkes i forhold til almen praksis monitorering af patienter, der starter i NOAK. Begge (n = 6940) Vitamin K antagonister (VKA) (n = 6551) Non-vitamin K orale antikoagulantia (NOAK) (n = 389) År 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1.5 KILDE: Pottegård A, Poulsen BK, Larsen MD, Hallas J. Dynamics of vitamin K antagonist and new oral anticoagulants use in atrial fibrillation: a Danish drug utilization study. J Thromb Haemost 2014 Sep;12(9):1413-1418. Artiklen er trykt i tidsskriftet Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014: 12; 1-6. HÅNDTERING AF KOMPLIKATIONER Information om håndtering af komplikationer, såsom blødning, kan findes i Perioperativ Regulering af Antitrombotisk Behandling (PRAP-rapporten) udgivet af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH 2011). www.dsth.dk/03e_rapporter.html SÆRLIGE FORHOLD VED OPERATIONER Information om særlige forhold, som pausering, kan ligeledes findes i nævnte rapport samt i Antitrombotisk behandling ved kardiovaskulære sygdomme (Trombokardiologi-rapporten) udgivet af Dansk Cardiologisk Selskab (DSC 2012). www.cardio.dk/rapporter/kliniske 18

Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) Sundhedsstyrelsen Axel Heides Gade 1 DK-2300 København S T. +45 72 22 74 00 Mandag - fredag Kl. 9.30-15.00 E. irf@sst.dk Læs mere på www.irf.dk