TMA Trombo)sk Mikroangiopa) Forårsmøde DSTH Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Roskilde sygehus 21/5-2015 Mikkel Dorff Hæmatologisk afdeling Roskilde Sygehus
Case 1: 33- årig rask kvinde indlagt akut grundet blødningstendens og let konfusion. Anamnese: Epistaxis få )mer og petekkier på UE gennem dage. Hid)l ingen tendens )l blå mærker eller menorragi U)lpas, hovedpine, nu let konfusion. Klinisk undersøgelse: Akut påvirket BT 120/60, P: 110 Temp : 37,2 RF 18 Sat 94 % Petekkier benene, ekkymose underarm. Ses ingen våd blødning (epistaxis ophørt). Let konfusion Haste biokemi bidrager hur)gt med informa)oner
Trc 18 (145-390) mia/l Hgb 4,5 (7,3-8,3)mmol/l Leukocy_er 6,2 (2-9) Haptoglobin <0,08 LDH 2560 (<205) Bilirubin 55 (<25) Re)culocy_er 425 (<100) Crea)nin 110 (<90) INR 1,2 (0,8-1,2) PP 0,68 (>0,70) Urins)x: +1 blod, iø normal Coombs test/dat: Nega)v Biokemi:
Biokemi: Trc 18 (145-390) mia/l Hgb 4,5 (7,3-8,3)mmol/l Leukocy_er 6,2 (2-9) Haptoglobin <0,08 LDH 2560 (<205) Bilirubin 55 (<25) Re)culocy_er 425 (<100) Crea)nin 110 (<90) INR 1,2 (0,8-1,2) PP 0,68 (>0,70) Urins)x: +1 blod, iø normal Vi konstaterer: 1) Svær trombocytopeni 2) HæmolyFsk anæmi LDH, re)kulocy_er, haptoglobin 4) Meget høj LDH 5) Diskret nyrepåvirkning Foretager perifert blodudstryg
Overvejelser: Svær trombocytopeni HæmolyFsk anæmi Påvirket pa)ent Blødningstendens Normalt udstryg. Trombocy_er (sorte pile), lymfocyt (blå pil) ens erytrocy_er = Trombo)sk Mikroangiopa) Udstryg fra pt: Markant erytrocyt fragmenta)on; helmet cells (sorte pile), ingen trombocy_er, dog 1 stor (rød pil). Microsfærocy_er (blå)
Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) and thrombotic microangiopathy (TMA) TMA Samlebetegnelse for syndromer med ens karakteristika: Klinik, hæmatologi og patologi ligner hinanden MAHA + trombocytopeni + organskade Mikrotromber i arterioler og kapillærer med karakteristiske skader i endotel og karvæggen Hvor MAHA betegner en Hæmolytisk anæmi, opstået af mekanisk beskadigelse af erytrocytterne i små kar (forskellige årsager) Erytrocytterne slåes itu Delkomponent af TMA 6
Figure 6. The syndrome of thrombocytopenia and microangiopathic hemolysis (thrombotic microangiopathy) has multiple causes. Endotelskade? EndoteldysfunkFon? Han-Mou Tsai Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:388-396 TMA: endoteldysfunkfon/endotelskade Brain 1962: MAHA: possible role of vascular lesions i pathogenesis Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.
Thrombotic microangiopathy (TMA) Fortykkelse af karvæggen - fibrin Myocy_er - > aflukning af lumen og trombose 8
Trombotisk mikroangiopati Paraklinik: Schistocytter i blodet ( ituslåede erytrocytter ) Trombocytopeni (forbrug af trombocytter) Høj LDH værdi i blodet (hæmolyse, vævsskade) Retikulocytose (hæmolyseparameter) Mikroangiopatisk hæmolyse Forhøjet s-bilirubin (ofte let) hæmolyseparameter
TromboFsk MikroangiopaF 1) TTP=Trombo)sk trombocytopenisk Purpura 2) Hæmoly)sk Uræmisk Syndrom 3) Sekundære Trombo)ske mikroangiopa)er Tilstande hvor trombo)sk mikroangiopa) opstår som ledsagefænomen )l anden lidelse
Trombo)sk trombocytopenisk purpura Syndrom: Pentade = 5 kardinal fund: 1) Trombocytopeni (svær) =100 % 2) MikroangiopaFsk hæmolyfsk anæmi= 100 % 3) Oke neurologiske udfaldssymptomer = 66 % 4) Feber = 23 % 5) Nyrepåvirkning = 50 % Syndromet består af alle 5 (5%) Gamle dage = krævedes alle 5 Nu opdages før fulminant! KombinaFonen hæmolyse+trombocytopeni!! Mortalitet: Ubehandlet 90 % Behandlet 15 %
Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Pathophysiology
ADAMTS13 mangler VWF mul)mer spaltes ikke Lange mul)mere der binder mange trombocy_er og ak)verer flere Baggrund: Autoan)stoffer mod ADAMTS13 Familiær (muta)on) Medfører: Trombocytopeni Beskadigelse af erytrocy_erne ved passage forbi mul)mervwf- trombocyt klumper Mekanisk skade af erytrocy_erne ødelægges/ændrer form Skizocy_er Medfører hæmoly)sk anæmi og organskade LDH forhøjelse: vævsiskæmi og hæmolyse
Plasma: indeholder ADAMTS13 Plasma udskfitning: Fjerner autoan)stoffer og mul)mere
Behandling TTP: Behandling: Undgå trombocyfnfusion Plasma ASAP Tilfører ADAMTS13 Plasmaferese Fjerner autoan)stoffer mod ADAMTS13 Fjerner mul)mere Prednisolon 100 mg x 1 Mabthera/rituximab Færre PEX Hur)gere CR Kortere hospitalsophold (Westwood et al. J Thromb Haemostas 2013; 11: 481.) Mul)center studie +/- rituximab pågået siden A mul)centre study +/- rituximab ongoing DeGeorge et al. Journal of Clinical Apheresis 2006; 21: 49)
TromboFsk MikroangiopaF 1) TTP=Trombo)sk trombocytopenisk Purpura 2) Hæmoly)sk Uræmisk Syndrom 3) Sekundære Trombo)ske mikroangiopa)er Tilstande hvor trombo)sk mikroangiopa) opstår som ledsagefænomen )l anden lidelse
Hæmoly)sk uræmisk syndrom: Incidens: 2 pr 100.000 pr år Børn 6 pr 100.000 pr år, bedre prognose ÆFologi: > 90 % af HUS skyldes infek)on med shigella toxin producerende E. coli (STEC): Shigella dysenteriae, Enterohæmorragisk E.coli O157, O104, andre Opstår 2-10 dage eker prodrom periode med blodig diare 3-20 % af personer med STEC infek)oner resulterer i HUS PræsentaFon: MAHA Trombocytopeni (oke mildere end TTP) Akut nyresvigt, oke svært 50 % af HUS p_ kræver dialyse 25 % får CNS påvirkning
HUS
Vehicles of transmission of E coli O157:H7 Tidligere: Burger disease Hakket oksekød Kontamineret vand Swimming pool Tørret hjortekød Upasteuriseret mælk Salami Salat Kontakt med køer Bønnespirer Upasteuriseret æble cider Dagcentre og menneske )l menneske Lakserogn Lukbåren? (Ca_le to humans) Most cases are sporadic
Bønnespirer i Tyskland Foråret 2011 NEJM 2011; 365; 1771-80 3850 STEC gastroenterit )lfælde 845 (22%) udviklede HUS 36 fatale 88% voksne Median inkuba)on: 8 dage Median )d diare - > HUS: 5 dage STEC E. coli O104:H4
HUS - behandling Først og fremmest væske og elektrolywlskud grænsende )l overhydrering Ved akut nyresvigt dialyse Evt an)hypertensiv behandling Undgå: An)bio)ka forværrer situa)onen (måske) An)- diare midler ophober toxin NSAID Plasmaudskikning har ingen dokumenteret virkning
ahus= atypisk HUS ahus = atypisk HUS: Tidligere= HUS ikke forudgået af blodig diare Incidens: 10 % af HUS = 2 pr mio pr år (10 i DK pr år) Kronisk lidelse Betydelig morbiditet og mortalitet 65 % har end- stage nyresvigt eller døde 1 år eker diagnosen Krav: ADAMTS13 > 10 % STEC udelukket ÆFologi: Muta)oner i komplement systemet CFH 20-30 %, CD46 5-15 %, CFI 4-10 %, C3 2-10 % Muta)oner kan påvises hos 60 % Behandling: PEX, Soliris (Complement faktor 5 monoklonalt an)stof)
Atypical hemolytic-uremic syndrome (=complement-mediated TMA) Uncontrolled activation of the alternative pathway! Unregulated cleavage C3! C3b! Unregulated C3b deposition on cells/ tissues! Increased formation of C5b6789 (membrane attack complex) 23
TromboFsk MikroangiopaF 1) TTP=Trombo)sk trombocytopenisk Purpura 2) Hæmoly)sk Uræmisk Syndrom 3) Sekundære Trombo)ske mikroangiopa)er Tilstande hvor trombo)sk mikroangiopa) opstår som ledsagefænomen )l anden lidelse
Sekundær TMA 1) Malign hypertension 2) Graviditets associeret 3) Infek)oner 4) Autoimmune sygdomme 5) Cancer 6) Medikamentel 7) Postopera)v 8) Transplanta)oner Svær hypertension Præeklampsi, HELLP Svære infek)oner, DIC SLE, vaskuli_er, ACAS Trousseau, Metastaser Trc- inh, kemoterapeu)ka Opera)oner, oke cardielle Organ, allo KMT Ref: Williams hematology, 7th edi)on, 2006, s 2035 Secondary MAHA / TMA Unspecific manifestation of an underlying clinical disorder - e.g., cancer or infection - TMA opstår som følge af sygdommen
Resumé: Mikroangiopatisk Hæmolytisk Anæmi(MAHA): Hæmolytisk anæmi forårsaget af mekanisk ødelæggelse af erytrocytterne i små blodkar. Delkomponent i TMA. Trombotisk Mikroangiopati (TMA): Samlebetegnelse for tilstande med: Mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi (MAHA) Trombocytopeni og organskade Tromboser i arterioler og karvæg -> organskade TMA opstår ved flere tilstande: Primær trombotiske mikroangiopatier Trombotisk trombocytopenisk purpura Mangel på ADAMTS13, spalter VWF Svær trombopeni, mikrotrombosering, +/- let nyrepåvirkning Erhvervet (autoantistoffer) og kongenit form (mutationer i ADAMTS13) Hæmolytisk uræmisk syndrom 90 % STEC HUS: Induceret af shigella toxin (e. Coli stammer) 10 % ahus: Mutationer i komplementsystemet -> overaktivitet Sekundær TMA TMA er ledsagefænomen til anden sygdom; infektion, hypertension, graviditet Behandling retter sig mod udløsende årsag 26
Karakteris)ka TTP, HUS og ahus Trombocycer MAHA Nyresvigt Diagnose Behandling TTP Meget lave 10-30 =Hæm afd Ja Ingen/let ADAMTS13 <5-10 % PEX HUS Lave Typisk >30 Ja Ja, ofe svær 50 % dialyse =Nefro afd STEC Under- stø_ende ahus Variabel Typisk > 30 ja Ja, variabel Komplement defekt Gene)sk PEX Soliris Ref: ASH educa)on session: Spin doctors: apheresis for hematologists, dec 2014
Evaluation of patients with MAHA and thrombocytopenia George JN, Nester CM. N Engl J Med 2014;371:654-666
Case 1: 33- årig rask kvinde indlagt akut grundet blødningstendens og let konfusion. Anamnese: Epistaxis få )mer og petekkier på UE gennem dage. Hid)l ingen tendens )l blå mærker eller menorragi U)lpas, hovedpine, nu let konfusion. Klinisk undersøgelse: Akut påvirket BT 120/60, P: 110 Temp : 38,0 RF 18 Sat 94 % BOS 5 Petekkier benene, ekkymose underarm. Ses ingen våd blødning (epistaxis ophørt). Haste biokemi bidrager hur)gt med informa)oner
Trc 18 (145-390) mia/l Hgb 4,5 (7,3-8,3)mmol/l Leukocy_er 6,2 (2-9) Haptoglobin <0,08 LDH 2560 (<205) Bilirubin 55 (<25) Re)culocy_er 425 (<100) Crea)nin 110 (<90) INR 1,2 (0,8-1,2) PP 0,68 (>0,70) Urins)x: +1 blod, iø normal Biokemi:
Biokemi: Trc 18 (145-390) mia/l Hgb 4,5 (7,3-8,3)mmol/l Leukocy_er 6,2 (2-9) Haptoglobin <0,08 LDH 2560 (<205) Bilirubin 55 (<25) Re)culocy_er 425 (<100) Crea)nin 110 (<90) INR 1,2 (0,8-1,2) PP 0,68 (>0,70) Urins)x: +1 blod, iø normal Vi konstaterer: 1) Svær trombocytopeni 2) HæmolyFsk anæmi Ingen kendt sygdom Ingen/let nyrepåvirkning Ingen forudgående diaré ADAMTS13 lav Plasmaferese nødvendig Diagnose: TTP
Infek)oner DIC: Kan være vanskeligt at adskille TTP og DIC - sjældent overlappende Okest nemt: Sep)kæmisk præsenta)on cirkulatorisk labile Klinisk inficerede Evt infek)onsfokus Patologisk ubalance i prokoagulant og an)koagulante systemer Medfører ureguleret trombin dannelse - > fibrin mikrotromber Parameter DIC: TTP: Hæmolys)sk anæmi Under)den AlFd PP Nedsat Normal (let nedsat) APTT Forlænget Normal D- dimer Forhøjet Normal/forhøjet Fibrinogen Nedsat (svær DIC) Normal LDH Let- moderat forhøjet* Svært forhøjet ADAMTS13 ak)vitet Nedsat (10- (50 %))* Nedsat < 10 % ADATS13 an)stoffer % + Skizocy_er Oke, oke < 1 % Al)d, oke > 1%