Onkologisk Afdeling R, Herlev Hospital. Neurokirurgisk Klinik, Rigshospitalet. Neurologisk Afdeling, Glostrup Hospital

NYT 2/2011 juli 8. årgang ISSN 1901-5682 INDHOLD 1. Elektrokemoterapi som lindrende behandling af hjernemetastaser 6. ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO Elektrokemoterapi som lindrende behandling af hjernemetastaser 18. Abstracts fra ASCO 30. 2nd opinion ordningen 32. KBVU s uddeling af 76 mill. kr. 36. Publikationsnyt 44. Birgitte Grubes klumme 45. FYO - meddelelser fra bestyrelsen 47. Nyt fra Medicinalindustrien 48. Personalenyt 49. Temaeftermiddag - livet med senfølger 51. Internationale møder 52. SKA s efterårsprogram Af Mette Linnert 1, Jannick Brennum 2, Helle K. Iversen 3, Julie Gehl 1 1 Onkologisk Afdeling R, Herlev Hospital 2 Neurokirurgisk Klinik, Rigshospitalet 3 Neurologisk Afdeling, Glostrup Hospital Introduktion Vi præsenterer her baggrunden for et nyt fase 1 forsøg, hvor vi vil undersøge sikkerhed og effekt ved behandling af hjernemetastaser med elektrokemoterapi. Forsøget henvender sig til patienter med hjernemetastaser, som har modtaget al mulig standard behandling, men fortsat har et behandlingsbehov. Projektet er et samarbejde mellem klinikere fra Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital, Neurologisk Afdeling, Glostrup Hospital og Neurokirurgisk Klinik, Rigshospitalet samt et firma i Roskilde, Sonion A/S. Udviklingen af elektrodeudstyret til at udføre elektrokemoterapi i hjernen er støttet af Højteknologifonden. Hvad er elektrokemoterapi? Elektrokemoterapi er en kræftbehandling, hvor man kombinerer kemoterapi med elektriske pulse. De elektriske pulse påvirker cellemembraner, således at molekyler, der ellers ikke vil kunne komme over membranen, får mulighed for dette (elektroporation). Visse typer kemoterapi bliver væsentlig mere effektive, når vejen over cellemembranen er banet. Effektiviteten af et kemoterapeutikum, som f.eks. bleomycin, øges flere hundrede gange på denne måde. Det er vist, at man med elektrokemoterapi som engangsbehandling i mange tilfælde kan fjerne små kræftsvulster i huden (1). Erfaring viser, at elektrokemoterapi virker på al slags kræft og kan gives som en kortvarig engangsbehandling med god effekt, også selvom der tidligere er udført strålebehandling i området (2). Begrænsningen ved behandlingen ligger i, at der skal placeres elektroder (nåle) i svulsterne for at kunne give de elektriske pulse det rigtige sted, og man har derfor indtil nu kun haft mulighed for at behandle svulster i eller tæt på huden. Hjernemetastaser spredning af kræft til hjernen Et stigende antal kræftpatienter får diagnosticeret metastaser til hjernen (3). Dette skyldes sandsynligvis generelle forbedringer i kræftbehandlingen, bedre diagnostiske metoder samt længere levealder, og dermed øget forekomst af kræft i befolkningen. De hyppigste kræftformer, der spreder sig til hjernen er lunge-, bryst-, modermærke-, nyre-, tyk- og endetarmskræft. Hjernemetastaser kan opstå

2 stereotaktisk strålebehandling, eventuelt suppleret med andre behandlin hjernemetastaser er der mulighed for at give helhjernebestråling og kem primære kræftdiagnose. Der anvendes i stigende grad også andre stoffe lapatinib i tilfælde af brystkræft. De fleste patienter behandles desuden enten alene eller i kombination med ovenstående behandlinger. tidligt i sygdomsforløbet, som f.eks. ved lungekræft, eller senere, som det kan ses ved f.eks. brystkræft. Årligt får ca. 3.500 patienter konstateret symptomgivende hjernemetastaser i Danmark, og af dem har ca. 75 % mere end én hjernemetastase (4). Symptomer på hjernemetastaser er lammelser, psykisk ændring, hovedpine, kvalme, opkastninger og træthed. Op til 20 % af patienterne udvikler gangbesvær og krampeanfald. Standard behandling De primære behandlingsmuligheder hos patienter med få hjernemetastaser er neurokirurgi eller stereotaktisk strålebehandling, eventuelt suppleret med andre behandlinger. Ved multiple hjernemetastaser er der mulighed for at give helhjernebestråling og kemoterapi, alt afhængig af den primære kræftdiagnose. Der anvendes i stigende grad også andre stoffer mod kræft, som f.eks. lapatinib i tilfælde af brystkræft. De fleste patienter behandles desuden med binyrebarkhormon, enten alene eller i kombination med ovenstående behandlinger. Blod-hjerne barrieren Blod-hjerne Nyt fase barrieren 1 forsøg Et generelt problem for medicinsk behandling af hjernemetastaser er pa Elektrokemoterapi barrieren, som lindrende som består behandling af non-fenestrerede af hjernemetastaser endotelceller, som holdes sam blodåresystemet i hjernen. Derved forhindrer blod-hjerne barrieren den at trænge ind i selve hjernevævet. Blod-hjerne barrieren ødelægges i fo patologiske processer, f.eks. efter et slagtilfælde, en malign hjernetumo Et generelt problem for medicinsk behandling af hjernemetastaser er passage af blod-hjerne barrieren, som består af non-fenestrerede endotelceller, som holdes sammen af tight junctions i blodåresystemet i hjernen. Derved forhindrer blod-hjerne barrieren den meste medicin mod kræft i at trænge ind i selve hjernevævet. Blodhjerne barrieren ødelægges i forskellige grader af patologiske processer, f.eks. efter et slagtilfælde, en malign hjernetumor eller hjernemetastase, infektion eller traume. Efter helhjernebestråling er blod-hjernebarrieren under fortsat nedbrydning igennem uger til måneder (5,6). Patienter i dette forsøg har modtaget helhjernebestråling mod deres hjernemetastaser og forventes således ikke at have en intakt blodhjerne barriere. Desuden vil både indføring af elektroderne og selve elektroporationen føre til øget permeabilitet af blod-hjerne barrieren. Overlevelsen falder i takt med antallet vokser, af er hjernemetastaser, der, som det ser ud i dag, og ingen ikke standard sjældent behandlingsmuligheder tilbagefald eller prog progno behandlingsmetoden. Desværre ses hjernemetastaser efter behandlingen. tilbage Den for gennemsnitlige stor del af patienterne. overlevelse e neurokirurgi eller stereotaktisk strålebehandling Hvor patienterne tidligere og 4-6 ofte måneder døde af efter h Effekten af behandlingerne er således progression begrænset, af kræftsygdommen og når hjernemetastas uden Prognose for hjernen, findes der nu tilfælde, hvor der, som det ser ud i dag, ingen standard behandlingsmuligheder tilbag Overlevelsen falder i takt med antallet det faktisk er hjernemetastaserne, der patienterne. Hvor patienterne tidligere ofte døde af progression af kræf af hjernemetastaser, og prognosen er forkorter patienternes liv. hjernen, findes der nu tilfælde, hvor det faktisk er hjernemetastaserne, d desuden afhængig af behandlingsmetoden. Desværre ses ikke sjældent tilbagefald eller progression samt nytilkomne hjernemetastaser efter behandlingen. Den gennemsnitlige overlevelse er 10-12 måneder efter neurokirurgi eller stereotaktisk strålebehandling og 4-6 måneder efter helhjernebestråling (7). Effekten af behandlingerne er således begrænset, og når hjernemetastaserne efterfølgende infektion eller traume. Efter helhjernebestråling er blod-hjernebarrieren igennem uger til måneder (5,6). Patienter i dette forsøg har modtaget helhjernebestråling mod deres hje således ikke at have en intakt blod-hjerne barriere. Desuden vil både in selve elektroporationen føre til øget permeabilitet af blod-hjerne barrie Prognose Fig. 1. Elektrokemoterapi (ECT) versus elektroporation alene. Venstre: MR af tumorer hos to rotter før behandling. Højre: Patologiske H&E farvede snit, der viser respons versus udvikling af tumor efter forsøg med behandling med henholdsvis elektriske pulse alene (elektroporation) og elektriske pulse kombineret med intrakraniel injektion af bleomycin (elektrokemoterapi). B. Agerholm-Larsen, Cancer Research, 2011 Figu vers MR beha farv udvi beha puls elek intra (elek B. A Rese

3 Nyt fase 1 forsøg Elektrokemoterapi som lindrende behandling af hjernemetastaser Erfaring fra dyreforsøg Erfaring fra dyreforsøg I løbet af projektet med at udvikle et elektrodeudstyr til brug i blødt væv er der blevet udført dyreforsøg, primært med rotter. Formålene med disse dyreforsøg var at vurdere sikkerheden ved og effekten af elektroporation og elektrokemoterapi i hjernen hos rotter (8). Rotterne fik først injiceret gliom tumorceller i hjernen for at inducere en hjernetumor (fig. 2, A). Herefter 1). blev rotterne behandlet med enten intrakraniel injektion af saltvand eller bleomycin, alene eller efterfulgt af applikation af et elektrisk felt via 32 elektriske pulse med en spænding på 100 Volt og af 0,1 millisekunders varighed (fig. 2, B). Bleomycin volumen, elektrode afstande og de resulterende elektriske felter er sammenlignelige med dem, der bruges i dette kliniske forsøg. Rotterne blev evalueret med MR skanning, adfærdsstudier og histologi (fig. 1). Det kunne konkluderes vedrørende effekt, at det var muligt at eliminere en MR-verificeret tumor med elektrokemoterapi hos 9 ud af 13 rotter (69 %) (fig. 1 og fig. 2, billede F). Konklusionen vedrørende sikkerhed fra alle udførte dyreforsøg er, at behandlingen var sikker, idet ingen af dyrene viste tegn på bivirkninger eller døde som konsekvens af den udførte forsøgsbehandling. Elektrokemoterapi-behandlingen resulterede ikke i bivirkninger, så som sygelighed eller ændret adfærd. Den overordnede konklusion fra de udførte dyreforsøg er derfor, at elektrokemoterapi er sikker og kan eliminere hjernetumorer i vores dyremodeller. Forsøget med elektrokemoterapi til hjernemetastaser I løbet af projektet med at udvikle et elektrode udstyr til brug i blødt væv er der blevet udført dyreforsøg, primært med rotter. Formålene med disse dyreforsøg var at vurdere sikkerheden ved og effekten af elektroporation og elektrokemoterapi i hjernen hos rotter (8). Rotterne fik først injiceret gliom tumorceller i hjernen for at inducere en hjernetumor (figur 2, billede A). Herefter blev rotterne behandlet med enten intrakraniel injektion af saltvand eller bleomycin, alene eller efterfulgt af applikation af et elektrisk felt via 32 elektriske pulse med en spænding på 100 Volt og af 0,1 millisekunders varighed (figur 2, billede B). Bleomycin volumen, elektrode afstande og de resulterende elektriske felter er sammenlignelige med dem, der bruges i dette kliniske forsøg. Rotterne blev evalueret med MR skanning, adfærdsstudier og histologi (figur Dette er et fase 1 forsøg, hvor det primære endepunkt er sikkerhed, og det sekundære endepunkt er effekt ved forsøgsbehandlingen. Der er udviklet et særligt elektrodeudstyr til at behandle tumorer i hjernevæv, og det er første gang i verden, at behandling med elektrokemoterapi udføres i hjernen på mennesker. Den individuelle patient vil derfor blive behandlet for én hjernemetastase én gang med elektrokemoterapi, og derefter vil resten af forsøget bestå af opfølgning. Hvis behandlingen har haft effekt, og der ikke har været for mange eller alvorlige bivirkninger, vil der være mulighed for at behandle endnu én hjernemetastase 2 måneder senere. Det vil kun være muligt at behandle hjernemetastaser med en diameter på Figur mindst 2. MR 10 millimeter af en rottehjerne. og op til 27 millimeter. Illustrationerne viser kraniocaudale MR skanninger i en Da dorsoventral blod-hjerne orientering. barrieren som nævnt A) Synlig tumor 12 dage efter ikke forventes at være intakt hos injektion af glia-deriverede tumor patienterne, er intravenøs bleomycin celler. B) Dagen efter muligvis elektrokemoterapi, godt nok, men vi tillægger i dette kontrastopladning fase 1 forsøg af desuden tumor og en direkte indsprøjtning vævsreaktion. (intratumoral) C) Syv dage efter af bleomycin elektrokemoterapi. i hjernemetastasen D) Ni dage på stigende dosisniveauer. efter elektrokemoterapi. Således behandles E) Sytten de første dage efter 6 patienter elektrokemoterapi. med intravenøs bleomycin F) Substanstab, alene på laveste hvor der dosisniveau tidligere og var tumor 21 dage efter derefter suppleres med stigende doser elektrokemoterapi. intratumoral bleomycin i 3 efterfølgende dosisniveauer. De elektriske pulse er B. Agerholm-Larsen, Cancer Research, 2011. ens fra gang til gang. Det kunne konkluderes vedrørende effekt, at det var muligt at eliminere en MR-verificeret tumor med elektrokemoterapi hos 9 ud af 13 rotter (69 %)(figur 1 og figur 2, billede F). Konklusionen vedrørende sikkerhed fra alle udførte dyreforsøg er, at behandlingen var sikker, idet ingen af dyrene viste tegn på bivirkninger eller døde som konsekvens af den udførte forsøgsbehandling. Elektrokemoterapi-behandlingen resulterede ikke i bivirkninger, så som sygelighed eller ændret adfærd. Den overordnede konklusion fra de udførte dyreforsøg er derfor, at elektrokemoterapi er sikker og kan eliminere hjernetumorer i vores dyremodeller. Fig. 2. MR af en rottehjerne. Illustrationerne viser kraniocaudale MR skanninger i en dorsoventral orientering. A) Synlig tumor 12 dage efter injektion af glia-deriverede tumor celler. B) Dagen efter elektrokemoterapi, kontrastopladning af tumor og vævsreaktion. C) Syv dage efter elektrokemoterapi. D) Ni dage efter elektrokemoterapi. E) Sytten dage efter elektrokemoterapi. F) Substanstab, hvor der tidligere var tumor 21 dage efter elektrokemoterapi. B. Agerholm-Larsen, Cancer Research, 2011. Behandlingsproceduren Behandlingen udføres af en neuro- Selve forsøget med elektrokemoterapi til hjernemetastaser Dette er et fase 1 forsøg, hvor det primære endepunkt er sikkerhed, og det sekundære endepunkt er

4 Da blod-hjerne barrieren som nævnt ikke forventes at være intakt hos patienterne, er intravenøs bleomycin muligvis godt nok, men vi tillægger i dette fase 1 forsøg desuden en direkte indsprøjtning (intratumoral) af bleomycin i hjernemetastasen på stigende dosisniveauer. Således behandles de første 6 patienter med intravenøs bleomycin alene på laveste dosisniveau og derefter suppleres med stigende doser intratumoral bleomycin i 3 efterfølgende dosisniveauer. De elektriske pulse er ens fra gang til gang. Nyt fase 1 forsøg Behandlingsproceduren Behandlingen udføres af en neurokirurg på Rigshospitalet og foregår på Radiologisk Afdeling, da indgrebet overvåges med CT scanning. Én hjernemetastase vil blive behandlet ved brug af det elektrodeudstyr, der er udviklet til dette forsøg. Neurokirurgen udvælger den hjernemetastase, der skal behandles, og ved hjælp af en fastspændt ramme på patientens hoved kan elektrodeudstyret placeres i hjernemetastasen med millimeters nøjagtighed. Elektrokemoterapi som lindrende behandling af hjernemetastaser A B C En sjælden bivirkning er lungefibrose, men oftest ses denne bivirkning kun, hvis man samlet har fået store mængder bleomycin. Vi vil ikke komme op i sådanne mængder og regner derfor ikke med at se denne bivirkning. Figur Fig. 3. Skematisk fremstilling af procedure af procedure for behandling for behandling af en hjernemetastase af en hjernemetastase med elektrokemoterapi. med elektrokemoterapi. Efter patienten er lagt i fuld bedøvelse laves et hul i kranieknoglen, hvor igennem elektrodeudstyret kan føres ned i hjernemetastasen. Bleomycin indsprøjtes intravenøst og, afhængig af dosisniveau, kirurg også intratumoralt. på Rigshospitalet Herefter vil og elektrodeudstyret, foregår med tilbagetrækkes elektroderne i tilbagetrukket elektroderne position (fig. (figur 3 A), 3 A), blive monteret i den fastspændte ramme og fremføres langsomt igennem hjernevævet i retning på mod Radiologisk hjernemetastasen. Afdeling, Når elektrodeudstyret da indgrebet ind igennem overvåges hjernemetastasen med CT scanning. (figur 3 B og Én C). Når ter elektroderne laves der en korrekt akut placeret CT scanning og dækker af når de og korrekte elektrodeudstyret koordinater, fremføres fjernes. elektroderne Bagef- hjernemetastase tumor, gives de elektriske vil blive pulse. behandlet De elektriske pulse hjernen gives mellem med 15-30 henblik minutter på bivirkninger, efter administrationen af den intravenøse bleomycin. Efter behandlingen tilbagetrækkes elektroderne ved (figur brug 3 A), af og det elektrodeudstyret elektrodeudstyr, fjernes. der Bagefter laves og patienten der akut CT vil scanning være indlagt af hjernen til næste med er henblik udviklet på bivirkninger, til dette forsøg. og patienten Neurokirurgen udvælger den hjernemetastase, behov. vil være indlagt dag til næste eller dag eventuelt eller eventuelt i længere i længere tid tid efter behov. der skal behandles, og ved hjælp af en Mulige fastspændt bivirkninger ramme ved på patientens elektrokemoterapi i hjernen hoved Mulige bivirkninger kan elektrodeudstyret til behandlingen placeres vil kunne stamme Mulige fra indgrebet bivirkninger i hjernen eller kemoterapien, ved bleomycin. Der er som ved ethvert indgreb i hjernen risiko for blødning og infektion. Risikoen for i alvorlig hjernemetastasen livstruende blødning med er millimeters ved lignende indgreb elektrokemoterapi ca. 2 %, og risiko for alvorlig i livstruende hjernen nøjagtighed. infektion er ca. 1 %. Man kan desuden risikere, at der Mulige kommer bivirkninger væskeansamling til behandlingen i det område, der vil er blevet behandlet. Dette vil vi forsøge at forebygge ved at give højdosis binyrebarkhormon i 3 dage kunne stamme fra indgrebet i hjernen efter behandlingen. Efter patienten er lagt i fuld bedøvelse eller kemoterapien, bleomycin. Der laves et hul i kranieknoglen, hvor igennem elektrodeudstyret kan føres ned i risiko for blødning og infektion. Risikoen er som ved ethvert indgreb i hjernen 4 hjernemetastasen. Bleomycin indsprøjtes intravenøst og, afhængig af dosis- lignende indgreb ca. 2 %, og risiko for for alvorlig livstruende blødning er ved niveau, også intratumoralt. Herefter vil alvorlig livstruende infektion er ca. 1 %. elektrodeudstyret, med elektroderne i Man kan desuden risikere, at der kommer væskeansamling i det område, tilbagetrukket position (fig. 3 A), blive monteret i den fastspændte ramme der er blevet behandlet. Dette vil vi og fremføres langsomt igennem forsøge at forebygge ved at give højdosis binyrebarkhormon i 3 dage efter hjernevævet i retning mod hjernemetastasen. Når elektrodeudstyret når behandlingen. de korrekte koordinater, fremføres elektroderne ind igennem hjernemetastasen (fig. 3 B og C). Når elektroderne være influenza-lignende symptomer i Mulige bivirkninger til bleomycin kan er korrekt placeret og dækker tumor, form af kulderystelser, feber og muskelsmerter på behandlingsdagen. gives de elektriske pulse. De elektriske pulse gives mellem 15-30 minutter Slimhinderne i munden og mavetarmkanalen kan blive påvirket, hvilket kan efter administrationen af den intravenøse bleomycin. Efter behandlingen give kvalme, opkast og appetitløshed. Man har anvendt bleomycin som direkte indsprøjtning til hjernetumorer i over 30 år, og behandlingen har generelt været tolerabel (9). Etiske overvejelser omkring forsøget Dette er et fase 1 forsøg, og der er tale om den første anvendelse af elektrokemoterapi i hjernen hos mennesker. Af denne grund behandles ved dette forsøg kun 1 hjernemetastase. Det er tanken, at metoden senere skal kunne anvendes til mere omfattende behandlinger, men dette vil naturligvis afhænge af resultaterne fra dette første forsøg. De patienter, som tilbydes indgang i protokollen, er patienter, som har fået al standard behandling, og der informeres naturligvis grundigt om forsøgets grundlag og mulige risici. Henvisning af patienter For at kunne deltage i forsøget skal patienten have modtaget al tilgængelig standardbehandling samt have performance status 2. For yderligere information kontaktes læge og ph.d.-studerende Mette Linnert eller overlæge Julie Gehl, Onkologisk Afdeling R, Herlev Hospital, Tlf. 38 68 95 94. Alternativt kontaktes Onkologisk Kontaktcenter, Tlf. 38 68 91 92. Læs mere om forsøget på Clinicaltrials.

5 Nyt fase 1 forsøg Elektrokemoterapi som lindrende behandling af hjernemetastaser gov (NTC 01322100) og på Herlev Hospitals hjemmeside under elektrokemoterapi, hvor patientinformationen kan downloades. Forsøget er godkendt af Lægemiddelstyrelsen og Videnskabsetisk Komité. Referencer 1. Marty M, Sersa G, Garbay JR et al. Electrochemotherapy - An easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. EJC2006 (supplement) 2006;4:3-13. 2. Matthiessen LW, Muir T, Gehl J. Electrochemotherapy for larger malignant tumors. In: Kee S, Gehl J, Lee EW. Clinical aspects of electroporation (1st edition) Springer, 2011:103-14. 3. Smedby KE, Brandt L, Backlund ML, Blomqvist P. Brain metastases admissions in Sweden between 1987 and 2006. Br J Cancer 2009;101:1919-24. 4. Brennum J, Kosteljanetz M, Roed H. Hjernemetastaser. Ugeskr Læger 2002;164:3522. 5. De Vita V, Hellmann S, Rosenberg S. Cancer, principles and practice of oncology (5th Edition edition) Lippincott-Raven Publishers, 1993. 6. Jiang J, Wei WH, Feng YL et al. [Application of 99mTc-DTPA in evaluation of blood-brain barrier permeability in patients receiving whole brain irradiation]. Nan.Fang Yi.Ke.Da.Xue.Xue. Bao. 2010;30:329-30. 7. Videtic GMM, Gaspar LE, Aref AM et al. American College of Radiology Appropriateness Criteria on Multiple Brain Metastases. Int J Radiation Oncol Biol Physics 2009;75:961-5. 8. Agerholm-Larsen B, Iversen HK, Ipsen P et al. Preclinical validation of electrochemotherapy as an effective treatment for brain tumors. Cancer Res. 2011;Accepted. DOI:10.1158/008-5472.CAN-11-0451. 9. Linnert M, Gehl J. Bleomycin treatment of brain tumors: an evaluation. Anti-Cancer Drugs 2009;20:157-64. Vidste du at...?... ASCO har udgivet en erklæring vedrørende individuel varetagelse af patienter med avanceret cancer. Erklæringen er baseret på tidligere erklæringer fra hhv. 1998, der omhandlede varetagelse af patienten ved slutning af livet, og fra 2009, der vedrørte palliativ behandling. Visionen er, at man ved at indrette behandling/varetagelse af patienterne efter patientens egne mål/ønsker vil opnå større benefit ikke bare for patienterne, men også for samfundet, idet man bedre kan sikre, at resourcerne anvendes på en måde, der er konsistent med evidens-baseret medicin og patient præference. Peppercorn JM, Smith TJ, Helft P, et al. American Society of Clinical Oncology Statement: Toward individualized care for patients with advanced cancer. J Clin Oncol 2011;29:755-60.... Profylaktisk kraniebestråling (PCI) mindsker frekvensen af lokal avanceret NSCLC hjernemetastaser, men forbedrer ikke den totale eller sygdomsfri 1-års overlevelse. Forbedret systemisk behandling af lokal avanceret NSCLC har øget overlevelsen hos disse patienter, men dette har også medført en øget incidens af hjernemetastaser hos patienterne. The Radiation Therapy Oncology Group har i samarbejde med US og canadiske co-operative grupper lavet en gentagelse af tidligere studier af profylaktisk hjernemetastaser for at revurdere nutidig lungecancer terapi. I et randomiserede fase III studie af PCI versus observation var 1-års overlevelsen og 1-års sygdomsfri overlevelse ikke signifikant forskellige i de to grupper. Derimod havde patienterne i observations-armen en 2.52 gang større sandsynlighed for at udvikle hjernemetastaser end patienterne i PCI armen. 1-års raten af hjernemetastaser var således 7,7% versus 18% (p= 0,004) for PCI versus observation. PCI anbefales fortsat ikke som standard behandling, men længere follow-up er på vej. Gore EM, Bae K, Wong SJ et al. Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced non-small cell lung cancer: Primary analysis of Radiation Therapy Oncology Group Study RTOG 0214 J Clin Oncol 2011;29:272-8.

6 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO Oesophagus-, cardia- og ventrikelcancer Af Mie Grunnet reservelæge, Klinisk assistent Onkologisk Klinik, Rigshospitalet Der findes på verdensplan ingen standard perioperativ strategi ved adenokarcinomer i oesophagus, cardia og ventrikel. I Europa, og dermed Danmark, er standardregimet perioperativ kemoterapi (epirubricin/ cisplatin/xeloda), mens man i Asien giver adjuverende kemoterapi (S-1 eller capox) og i USA adjuverende konkomittant kemo-radioterapi (5-FU/ levkovorin + 5-FU/ 45GY), - hvilket de to nedenstående fase III studier fint eksemplificerer. Fase III studier præsenteret på ASCO 2011 CLASSIC trial (Bang et al. #LBA 4002): Et multicenter randomiseret fase III studie i Sydkorea, Kina og Taiwan. Evaluering af capecitabin + oxaliplatin (XELOX) vs. observation efter D2- resektion af ventrikelcancer (stadie II, IIIA, IIIB). Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS) efter 3 år. En planlagt interimsanalyse i marts 2011 viste så signifikante og klinisk betydende resultater, at IDMC anbefalede fuld evaluering af alle resultater. 3-års PFS var 74 % i XELOX armen vs. 60% i observationsarmen. Der var 44% - reduktion i risiko for progression af sygdom (P<0,0001). Der kræves en længere follow-up periode for at se, om der er effekt på overall survival (OS). Der ses dog en trend mod XELOX armen ved en prelimitær analyse (median follow-up 34,4 mdr. (HR 0,74; 95% CI (0,53-1,03) P= 0,075)). Sikkerhedsprofilen af XELOX var konsistent med den kendte, ingen ny toksicitet blev observeret. Der sås naturligt flere adverse events (AE) i XELOX-armen end i observationsarmen. Det er imponerende resultater, men lavet på en asiatisk forholdsvis ung (median alder = 56 år) patientgruppe. I Danmark giver vi perioperativ kemoterapi til alle patienter med adenocarcinom. INT-0116 (1) viste bedre overlevelse hos patienter med cardia- og ventrikeladenokarcinomer, når der postoperativt, inden og efter konkomittant 5-FU/ radioterapi (45Gy/25f), blev givet adjuverende bolus 5-FU samt leukovorin. Derfor undersøgtes i Intergroup trial CALBG 80101 (Fuchs CS et al. #4003) om det systemisk mere potente regime 5-FU/cisplatin/epirubricin (ECF), ville øge OS yderligere. Design: 456 ptt blev radomiseret til enten postoperativ adjuverende kemoterapi med ECF inden og efter konkomittant 5-FU/radioterapi

7 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO (RTX) eller bolus 5-FU/leukovorin før og efter 5-FU/RTX. Det primære outcome var OS. Der fandtes i studiet desværre ingen gevinst på OS (37 vs. 38 mdr.) eller median PFS (30,1 vs. 28,3 HR = 1(0,79 1,27) P=0,99). Best Supportive Care (BSC) vs. 2. linie behandling (docetaxel eller irinotecan) til avanceret ventrikelcancer er blevet undersøgt i et stort sydkoreansk studie (Park SH et al. #4004), hvor resultaterne også blev præsenteret i Chicago. I alt 202 ptt indgik i studiet, alle med PS 0-1, alle havde tidligere været eksponeret for fluoropyrimidiner og platiner. Randomiseringen var 2:1 med fordel til kemoterapiarmen. Patienter, der fik kemoterapi, modtog desuden BSC. Der sås en signifikant længere OS i kemoterapi armen end i armen med BSC (5,1 (95%; 4,0-6,2) vs. 3,8 mdr. (95%; 3,0-4,6), P=0,009). Der var ingen signifikant forskel mellem de to kemoterapeutika. Dette er det hidtil største fase III studie, der dokumenterer effekt af 2. linie kemoterapi. I Danmark tilbydes allerede 2. linie behandling med irinotecan eller docetaxel på de fleste centre, som blev implementeret efter Thuss- Patience s præsentation på ASCO i 2009 (2). Markører HER-2 ToGA studiet (3) viste bl.a., at der er størst effekt af trastuzumab på de tumorer med 3+ for proteinet i immunhistokemifarvning (IHC3+) samt i de med IHC2+ og fund af genamplification ved Flourescense In Situ Hybridization (FISH+). Yoon HH et al. (#4012) har karakteriseret HER-2 protein ekspressionen ved IHC i avancerede oesophageale adenocarcinomer (AEG), bestemt associationsraten med HER-2 genamplifikation ved FISH samt overlevelsen (OS). 17% af patienterne med AEG havde protein ekspression af HER2. Dette er i overensstemmelse med de 20% HER-2 positive (IHC3+ & IHC2+/FISH+) i ventrikel adenokacinomer, som Shah et al. (#4014) præsenterede. Yoon HH et al. viste desuden, at af IHC3+ tumorer havde 95% genamplifikationen. Af IHC2+ tumorer var 16% FISH positive. Af IHC 0-1+ var kun 3% FISH+. Alt i alt en bekræftelse af de danske retningslinier, hvor både adenokarcinomer i ventrikel- og oesophagus testes for HER-2 positivitet, og de, der tilbydes behandling med trastuzemab, er Her3+ eller Her2+ & FISH+. HER-2 positivitet er i dette studie ikke associeret med en dårligere OS. Andre markører Jo J et al. (#4035) præsenterede resultater, der viser klinisk signifikans af biomarkører hos patienter med avanceret ventrikel cancer, der modtager 1. linie kemoterapi. De fandt, at CA19-9 er en selvstændig negativ prognostisk faktor, målt ved opstart af kemoterapi. Ajani JA et al. (#4027) viste i et retrospektivt studie, at NF-kB, Gli-1 og sonic hedgehog er prædiktive for respons af neoadjuverende kemoradioterapi i oesophaguscancer. Fremtiden Skal vi se lidt ind i fremtiden på, hvilke der kunne blive de næste store og vigtige fase III studier, ledes opmærksomheden hen på nedenstående fase II studiers resultater, der blev præsenteret på kongressen. Alsina M et al. (#4122) præsenterede fase II resultater fra TEL0805 studiet. I studiet er den orale VEGFR-hæmmer telatinib kombineret med capecitabin og platin i 1. linie, hos patienter med avanceret ventrikel- og cardiacancer. Der fandtes en ORR = 67%, samt SD-rate på 28.2%. Serumniveauet af VEGFR faldt og fandtes korreleret til outcome. Der er planlagt et internationalt fase III studie. REAL-2 studiet (4) viste effekt af EOX (epirubricin, oxaliplatin og capecitabin) som 1. linie behandling ved avanceret oesophaguscancer. REAL-3 (#4131) undersøger om tillæg af panitumumab til EOX giver øget PFS og/eller OS, fase II resultaterne blev præsenteret. Der ses en responsrate på 52 % (CR+PR), og inklusionen i fase III er begyndt. EOX er standard på flere danske centre. Dahan L et al. (#4072), fremlagde fase II resultater fra ERaFOX-studiet: Kemoradioterapi (CRT) for lokal avanceret cardia- og oesophaguscancer er baseret på 5-FU kombineret med cisplatin, som kan udbyttes med oxaliplatin (Ox). Cetuximab (C) har demonstreret synergisme med både radioterapi (RT) and platin-baseret kemoterapi. Her er sikkerheden og effekten ved tillæg af C til CRT + FOLFOX evalueret. Der blev observeret en effekt med

8 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO en ORR på 77,2%. Kemoradioterapi med FOLFOX-C skal nu sammenlignes med den samme strategi uden C hos patienter med lokal avanceret cardiaog oesophaguscancer. GATE studiet (#4018) præsenterede resultater fra FASE II i et randomiseret studie af ORR, PFS, OS og toksicitet i de tre grupper: Docetaxel (T) + oxaliplatin (E) +/- fluorourasil (F) eller capecitabin (X) i avanceret ventrikelcancer. Studiet viser, at TEF har en lavere toksicitet, bedre ORR, længere PFS og indikation af længere OS end TE og TEX. Der er påbegyndt inklusion af patienter i fase III studiet. I Danmark laves i øjeblikket TEX-protokol i fase II. Pancreas-, galdeblære-, galdevejs-, levercancer og neuroendocrine tumorer Af Cecilie Holländer reservelæge Onkologisk Klinik, Rigshospitalet Pancreascancer På ASCO 2011 blev der bl.a. præsenteret to fase II og et fase III studie vedrørende behandling af metastatisk pancreascancer. Det overordnede mål er at finde en gemcitabin baseret behandling, som kan medføre samme overlevelsesgevinst som FOLFIRINOX (5-FU/leukovorin, irinotecan og oxaliplatin) studiet af Conroy T et al. (5), men med færre bivirkninger. Fase II studiet, der sammenlignede panitumumab, erlotinib og gemcitabin versus erlotinibgemcitabin hos patienter med ubehandlet metastatisk pancreas adenocacinom, viste ingen signifikant forskel i median overall survival (OS) (Kim GP et al. #4030). Det andet fase II studie, der sammenlignede gemcitabin versus gemcitabin plus AGS-1C4D4 (monoklonalt antistof rettet mod Prostata Stem Cell Antigen) viste øget 6 måneders OS på 44,4% vs. 60.9%, P= 0.016 (Wolpin BM et al. #4031). Fase III studiet (BAY- PAN), der sammenlignede gemcitabin plus sorafenib versus gemcitabin plus placebo viste ingen signifikant forskel i OS, og heller ikke i median progression free survival (PFS) (Goncalves A et al. #4028). I alle 3 studier var bivirkningerne acceptable, men ingen viste samme overlevelses-gevinst som ved FOLFI- RINOX studiet (5). Angående adjuverende behandling af ampulcancer blev der præsenteret et fase III studie med kemoterapi versus observation (Neoptolemos JP et al. #4006). Patienterne blev randomiseret til enten placebogruppe, 5-FU eller gemcitabin. Det er det største randomiserede forsøg inden for denne sygdomsgruppe. Median OS var ikke signifikant (kemoterapi 57,1 mdr. vs. observation 43,0 mdr., P=0.32). Der var dog en trend hen imod øget overlevelse for patienter med R0 resektion, der fik kemoterapi. Neuroendocrine tumorer (NET) Ved inoperabel/metastatisk pancreas NET blev der præsenteret opdaterede resultater på to fase III studier, som begge var statistisk signifikante mht. PFS. Begge studier er publiceret i New England Journal of Medicin i 2011 (6,7). RADIANT-3 studiet sammenligner everolimus med placebo(6) (Strosberg JR et al. #4009). PFS var hhv. 11,0 mdr. for everolimus og 4,6 mdr. i placebogruppen (HR 0,35 (0,27-0,45), P<0,001). OS var ikke signifikant, men der var også et cross over på 73%. Bivirkningerne til everolimus var acceptable. Det andet studie sammenlignede sunitinib med placebo (7) (Raymond E et al. #4008). Studiet blev stoppet før tid pga. øget risiko for SAEs (severe adverse events), sygdomsprogression og mortalitet i placebogruppen. PFS var hhv. 11,4 mdr. for sunitinib og 5,5 mdr. i placebogruppen (HR 0,418 (0,263-0,662), P=0.001). Der var et cross over på 69%. Overall responsrate var 9% vs. 0%. Bivirkningsprofilen var ligeledes acceptabel. Galdeblære- og galdevejscancer Et fase III studie sammenlignede

9 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO gemcitabin/oxaliplatin med eller uden erlotinib ved inoperabel, metastatisk sygdom (Lim HY et al. #4032). Median PFS var ikke signifikant, men en subgruppeanalyse af patienter med cholangiocarcinom (CCC) viste mpfs på 5,9 vs. 3,0 mdr., P=0,0495. Median OS var 9,5 mdr. i begge grupper. Således ingen overlevelses-gevinst, men subgruppeanalyse for CCC positiv mht. mpfs. Hepatocellulært carcinom (HCC) Der blev præsenteret et fase III studie med sunitinib versus sorafenib hos patienter med inoperabel HCC (Cheng A et al. #4000). Studiets design var superioritet/non-inferioritet for sunitinib. Der var SAE hos 44% vs. 36% (sunitinib vs. sorafenib) og grad 5 toxicitet hos 18% vs. 16%, heraf var 18% vs. 2%. behandlingsrelaterede. Median OS 7,9 mdr. vs. 10,2 mdr., P=0,0019, altså et negativt studie. Sunitinib er ringere end sorafenib til behandling af inoperabel HCC. Studiet blev stoppet før tid. Referencer 1. Macdonald JS et al. N Engl J Med 2001;345:725-30. 2. Thuss-Patience PC, ASCO 2009 & Dtsch Med Wochenschr. 2010;135:1872-6. 3. Bang YJ et al. The Lancet 2010;376:687 97. 4. Cunningham J et al., N Engl J Med Jan 2008. 5. Conroy T et al. N Engl J Med 2011;364:1817-25. 6. Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364:514-23. 7. Raymond E et al, N Engl J Med 2011;364(6):501-13. (#) = abstract nummer ved ASCO 2011 Malignt melanom Af Trine Lignell Guldberg, læge, ph.d. Onkologisk afdeling Aarhus Universitetshospital Malignt melanom er en sygdom med hastigt stigende global forekomst. I Danmark blev over 1800 nye patienter diagnosticeret med sygdommen i 2009. Kvinder rammes hyppigere end mænd, og median alderen på diagnosetidspunktet er 50 år. For lokalt malignt melanom er den primære behandling in toto kirurgisk fjernelse med sentinel node biopsi, for at få fastlagt stadiet. For metastatisk malignt melanom er standardbehandlingen i Danmark IL2 og interferon behandling. 6-7% af patienterne opnår at blive langtidsoverlevere på denne behandling. Desværre er prognosen for metastatisk malignt melanom fortsat dårlig, med en 1-års overlevelse efter start på behandling på ca. 25% og en 2-års overlevelse på ca. 10%. På dette års konference var der spændende nyt på melanomområdet. Specielt inden for behandling af metastaseret malignt melanom var der to banebrydende nye studier, som blev præsenteret på søndagens store plenary session. Det drejede sig dels om BRIM3-studiet vedrørende BRAF hæmmer i første linje behandling, og dels om studie #024 vedrørende ipilimumab som første linje behandling. I BRIM3 studiet blev 675 patienter randomiseret til vemurafenib (960 mg po x 2 dgl) eller dacarbazine (1000 mg/m 2 i.v. hver 3. uge). Inklusionskriterier var stadie IIIc eller IV malignt melanom, ingen tidligere medicinsk behandling, performance stadie 0-1 og ingen hjernemetastaser. Desuden skulle der ved screening være påvist BRAF V600E mutation. Der var ingen statistisk signifikante forskelle på patienterne i de to randomiserede grupper ved baseline. Som oprindeligt planlagt blev der lavet interimanalyser, da man nåede 50% af det antal døde, der statistisk var påkrævet til de endelige analyser. Studiet blev publiceret på basis af resultaterne af interimanalyser. Sammenlignet med dacarbazine var vemurafenib associeret med en reduktion i risiko for død, med en hazard ratio på 0,37 (95% CI 0,26-0,55; p<0,0001). Samtidig så man en reduktion i risiko for tumor progression, med en hazard ratio på 0,26 (95% CI 0,20-0,33; p<0,0001). Fordelene ved behandlingen kunne ses i alle subgrupper, inklusiv patienter med dårlige prognostika som M1c sygdom og forhøjet LDH. Specielle bivirkninger til vemurafenib inkluderede hudbivirkninger, med udvikling af pladecellekarcinomer, keratoacanthomer og papillomer. Generelt var bivirkningerne milde, og kun ganske få patienter (vemurafenib

10 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO 6%. Dacarbazine 4%) udgik af studiet på grund af bivirkninger. I studie #024 blev 502 patienter randomiseret til ipilimumab (10 mg/kg hver 3. uge x 4) eller placebo. Begge grupper modtog konkomitant dacarbazine (850 mg/m 2 hver 3. uge x 8). Hvis patienterne ikke progredierede efter 24 uger, overgik de herefter til vedligeholdelsesbehandling med ipilimumab (10 mg/kg hver 12. uge) eller placebo. Inklusionskriterier var stadie IIIc eller IV malignt melanom, ingen tidligere medicinsk behandling, performance stadie 0-1, ingen hjernemetastaser og ingen autoimmun sygdom. Der var ingen statistisk signifikante forskelle på patienterne i de to grupper ved baseline. Patienterne blev inkluderet i studiet i perioden august 2006-januar 2008. Resultaterne af studiet var overbevisende: Ipilimumab gruppen have signifikant bedre overlevelse (HR:0,72; p=0,0009), og signifikant længere progressionsfri overlevelse (HR:0,76; p=0,006). Samtidig holdt responset i Ipilimumab gruppen signifikant længere (median 19,3 mdr vs. 8,1 mdr). Bivirkningerne i studiet var primært immunrelateret i hud, tarm, lever og det endokrine system. I studiet så man færre hudbivirkninger end forventet. Derimod så man flere patienter med forhøjede levertal og gastrointestinale bivirkninger end forventet. Dette tilskrev man den konkomitante kemoterapi. De nye studier inden for behandling af metastatisk malignt melanom har affødt diskussion omkring fremtidens behandling. Hvilket stof skal man vælge til hvilke patienter? Vemurafenib har vist hurtigt indsættende effekt, men har ikke vist resultater på den lange bane endnu. Ipilimumab har vist langsommere indsættende, men derimod længerevarende effekt. Dr. Jill Margolin, som perspektiverede de to studier ved søndagens plenary session, foreslog vemurafenib som 1. linje behandling til patienter med symptomatisk sygdom og stor tumorbyrde. Patienter med lav tumorbyrde og minimale symptomer anbefalede hun opstart på ipilimumab, fordi stoffet har vist holdbar effekt og komplet respons hos nogle patienter. Ved progression anbefalede Dr. Margolin behandlingsskift til vemurafenib eller ipilimumab. De seneste par år har budt på spændende nyt inden for behandlingen af malignt melanom. De næste år vil byde på opfølgning af de studier, som blev præsenteret i år, og samtidig vil studier vedrørende forskellige kombinationer af behandlinger se dagens lys. Årets ASCO giver grund til optimisme for behandlingen af malignt melanom, og jeg glæder mig til at følge den videre udvikling på området.

11 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO Nyrecancer Af Marie Louise Kimper-Karl Kursusresevelæge Onkologisk afdeling Odense Universitets Hospital Igen i år var targeteret behandling af mrcc i fokus på ASCO. For første gang blev en sammenligning af to targeterede behandlinger publiceret. I fase III studiet AXIS sammenlignede man Axitinib versus Sorafenib til 2. linje behandling af metastaserende renal celle carcinom af clear celle typen (#4503). Axitinib er en anden generations selektiv hæmmer af VEGF receptor 1, 2 og 3. Stofferne blev sammenlignet med hensyn til effekt og bivirkninger. Det primære end-point var at sammenligne progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter, der har fået axitinib vs sorafenib efter progression på 1. linje behandling (sunitinib, cytokin baserede regimer, bevacizumab + IFN-alfa eller temsirolimus). I alt 723 patienter blev randomiseret til enten axitinib 5 mg (med optitrering til 7 mg og evt. 10 mg) eller sorafenib 400 mg gange 2 dagligt. Halvdelen i hver gruppe havde modtaget sunitinib, og 1/3 havde fået cytokiner som 1. linje behandling. Man fandt signifikant længere median PFS på 6,7 måneder (mdr.) for axitinib over for 4,7 mdr. for sorafenib. Ser man på effekten i forhold til 1. linje behandling er den mediane PFS for axitinib også signifikant længere (cytokiner: PFS 12,1 mdr. vs 6,5 mdr. og sunitinib: PFS 4,8 mdr. vs 3,4 mdr. ). Signifikant flere patienter opnår radiologisk partielt respons med axitinib (19,4 % vs 9,4%). Axitinibs bivirkninger er acceptable i forhold til sorafenib. Der ses flere tilfælde af hypertension og hypothyroidisme, og færre tilfælde af hand/foot syndrom, udslæt, anæmi og alopecia med axitinib. inklusionskriterierne, tages ud af analysen, er 3 års PFS signifikant længere for T-BEP (82,7%) over for BEP (70,1%). Der er ikke data for overall survival. Der er flere bivirkninger ved T-BEP, herunder 2 toxiske dødsfald. Der blev på ASCO sat spørgsmålstegn ved forfatternes konklusion om, at T-PEB er mere effektivt end PEB for intermediær prognose patienter, også med baggrund i en lavere PFS for PEB end den forventede på 75%. Konklusionen er, at der er signifikant længere PFS (2 mdr.) og højere responsrate samt en acceptabel bivirkningsprofil for axitinib som 2. linje terapi til mrcc. Testiscancer Resultater fra et randomiseret, ikkeblindet fase II/III studie, der sammenligner pacitaxel-bep (T-BEP) med standard BEP til c. testis patienter med intermediær prognose (EORTC 30983) (#4509). Studiet sammenligner 4 serier T-BEP med 4 serier BEP. Patienter, der modtog T-BEP fik profylaktisk G-CSF. Man forventede, at 3 års PFS kunne øges med 10% ved at tillægge pacitaxel til BEP. Der var planlagt inklusion af 498 patienter, men på grund af langsom rekruttering til studiet i perioden 11/1998 til 04/2009, blev det lukket efter inklusion af 337 patienter. Konklusion: Der er ikke signifikant forskel på 3 års PFS for T-BEP (79,4%) i forhold til BEP (71,1%) i intent-to-treat populationen. Hvis patienter, der ikke opfylder Prostatacancer Ud fra fase III studiet COU-AA-301 (et randomiseret, dobbelt-blindet, placebo-kontrolleret forsøg med abiraterone acetat (AA) plus lavdosis prednisolon over for placebo plus lavdosis prednisolon efter docetaxel) har man prospektivt set på, om antallet af cirkulerende tumor celler (CTC) kan bruges som respons biomarkør for overall survival (OS) hos patienter med metastatisk kastrationsrefraktær prostatacancer (mcrpc) (#LBA4517). AA er en CYP 17 hæmmer, der blokerer androgensyntese i testis, binyre og tumor. 1195 patienter blev randomiseret 2:1 til AA 1000mg + prednisolon 5 mg x 2 dagligt eller placebo + 5 mg x 2 prednisolon dagligt. En opdateret analyse viste, at AA øger median OS med 4,6 måneder. CTC blev målt som antallet af tumorceller i 7,5 ml blod. CTC blev analyseret ved baseline samt i uge 4, 8, 12 og 16-20. CTC < 5 blev sat som værende favorabelt og 5 som ikke-favorabelt. Skift fra ikke-favorabel til favorabel gruppe under behandlingen var prediktivt for OS. Signifikant

12 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO flere patienter i AA+p skiftede fra ikkefavorabel gruppe til favorabel gruppe overfor placebo+p. Konklusion: Baseline CTC, skift til favorabel gruppe og LDH er prognostisk for OS, men der arbejdes fortsat på at udarbejde et surrogat biomarkør panel for OS, som skal testes på enkeltpatientniveau og i fremtidige forsøg. Fra samme studie har man undersøgt AA s effekt på smertekontrol og skeletrelaterede events (SRE) hos patienter med knoglemetastaser (#4520). Analysen er baseret på selvrapporterede spørgeskemaer om smerteintensitet og smerternes indflydelse på hverdagen. Resultat: Ved behandling med AA+P opnås signifikant bedre smertepallierende effekt (59,2% vs 38% for placebo+p) og hurtigere smertelindring (median tid til smertelindring 1,02 mdr. vs 3,71 mdr. for placebo + P). Smerteprogression udskydes henholdsvis 7,39 mdr. og 4,67 mdr. (25 percentil). Der ses samtidigt en fordobling af tiden til første SRE (301 dage vs 150 dage). Konklusion: Der opnås hurtigere og bedre smertelindring med AA+P sammenlignet med placebo+p og tiden til smerteprogression samt SRE forlænges. Referencer Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Hutson TE, Szczylik C et al. Axitinib versus sorafenib as second-line therapy for metastatic renal cell carcinoma (mrcc): Results of phase III AXIS trial. J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstr 4503. De Wit R, Skoneczna IA, Daugaard KG, de Santis M, Garin A et al. A randomized phase III study comparing paclitaxel-bep (T-BEP) to standard BEP in patients with in intermediate prognosis germ cell cancer (GCC): An intergroup study of EORTC, German TCSG/AUO, MRC, and Spanish GCC group (EORTC 30983). J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstr 4509. Scher HI, Heller G, Molina A, Kheoh TS, Attard G, Moreira J et al. Evaluation of circulating tumor cell (CTC) enumeration as an efficacy response biomarker of overall survival (OS) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc): Planned final analysis (FA) of COU-AA-301, a randomized double-blind, placebo-controlled phase III study of abiraterone acetate (AA) plus low-dose prednisone (P) post docetaxel. J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstr LBA4517^. Logothetis C, de Bono JS, Molina A, Basch EM, Fizazi K, North SA et al.. Effect of abiraterone acetate (AA) on pain control and skeletal-related events (SRE) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mcrpc) post docetaxel (D): Results from the COU-AA-301 phase III study. J Clin Oncol 2011;29:(suppl):abstr 4520. Hoved/hals cancer og CNS tumorer Af Mads Nordahl Svendsen Onkologisk afdeling Rigshospitalet ASCO 2011 bød på mange interessante diskussioner og resultater, dog desværre ikke af den slags, som skønnes at få direkte og umiddelbar indflydelse på klinikernes hverdag. Inden for både hoved/hals tumorer og CNS tumorer blev der præsenteret studier af prognostiske og ikke mindst prædiktive studier med den hensigt at øge responsraten for den enkelte patient og selektere brugen af targeteret terapi. Dertil blev en del fase 1 og 2 studier af nye stoffer præsenteret, og der var inden for CNS en række retrospektive opgørelser af forskellige geografiske områders succes (eller mangel på samme) med at tilbyde flest mulige patienter den bedste behandling. Der var også resultater fra længe ventede fase 3 studier inden for både hoved/ hals og CNS tumorer desværre alle med negative udfald. #5500 A randomized phase III trial (RTOG 0522) of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III-IV head and neck squamous cell carcinomas (HNC). Studiet blev præsenteret på en oral abstracts session. I alt 940 patienter blev randomiseret 1:1 til at modtage standard radioterapi konkomittant med cisplatin med eller uden tillæg af cetuximab. Patienter med stadie III eller IV tumor (dog ikke T1N+ eller T2N1 tumores) i oropharynx, hypopharynx eller larynx blev inkluderet, og grupperne var vel afbalanceret. Behandlingen blev gennemført som planlagt hos 70-80% af patienterne, og også variationer til behandlingsafvigelser var rimeligt fordelt mellem grupper.

13 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO Der var ingen forskel på behandlingsgrupperne mht. PFS eller OS efter 2 års opfølgning og med ca. 80% af patienterne evaluerbare. Der var heller ikke forskel på behandlingsarmene efter stratificering af data ud fra en række faktorer, herunder p16-positivitet. Som ventet gav tillæg af cetuximab flere hudgener, men medførte ikke øgede bivirkninger. Ovenstående abstract var den eneste store nyhed inden for hoved/hals, men flere andre arbejder var interessante. Herunder et græsk prognostisk studie med RNA assay teknik. #5505 Prediction of clinical outcome in patients with primary laryngeal carcinoma using gene expression profiling. Den græske gruppe har lavet et flot arbejde, hvor de i 3 uafhængige datasæt har udviklet og testet den prognostiske værdi af 30 gener. Generne er fundet i et datamateriale på n=59 af RNA fra hurtig-frosset væv fra resektioner af larynx tumorer. Herefter er deres prognostiske værdi valideret i en uafhængig ny indsamling af n=50 vævsprøver. Gruppen har placeret funktionen af de 30 gener i tumorcellernes biologi og fundet, at de fleste indgår i intracellulære pathways, som har kendt betydning i tumorcellers funktion og overlevelse. Slutteligt har gruppen udvundet genetisk materiale fra 137 formalin-fixerede og paraffinstøbte biopsier og testet samme gen-array og fundet, at det bibeholder sin prognostiske værdi om end i mere begrænset omfang end på RNA. Dette array er ikke klar til klinisk brug, men valideret og lovende og synes klar til at indgå i prospektiv klinisk afprøvning. Inden for CNS tumorer fokuserede de største abstracts på at forbedre standardbehandlingen af glioblastomer, som består af strålebehandling konkomittant med temozolomid med efterfølgende adjuvant temozolomid (Stubb regime). Herunder var et af de mest interessante abstracts dansk. Methylering af det intracellulære enzym MTMG i cancerceller har høj prognostisk værdi, og da MTMG menes at indgå i virkningsmekanismen for temozolomid, var der håb om, at dets methyleringsstatus kunne være en prædiktiv faktor for Stubb regime. #2006 RTOG 0525: A randomized phase III trial comparing standard adjuvant temozolomide (TMZ) with a dose-dense (dd) schedule in newly diagnosed glioblastoma (GBM). Studiet randomiserede n=750 til standardbehandling (Stubb regime) hhv standard konkomittant radioterapi efterfulgt af højdosis temozolomid i den adjuvante del af behandlingen på 6-12 serier af 28 dage. Grupperne var vel afbalancerede, men der var ingen forskel på standard dosis versus højdosis kemoterapi. Patienter uden methylering af MTMG har stadig en dårlig prognose, men den kan ikke bedres ved at øge dosis af kemoterapien. Det danske input kom fra Kenneth Hofland, RH, med arbejdet: #2052 Randomized phase II study of neoadjuvant bevacizumab and irinotecan versus bevacizumab and temozolomide followed by concomitant chemoradiotherapy in newly diagnosed primary glioblastoma multiforme. I forventning om at tillæg af bevacizumab til standardbehandlingen vil bedre effekten, sammenlignes neoadjuvant (2 serier), konkomittant (2 serier) og adjuvant (2 serier) behandling med hhv temozolomid+bevacizumab eller irinotecan+bevacizumab hos 65 patienter, som blev randomiseret 1:1. Grupperne var vel afbalancerede, og der blev ikke fundet forskel på responsrate eller PFS i de to grupper. Der foreligger endnu ikke data på OS. Samlet set blev det ikke et ASCOår med de store jordskred inden for behandlingen af hverken hoved/ hals eller CNS tumorer, men et år med mange konstruktive fremskridt og mange nye spørgsmål at studere. Det var første gang, jeg var med til ASCO, og det var en stor oplevelse både fagligt og socialt.

14 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO Imatinib som adjuverende behandling af GIST? Af Britta Kaltoft, læge Onkologisk afdeling Herlev Hospital Sarkomer inddeles traditionelt i knoglesarkomer og bløddelssarkomer - under sidstnævnte hører også de gastro-intestinale stromale tumorer (GIST). Ved ASCO 2011 i Chicago blev der præsenteret et late-breaking studie af Joensuu H et al. (SSGXVIII/AIO), 9 studier til mundtlig præsentation, 29 posters til diskussion og 64 posters til general præsentation. Derudover var der flere spændende undervisningssessioner, og fokus for dette års ASCO var samlet under kodeordene patients, pathways and progress. Efter indførelsen af targeteret behandling med imatinib (KIT-inhibitor) til GIST for ti år siden har prognosen for GIST ændret sig betydeligt. I 2009 fremlagde DeMatteo et al. et dobbeltblindet randomiseret studie, hvor man undersøgte effekten på recidivfri overlevelse og generel overlevelse ved placebo versus Imatinib givet i et år (Lancet 2009;28:1097-104). Man inkluderede i studiet radikalt opererede patienter med KIT-mutation og tumorstørrelse over 3 cm. Studiet påviste signifikant forbedret recidivfri overlevelse i imatinib gruppen (98% vs 83%). Det aktuelle studie (SSGXVIII/AIO) ville undersøge om tre år versus et års adjuverende imatinib ville bedre den progressionsfri - samt generelle overlevelse. Man inkluderede patienter med biopsiverificeret GIST, der var KIT-positive. og som var i højrisikopopulationen (tumordiameter > 10 cm eller mitoser > 10/50 HPF (high power field) eller ruptur af tumor). Procentdelen af patienter med ruptur af tumor androg henholdsvis 18 og 20 %. Studiet viste, at der efter 3 år var en signifikant forskel i progressionsfri overlevelse i de to grupper. Behandlingsgruppen, der fik tre års behandling, havde en progressionsfri overlevelse på 88,1% versus gruppen, der fik et års behandling med imatinib, havde en progressionsfri overlevelse på 62,1% (HR 0,46 (95%CI, 0,31-0,68)(p<0,0001). Efter fem år var forskellen mindre, henholdsvis 67,4% versus 50,3% for de respektive behandlingsgrupper, men stadig signifikant. Den generelle overlevelseskurve viste en signifikant forskel mellem de to behandlingsgrupper efter fem års follow-up. Den generelle overlevelse var henholdsvis på 92% og 81,7% i grupperne, der fik henholdsvis tre år versus et års adjuverende behandling med imatinib (HR 0,45 (95% CI, 0,22-0,89)(p = 0,019). Studiet har desværre flere confoundere, da man indtil oktober 2006 inkluderede patienter med operable metastaser, og under hele studiet inkluderede patienter med ruptur af tumor. Til trods herfor rejser studiet spørgsmålet, om man skal tilbyde patienter med GIST adjuverende behandling med imatinib og i så fald, hvilke patienter og i hvor mange år? Man kan desuden argumentere for, at man yderligere skal afvente resultaterne fra en fortsat follow-up periode for at se, om den generelle overlevelse i behandlingsgrupperne fortsat findes signifikant forskellig. Lung Cancer 2011 Af Pia Charlotte Kræmer Reservelæge, Onkologisk afdeling Aarhus Univesitetshospital Seppo Langer Overlæge, Onkologisk afd. Finsencentret, Rigshospitalet Targeteret behandling Targeteret behandling vinder mere og mere indpas i behandlingen af NSCLC, primært ved adenocarkinomer. Præliminære data fra et amerikansk studie, hvor 1000 patienters tumorvævsprøver undersøges for 10 driver mutationer, blev fremlagt på ASCO (abstract # CRA7506), og resultaterne er interessante. På nuværende tidspunkt er 516 patienters vævsprøver undersøgt med både FISH og mutationsanalyse, og der er fundet mutationer hos 280, altså hos 54%. KRAS, EGFR og EML4-ALK er de hyppigste. Meget få patienter havde dobbelt mutationer, således er 97%

15 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO af mutationerne gensidigt ekskluderende. Afhængigt af analyseresultatet er patienterne i studiet efterfølgende blevet sat i behandling med enten erlotinib (ved EGFR-mutation) eller tilbudt indgang i et klinisk studie med den relevante drivermutation som target. Resultaterne heraf afventes. Patienter med pulmonalt adenokarcinom har meget forskelligt respons på samme behandling, og tanken med undersøgelsen var, at genetikken kunne være det, der gjorde forskellen. Derfor ønskede man at forsøge at forstå og kortlægge tumorbiologien. På den måde skulle der gøres op med det gamle paradigme, at alt, hvad man behøver at vide for at behandle lungecancer, er, om der er tale om SCLC eller NSCLC. Crizotinib Crizotinib er en targeteret behandling i form af en selektiv, ATP-kompetitiv ALK tyrosin kinase inhibitor. Der blev fremlagt resultater fra både fase I og fase II forsøg samt et retrospektivt, ikke randomiseret forsøg med crizotinib (abstract #7507). I det retrospektive studie blev ALK positive, crizotinib behandlede patienter, som modtog crizotinib som 2./3. linie behandling, sammenlignet med ALK positive, crizotinib naive patienter, som modtog 2. linie behandling af enhver art. OS fremkom med en HR på 0,36 i crizotinib behandlingens favør. P-værdi var 0,004. Konklusionen i både fase I og fase II forsøgene er, at behandling med crizotinib til ALK postive patienter er et veltolereret, godt behandlingsalternativ. MetMab Et andet nyt middel i den targeterede behandling er MetMab, som er et monovalent antistof mod met receptoren, der aktiveres af HGF. Met receptoren er amplificeret, muteret og multipliceret i mange tumores, hvilket giver aktivering af pathway resulterende i vækst, migration og celleoverlevelse. Opfølgende resultater til de data, der blev fremlagt på ESMO i 2010, blev fremlagt efter yderligere 5 mdr.s followup (abstract #7505). Resultaterne for de met-positive patienter viste signifikant forbedring af PFS og OS. HR for PFS er 0,53 med p værdi på 0,04 og median 2,9 mdr. for MetMab behandlede patienter mod 1,5 mdr. for patienter i placebo gruppen. OS var mediant 12,6 mdr. mod 3,9 mdr. også i MetMab gruppens favør. Her var HR 0,37 med p værdi på 0,002. MetMab er således en potent, selektiv inhibitor af met pathway med potentiale til at forbedre OS og PFS hos metpositive patienter. Vedligeholdelsesbehandling Resultaterne fra to studier, PARA- MOUNT (abstract #CRA7510) og INFORM (abstract #LBA7511), viste, at vedligeholdelsesbehandling kan være et reelt, fremtidigt alternativ til den etablerede behandlingskadance med 1. linie behandling efterfulgt af behandlingspause til progression. PARAMOUNT-studiet viste, at kontinuitets-vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed, efter induktionsbehandling med platinb + pemetrexed, giver bedring i PFS med HR på 0,62. Der blev ikke præsenteret data på OS. INFORM-studiet konkluderede, at switch-vedligeholdelsesbehandling med gefitinib, efter induktionsbehandling med 4 serier platinbaseret kemoterapi, giver betydelig forbedring af PFS for patienter, der er EGFR muterede. PFS for EGFR muterede, gefitinib-behandlede patienter var 16,6 mdr. mod 2,8 mdr. i placebogruppen. HR for PFS var 0,17 desværre uden angivelse af p-værdi. Konklusion Fremtidig behandling af lungecancer vil i højere og højere grad kunne forventes at blive skræddersyet ud fra tumorbiologiske undersøgelser. Mutationsgraden hos patienter med adenokarcinom er høj, og dette åbner mulighed for targeteret behandling med forhåbentligt længere PFS og OS til følge.

16 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO Mammacancer Af Iben Kümler Reservelæge, Onkologisk afd. Herlev Hospital Det studie, som var imødeset med størst spænding, var studiet A randomized phase III study of iniparib (BSI- 201) in combination with gemcitabine and carboplatin in metastatic triple negative breast cancer (mtnbc). Triplenegativ bryst cancer (TNBC) udgør 15-20% af alle brystcancere, er kendetegnet ved at være østrogen-, progesteron- og HER-2 receptor negativ og udviser ofte et mere aggressivt forløb end andre typer brystkræft. TNBC er også kendetegnet ved, at man i dag ikke kender til nogen form for målrettet behandling. Iniparib er et nyt medikament under klinisk afprøvning, som i præ-kliniske modeller har vist inhibitorisk PARP (Poly (adenosine diphosphate)-ribose polymerase) aktivitet, men den præcise virkningsmekanisme er ikke endeligt belyst. Hovedparten af TNBC har funktionelt tab af BRCA genet, og da både BRCA og PARP er DNA reparationsenzymer, har man i prækliniske modeller af TNBC set apoptose, når man inhiberede PARP enzymet. Dette har ført til studier, hvor PARP inhibitorer i kombination med konventionel kemoterapi er givet til patienter med metastaserende TNBC. Et fase II forsøg, publiceret i New England Journal of Medicine i januar 2011, viste signifikant gevinst på bådeprogression free survival (PFS) (3.6 vs. 5.9 måneder p=0.01) og overall survival (OS) (7.7 vs. 12.3 måneder, p= 0.01) hos en gruppe kvinder med metastaserende TNBC, som tidligere var blevet behandlet med kemoterapi1. Dette resultat førte til hurtig iværksættelse af et større fase III forsøg, som blev præsenteret på ASCO i år. Studiet var et randomiseret fase III studie af iniparib i kombination med gemcitabin og carboplatin ved metastaserende TNBC og inkluderede 519 kvinder. Inklusionskriterierne var stadie 4 TNBC, performance status 0-2 og behandling med 0-2 tidligere kemoterapi regimer for metastaserende sygdom. Patienter med stabile CNS metastaser kunne også inkluderes. Patienterne blev behandlet med gemcitabin 1000 mg/m 2 dag 1 og 8 samt carboplatin AUC2 dag 1 og 8 eller gemcitabin og carboplatin samt iniparib 5.6 mg /kg dag 1,4,8 og 11 hver 21. dag. Co-primære endepunkter var PFS og OS. Der var præspecificerede alpha niveauer på 0,04 og 0,01 for henholdsvis OS og PFS. Patientgrupperne var sammenlignelige, hvad angår antal metastaser, performance status og tidligere behandling. Resultaterne viste en øgning i PFS på 1 måned fra 4,1 mdr. i kemoterapi-alene gruppen til 5,1 mdr. i iniparib gruppen. Resultatet var med en p-værdi på 0,027 ikke statistisk signifikant i hht. de præspecificerede signifikansniveauer. OS forbedredes fra 11,1 til 11,8 mdr. i iniparib gruppen, p= 0,28 og altså heller ikke signifikant. Konklusionen blev, at tillæg af iniparib til carboplatin og gemcitabin ikke gav nogen behandlingsgevinst hos patienter med metastaserende TNBC. Sandsynligvis er TNBC en så heterogen sygdomsgruppe, at man bliver nødt til, f. eks ved hjælp af biomarkører, mere specifikt at kunne udpege hvilke patienter, som kan have gavn af behandling med iniparib. Endelig blev det foreslået, at iniparib slet ikke er nogen PARP inhibitor, hvilket ville kunne forklare den manglende effekt i dette studie. Et andet interessant studie var TBCRC 006 studiet: A multicenter phase II study of neoadjuvant lapatinib and trastuzumab without chemotherapy in patients with HER2 overexpressing breast cancer. Studiet inkluderede primært inoperable kvinder, og udover lapatinib og trastuzumab blev de patienter, som var østrogen-receptor positive desuden behandlet med letrozol. Rationalet for dette var, at tidligere neo-adjuverende studier med targeteret behandling har vist dårligere responsrater hos østrogen-receptor positive kvinder. Patienter, som var præ-menopausale, blev desuden behandlet med zoladex. Formålet var dels at genfinde de gode responsrater, som tidligere er set ved neo-adjuverende behandling med antistof, bl.a i Neo-Sphere studiet med trastuzumab og pertuzumab og i Neo-Altto studiet, hvor kombinationsarmen med lapatinib, trastuzumab og paclitaxel gav markant bedre responsrater end paclitaxel med enten lapatinib eller trastuzumab alene.

17 SKA 8. Post-ASCO Symposium ASCO Highlights unge danske læger rapporterer fra ASCO Det aktuelle studie inkluderede 66 patienter med HER-2 amplifikation, en primær tumor på over 3 cm eller primær tumor over 2 cm med palpable lymfeknuder. Der skulle desuden foreligge normal hjerte pumpefunktion, og patienterne skulle være i performance status 0-1. Patienterne blev behandlet i 12 uger med lapatinib 1000 mg dagligt samt trastuzumab i loading dose 4 mg/kg, efterfulgt af 2 mg/ kg ugentligt. Der blev foretaget biopsier ved baseline, uge 2 og 8 samt uge 12 i forbindelse med operation. Gennemsnitsalderen for de 66 inkluderede patienter var 50 år, 62% havde primær tumor over 5 cm og median størrelse på tumor var 6 cm. 54% var præ-menopausale. Resultaterne viste komplet patologisk respons (pcr) hos i alt 28% af patienterne. Blandt de østrogen receptor positive opnåede 21% pcr, mens dette gjaldt for 40% af de østrogen receptor negative patienter. Komplet patologisk respons blev i dette studie defineret som fuldstændig fravær af invasiv cancer. Man så også på responsrater med near pathological complete response (npcr), defineret som residual tumor mindre end 1 cm i brystet. Når man lagde pcr og npcr sammen, fandt man, at ialt 53% af patienterne havde respons, og at 56% af østrogen-receptor positive patienter opnåede tumorsvind til under en 1 cm mod 48 % af de østrogen-receptor negative patienter. Bivirkningsprofilen var som forventet ved behandling med antistoffer, 66% oplevede diaré, 31% kvalme og 46% hududslæt. Hos 25% af patienterne sås forhøjelse af leverenzymer, dog var der hos mindre end 5% tale om grad 3-4 forhøjelse. Konklusionen på studiet var, at behandlingsregimet var vel tolereret, og at man med biologisk behandling alene kunne opnå høje kliniske respons rater. Hos østrogen receptor positive kvinder gav antihormon behandling sammen med to antistoffer højt patologisk respons. Referencer 1. O Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE, Yoffe M, Patt D, Rocha C et al. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2011;364:205-14.

18 Abstracts fra ASCO Udvalgte abstracts med danske medforfattere præsenteret på årets ASCO møde Abstract No: 6050 Socioeconomic position, stage of lung cancer, and time between referral and diagnosis in Denmark, 2001-2008 Author(s): S. O. Dalton, B. L. Frederiksen, E. Jakobsen, M. Steding-Jessen, K. Oesterlind, J. Schuz, M. Osler, C. Johansen; Institute of Cancer Epidemiology, Danish Cancer Society, Copenhagen, Denmark; Research Centre for Prevention and Health, Glostrup, Denmark; The Danish Lung Cancer Registry, Odense, Denmark; Institute of Cancer Epidemiology, Copenhagen, Denmark; Department of Oncology, Copenhagen, Denmark; Section of Environment and Radiation, International Agency for Research on Cancer, Lyon, France; Research Center for Prevention and Health, Glostrup, Denmark Background Social inequality in short-term relative survival has been reported among men with lung cancer in Denmark. We investigated the association between socioeconomic position, stage at diagnosis and length of period between referral and diagnosis in a nationwide cohort of patients with lung cancer diagnosed in Denmark. Methods From the Danish Lung Cancer Register, we identified all 18 103 people in whom non-small cell lung cancer or small cell lung cancer was diagnosed in 2001 2008 for whom we could identify socioeconomic position and comorbidity in nationwide administrative registries. The risks for a diagnosis of advanced-stage lung cancer (stages IIIB IV) and for a diagnosis more than 28 days after referral were analyzed by multivariate logistic regression, with adjustment for age, gender, socioeconomic factors and comorbidity. Results The adjusted odds ratio (OR) for advanced-stage lung cancer was reduced by 8% among people with longer education (95% confidence interval (CI), 0.84;0.99) and was increased in people living alone (OR, 1.06; 95% CI, 1.01;1.13). The ORs decreased in a stepwise fashion with increasing comorbidity score. Higher education was associated with a reduced OR of a period > 28 days between referral and diagnosis (0.82; 95% CI, 0.70;0.96 for early-stage and 0.82, 95% CI, 0.72;0.93 for advanced-stage), as was high income in early-stage cases. Male gender, age and severe comorbidity were associated with increased ORs in advanced-stage cases. Conclusions Differences by socioeconomic position and comorbidity were found in the period between referral and diagnosis and in stage at diagnosis, indicating that vulnerable patients presenting with lung cancer symptoms require special attention. Abstract No: 3526 A randomized phase III trial on maintenance treatment with bevacizumab (bev) alone or in combination with erlotinib (erlo) after chemotherapy and bev in metastatic colorectal cancer (mcrc) Author(s): A. Johnsson, J. Frodin, A. Berglund, H. Hagman, J. Sundberg, D. Bergstrom, R. d. Christensen, N. Keldsen, K. G. Spindler, A. K. M. Jakobsen; Department of Oncology, Skane University Hospital-Lund, Lund, Sweden; Department of Oncology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden; Department of Oncology, Radiology and Clinical Immunology, Uppsala University, Uppsala, Sweden; Department of Oncology, County Hospital Ryhov, Jonkoping, Sweden; Roche AB, Stockholm, Sweden; Syddansk University, Odense, Denmark; Department of Oncology, Regionshospital Herning, Herning, Denmark; Department of Oncology, Vejle Hospital, Vejle, Denmark; Danish Colorectal Cancer Group South, Vejle Hospital and University of Southern Denmark, Vejle, Denmark Background To improve the management of patients (pts) with mcrc, it is important to identify maintenance strategies that may contribute to prolonged survival with sustained QoL. The aim of the present study was to compare bev with bev + erlo following induction treatment with chemotherapy and bev. Progression free survival (PFS) was the primary end point. Methods Pts with previously untreated mcrc, performance status (PS) 0-1, and adequate hepatic/renal/hematological function were included between May 2007 and Oct 2009 at 16 sites in Sweden and Denmark. Induction treatment consisted of XELOX, XELIRI, FOLFOX or FOLFIRI (investigator s choice) + bev for 18 weeks. Pts without tumor progression were eligible for randomization to maintenance treatment with bev 7.5 mg/kg q3w +/- erlo 150 mg daily, until progression or unacceptable toxicity. Results 249 pts were enrolled, median age 66 years (range 27-84), 58% male, 67% PS 0, primary site; colon/rectum/both: 60/34/6%, 35% had primary tumor in situ, 48% had liver metastases only. 73% received oxaliplatin-containing induction treatment. Response rate on induction treatment among 231 evaluable pts were PR/SD/PD: 48/43/9%. 161 pts were randomized. Reasons for non-randomization were PD in 23 pts and intended surgery in 19 pts. Median time on maintenance treatment was 15 weeks (range 0-102). Adverse events grade III-IV occurred in 44% of pts during induction phase. In the maintenance phase 31% experienced grade III-IV toxicity, with rash in 8%, hypertension in 4% and bleeding in 2% of pts. There were 3 toxic deaths; intestinal perforation (n=2) and abdominal bleeding (n=1). Conclusions Maintenance treatment with bev +/- erlo after first-line chemotherapy in pts with mcrc seems to be a feasible strategy with limited side-effects. The primary study endpoint, PFS in the randomized population, will be reported at the meeting.

19 Abstracts fra ASCO Udvalgte abstracts med danske medforfattere præsenteret på årets ASCO møde Abstract no:3599 Cell-free DNA, KRAS, and BRAF mutations in plasma from patients with metastatic colorectal cancer treated with third-line cetuximab and irinotecan Author(s): N. Pallisgaard, K. G. Spindler, I. S. Vogelius, A. K. M. Jakobsen; Colorectal Cancer Group South, Vejle Hospital, Vejle, Denmark; Department of Oncology, Vejle Hospital, Vejle, Denmark; Department of Radiation Oncology,Rigshospitalet, Copenhagen, Copenhagen, Denmark; Danish Colorectal Cancer Group South, Vejle Hospital and University of Southern Denmark, Vejle, Denmark Background The possible clinical importance of circulating cell-free DNA (cfdna) in metastatic colorectal cancer (mcrc) remains to be elucidated. This especially applies to tumor specific mutations. The aim of the present study was to investigate the importance of cfdna in relation to third line treatment. Furthermore, we wanted to investigate the quantitative relationship of cell free DNA with specific mutated DNA in the plasma. Methods Inclusion criteria were; histopathologically verified chemotherapy resistant mcrc, adequate PS and organ function. Treatment consisted of irinotecan 350 mg/m2 q3w and weekly cetuximab 250 mg/m2 until progression or unacceptable toxicity. Mutational status in tumor was assessed by a commercial kit. A quantitative PCR method was developed and used to asses the number of cfdna alleles and KRAS and BRAF mutation alleles in plasma at baseline and prior to each cycle. Results The study included 108 patients. The majority of KRAS mutations detected in the tumor was also found in the plasma (32/41 [78%]). Two of the 3 BRAF mutations in tumor were detected in the plasma. Plasma cfdna and KRAS levels (pkras) were strongly correlated (r = 0.968, p<10-4). The disease control (DC) rate was 77% in patients with low cfdna (<25 percentile) and 30% in patients with high (>75% percentile [p=0.009]). Patients with pkras levels higher than the 75% percentile had a DC rate of 0% compared to 42% in patients with pkras below (p=0.048). Cox analysis confirmed the prognostic importance of both cfdna and pkras and high levels were clear indicators of a poor outcome. Off note, at least one patient harboured a different mutation in the primary tumor compared to the metastasis and plasma samples, and in 4 patients without mutation in the tumor and baseline plasma samples, a KRAS (n=4) or BRAF (n=1) mutation appeared at time of progression. Conclusions KRAS and BRAF analysis in plasma is an alternative to tissue analysis. Quantitative levels of cfdna and pkras were strongly correlated to clinical outcome of third-line treatment of mcrc, and mutational status may change during the course of treatment. Quantification of plasma cfdna holds promise of clinical application. Abstract no: 2052 Randomized phase II study of neoadjuvant bevacizumab and irinotecan versus bevacizumab and temozolomide followed by concomitant chemoradiotherapy in newly diagnosed primary glioblastoma multiforme. Author(s): K. F. Hofland, S. Hansen, M. Sorensen, H. P. Schultz, A. Muhic, S. Engelholm, A. Ask, C. Kristiansen, C. Thomsen, H. Skovgaard Poulsen, U. N. Lassen; Department of Oncology, The Finsencentre 5073, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; Onkologisk Afdeling D, NBG, Århus, Denmark; Department of Oncology, Roskilde Hospital, Copenhagen, Denmark; Department of Oncology Malmoe/ Lund, Lund, Sweden; Department of Radiology, The Diagnostic Centre, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark Background Concomitant temozolomide (T) and radiotherapy (RT) is standard care in patients (pts) with newly diagnosed glioblastoma (GBM). Bevacizumab (B) and irinotecan (I) produces impressive responses as second-line therapy. However, it is unclear how efficacy from BI compares to BT. This study explored if BI should be further investigated in first-line in phase III setting. Methods Pts with previously untreated GBM after primary surgery/biopsy were randomized to neoadjuvant (neo) chemotherapy (chemo) with either BI or BT for 8 wks. This was followed by concomitant chemoradiotherapy (chemort) (RT was 60 Gy in 30 fractions). After completed chemort adjuvant BI or BT was administered for another 8 wks. The BI-regimen consisted of B and I q2wks, including during the RT. The BT-regimen consisted of B q2wks with T on a 5/28 days cycle both before and after RT. During chemort, T was given daily ad modum Stupp together with B q2wks. Primary endpoint was response at 8 wks. Secondary endpoints were best overall response, PFS-6, PFS-12, survival, and toxicity (tox). Response and tox were assessed every 2 wks according to McDonald criteria using MRI and CTCAE 3.0, respectively. 63 pts were included in the analysis. Results See table. Hematologic (hem) tox was more frequent with BT than BI. There was one death from febrile neutropenia (BT) and 11 grade 3/4 non-hem tox on both BI and BT. Conclusions Response at 8 wks seemed to favor BT over BI and to support investigations of adding B to Stupp s regimen in first-line therapy. Updated secondary endpoints are available May 2011. Characteristics BI (n=31) BT (n=32) Median age (range) 59 (36-77) 62 (30-73) PS: 0 / 1 / 2 20 / 10 / 1 13 / 17 / 2 M/F 18 / 13 21 / 11 Response after 8 wks of neo chemo (best overall response)* CR 0 (1) 0 (0) PR 6 (11) 10 (14) Minor response** 7 (5) 11 (9) SD 7 (5) 6 (4) PD 6 (6) 4 (4) Not evaluable 5*** 1**** * At time of submission, all MRI were reviewed by an expert neuroradiologist (C.T.), blinded to treatment. ** 50-75% of baseline. *** 3 had nonenhancing tumors at baseline, 2 had poor quality MR at 8 wks. All were clinical non-pd and received planned chemort. **** Nonenhancing tumor at baseline.

20 Abstracts fra ASCO Udvalgte abstracts med danske medforfattere præsenteret på årets ASCO møde Abstract: 7049 Stereotactic body radiation therapy versus high-dose conventional radiation therapy in early-stage NSCLC: A retrospective study on local failure and survival rates Author(s): S. Jeppesen, T. Schytte, H. R. Jensen, C. Brink, O. Hansen; Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; Department of Oncology, Odense, Denmark; Odense Universityhospital, Odense, Denmark; Odense University Hospital, Odense, Denmark Background To compare differences in local control rates, overall survival rates and disease-free survival rates for medically inoperable patients, in performance status 0-1 vs. 2, with early non small cell lung cancer (NSCLC) treated with Stereotactic body radiotherapy (SBRT) or conventional radiotherapy (RT) at our centre. Methods From September, 2005 to December, 2009, 51 medically inoperable patients were treated with SBRT. 3 fractions (F) of 15 Gy. Planned treatment duration was 9 days. 31 medically inoperable patients were treated with conventional RT with 80 Gy/35-40F in the period of February, 1999 through December, 2004. We used 3-D conformal radiotherapy. The prescribed dose was 80 Gy in 35-40F to cover 95% of the PTV. All tumors were histological or cytological proven NSCLC T1-2N0M0. Results The potential median follow-up time was 28.9 months for the SBRT group vs. 111.3 months in the conventional RT group. The median overall survival (mos) for patients in PS 0-1 was 39.4 months vs. 30.9 months for SBRT and conventional RT respectively (p = 0.04) and for patients in PS=2 mos was 25.3 months vs. 8.8 months (p=0.24). Disease free survival rates for patients in PS 0-1 at 1 year and at 3 years were 100% vs. 95.2% and 84.8% vs. 73.6%, SBRT and conventional RT respectively (p = 0.21) and for patients in PS=2 87.8% vs. 64.8% at 1 year and 43.4% vs. 32.4% at 3 years (p=0.30). Local failure free rates at 3 years in were in PS 0-1 group 85.8% vs. in 54.9% PS=2 group (p=0.092). SBRT PS 0-1 local failure free rates of 93.4% vs. 77.1% in the conventional group (p=0.21). For PS=2 66.5% vs. 50%, SBRT vs. conventional RT (p=0.85). In a Cox analysis only female gender and PS 0-1 were significant factors while stereotactic treatment was of borderline significance (p=0.056). Conclusions SBRT offers excellent local control and survival superior to high-dose conventional RT in patients with good PS. SBRT is a cost-effective treatment and is the more convenient treatment for the patients. Abstract: 8538 IL-6 as a prognostic biomarker in patients with metastatic melanoma Author(s): L. Hoejberg, L. Bastholt, J. S. Johansen, K. Fode, H. Schmidt; Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; Odense University Hospital, Odense, Denmark; Department of Oncology, Herlev Hospital, Copenhagen, Denmark; Department of Oncology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark Background Interleukin (IL)-6 is an immunomodulatory cytokine produced by cancer cells and different immune cells. The function of IL-6 in cancer is unknown. Serum IL-6 is elevated in patients with different types of cancer. Methods IL-6 was measured by ELISA in pretreatment serum samples from 110 patients (46 women and 64 men, median age of 53 years, range 29-74) with metastatic melanoma receiving IL-2 based immunotherapy. Serum concentrations of IL-6 were also determined in 245 healthy subjects. Results Patients with metastatic melanoma had higher serum IL-6 than healthy subjects (median 3.37 ng/l, range 0.3-93 ng/l vs. median 1.4 ng/l, range 0.25-22.5 ng/l, p<0.000). Pretreatment serum IL-6 was elevated in 43% of the patients (cut-off 4.92 ng/l = upper 95% confidence limit in healthy subjects). Patients with elevated pretreatment serum IL-6 had shorter overall survival compared to patients with normal serum IL-6 (p<0.001). Median overall survival was 10.8 months (95% confidence interval (CI): 8.86-13.46) in patients with normal serum IL-6 compared to 4.5 months (CI: 3.04-7.39) in patients with elevated serum IL-6. Multivariate Cox analysis showed that serum IL-6 (Hazard ratio (HR) = 1.88, p=0.004) and serum LDH (HR = 1.93, p=0.003) were independent prognostic factors for overall survival. A combination variable of elevated serum IL-6 and elevated serum LDH almost quadrupled the risk of early death (HR=3.79, p<0.001) compared to patients with normal serum levels of these two biomarkers (Table). Conclusions Elevated serum IL-6 is an independent prognostic biomarker of short survival in patients with metastatic melanoma. A larger retrospective study is ongoing to confirm the findings. Multivariate Cox analysis of potential clinical and serologic parameters of survival in patients with metastatic melanoma.* HR 95% CI P value Elevated IL-6 1.88 1.23-2.88 0.004 Elevated LDH 1.93 1.25-2.99 0.003 Elevated IL-6 and elevated LDH 3.79 2.27-6.32 <0.001 * Number of metastatic sites, blood neutrophils, and performance status were not statistically significant.