BILAG I PRODUKTRESUME

BILAG I PRODUKTRESUME 1

1. LÆGEMIDLETS NAVN Nimerix pulver og solves til ijektiosvæske, opløsig i fyldt ijektiossprøjte Meigokokgruppe A, C, W-135 og Y kojugeret vaccie 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Efter rekostituerig ideholder 1 dosis (0,5 ml): Neisseria meigitidis gruppe A-polysaccharid 1 Neisseria meigitidis gruppe C-polysaccharid 1 Neisseria meigitidis gruppe W-135-polysaccharid 1 Neisseria meigitidis gruppe Y-polysaccharid 1 5 mikrogram 5 mikrogram 5 mikrogram 5 mikrogram 1 kojugeret til tetaustoksoid-bærerprotei 44 mikrogram Alle hjælpestoffer er aført uder pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver og solves til ijektiosvæske, opløsig. Pulveret er hvidt. Solvese er klar og farveløs. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske idikatioer Nimerix er idiceret til aktiv immuiserig af persoer i aldere fra 12 måeder og derover mod ivasive meigokoksygdomme forårsaget af Neisseria meigitidis gruppe A, C, W-135 og Y. 4.2 Doserig og admiistratio Doserig Nimerix skal avedes i hehold til tilgægelige officielle abefaliger. Primær vacciatio: Til immuiserig gives e ekelt dosis på 0,5 ml rekostitueret vaccie. Boostervacciatio: Nimerix ka gives som e boosterdosis til persoer, der tidligere er blevet vaccieret med e meigokok-polysaccharidvaccie (se pkt. 4.4 og 5.1). Behovet for e boosterdosis hos persoer, som tidligere er vaccieret med Nimerix, er edu ikke fastlagt (se pkt. 4.4 og 5.1). Pædiatrisk populatio Nimerix' sikkerhed og virkig hos bør uder 12 måeder er edu ikke klarlagt. Der foreligger ige data. 2

Ældre Der foreligger ige data for persoer i aldere > 55 år. Admiistratio Immuiserig skal foretages som itramuskulær ijektio, helst i musculus deltoideus. Hos bør i aldere 12-23 måeder ka vaccie også admiistreres aterolateralt på låret (se pkt. 4.4 og 4.5). For istruktioer vedrørede rekostituerig af lægemidlet før admiistratio, se pkt. 6.6. 4.3 Kotraidikatioer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestoffere aført i pukt 6.1. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørede bruge Nimerix må uder ige omstædigheder admiistreres itravaskulært, itradermalt eller subkutat. Det er god kliisk praksis at geemgå aamese (særligt med hesy til tidligere vacciatio og evetuel forekomst af bivirkiger) samt foretage e kliisk vurderig forud for vacciatio. Relevat medicisk behadlig og overvågig skal altid være let tilgægelig i tilfælde af, at der opstår e sjælde aafylaktisk reaktio efter admiistratio af vaccie. Vacciatio med Nimerix skal udsættes hos persoer, der har e akut alvorlig febril sygdom. Tilstedeværelse af e midre ifektio, f.eks. forkølelse, bør ikke medføre e udsættelse af vacciatioe. Sykope (besvimelse) ka opstå efter og edda før vacciatio især hos uge meesker, som e psykoge reaktio over for kaylestik. Dette ka være ledsaget af adskillige eurologiske teg som f.eks. kortvarige sysforstyrrelser, paræstesier og toisk-kloiske ekstremitetsbevægelser uder opvågige. Det er vigtigt, at ødvedige forastaltiger er til stede for at udgå skader i forbidelse med besvimelse. Nimerix skal gives med forsigtighed til persoer med trombocytopei eller adre koagulatiosforstyrrelser, da der ka forekomme blødig efter e itramuskulær admiistratio hos disse persoer. Nimerix yder ku beskyttelse mod Neisseria meigitidis gruppe A, C, W-135 og Y. Vaccie beskytter ikke mod adre grupper af Neisseria meigitidis. Et beskyttede immurespos fremkaldes ødvedigvis ikke hos alle vaccierede persoer. Det ka muligvis forvetes, at der ikke fremkaldes et tilstrækkeligt immurespos hos patieter, der får immusuppressiv behadlig, eller hos patieter med immudefekt. Sikkerhede og immuogeicitete er ikke evalueret hos patieter med øget modtagelighed for meigokokifektio på grud af tilstade som komplemetdefekter og aatomisk eller fuktioel asplei. Der fremkaldes muligvis ikke et tilstrækkeligt immurespos hos disse persoer. Persoer, der først blev vaccieret med e almidelig polysaccharid-meigokokvaccie, og som efter 30-42 måeder blev vaccieret med Nimerix, havde lavere geometrisk middeltiter (GMT) ed de persoer, der ikke var blevet vaccieret med oge meigokokvaccie i de forudgåede 10 år. GMT 3

blev målt ved kaikomplemet serum-baktericid assay (rsba) (se pkt. 5.1). De kliiske relevas af dee observatio kedes ikke. Effekt af præeksisterede ati-tetaus-atistoffer Sikkerhede ved og immuogeicitete af Nimerix blev vurderet, ved sekvetiel eller samtidig admiistratio med e DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie i det adet leveår. Admiistratio af Nimerix é måed efter DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie resulterede i lavere rsba GMT for MeA, MeC og MeW-135 (se pkt. 4.5). De kliiske relevas af dee observatio kedes ikke. Reaktogeicitete, der blev set, både efter sekvetiel og samtidig admiistratio af vacciere, var af samme størrelsesorde som de reaktogeicitet, der blev set efter e boosterdosis af e DTaP-HBV-IPV/Hibvaccie givet i det adet leveår. Nimerix' effekt på ati-tetaus-atistof-kocetratioer Selvom der blev observeret e stigig i ati-tetaustoksoid (TT)-atistof-kocetratioere efter vacciatio med Nimerix, erstatter Nimerix ikke immuiserig mod tetaus. Admiistreres Nimerix samtidigt med eller é måed før e vaccie ideholdede TT i det adet leveår, edsættes resposet på TT ikke, og sikkerhede påvirkes ikke væsetligt. Der foreligger ige data for persoer over 2 år. Varighed af serum-baktericid MeA-atistoftitre Studier med Nimerix har vist hurtigt faldede serum-baktericid MeA-atistoftitre ved avedelse af assay med humakomplemet (hsba) (målt fra 12 måeder efter vacciatio og fremefter) (se pkt. 5.1). De kliiske relevas af de hurtigt faldede hsba MeA-atistoftitre kedes ikke. Det bør dog overvejes, at give e boosterdosis til persoer, som forvetes at være i særlig risiko for ekspoerig med MeA og som har fået de første dosis Nimerix for mere ed et år side. Tilgægelige data idikerer, at boosterdosis fremkalder et aametisk immurespos over for alle fire meigokoktyper i vaccie. De tilgægelige iformatio om booterdosis er på uværede tidspukt meget begræset 4.5 Iteraktio med adre lægemidler og adre former for iteraktio Nimerix ka gives samtidigt med e hvilke som helst af følgede vaccier: hepatitis A (HAV)- og hepatitis B (HBV)-vaccier, mæslige-fåresyge-røde hude (MFR)-vaccie, mæslige-fåresyge-røde hude-skoldkoppe (MFRV)-vaccie, 10-valet peumokok kojugeret vaccie eller ikke-adjuveret vaccie mod sæsobestemt iflueza. Nimerix ka også gives samtidigt med kombierede difteri-tetaus-acellulær pertussis-vaccier i det adet leveår, heruder DTaP-kombiatiosvaccier med hepatitis B, iaktiveret polio eller Haemophilus ifluezae type b, f.eks. DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie. Når det er muligt, skal Nimerix og e vaccie med TT, f.eks. DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie, admiistreres samtidigt, eller Nimerix skal admiistreres midst é måed før vaccie med TT. De sekvetielle admiistratio af Nimerix é måed efter e DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie resulterede i lavere GMT af MeA, MeC og MeW-135. De kliiske relevas af dee observatio kedes ikke, da midst 99,4 % af persoere ( = 178) havde rsba-titre på 8 for hver gruppe (A, C, W-135, Y) (se pkt. 4.4). É måed efter samtidig admiistratio med e 10-valet peumokok kojugeret vaccie blev der observeret lavere geometriske middelatistofkocetratioer (GMC) og GMT af OPA-atistof (opsoophagocytic assay) for é peumokok-serotype (18C kojugeret til tetaustoksoidbærerprotei). De kliiske relevas af dee observatio kedes ikke. De i adre peumokokserotyper blev ikke påvirket af samtidig admiistratio. Hvis Nimerix skal gives på samme tid som e ade ijicerbar vaccie, skal vacciere altid admiistreres på forskellige ijektiossteder. 4

Det ka muligvis forvetes, at der ikke fremkaldes et tilstrækkeligt immurespos hos patieter, der får immusuppressiv behadlig. 4.6 Fertilitet, graviditet og amig Graviditet Der er e begræset erfarig med avedelse af Nimerix til gravide kvider. Dyreforsøg idikerer hverke direkte eller idirekte skadelige virkiger, hvad agår graviditete, de embryoale/føtale udviklig, fødsle eller de postatale udviklig (se pkt. 5.3). Nimerix må ku avedes uder graviditet, år det er tvigede ødvedigt, og de mulige fordele vejer tugere ed de potetielle risici for fosteret. Amig Det vides ikke, om Nimerix udskilles i huma mælk. Nimerix må ku avedes uder amig, hvis de mulige fordele vejer tugere ed de potetielle risici. Fertilitet Med hesy til fertilitet idikerer dyreforsøg hverke direkte eller idirekte skadelige virkiger. 4.7 Virkig på eve til at føre motorkøretøj eller betjee maskier Der er ikke foretaget udersøgelser af Nimerix påvirkig af eve til at føre motorkøretøj og betjee maskier. Nogle af de bivirkiger, der er ævt i pkt. 4.8 "Bivirkiger", ka dog påvirke eve til at føre motorkøretøj eller betjee maskier. 4.8 Bivirkiger Sammedrag af sikkerhedsprofile Sikkerhedsprofile præseteret edefor er baseret på e samlet aalyse af 8.108 persoer, der i kliiske studier er blevet vaccieret med é dosis Nimerix. De samlede aalyse omfatter data fra 2.237 småbør (12-23 måeder), 1.809 bør (2-10 år), 2.011 uge (11-17 år) og 2.051 vokse ( 18 år). I alle aldersgrupper var de hyppigst rapporterede lokale bivirkiger efter vacciatio smerter (24,1 % til 39,9 %), rødme (14,3 % til 33,0 %) og hævelse (11,2 % til 17,9 %). I aldersgruppere 12-23 måeder og 2-5 år var de hyppigst rapporterede geerelle bivirkiger efter vacciatio irritabilitet (heholdsvis 36,2 % og 7,5 %), døsighed (heholdsvis 27,8 % og 8,8 %), appetitmagel (heholdsvis 20,7 % og 6,3 %) og feber (heholdsvis 17,6 % og 6,5 %). I aldersgruppere 6-10 år, 11-17 år og 18 år var de hyppigst rapporterede geerelle bivirkiger efter vacciatio hovedpie (heholdsvis 13,3 %, 16,1 % og 17,6 %), træthed (heholdsvis 13,8 %, 16,3 % og 16,4 %), gastroitestiale symptomer (heholdsvis 7,5 %, 6,4 % og 6,3 %) og feber (heholdsvis 7,5 %, 4,1 % og 4,0 %). 5

Liste over bivirkiger De bivirkiger, der er observeret i de kliiske studier, som er med i de samlede sikkerhedsaalyse, er vist i tabelle edefor. De rapporterede bivirkiger er opstillet efter følgede hyppigheder: Meget almidelig: ( 1/10) Almidelig: ( 1/100 til < 1/10) Ikke almidelig: ( 1/1.000 til < 1/100) Sjælde: ( 1/10.000 til < 1/1.000) Meget sjælde: (< 1/10.000) Systemorgaklasse Hyppighed Bivirkig Metabolisme og erærig Meget almidelig Appetitmagel Psykiske forstyrrelser Meget almidelig Irritabilitet Ikke almidelig Isomi, gråd Nervesystemet Meget almidelig Døsighed, hovedpie Ikke almidelig Hypæstesi, svimmelhed Mave-tarm-kaale Almidelig Gastroitestiale symptomer (heruder diaré, opkastig og kvalme) Hud og subkutae væv Ikke almidelig Pruritus, udslæt Kogler, led, muskler og Ikke almidelig Myalgi, smerter i ekstremitet bidevæv Almee symptomer og reaktioer på admiistratiosstedet 4.9 Overdoserig Meget almidelig Almidelig Ikke almidelig Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdoserig. Feber, hævelse, smerter og rødme på ijektiosstedet, træthed Hæmatom på ijektiosstedet Utilpashed, reaktio på ijektiosstedet (heruder iduratio, pruritus, varme, følelsesløshed) 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodyamiske egeskaber Farmakoterapeutisk klassifikatio: Vaccier, meigokokvaccier, ATC-kode: J07AH08 Virkigsmekaisme Atistoffer mod meigokok-kapsle beskytter mod meigokoksygdomme via komplemetmedieret baktericid aktivitet. Nimerix iducerer produktioe af baktericide atistoffer mod kapsulære polysaccharider af gruppe A, C, W-135 og Y, år de måles ved hjælp af aalyser, som bruger ete kai-komplemet (rsba) eller humakomplemet (hsba). Farmakodyamisk virkig Det kliiske program med Nimerix omfattede 17 kliiske studier, der blev udført i 17 lade over hele verde. Vaccies effekt blev dokumeteret ved påvisig af immuologisk o-iferioritet (baseret overvejede på sammeligig af adele med rsba-titre på midst 1:8) i forhold til godkedte 6

meigokokvaccier. Immuogeicitete blev målt ved rsba eller hsba, som er biomarkører for beskyttelse mod meigokokgruppere A, C, W-135, og Y. Immuogeicitet hos småbør i aldere 12-23 måeder I de kliiske studier MeACWY-TT-039 og MeACWY-TT-040 blev immuresposet efter vacciatio med ete Nimerix eller e godkedt meigokok C-CRM 197 -kojugeret (MeC-CRM)- vaccie evalueret. Nimerix fremkaldte et baktericidt atistofrespos mod de fire grupper. Resposet mod gruppe C var sammeligelig med det respos, som blev fremkaldt af de godkedte MeC-CRM-vaccie med hesy til rsba-titre 8 (Tabel 1). Tabel 1: Baktericid atistofrespos (rsba) hos småbør i aldere 12-23 måeder Studie MeACWY-TT-039 Studie MeACWY-TT-040 rsba (1) rsba (2) Gruppe Respos 8 GMT 8 GMT (95%CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) 2.205,0 3.169,9 99,7 % 98,4 % A Nimerix 354 (2.007,8; 183 (2.577,2; (98,4; 100) (95,3; 99,7) 2.421,6) 3.898,8) C Nimerix 354 MeC-CRMvaccie 121 W-135 Nimerix 354 Y Nimerix 354 99,7 % (98,4; 100) 97,5 % (92,9; 99,5) 100 % (99,0; 100) 100 % (99,0; 100) 477,6 (437,3; 521,6) 212,3 (170,0; 265,2) 2.681,7 (2.453,1; 2.931,6) 2.729,4 (2.472,7; 3.012,8) 183 114 186 185 97,3 % (93,7; 99,1) 98,2 % (93,8; 99,8) 98,4 % (95,4; 99,7) 97,3 % (93,8; 99,1) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohortere (i hehold til protokolle) for immuogeicitet. (1) blodprøvetagig udført 42-56 dage efter vacciatio (2) blodprøvetagig udført 30-42 dage efter vacciatio 828,7 (672,4; 1.021,4) 691,4 (520,8; 917,9) 4.022,3 (3.269,2; 4.948,8) 3.167,7 (2.521,9; 3.978,9) 7

I studiet MeACWY-TT-039 blev serum-baktericid aktivitet også målt ved brug af humat serum som komplemetkilde (hsba) som et sekudært edepukt (Tabel 2). Tabel 2: Baktericid atistofrespos (hsba) hos småbør i aldere 12-23 måeder Studie MeACWY-TT-039 Gruppe Respos hsba (1) 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) A Nimerix 338 77,2 % 19,0 (72,4; 81,6) (16,4; 22,1) C Nimerix 341 98,5 % 196,0 (96,6; 99,5) (175,4; 219,0) MeC-CRM 116 81,9 % 40,3 (73,7; 88,4) (29,5; 55,1) W-135 Nimerix 336 87,5 % 48,9 (83,5; 90,8) (41,2; 58,0) Y Nimerix 329 79,3 % 30,9 (74,5; 83,6) (25,8; 37,1) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for immuogeicitet. (1) blodprøvetagig udført 42-56 dage efter vacciatio Immuogeicitet hos bør i aldere 2-10 år I to sammeligede studier, der blev udført med persoer i aldere 2-10 år, fik é forsøgsgruppe é dosis Nimerix, og e ade gruppe fik é dosis af ete e godkedt MeC-CRM-vaccie (studie MeACWY-TT-081) eller GlaxoSmithKlie Biologicals' meigokok-gruppe A, C, W-135, Y (ACWY-PS)-polysaccharidvaccie (studie MeACWY-TT-038) som komparator. I MeACWY-TT-038-studiet blev det påvist, at Nimerix var o-iferiør i forhold til de godkedte ACWY-PS-vaccie, med hesy til vaccierespos på de fire grupper (A, C, W-135 og Y) (se tabel 3). Vaccieresposet blev defieret som adele af persoer med: rsba-titre 32 for iitielt seroegative persoer (dvs. med rsba-titer < 8 før vacciatio) e midst 4-dobbelt stigig i rsba-titree fra præ- til post-vacciatio hos iitielt seroegativepersoer (dvs. med rsba-titer 8 før vacciatio) I MeACWY-TT-081-studiet blev det påvist, at Nimerix var o-iferiør i forhold til de godkedte MeC-CRM-vaccie, hvad agik vaccierespos på MeC-gruppe [heholdsvis 94,8 % (95 % CI: 91,4; 97,1) og 95,7 % (95 % CI: 89,2; 98,8)], og GMT var lavere i Nimerix-gruppe [2.794,8 (95 % CI: 2.393,5; 3.263,3)] i forhold til MeC-CRM-vaccie-gruppe [5.291,6 (95 % CI: 3.814,6; 7.340,5)]. 8

Tabel 3: Baktericid atistofrespos (rsba) på Nimerix og ACWY-PS-vaccie hos bør i aldere 2-10 år 1 måed efter vacciatio (studie MeACWY-TT-038) Nimerix ACWY-PS-vaccie Gruppe VR GMT VR GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A 638 88,6 % 6.309,7 65,5 % 2.309,4 206 (85,8; 90,9) (5.979,0; 6.658,8) (58,6; 72,0) (2.055,8; 2.594,3) C 732 95,9 % 4.983,6 89,6 % 1.386,8 251 (94,2; 97,2) (4.514,1; 5.502,0) (85,2; 93,1) (1.108,9; 1.734,4) W-135 738 11.569,8 97,4 % 82,5 % 2.150,6 (10.910,7; 252 (96,0; 98,4) (77,3; 87,0) (1.823,9; 2.535,8) 12.268,7) Y 771 92,5 % (90,4; 94,2) 10.886,6 (10.310,7; 11.494,5) 258 68,6 % (62,6; 74,2) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for immuogeicitet. VR: vaccierespos Immuogeicitet hos uge i aldere 11-17 år og vokse 18 år 2.544,7 (2.178,2; 2.972,9) Der er udført to kliiske studier hos uge i aldere 11-17 år (studie MeACWY-TT-036) og hos vokse i aldere 18-55 år (forsøg MeACWY-TT-035), som fik ete é dosis Nimerix eller é dosis ACWY-PS-vaccie. Hos både uge og vokse blev det påvist, at Nimerix var immuologisk o-iferiør i forhold til ACWY-PS-vaccie, hvad agik vaccierespos, som defieret ovefor (Tabel 4). De respos på de fire meigokokgrupper, der blev fremkaldt af Nimerix, var ete af samme størrelsesorde eller højere ed det respos, der blev fremkaldt af ACWY-PS-vaccie. 9

Tabel 4: Baktericid atistofrespos (rsba) på Nimerix og ACWY-PS-vaccie hos uge i aldere 11-17 år og vokse 18 år 1 måed efter vacciatio Studie Nimerix ACWY-PS-vaccie (aldersiterval) Gruppe VR (95 % CI) GMT (95 % CI) VR (95 % CI) GMT (95 % CI) A 615 6.106,8 3.203,0 85,4 % 79,5 % (5.739,5; 215 (2.854,1; (82,3; 88,1) (73,5; 84,7) 6.497,6) 3.594,6) Studie MeACWY -TT-036 (11-17 år) Studie MeACWY -TT-035 (18-55 år) C 719 W-135 717 Y 737 A 743 C 849 W-135 860 Y 862 97,1 % (95,6; 98,2) 96,5 % (94,9; 97,7) 93,1 % (91,0; 94,8) 80,1 % (77,0; 82,9) 91,5 % (89,4; 93,3) 90,2 % (88,1; 92,1) 87,0 % (84,6; 89,2) 12.645,5 (11.531,8; 13.866,7) 8.390,1 (7.777,8; 9.050,7) 13.865,2 (12.968,1; 14.824,4) 3.624,7 (3.371,7; 3.896,8) 8.865,9 (8.011,0; 9.812,0) 5.136,2 (4.698,8; 5.614,3) 7.710,7 (7.100,1; 8.373,8) 237 242 246 252 288 283 288 96,6 % (93,5; 98,5) 88,0 % (83,2; 91,8) 78,0 % (72,3; 83,1) 69,8 % (63,8; 75,4) 92,0 % (88,3; 94,9) 85,5 % (80,9; 89,4) 78,8 % (73,6; 83,4) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohortere for immuogeicitet. VR: vaccierespos Varighed af immurespos 8.271,6 (6.937,3; 9.862,4) 2.679,3 (2.363,7; 3.037,2) 5.245,3 (4.644,2; 5.924,1) 2.127,2 (1.909,2; 2.370,1) 7.371,2 (6.297,4; 8.628,2) 2.461,3 (2.081,0; 2.911,0) 4.314,3 (3.782,1; 4.921,5) Persistese af det immurespos, der blev fremkaldt af Nimerix, blev vurderet 12 til 42 måeder efter vacciatio hos persoer i aldere fra 12 måeder til 55 år. I alle aldersgrupper var rsba GMT, observeret på et prædefieret tidspukt for persistes, højere ed før vacciatio for alle de fire grupper. For alle gruppere (A, C, W-135, Y) var persistese af atistoffere fremkaldt af Nimerix af samme størrelsesorde eller højere ed de persisteser, der blev iduceret af de godkedte meigokokvaccier (dvs. MeC-CRM-vaccie hos persoer i aldere 12-23 måeder og ACWY-PSvaccie hos persoer over 2 år). Varighed af immurespos hos småbør I studie MeACWY-TT-048 blev persistese af immuresposet vurderet ved rsba og hsba 2 år efter vacciatio hos småbør, der blev primet i studie MeACWY-TT-039 (tabel 5). I modsætig til de observerede persistes for rsba MeA, var der et hurtigt fald i hsba MeA-atistoffer (se pkt. 4.4). 10

Tabel 5: Data vedrørede persistes 2 år efter vacciatio af småbør i aldere 12-23 måeder rsba hsba Gruppe Respos 8 GMT 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A Nimerix 181 97,8 % 420,3 23,0 % 3,8 183 (94,4; 99,4) (356,1; 495,9) (17,1; 29,7) (3,2; 4,5) C 88,2 % 98,1 86,9 % 50,2 Nimerix 186 175 (82,6; 92,4) (77,7; 123,8) (80,9; 91,5) (38,7; 65,1) MeC- 69,0 % 53,5 52,6 % 10,4 29 19 CRM (49,2; 84,7) (25,5; 112,0) (28,9; 75,6) (4,4; 22,8) W-135 Nimerix 188 98,9 % 369,9 91,1 % 77,7 180 (96,2; 99,9) (342,0; 460,5) (86,0; 94,8) (61,8; 97,6) Y Nimerix 188 97,9 % 396,6 87,0 % 58,1 154 (94,6; 99,4) (324,0; 485,5) (80,7; 91,9) (44,5; 75,8) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for persistes. Varighed af immurespos hos bør i aldere 6-10 år I studie MeACWY-TT-028 blev persistese af immuresposet vurderet ved hsba 1 år efter vacciatio hos bør i aldere 6-10 år, der blev primet i studie MeACWY-TT-027 (tabel 6) (se pkt. 4.4). Tabel 6: 1 måed post-vacciatio og data vedrørede persistes efter 1 år hos bør i aldere 6-10 år Respos 1 måed post-vacciatio 1 år persistes Gruppe 8 GMT 8 GMT N (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A Nimerix 80,0 % 53,4 16,3 % 3,5 105 104 (71,1; 87,2) (37,3; 76,2) (9,8; 24,9) (2,7; 4,4) ACWY-PS 25,7 % 4,1 5,7 % 2,5 35 35 (12,5;43,3) (2,6;6,5) (0,7;19,2) (1,9;3,3) C Nimerix 89,1 % 155,8 95,2 % 129,5 101 105 (81,3;94,4) (99,3;244,3) (89,2;98,4) (95,4;175,9) ACWY-PS 39,5 % 13,1 32,3 % 7,7 38 31 (24,0;56,6) (5,4;32,0) (16,7;51,4) (3,5;17,3) W-135 Nimerix 95,1 % 133,5 100 % 256,7 103 103 (89,0;98,4) (99,9;178,4) (96,5;100) (218,2;301,9) ACWY-PS 34,3 % 5,8 12,9 % 3,4 35 31 (19,1;52,2) (3,3;9,9) (3.6;29.8) (2,0;5,8) Y Nimerix 83,1 % 95,1 99,1 % 265,0 89 106 (73,7;90,2) (62,4;145,1) (94,9;100) (213,0;329,6) ACWY-PS 43,8 % 12,5 33,3 % 9,3 32 36 (26,4;62,3) (5,6;27,7) (18,6;51,0) (4,3;19,9) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for persistes. Varighed af immurespos hos uge I studie MeACWY-TT-043 blev persistese af immurespose vurderet 2 år efter vacciatio hos uge, der blev primet i studie MeACWY-TT-036 (tabel 7). Se de primære resultater fra dette studie i tabel 4. 11

Tabel 7: Data vedrørede persistes (rsba) 2 år efter vacciatio af uge i aldere 11-17 år Nimerix ACWY-PS-vaccie Gruppe 8 GMT 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A 445 99,8 % 1.517,4 100 % 810,6 144 (98,8; 100) (1.399,7; 1.645,1) (97,5; 100) (695,9; 944,3) C 447 99,3 % 1.121,9 98,6 % 1.499,0 145 (98,1; 99,9) (996,9; 1262,6) (95,1; 99,8) (1.119,6; 2.006,8) W-135 447 99,6 % 2.070,6 95,1 % 442,6 143 (98,4; 99,9) (1.869,6; 2.293,0) (90,2; 98,0) (341,8; 573,0) Y 447 100 % 3.715,9 97,2 % 1.090,3 142 (99,2; 100) (3.409,3; 4.049,9) (92,9; 99,2) (857,7; 1.386,1) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for persistes. Varighed af immurespos hos uge og vokse i aldere 11-25 år I studie MeACWY-TT-059 blev persistese af immuresposet vurderet ved hsba 1 år efter vacciatio af uge og vokse i aldere 11-25 år, der blev primet i studie MeACWY-TT-052 (tabel 8) (se pkt. 4.4). Tabel 8: 1 måed post-vacciatio og data vedrørede persistes efter 1 år hos uge og vokse i aldere 11-25 år 1 måed post-vacciatio 1 år persistes Gruppe 8 GMT 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A 356 82,0 % 58,7 29,1 % 5,4 350 (77,6; 85,9) (48,6; 70,9) (24,4; 34,2) (4,5; 6,4) C 359 96,1 % 532,0 94,9 % 172,0 336 (93,5; 97,9) (423,8; 667,8) (92,0; 97,0) (142,5; 207,4) W-135 334 91,0 % 116,8 98,5 % 197,5 327 (87,4; 93,9) (96,8; 141,0) (96,5; 99,5) (173,0; 225,5) Y 364 95,1 % 246,0 97,8 % 271,8 356 (92,3; 97,0) (207,7; 291,4) (95,6; 99,0) (237,5: 311,2) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for persistes. Immuologisk hukommelse I studiet MeACWY-TT-014 blev iduktioe af immuologisk hukommelse vurderet é måed efter admiistratio af e femtedel af dose af ACWY-PS-vaccie (10 µg af hvert polysaccharid) til bør i deres tredje leveår og som tidligere var primet med Nimerix eller e godkedt MeC-CRM-vaccie i aldere 12-14 måeder i studiet MeACWY-TT-013. É måed efter belastigsdose var GMT, fremkaldt hos persoer, som var primet med Nimerix, steget med e faktor 6,5-8 for gruppe A, C, W-135 og Y og viser, at Nimerix iducerer tilsvarede immuologisk hukommelse over for gruppe C som de godkedte MeC-CRM-vaccie (tabel 9). 12

Tabel 9: Immurespos (rsba) 1 måed efter e belastigsvacciatio hos persoer primet med Nimerix eller e MeC-CRM-vaccie i aldere 12-14 måeder Før belastig Efter belastig Gruppe Respos GMT GMT (95 % CI) (95 % CI) A 544,0 3.321,9 Nimerix 32 25 (325,0; 910,7) (2.294,2; 4.810,0) 174,0 5.965,7 Nimerix 31 32 (104,8; 288,9) (4.128,4; 8.620,7) C 34,4 5.265,2 MeC-CRM 28 30 (15,8; 75,3) (3.437,3; 8.065,1) W-135 643,8 11.058,1 Nimerix 32 32 (394,1; 1.051,8) (8.587,2; 14.239,9) Y 439,8 5.736,6 Nimerix 32 32 (274,0; 705,9) (4.215,9; 7.806,0) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for immuogeicitet. Persoer, der tidligere er vaccieret med e polysaccharidvaccie mod Neisseria meigitidis I studie MeACWY-TT-021, som blev udført med persoer i aldere 4,5-34 år, blev immuogeicitete af Nimerix admiistreret mellem 30 og 42 måeder efter vacciatio med e ACWY-PS-vaccie sammeliget med immuogeicitete af Nimerix admiistreret til persoer i samme alder, der ikke var blevet vaccieret med oge meigokokvaccie i de forudgåede 10 år. Der blev observeret et immurespos (rsba-titer 8) mod alle grupper (A, C, W-135, Y) hos alle persoer, uaset hvorda aamese i forbidelse med meigokokvacciatio var. rsba GMT var væsetlig lavere hos persoer, som havde fået e dosis ACWY-PS-vaccie 30-42 måder før Nimerix (tabel 10) (se pkt. 4.4). Tabel 10: Immurespos (rsba) 1 måed efter vacciatio med Nimerix hos persoer i hehold til deres aamese for meigokokvacciatio Persoer, der ikke havde fået e Persoer vaccieret 30 til 42 måeder meigokokvaccie i de forudgåede tidligere med ACWY-PS Gruppe 10 år 8 GMT 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A 146 100 % 6.868,8 100 % 13.014,9 69 (97,5; 100) (6.044,9; 7.805,0) (94,8; 100) (10.722,2; 15.798,0) C 169 100 % 1.945,8 100 % 5.494,6 75 (97,8; 100) (1.583,3; 2.391,1) (95,2; 100) (4.266,3; 7.076,5) W-135 169 100 % 4.635,7 75 100 % 9.078,0 (97,8; 100) (3.942,5; 5.450,7) (95,2; 100) 100 % 7.799,9 100 % Y 169 75 (97,8; 100) (6.682,8; 9.103,6) (95,2; 100) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for immuogeicitet. (7.087,7; 11.627,1) 13.895,5 (11.186,2; 17.260,9) Det Europæiske Lægemiddelagetur har udsat forpligtelse til at fremlægge resultatere af studier med Nimerix i e eller flere udergrupper af de pædiatriske populatio i forebyggelse af meigokoksygdom forårsaget af Neisseria meigitidis gruppe A, C, W-135 og Y (se pkt. 4.2 for at få oplysiger om avedelse hos de pædiatriske populatio). 5.2 Farmakokietiske egeskaber Ikke relevat. 13

5.3 Prækliiske sikkerhedsdata Prækliiske data viser ige speciel risiko for meesker vurderet ud fra kovetioelle studier af lokal tolerace, akut toksicitet, toksicitet efter getage doser, udvikligs- og reproduktiostoksicitet samt fertilitet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Pulver: Saccharose Trometamol Solves: Natriumchlorid Vad til ijektiosvæsker 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger studier over evetuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blades med adre lægemidler. 6.3 Opbevarigstid 3 år. Efter rekostituerig: Efter rekostituerig skal vaccie bruges med det samme. De rekostituerede vaccie er dog kemisk og fysisk stabil i 24 timer ved 30 C. 6.4 Særlige opbevarigsforhold Opbevares i køleskab (2 C 8 C). Må ikke edfryses. Opbevares i de origiale yderpakig for at beskytte mod lys. Opbevarigsforhold efter rekostituerig af lægemidlet, se pkt. 6.3. 6.5 Emballagetype og pakigsstørrelser Pulver i hætteglas (type I-glas) med prop (butylgummi) og solves i fyldt ijektiossprøjte med prop (butylgummi). Pakigsstørrelser på 1 og 10 med eller ude kayler. Ikke alle pakigsstørrelser er ødvedigvis markedsført. 14

6.6 Regler for bortskaffelse og ade hådterig Istruktio i rekostituerig af vaccie med solves i fyldt ijektiossprøjte Nimerix skal rekostitueres ved at tilsætte alt idhold fra de fyldte ijektiossprøjte med solves til hætteglasset med pulver. Kayle sættes på ijektiossprøjte som vist på billedet edefor. De leverede ijektiossprøjter med Nimerix ka dog være lidt forskellige (ude gevid) fra ijektiossprøjte på billedet. Hvis dette er tilfældet, skal kayle sættes på ude at dreje. 1. Mes ijektiossprøjtes cylider holdes i de ee håd (udgå at holde på stempelstage), skrues ijektiossprøjtes hætte af ved at dreje de mod uret. 2. Kayle sættes på ijektiossprøjte ved at dreje kayle med uret id i ijektiossprøjte, idtil du føler, at de låses (se billede). Stempelstag Sprøjtecylider Sprøjtehætte 3. Kaylehætte (beskyttelseshætte) tages af. De ka af og til være lidt stram. Kaylehætte 4. Solvese tilsættes pulveret. Når solvese er tilsat pulveret, omrystes bladige godt, idtil pulveret er helt opløst i solvese. De rekostituerede vaccie er e klar, farveløs opløsig. De rekostituerede vaccie ispiceres visuelt for partikler og/eller variatio i de fysiske karakter før admiistratio. Hvis oge af delee observeres, skal vaccie kasseres. Efter rekostituerig skal vaccie bruges med det samme. Der skal bruges e y kayle til admiistratio af vaccie. Ikke avedt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i hehold til lokale retigslijer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN GlaxoSmithKlie Biologicals S.A. Rue de l'istitut 89 B-1330 Rixesart, Belgie 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) 15

9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsførigstilladelse: 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere iformatio om Nimerix fides på Det Europæiske Lægemiddelageturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu. 16

1. LÆGEMIDLETS NAVN Nimerix pulver og solves til ijektiosvæske, opløsig i ampul Meigokokgruppe A, C, W-135 og Y kojugeret vaccie 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Efter rekostituerig ideholder 1 dosis (0,5 ml): Neisseria meigitidis gruppe A-polysaccharid 1 Neisseria meigitidis gruppe C-polysaccharid 1 Neisseria meigitidis gruppe W-135-polysaccharid 1 Neisseria meigitidis gruppe Y-polysaccharid 1 5 mikrogram 5 mikrogram 5 mikrogram 5 mikrogram 1 kojugeret til tetaustoksoid-bærerprotei 44 mikrogram Alle hjælpestoffer er aført uder pkt. 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver og solves til ijektiosvæske, opløsig. Pulveret er hvidt. Solvese er klar og farveløs. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske idikatioer Nimerix er idiceret til aktiv immuiserig af persoer i aldere fra 12 måeder og derover mod ivasive meigokoksygdomme forårsaget af Neisseria meigitidis gruppe A, C, W-135 og Y. 4.2 Doserig og admiistratio Doserig Nimerix skal avedes i hehold til tilgægelige officielle abefaliger. Primær vacciatio: Til immuiserig gives e ekelt dosis på 0,5 ml rekostitueret vaccie. Boostervacciatio: Nimerix ka gives som e boosterdosis til persoer, der tidligere er blevet vaccieret med e meigokok-polysaccharidvaccie (se pkt. 4.4 og 5.1). Behovet for e boosterdosis hos persoer, som tidligere er vaccieret med Nimerix, er edu ikke fastlagt (se pkt. 4.4 og 5.1). Pædiatrisk populatio Nimerix' sikkerhed og virkig hos bør uder 12 måeder er edu ikke klarlagt. Der foreligger ige data. 17

Ældre Der foreligger ige data for persoer i aldere > 55 år. Admiistratio Immuiserig skal foretages som itramuskulær ijektio, helst i musculus deltoideus. Hos bør i aldere 12-23 måeder ka vaccie også admiistreres aterolateralt på låret (se pkt. 4.4 og 4.5). For istruktioer vedrørede rekostituerig af lægemidlet før admiistratio, se pkt. 6.6. 4.3 Kotraidikatioer Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestoffere aført i pukt 6.1. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørede bruge Nimerix må uder ige omstædigheder admiistreres itravaskulært, itradermalt eller subkutat. Det er god kliisk praksis at geemgå aamese (særligt med hesy til tidligere vacciatio og evetuel forekomst af bivirkiger) samt foretage e kliisk vurderig forud for vacciatio. Relevat medicisk behadlig og overvågig skal altid være let tilgægelig i tilfælde af, at der opstår e sjælde aafylaktisk reaktio efter admiistratio af vaccie. Vacciatio med Nimerix skal udsættes hos persoer, der har e akut alvorlig febril sygdom. Tilstedeværelse af e midre ifektio, f.eks. forkølelse, bør ikke medføre e udsættelse af vacciatioe. Sykope (besvimelse) ka opstå efter og edda før vacciatio især hos uge meesker, som e psykoge reaktio over for kaylestik. Dette ka være ledsaget af adskillige eurologiske teg som f.eks. kortvarige sysforstyrrelser, paræstesier og toisk-kloiske ekstremitetsbevægelser uder opvågige. Det er vigtigt, at ødvedige forastaltiger er til stede for at udgå skader i forbidelse med besvimelse. Nimerix skal gives med forsigtighed til persoer med trombocytopei eller adre koagulatiosforstyrrelser, da der ka forekomme blødig efter e itramuskulær admiistratio hos disse persoer. Nimerix yder ku beskyttelse mod Neisseria meigitidis gruppe A, C, W-135 og Y. Vaccie beskytter ikke mod adre grupper af Neisseria meigitidis. Et beskyttede immurespos fremkaldes ødvedigvis ikke hos alle vaccierede persoer. Det ka muligvis forvetes, at der ikke fremkaldes et tilstrækkeligt immurespos hos patieter, der får immusuppressiv behadlig, eller hos patieter med immudefekt. Sikkerhede og immuogeicitete er ikke evalueret hos patieter med øget modtagelighed for meigokokifektio på grud af tilstade som komplemetdefekter og aatomisk eller fuktioel asplei. Der fremkaldes muligvis ikke et tilstrækkeligt immurespos hos disse persoer. Persoer, der først blev vaccieret med e almidelig polysaccharid-meigokokvaccie, og som efter 30-42 måeder blev vaccieret med Nimerix, havde lavere geometrisk middeltiter (GMT) ed de persoer, der ikke var blevet vaccieret med oge meigokokvaccie i de forudgåede 10 år. GMT 18

blev målt ved kaikomplemet serum-baktericid assay (rsba) (se pkt. 5.1). De kliiske relevas af dee observatio kedes ikke. Effekt af præeksisterede ati-tetaus-atistoffer Sikkerhede ved og immuogeicitete af Nimerix blev vurderet, ved sekvetiel eller samtidig admiistratio med e DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie i det adet leveår. Admiistratio af Nimerix é måed efter DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie resulterede i lavere rsba GMT for MeA, MeC og MeW-135 (se pkt. 4.5). De kliiske relevas af dee observatio kedes ikke. Reaktogeicitete, der blev set, både efter sekvetiel og samtidig admiistratio af vacciere, var af samme størrelsesorde som de reaktogeicitet, der blev set efter e boosterdosis af e DTaP-HBV-IPV/Hibvaccie givet i det adet leveår. Nimerix' effekt på ati-tetaus-atistof-kocetratioer Selvom der blev observeret e stigig i ati-tetaustoksoid (TT)-atistof-kocetratioere efter vacciatio med Nimerix, erstatter Nimerix ikke immuiserig mod tetaus. Admiistreres Nimerix samtidigt med eller é måed før e vaccie ideholdede TT i det adet leveår, edsættes resposet på TT ikke, og sikkerhede påvirkes ikke væsetligt. Der foreligger ige data for persoer over 2 år. Varighed af serum-baktericid MeA-atistoftitre Studier med Nimerix har vist hurtigt faldede serum-baktericid MeA-atistoftitre ved avedelse af assay med humakomplemet (hsba) (målt fra 12 måeder efter vacciatio og fremefter) (se pkt. 5.1). De kliiske relevas af de hurtigt faldede hsba MeA-atistoftitre kedes ikke. Det bør dog overvejes, at give e boosterdosis til persoer, som forvetes at være i særlig risiko for ekspoerig med MeA og som har fået de første dosis Nimerix for mere ed et år side. Tilgægelige data idikerer, at boosterdosis fremkalder et aametisk immurespos over for alle fire meigokoktyper i vaccie. De tilgægelige iformatio om booterdosis er på uværede tidspukt meget begræset 4.5 Iteraktio med adre lægemidler og adre former for iteraktio Nimerix ka gives samtidigt med e hvilke som helst af følgede vaccier: hepatitis A (HAV)- og hepatitis B (HBV)-vaccier, mæslige-fåresyge-røde hude (MFR)-vaccie, mæslige-fåresyge-røde hude-skoldkoppe (MFRV)-vaccie, 10-valet peumokok kojugeret vaccie eller ikke-adjuveret vaccie mod sæsobestemt iflueza. Nimerix ka også gives samtidigt med kombierede difteri-tetaus-acellulær pertussis-vaccier i det adet leveår, heruder DTaP-kombiatiosvaccier med hepatitis B, iaktiveret polio eller Haemophilus ifluezae type b, f.eks. DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie. Når det er muligt, skal Nimerix og e vaccie med TT, f.eks. DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie, admiistreres samtidigt, eller Nimerix skal admiistreres midst é måed før vaccie med TT. De sekvetielle admiistratio af Nimerix é måed efter e DTaP-HBV-IPV/Hib-vaccie resulterede i lavere GMT af MeA, MeC og MeW-135. De kliiske relevas af dee observatio kedes ikke, da midst 99,4 % af persoere ( = 178) havde rsba-titre på 8 for hver gruppe (A, C, W-135, Y) (se pkt. 4.4). É måed efter samtidig admiistratio med e 10-valet peumokok kojugeret vaccie blev der observeret lavere geometriske middelatistofkocetratioer (GMC) og GMT af OPA-atistof (opsoophagocytic assay) for é peumokok-serotype (18C kojugeret til tetaustoksoidbærerprotei). De kliiske relevas af dee observatio kedes ikke. De i adre peumokokserotyper blev ikke påvirket af samtidig admiistratio. Hvis Nimerix skal gives på samme tid som e ade ijicerbar vaccie, skal vacciere altid admiistreres på forskellige ijektiossteder. 19

Det ka muligvis forvetes, at der ikke fremkaldes et tilstrækkeligt immurespos hos patieter, der får immusuppressiv behadlig. 4.6 Fertilitet, graviditet og amig Graviditet Der er e begræset erfarig med avedelse af Nimerix til gravide kvider. Dyreforsøg idikerer hverke direkte eller idirekte skadelige virkiger, hvad agår graviditete, de embryoale/føtale udviklig, fødsle eller de postatale udviklig (se pkt. 5.3). Nimerix må ku avedes uder graviditet, år det er tvigede ødvedigt, og de mulige fordele vejer tugere ed de potetielle risici for fosteret. Amig Det vides ikke, om Nimerix udskilles i huma mælk. Nimerix må ku avedes uder amig, hvis de mulige fordele vejer tugere ed de potetielle risici. Fertilitet Med hesy til fertilitet idikerer dyreforsøg hverke direkte eller idirekte skadelige virkiger. 4.7 Virkig på eve til at føre motorkøretøj eller betjee maskier Der er ikke foretaget udersøgelser af Nimerix påvirkig af eve til at føre motorkøretøj og betjee maskier. Nogle af de bivirkiger, der er ævt i pkt. 4.8 "Bivirkiger", ka dog påvirke eve til at føre motorkøretøj eller betjee maskier. 4.8 Bivirkiger Sammedrag af sikkerhedsprofile Sikkerhedsprofile præseteret edefor er baseret på e samlet aalyse af 8.108 persoer, der i kliiske studier er blevet vaccieret med é dosis Nimerix. De samlede aalyse omfatter data fra 2.237 småbør (12-23 måeder), 1.809 bør (2-10 år), 2.011 uge (11-17 år) og 2.051 vokse ( 18 år). I alle aldersgrupper var de hyppigst rapporterede lokale bivirkiger efter vacciatio smerter (24,1 % til 39,9 %), rødme (14,3 % til 33,0 %) og hævelse (11,2 % til 17,9 %). I aldersgruppere 12-23 måeder og 2-5 år var de hyppigst rapporterede geerelle bivirkiger efter vacciatio irritabilitet (heholdsvis 36,2 % og 7,5 %), døsighed (heholdsvis 27,8 % og 8,8 %), appetitmagel (heholdsvis 20,7 % og 6,3 %) og feber (heholdsvis 17,6 % og 6,5 %). I aldersgruppere 6-10 år, 11-17 år og 18 år var de hyppigst rapporterede geerelle bivirkiger efter vacciatio hovedpie (heholdsvis 13,3 %, 16,1 % og 17,6 %), træthed (heholdsvis 13,8 %, 16,3 % og 16,4 %), gastroitestiale symptomer (heholdsvis 7,5 %, 6,4 % og 6,3 %) og feber (heholdsvis 7,5 %, 4,1 % og 4,0 %). 20

Liste over bivirkiger De bivirkiger, der er observeret i de kliiske studier, som er med i de samlede sikkerhedsaalyse, er vist i tabelle edefor. De rapporterede bivirkiger er opstillet efter følgede hyppigheder: Meget almidelig: ( 1/10) Almidelig: ( 1/100 til < 1/10) Ikke almidelig: ( 1/1.000 til < 1/100) Sjælde: ( 1/10.000 til < 1/1.000) Meget sjælde: (< 1/10.000) Systemorgaklasse Hyppighed Bivirkig Metabolisme og erærig Meget almidelig Appetitmagel Psykiske forstyrrelser Meget almidelig Irritabilitet Ikke almidelig Isomi, gråd Nervesystemet Meget almidelig Døsighed, hovedpie Ikke almidelig Hypæstesi, svimmelhed Mave-tarm-kaale Almidelig Gastroitestiale symptomer (heruder diaré, opkastig og kvalme) Hud og subkutae væv Ikke almidelig Pruritus, udslæt Kogler, led, muskler og Ikke almidelig Myalgi, smerter i ekstremitet bidevæv Almee symptomer og reaktioer på admiistratiosstedet 4.9 Overdoserig Meget almidelig Almidelig Ikke almidelig Der er ikke rapporteret om tilfælde af overdoserig. Feber, hævelse, smerter og rødme på ijektiosstedet, træthed Hæmatom på ijektiosstedet Utilpashed, reaktio på ijektiosstedet (heruder iduratio, pruritus, varme, følelsesløshed) 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodyamiske egeskaber Farmakoterapeutisk klassifikatio: Vaccier, meigokokvaccier, ATC-kode: J07AH08 Virkigsmekaisme Atistoffer mod meigokok-kapsle beskytter mod meigokoksygdomme via komplemetmedieret baktericid aktivitet. Nimerix iducerer produktioe af baktericide atistoffer mod kapsulære polysaccharider af gruppe A, C, W-135 og Y, år de måles ved hjælp af aalyser, som bruger ete kai-komplemet (rsba) eller humakomplemet (hsba). Farmakodyamisk virkig Det kliiske program med Nimerix omfattede 17 kliiske studier, der blev udført i 17 lade over hele verde. Vaccies effekt blev dokumeteret ved påvisig af immuologisk o-iferioritet (baseret overvejede på sammeligig af adele med rsba-titre på midst 1:8) i forhold til godkedte 21

meigokokvaccier. Immuogeicitete blev målt ved rsba eller hsba, som er biomarkører for beskyttelse mod meigokokgruppere A, C, W-135, og Y. Immuogeicitet hos småbør i aldere 12-23 måeder I de kliiske studier MeACWY-TT-039 og MeACWY-TT-040 blev immuresposet efter vacciatio med ete Nimerix eller e godkedt meigokok C-CRM 197 -kojugeret (MeC-CRM)- vaccie evalueret. Nimerix fremkaldte et baktericidt atistofrespos mod de fire grupper. Resposet mod gruppe C var sammeligelig med det respos, som blev fremkaldt af de godkedte MeC-CRM-vaccie med hesy til rsba-titre 8 (Tabel 1). Tabel 1: Baktericid atistofrespos (rsba) hos småbør i aldere 12-23 måeder Studie MeACWY-TT-039 Studie MeACWY-TT-040 rsba (1) rsba (2) Gruppe Respos 8 GMT 8 GMT (95 %CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) 2.205,0 3.169,9 99,7 % 98,4 % A Nimerix 354 (2.007,8; 183 (2.577,2; (98,4; 100) (95,3; 99,7) 2.421,6) 3.898,8) C Nimerix 354 MeC-CRMvaccie 121 W-135 Nimerix 354 Y Nimerix 354 99,7 % (98,4; 100) 97,5 % (92,9; 99,5) 100 % (99,0; 100) 100 % (99,0; 100) 477,6 (437,3; 521,6) 212,3 (170,0; 265,2) 2.681,7 (2.453,1; 2.931,6) 2.729,4 (2.472,7; 3.012,8) 183 114 186 185 97,3 % (93,7; 99,1) 98,2 % (93,8; 99,8) 98,4 % (95,4; 99,7) 97,3 % (93,8; 99,1) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohortere (i hehold til protokolle) for immuogeicitet. (1) blodprøvetagig udført 42-56 dage efter vacciatio (2) blodprøvetagig udført 30-42 dage efter vacciatio 828,7 (672,4; 1.021,4) 691,4 (520,8; 917,9) 4.022,3 (3.269,2; 4.948,8) 3.167,7 (2.521,9; 3.978,9) 22

I studiet MeACWY-TT-039 blev serum-baktericid aktivitet også målt ved brug af humat serum som komplemetkilde (hsba) som et sekudært edepukt (Tabel 2). Tabel 2: Baktericid atistofrespos (hsba) hos småbør i aldere 12-23 måeder Studie MeACWY-TT-039 Gruppe Respos hsba (1) 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) A Nimerix 338 77,2 % 19,0 (72,4; 81,6) (16,4; 22,1) C Nimerix 341 98,5 % 196,0 (96,6; 99,5) (175,4; 219,0) MeC-CRM 116 81,9 % 40,3 (73,7; 88,4) (29,5; 55,1) W-135 Nimerix 336 87,5 % 48,9 (83,5; 90,8) (41,2; 58,0) Y Nimerix 329 79,3 % 30,9 (74,5; 83,6) (25,8; 37,1) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for immuogeicitet. (1) blodprøvetagig udført 42-56 dage efter vacciatio Immuogeicitet hos bør i aldere 2-10 år I to sammeligede studier, der blev udført med persoer i aldere 2-10 år, fik é forsøgsgruppe é dosis Nimerix, og e ade gruppe fik é dosis af ete e godkedt MeC-CRM-vaccie (studie MeACWY-TT-081) eller GlaxoSmithKlie Biologicals' meigokok-gruppe A, C, W-135, Y (ACWY-PS)-polysaccharidvaccie (studie MeACWY-TT-038) som komparator. I MeACWY-TT-038-studiet blev det påvist, at Nimerix var o-iferiør i forhold til de godkedte ACWY-PS-vaccie, med hesy til vaccierespos på de fire grupper (A, C, W-135 og Y) (se tabel 3). Vaccieresposet blev defieret som adele af persoer med: rsba-titre 32 for iitielt seroegative persoer (dvs. med rsba-titer < 8 før vacciatio) e midst 4-dobbelt stigig i rsba-titree fra præ- til post-vacciatio hos iitielt seroegativepersoer (dvs. med rsba-titer 8 før vacciatio) I MeACWY-TT-081-studiet blev det påvist, at Nimerix var o-iferiør i forhold til de godkedte MeC-CRM-vaccie, hvad agik vaccierespos på MeC-gruppe [heholdsvis 94,8 % (95 % CI: 91,4; 97,1) og 95,7 % (95 % CI: 89,2; 98,8)], og GMT var lavere i Nimerix-gruppe [2.794,8 (95 % CI: 2.393,5; 3.263,3)] i forhold til MeC-CRM-vaccie-gruppe [5.291,6 (95 % CI: 3.814,6; 7.340,5)]. 23

Tabel 3: Baktericid atistofrespos (rsba) på Nimerix og ACWY-PS-vaccie hos bør i aldere 2-10 år 1 måed efter vacciatio (studie MeACWY-TT-038) Nimerix ACWY-PS-vaccie Gruppe VR GMT VR GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A 638 88,6 % 6.309,7 65,5 % 2.309,4 206 (85,8; 90,9) (5.979,0; 6.658,8) (58,6; 72,0) (2.055,8; 2.594,3) C 732 95,9 % 4.983,6 89,6 % 1.386,8 251 (94,2; 97,2) (4.514,1; 5.502,0) (85,2; 93,1) (1.108,9; 1.734,4) W-135 738 11.569,8 97,4 % 82,5 % 2.150,6 (10.910,7; 252 (96,0; 98,4) (77,3; 87,0) (1.823,9; 2.535,8) 12.268,7) Y 771 92,5 % (90,4; 94,2) 10.886,6 (10.310,7; 11.494,5) 258 68,6 % (62,6; 74,2) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for immuogeicitet. VR: vaccierespos Immuogeicitet hos uge i aldere 11-17 år og vokse 18 år 2.544,7 (2.178,2; 2.972,9) Der er udført to kliiske studier hos uge i aldere 11-17 år (studie MeACWY-TT-036) og hos vokse i aldere 18-55 år (forsøg MeACWY-TT-035), som fik ete é dosis Nimerix eller é dosis ACWY-PS-vaccie. Hos både uge og vokse blev det påvist, at Nimerix var immuologisk o-iferiør i forhold til ACWY-PS-vaccie, hvad agik vaccierespos, som defieret ovefor (Tabel 4). De respos på de fire meigokokgrupper, der blev fremkaldt af Nimerix, var ete af samme størrelsesorde eller højere ed det respos, der blev fremkaldt af ACWY-PS-vaccie. 24

Tabel 4: Baktericid atistofrespos (rsba) på Nimerix og ACWY-PS-vaccie hos uge i aldere 11-17 år og vokse 18 år 1 måed efter vacciatio Studie Nimerix ACWY-PS-vaccie (aldersiterval) Gruppe VR (95 % CI) GMT (95 % CI) VR (95 % CI) GMT (95 % CI) A 615 6.106,8 3.203,0 85,4 % 79,5 % (5.739,5; 215 (2.854,1; (82,3; 88,1) (73,5; 84,7) 6.497,6) 3.594,6) Studie MeACWY -TT-036 (11-17 år) Studie MeACWY -TT-035 (18-55 år) C 719 W-135 717 Y 737 A 743 C 849 W-135 860 Y 862 97,1 % (95,6; 98,2) 96,5 % (94,9; 97,7) 93,1 % (91,0; 94,8) 80,1 % (77,0; 82,9) 91,5 % (89,4; 93,3) 90,2 % (88,1; 92,1) 87,0 % (84,6; 89,2) 12.645,5 (11.531,8; 13.866,7) 8.390,1 (7.777,8; 9.050,7) 13.865,2 (12.968,1; 14.824,4) 3.624,7 (3.371,7; 3.896,8) 8.865,9 (8.011,0; 9.812,0) 5.136,2 (4.698,8; 5.614,3) 7.710,7 (7.100,1; 8.373,8) 237 242 246 252 288 283 288 96,6 % (93,5; 98,5) 88,0 % (83,2; 91,8) 78,0 % (72,3; 83,1) 69,8 % (63,8; 75,4) 92,0 % (88,3; 94,9) 85,5 % (80,9; 89,4) 78,8 % (73,6; 83,4) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohortere for immuogeicitet. VR: vaccierespos Varighed af immurespos 8.271,6 (6.937,3; 9.862,4) 2.679,3 (2.363,7; 3.037,2) 5.245,3 (4.644,2; 5.924,1) 2.127,2 (1.909,2; 2.370,1) 7.371,2 (6.297,4; 8.628,2) 2.461,3 (2.081,0; 2.911,0) 4.314,3 (3.782,1; 4.921,5) Persistese af det immurespos, der blev fremkaldt af Nimerix, blev vurderet 12 til 42 måeder efter vacciatio hos persoer i aldere fra 12 måeder til 55 år. I alle aldersgrupper var rsba GMT observeret på et prædefieret tidspukt for persistes, højere ed før vacciatio for alle de fire grupper. For alle gruppere (A, C, W-135, Y) var persistese af atistoffere fremkaldt af Nimerix af samme størrelsesorde eller højere ed de persisteser, der blev iduceret af de godkedte meigokokvaccier (dvs. MeC-CRM-vaccie hos persoer i aldere 12-23 måeder og ACWY-PSvaccie hos persoer over 2 år). Varighed af immurespos hos småbør I studie MeACWY-TT-048 blev persistese af immuresposet vurderet ved rsba og hsba 2 år efter vacciatio hos småbør, der blev primet i studie MeACWY-TT-039 (tabel 5). I modsætig til de observerede persistes for rsba MeA, var der et hurtigt fald i hsba MeA-atistoffer (se pkt. 4.4). 25

Tabel 5: Data vedrørede persistes 2 år efter vacciatio af småbør i aldere 12-23 måeder rsba hsba Gruppe Respos 8 GMT 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A Nimerix 181 97,8 % 420,3 23,0 % 3,8 183 (94,4; 99,4) (356,1; 495,9) (17,1; 29,7) (3,2; 4,5) C 88,2 % 98,1 86,9 % 50,2 Nimerix 186 175 (82,6; 92,4) (77,7; 123,8) (80,9; 91,5) (38,7; 65,1) MeC- 69,0 % 53,5 52,6 % 10,4 29 19 CRM (49,2; 84,7) (25,5; 112,0) (28,9; 75,6) (4,4; 22,8) W-135 Nimerix 188 98,9 % 369,9 91,1 % 77,7 180 (96,2; 99,9) (342,0; 460,5) (86,0; 94,8) (61,8; 97,6) Y Nimerix 188 97,9 % 396,6 87,0 % 58,1 154 (94,6; 99,4) (324,0; 485,5) (80,7; 91,9) (44,5; 75,8) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for persistes. Varighed af immurespos hos bør i aldere 6-10 år I studie MeACWY-TT-028 blev persistese af immuresposet vurderet ved hsba 1 år efter vacciatio hos bør i aldere 6-10 år, der blev primet i studie MeACWY-TT-027 (tabel 6) (se pkt. 4.4). Tabel 6: 1 måed post-vacciatio og data vedrørede persistes efter 1 år hos bør i aldere 6-10 år Respos 1 måed post-vacciatio 1 år persistes Gruppe 8 GMT 8 GMT N (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A Nimerix 80,0 % 53,4 16,3 % 3,5 105 104 (71,1; 87,2) (37,3; 76,2) (9,8; 24,9) (2,7; 4,4) ACWY-PS 25,7 % 4,1 5,7 % 2,5 35 35 (12,5;43,3) (2,6;6,5) (0,7;19,2) (1,9;3,3) C Nimerix 89,1 % 155,8 95,2 % 129,5 101 105 (81,3;94,4) (99,3;244,3) (89,2;98,4) (95,4;175,9) ACWY-PS 39,5 % 13,1 32,3 % 7,7 38 31 (24,0;56,6) (5,4;32,0) (16,7;51,4) (3,5;17,3) W-135 Nimerix 95,1 % 133,5 100 % 256,7 103 103 (89,0;98,4) (99,9;178,4) (96,5;100) (218,2;301,9) ACWY-PS 34,3 % 5,8 12,9 % 3,4 35 31 (19,1;52,2) (3,3;9,9) (3.6;29.8) (2,0;5,8) Y Nimerix 83,1 % 95,1 99,1 % 265,0 89 106 (73,7;90,2) (62,4;145,1) (94,9;100) (213,0;329,6) ACWY-PS 43,8 % 12,5 33,3 % 9,3 32 36 (26,4;62,3) (5,6;27,7) (18,6;51,0) (4,3;19,9) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for persistes. Varighed af immurespos hos uge I studie MeACWY-TT-043 blev persistese af immurespose vurderet 2 år efter vacciatio hos uge, der blev primet i studie MeACWY-TT-036 (tabel 7). Se de primære resultater fra dette studie i tabel 4. 26

Tabel 7: Data vedrørede persistes (rsba) 2 år efter vacciatio af uge i aldere 11-17 år Nimerix ACWY-PS-vaccie Gruppe 8 GMT 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A 445 99,8 % 1.517,4 100 % 810,6 144 (98,8; 100) (1.399,7; 1.645,1) (97,5; 100) (695,9; 944,3) C 447 99,3 % 1.121,9 98,6 % 1.499,0 145 (98,1; 99,9) (996,9; 1262,6) (95,1; 99,8) (1.119,6; 2.006,8) W-135 447 99,6 % 2.070,6 95,1 % 442,6 143 (98,4; 99,9) (1.869,6; 2.293,0) (90,2; 98,0) (341,8; 573,0) Y 447 100 % 3.715,9 97,2 % 1.090,3 142 (99,2; 100) (3.409,3; 4.049,9) (92,9; 99,2) (857,7; 1.386,1) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for persistes. Varighed af immurespos hos uge og vokse i aldere 11-25 år I studie MeACWY-TT-059 blev persistese af immuresposet vurderet ved hsba 1 år efter vacciatio af uge og vokse i aldere 11-25 år, der blev primet i studie MeACWY-TT-052 (tabel 8) (se pkt. 4.4). Tabel 8: 1 måed post-vacciatio og data vedrørede persistes efter 1 år hos uge og vokse i aldere 11-25 år 1 måed post-vacciatio 1 år persistes Gruppe 8 GMT 8 GMT (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) (95 % CI) A 356 82,0 % 58,7 29,1 % 5,4 350 (77,6; 85,9) (48,6; 70,9) (24,4; 34,2) (4,5; 6,4) C 359 96,1 % 532,0 94,9 % 172,0 336 (93,5; 97,9) (423,8; 667,8) (92,0; 97,0) (142,5; 207,4) W-135 334 91,0 % 116,8 98,5 % 197,5 327 (87,4; 93,9) (96,8; 141,0) (96,5; 99,5) (173,0; 225,5) Y 364 95,1 % 246,0 97,8 % 271,8 356 (92,3; 97,0) (207,7; 291,4) (95,6; 99,0) (237,5: 311,2) Aalyse af immuogeicitet blev udført på ATP-kohorte for persistes. Immuologisk hukommelse I studiet MeACWY-TT-014 blev iduktioe af immuologisk hukommelse vurderet é måed efter admiistratio af e femtedel af dose af ACWY-PS-vaccie (10 µg af hvert polysaccharid) til bør i deres tredje leveår og som tidligere var primet med Nimerix eller e godkedt MeC-CRM-vaccie i aldere 12-14 måeder i studiet MeACWY-TT-013. É måed efter belastigsdose var GMT, fremkaldt hos persoer, som var primet med Nimerix, steget med e faktor 6,5-8 for gruppe A, C, W-135 og Y og viser, at Nimerix iducerer tilsvarede immuologisk hukommelse over for gruppe C som de godkedte MeC-CRM-vaccie (tabel 9). 27