PCOS et syndrom med mange facetter

PCOS et syndrom med mange facetter Af Michala Bluhm Kracht Biografi Forfatter er kandidat fra januar 2007 og afsluttede i 2010 en introduktionsstilling på Gynækologisk Afdeling i Horsens. I dag er hun ansat som reservelæge på Fertilitetsklinikken i Horsens. Forfatters adresse Fertilitetsklinikken, Regionshospitalet Horsens, Sundvej 30, 8700 Horsens. michala.bluhm@ gmail.com PCOS er et forholdsvist hyppigt syndrom hos fertile kvinder med potentielt vide sundhedsmæssige implikationer. Artiklen gennemgår teorien bag syndromets forskellige facetter, såsom blødnings- og hormonforstyrrelser, graviditet, graviditetskomplikationer og senfølger. Desuden er der forslag til udredning og behandling af de forskellige symptomkomplekser. Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er den hyppigst forekommende endokrine lidelse hos fertile kvinder. Prævalensen er i Danmark 5-10%. Flere studier har fundet en familiær ophobning af PCOS tydende på, at genetisk disposition har betydning for sygdomsudvikling (1). Det antages bl.a., at tilstanden skyldes en arveligt betinget ændring af proteinsyntesen, som måske allerede i fostertilværelsen bestemmer den fænotypiske præsentation af syndromet. Man har imidlertid ikke fundet et enkelt gen, der kan lægges til grund for PCOS. Den fænotypiske præsentation moduleres efterfølgende af miljømæssige faktorer som overvægt og fysisk inaktivitet, hvorfor PCOS-patienter udgør en meget heterogen gruppe (1, 2). PCOS er tidligere blevet diagnosticeret på forskellige måder. I 2003 blev de diagnostiske kriterier revideret ved en fælles konference mellem ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) og ASRM (American Society for Reproductive Medicine) i Rotterdam (3). Diagnosen stilles ved, at to af følgende tre symptomer opfyldes: Oligo- eller amenorré som følge af anovulation. Klinisk og/eller biokemiske tegn på hyperandrogenisme. Mindst et polycystisk ovarium (mindst 12 2-9 mm store antrale follikler og/eller ovarievolumen > 10 ml). 713

Derudover udelukkelse af anden ætiologi til patientens symptomer. Da mange unge kvinder har uregelmæssig menstruation de første år efter menarchen, skal oligo- eller amenorré være af mindst to års varighed. Derved håber man at undgå, at for mange piger bliver fejldiagnosticeret med efterfølgende unødvendig behandling og bekymring i forhold til deres udseende og fremtidig fertilitet. Udredning Formålet med udredningen er at udelukke sjældne endokrinologiske lidelser, som ligner PCOS, men har en helt anden prognose og behandling. Anamnese Blødningsforstyrrelser Fertilitetsanamnese Vægtanamnese, kost, fysisk aktivitet Hirsutisme, akne, alopeci Familiær disposition til PCOS, diabetes og hjerte-kar-sygdomme Rygestatus, alkoholindtag Medicin Supplerende blodprøver BS, LDL, HDL, triglycerider OGGT FSH (normal), LH ( ), LH/FSH-ratio ( ) TSH, FT4 Total og fri testosteron ( ), SHBG ( ) Androstendion ( ) DHEAS (evt. ) Månedsskrift for almen praksis september 2013 714 Blødningsforstyrrelser En stor del af kvinder med PCOS har blødningsforstyrrelser, men regelmæssige blødninger findes også. Ca. 50 % har oligomenorré (cyklus på 35-199 dage) og 20% har amenorré (cykluslængde > 199 dage) (1). Kvinder med oligo- eller amenorré har 90% sandsynlighed for at få diagnosen PCOS (4). Kvinder med amenorré har oftest den sværeste grad af hyperandrogenisme og størst antal af antrale follikler sammenlignet med kvinder med oligomenorré eller regelmæssige blødninger. Blødningsmønstret har en tendens til at normaliseres med alderen i takt med, at antallet af antrale follikler falder, og FSH stiger. Undersøgelser har vist en sammenhæng mellem hyperinsulinæmi og anovulation. Hyperinsulinæmi stimulerer androgenproduktionen i ovarierne og nedsætter også leverens syntese af sexhormonbindende globulin (SHBG), hvorved mængden af frit androgen øges, og den normale follikelmodning inhiberes. De anovulatoriske blødninger vil ofte være kraftige og langvarige, da høj koncentration af østrogen (fra ovarie og

50-75% af kvinder med PCOS har fertilitetsproblemer. Foto: Colourbox. fedtvæv) og mangel på progesteron medfører hyperplastisk endometrium (2). Behandling Hos overvægtige er det vist, at et vægttab på 5-10% kan medføre ovulation og normalisere cyklus (1). Kombinations-p-piller. Hyperandrogenisme Hyperandrogenisme kan manifestere sig i form af akne, hirsutisme eller alopeci. Der er ingen korrelation mellem androgenniveau og sværhedsgraden af symptomerne. Hirsutisme skyldes transformation af vellushår (bløde og upigmenterede) til terminalhår (pigmenterede og grove) forårsaget af androgen stimulation. Hirsutisme er til stede hos ca. 70% af kvinder med PCOS (4). Hyperandrogenisme forværres af hyperinsulinæmi og hyperlipidæmi. Hyperinsulinæmi pga. øget androgenproduktion i ovarierne (som tidligere nævnt) og hyperlipidæmi pga. øget produktion af forstadier til androgener. Behandling af hyperandrogenisme består i at nedsætte androgenproduktionen, nedsætte mængden af frit androgen og reducere den perifere androgene bioaktivitet. PCOS er en meget heterogen tilstand. Behandlingen bør derfor 715

individualiseres ift. den enkelte patients risikoprofil mht. BMI, tromboserisiko, insulinresistens og metabolisk syndrom. Generelt anbefales imidlertid: P-piller (begrænser produktionen af androgener fra ovarierne og øger dannelsen af SHBG i leveren). Behandlingseffekt efter 3 mdr. ved akne og mindst 6 mdr. ved hirsutisme. Spironolakton (virker ved kompetitiv binding til androgenreceptorer). Effekten er ligeværdig med p-piller og kan ved manglende effekt med fordel kombineres med p-piller. Graviditet er kontraindiceret under behandlingen. Metformin (virker ved at nedsætte insulinniveauet og den deraf følgende nedsatte androgenproduktion). Effekten er mindre udtalt sammenlignet med p-piller og spironolakton (4). Alternativt kan evt. suppleres med laserbehandling (hirsutisme), antibiotisk behandling (akne) eller minoxidil (alopeci). Månedsskrift for almen praksis september 2013 716 Fertilitetsproblematik og graviditetskomplikationer 50-75% af kvinder med PCOS har fertilitetsproblemer (1). Der er mange medvirkende faktorer såsom overvægt, metabolisk, inflammatorisk og endokrine abnormaliteter, der alle kan påvirke ovulation, oocytkvaliteten og endometriets evne til at modtage et befrugtet æg. Studier har vist, at primært hyperandrogenisme og hyperinsulinæmi er synderne ift. kvindernes subfertilitet. Vægtreduktion kan medføre etablering af ovulatoriske cykli, men mange kvinder har imidlertid fortsat behov for supplerende fertilitetsbehandling (1, 5). Har livsstilsændringer ikke medført graviditet, vil første fertilitetsfremmende behandling være med antiøstrogener (clomifen), der via negativ feedback vil øge frigivelsen af FSH fra hypofysen og derved fremme follikelmodningen. Opnås der ikke graviditet, vil man gå videre til behandling med gonadotropiner eller alternativt laparoskopisk punktbrænding af ovarierne, hvorved man opnår umiddelbar effekt på LH, LH/FSH-ratio samt total og fri testosteron. Derudover reduceres ovarievolumen, menstruationerne bliver regelmæssige, og fertiliteten fremmes. Den kirurgiske metode er imidlertid ikke så anvendt i Danmark, da man ønsker at undgå et kirurgisk traume og pga. risiko for tidlig menopause (1). I dag bliver kvinder med PCOS ikke behandlet som potentielt højrisikogravide. I en metaanalyse inkluderende 15 studier, hvor 720 PCOS kvinder blev sammenlignet med 4.505 kontroller, har man imidlertid fundet signifikant forhøjet risiko for udvikling af gestationel diabetes, hypertension, præeklampsi samt for tidlig fødsel. Desuden var der en signifikant forhøjet risiko for, at børnene blev indlagt på neonatalafsnit og højere perinatal mortalitet uden relation til flerfoldsgraviditet. Derudover har antallet af tidlige spontane aborter været rapporteret til så højt som 40% hos kvinder med PCOS, hvilket er betydelig

højere end abortrisikoen hos kvinder med normal fertilitet og subfertilitet af anden årsag (6). Det handler imidlertid ofte om øget aborthyppighed ved fund af specifikke parametre, der ofte, men ikke nødvendigvis er associeret med PCOS. Det gælder f.eks. fedme, insulinresistens og høj LH-koncentration samt evt. anvendelse af ovulationsinducerende medikamenter og forhøjet androgenniveau (7). På trods af, at den generelle holdning er, at PCOS er associeret med et øget antal af tidlige spontane aborter, er evidensen for at støtte op omkring dette ikke stærk (6). Til gengæld synes fedme og insulinresistens at øge risikoen for spontan abort. Ingen af disse to faktorer skal imidlertid være til stede, for at diagnosen PCOS kan stilles (7). Årsagen til udvikling af GDM, hypertension og præeklampsi skal findes i PCOS-kvinders øgede insulinresistens. Metformin har været overvejet som behandling for at nedsætte antallet af graviditetskomplikationer. Den generelle holdning er imidlertid, at der på nuværende tidspunkt ikke findes nok evidens for at anbefale metformin under graviditet, og hvis patienten er i behandling, skal denne ophøre ved positiv graviditetstest. Studier har vist øget ovulationsrate samt opnåelse af graviditet ved anvendelse af metformin, men der er ikke påvist et øget antal fødsler af levende børn. Metformin kan anvendes sammen med clomifen. Livskvalitet/psykosociale aspekter og seksualitet Da der på nuværende tidspunkt ikke findes en kurativ behandling for PCOS, er fokus rettet mod at forbedre patienternes sundhedsmæssige livskvalitet (HRQoL), der omfatter både fysiske, emotionelle og sociale aspekter samt lindring af og forebyggelse af senkomplikationer som f. eks. metabolisk syndrom. Til dato er det eksisterende videnskabelige materiale med fokus på seksualitetsrelaterede og psykosociale konsekvenser af PCOS samt betydningen på den enkelte kvindes livskvalitet begrænset. De studier, der findes, konkluderer imidlertid alle, at PCOS har en negativ effekt på HRQoL. Årsagssammenhængen er fortsat diskuteret, men synes i højere grad at være forklaret af de PCOS-inducerede forandringer af udseendet (fedme, hirsutisme, akne) end de biokemiske og metaboliske forstyrrelser. Overvægt synes at udøve størst negativ indflydelse på HRQoL. Flere studier har vist, at PCOS har negativ effekt på kvinders seksualitet. Sammenlignet med kontrolgrupper er der fundet nedsat følelse af seksuel tiltrækning og nedsat seksuel tilfredsstillelse. Dertil kommer Metforminbehandling under graviditet anbefales ikke. Anvendes metformin forud for graviditet, anbefales: 500 mg 2 dagligt i 2 uger. Dosis øges herefter til 500 mg 3 eller 1 g 2. Dosis til slanke: 1 g, til overvægtige: 1,5-2,5 g. At man som rutine laver mindst én glukosebelastningstest af gravide med PCOS (1, 6). 717

bekymring omkring evt. forestående fertilitetsproblemer. Der har været fremsat teorier om, at hyperandrogenisme skulle være associeret med øget libido. Der er imidlertid ingen dokumentation for dette. Trods det, at studier har vist, at behandling i form af bl.a. metformin og laser medfører forbedring af HRQoL, er denne fortsat nedsat sammenlignet med kontrolgrupper (1, 8). Senfølger Insulinresistens, nedsat glukosetolerans og type 2-diabetes mellitus Insulinresistens (IR) findes hos 50-80% af kvinder med PCOS, med størst hyppighed hos de overvægtige. IR bidrager til metaboliske features, men også som tidligere nævnt til nedsat reproduktion ved øget produktion af androgener samt øget mængde af frie androgener pga. reduktion af SHBG (9). I modsætning til andre tilstande med IR som f. eks. overvægt og type 2-diabetes mellitus (type 2 DM) har kvinder med PCOS ud over betydelig nedsat funktion af insulin i skeletmuskulaturen også nedsat IR i leveren (4). Interessant nok er den insulinstimulerede androgenproduktion hos kvinder med PCOS bevaret, mens insulinens rolle i glukosemetabolismen er forringet. En mindre gruppe af kvinder med PCOS og IR vil desuden udvikle β-celledysfunktion i pancreas og udvikle type 2 DM. Sammenlignet med alders- og vægtmatchede ikke- PCOS-kontrolkvinder er kvinder med PCOS i øget risiko for at udvikle nedsat glukosetolerans (NGT) og type 2 DM med en prævalens på 31,3% hhv. 7,5% sammenlignet med 14% hhv. 0%. Dyslipidæmi Dyslipidæmi med høj mængde af triglycerider, reduceret HDL-koncentration og øget LDL-koncentration er hyppig hos kvinder med PCOS sammenlignet med vægtmatchede kontroller. Dyslipidæmien forekommer uafhængigt af BMI. Årsagen til dyslipidæmi hos kvinder med PCOS er multifaktoriel. Det er primært konsekvensen af IR, der forringer insulins evne til at undertrykke lipolyse, hvorved mobilisering af frie fedtsyrer fra fedtdepoter øges (4, 9, 10). Månedsskrift for almen praksis september 2013 718 Kardiovaskulær sygdom 65% af kardiovaskulær sygdom (CVD)-dødsfald sker hos individer med forringet glukosemetabolisme. NGT og type 2 DM er øget i PCOS, hvorfor man må forvente, at kvinder med PCOS har øget risiko for CVD. Der er imidlertid kun et begrænset antal langtidsstudier, der belyser CVDrisiko (10). I den kvindelige befolkning findes følgende faktorer relateret til risiko for død af AMI: central adipositas, diabetes, hypertension, lav HDL-koncentration, forhøjede triglycerider og»low grade«kronisk inflammation. Ud fra betydningen af risikofaktorer i baggrundsbefolkningen og prævalensen af metaboliske forstyrrelser ved PCOS findes den beregnede risiko for myokardieinfarkt øget 7,4 gange og risikoen for iskæmisk hjertesygdom øget tre gange ved PCOS (1).

Kontrol af sekundære senfølger Der er enighed om, at PCOS-patienter har øget risiko for type 2 DM, og at de har øget forekomst af risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom. Det er dog endnu ikke bevist, at risikofaktorerne resulterer i øget risiko for manifest hjerte-kar-sygdom. NGT er et klinisk relevant stadie, hvor tidlig opdagelse og intervention kan forbedre udfaldet på langt sigt. Det er bevist, at NGT øger risikoen for kardiovaskulær sygdom, mortalitet samt progression til type 2 DM i den generelle befolkning (9). Øget kontrol og opfølgning af PCOSpatienter er derfor nødvendig. Behandling Den primære behandling af PCOS-patienter er diæt og livsstilsændringer. Metformin er kun indiceret ved NGT, hos overvægtige med utilfredsstillende vægttab samt normalvægtige, hvor vægttab ikke er at anbefale. Hos kvinder med diabetes er metformin sikker og effektiv (10). ESHRE/ASRM og DSOG (Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik) anbefaler følgende kontrol: Taljemål og BMI-udregning ved hvert besøg. Total lipid-profil (total kolesterol, LDL-C, HDL-C og triglycerider). Ved normale prøver, kontrol hvert andet år. Tidligere ved vægtøgning. OGGT ved BMI højere end 30 kg/m 2 eller slanke kvinder over 40 år, tidligere GDM eller familiehistorie med type 2 DM. Ved normal undersøgelse kontrol hvert andet år. Blodtryk ved hvert besøg (1, 9, 10). Endometriecancer Den vedvarende anovulation og mitogene effekt af østrogen anses for en væsentlig risikofaktor for hyperplasi og karcinom i endometriet. Desuden har hyperinsulinæmi og hyperandrogenisme vist at øge væksten af cancerceller i endometriet. Der er fundet en tre gange øget risiko for endometriecancer hos kvinder med anovulation. Der er ingen tvivl om, at nogle kvinder med PCOS har øget forekomst af risikofaktorer (kronisk anovulation, IR, overvægt), der disponerer til endometriecancer. De fleste studier, der belyser en eventuel sammenhæng mellem PCOS og endometriecancer, har dog lavt evidensniveau. På nuværende tidspunkt er der ikke evidens for screening af endometriet hos kvinder med PCOS (1). Konklusion PCOS er således et syndrom med mange facetter. Mange af de kvinder, der modtager fertilitetsbehandling, har PCOS. Derudover må PCOS på baggrund af dets nære relation til metabolisk syndrom betragtes som et stort sundhedsmæssigt nøglepunkt for disse unge kvinder. 719

PCOS Prævalensen er 5-10%. 70% har blødningsforstyrrelser i form af oligomenorré eller amenorré. 70% har hyperandrogenisme i form af hirsutisme. 50-75% har fertilitetsproblemer. Ved graviditet er der øget risiko for GDM, gestationel hypertension og præeklampsi. 50-80% har insulinresistens. Der er øget risiko for NGT og type 2 DM sammenlignet med vægtmatchet kontrolgruppe. Der er øget forekomst af risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom. Der er øget risiko for endometriecancer. Den primære behandling af overvægtige kvinder med PCOS er vægttab ved diæt og motion. Metformin er kun indiceret ved NGT eller utilfredsstillende vægttab på trods af livstilsændringer. Ved blødningsforstyrrelser og hyperandrogenisme er p-piller (afhængig af risikoprofil) førstevalgspræparat. Der anbefales mindst en OGTT under evt. graviditet. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Månedsskrift for almen praksis september 2013 720

Litteratur 1. DSOG guideline. Polycystisk ovariesyndrom (PCOS). 2. Lægehåndbogen. Polycystisk ovariesyndrom (PCOS). 3. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41-7. 4. Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW et al. Consensus on women s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012;97:28-38. 5. Consensus on women s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. 6. Boomsma CM, Fauser BC, Macklon NS. Pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome. Semin Reprod Med 2008;26:72-84. 7. DSOG guideline. PCOS og graviditet specielt med henblik på anvendelse af metformin. 8. Jones GL, Hall JM, Balen AH et al. Healthrelated quality of life measurement in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review. Hum Reprod Update 2008;14:15-25. 9. Teede H, Deeks A, Moran L. Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan. BMC Med 2010;8:41. 10. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2038-49. Se også supplerende materiale fra MediBox Polycystisk ovariesyndrom PCO /PCOS http://www.medibox.dk/show.php?docid=15962 Polycystisk ovariesyndrom (PCO) patientvejledning http://www.medibox.dk/show.php?docid=12249 721