Diabetisk perifer neuropati hvad bør en praktiserende læge vide?

Endokrinologi Diabetisk perifer neuropati hvad bør en praktiserende læge vide? Af Morten Charles Biografi Morten Charles, praktiserende læge i Århus og ansat på Sektion for Almen Medicin, Aarhus Universitet. Han har skrevet en ph.d.-afhandling om diabetisk neuropati og holdt flere foredrag om samme emne. Morten Charles adresse Sektion for Almen Medicin Institut for Folkesundhed Aarhus Universitet 8000 Aarhus C. E-mail: mc@alm.au.dk 920 Hermed en klassisk artikel, som med sin titel præcis redegør for indholdet. Relevansen er åbenbar: enkle, lavpraktiske tests, udført i almen praksis, kan hjælpe med til at finde de patienter, der er i risiko for at udvikle fodsår, hvorved amputationer i sidste instans kan undgås. Desuden en appetitvækker i forhold til fremtidige muligheder for at identificere risikopatienterne endnu bedre. Forstyrrelser i glukosemetabolismen har potentiale til at beskadige de fleste neuroner, men langt den hyppigste form for diabetisk neuropati er diabetisk perifer neuropati. Omkring en tredjedel af patienterne med diabetes har tegn til nervebeskadigelse, og diagnosen stilles bedst i almen praksis via anamnesen, et 10-g-monofilament og en stemmegaffel. Diabetisk neuropati er den største risikofaktor for udviklingen af fodsår, og det er således vigtigt at konstatere, om denne mikrovaskulære komplikation er til stede, således at patienten i samarbejde med lægen kan tage sine forholdsregler. Den første beskrivelse af manifestationer, der kan tillægges diabetisk neuropati går tilbage til en indisk læge ved navn»susruta«i år 500. Han beskrev, at hos patienter, hvor urinen smagte som honning og havde en stor tiltrækningskraft på myrer, fandt man ofte symptomer som brændende fornemmelse i fødder og hænder og komplikationer som diarré, forstoppelse og besvimelser. Men det var først i slutningen af det nittende århundrede, at klinikere som Charcot klart beskrev tilstedeværelsen af neuropati hos personer med diabetes:»he complains about flashing pain existing for 18 months which wakes him up at night. The pain is occurring five and six times a day, followed by hyperaesthesiae. He also has

pins and needles in the legs which prevent him from feeling the nature of the floor. He always feels too hot or too cold in his feet. On physical examination there is complete absence of patellar reflexes, Romberg s sign is very positive «. Hvad er diabetisk neuropati, og hvorfor opstår det? Neuropatier, associeret med diabetes mellitus, viser sig som snigende og progredierende processer, hvor der ofte ingen sammenhæng er mellem den patologiske sværhedsgrad og udviklingen af symptomer. Symptomerne er heterogene, og diabetisk neuropati oprinder fra forskellige dele af nervesystemet, hvilket resulterer i mangfoldige kliniske manifestationer. Der findes således både mono- og polyneuropatier, som er relaterede til diabetes. Langt den hyppigste diabetiske neuropati er kronisk sensorimotor symmetrisk distal polyneuropati, kaldet diabetisk perifer neuropati (DPN), som er hovedfokus i denne artikel; men som praktiserende læge skal man være opmærksom på, at diabetes kan forårsage andre neurologiske forstyrrelser, som fx kardiel autonom neuropati. DPN er en længdeafhængig axonopati, som primært involverer den distale del af de længste myeliniserede og u-myeliniserede sensoriske aksoner med relativ forskåning af de motoriske aksoner (1). Derfor afficerer DPN initialt de distale dele af underekstremiteterne. Efterhånden som DPN progredierer, ascenderer det sensoriske tab op af benene og kan ses i hænderne, hvor det medfører det typiske»handske og strømpe«sensoriske tab. Patienten kan beskrive følelsesløshed,»dødhedsfornemmelse«, prikkende/sovende fornemmelse, forskellige typer og grader af smerte eller en oplevelse af varme eller kulde (2), men mindre end halvdelen af patienter med DPN vil beskrive symptomer (3). Det tidligste tegn på DPN reflekterer det gradvise tab af små og store nervefibre; først mistes vibrationssansen i tæerne, reflekterende tab af tykke myeliniserede nervefibre, mens svækkelsen af let berørings-sansen, temperatur og smerte er sekundært til tab af små fibre (4). Der findes ikke noget klart billede af, hvorfor DPN opstår, og hvorfor nogle patienter har DPN allerede ved diagnosetidspunktet, mens andre aldrig får nervebeskadigelse. Glukosemetabolismen er dog central i nervebeskadigelsen, idet omsætningen af glukose kan generere flere forskellige metabolitter, der kan være skadelige for neuronet. Hvorfor interessere sig for diabetisk perifer neuropati? Tegn til DPN er til stede hos omkring en tredjedel af patienter med diabetes i almen praksis (5), og der er tre årsager til at interessere sig for DPN: 1. Risikoen for diabetiske fodsår. De fleste nontraumatiske amputationer er relateret til diabetes, og 85% af disse er forudgået af et 921

Endokrinologi fodsår (6). Således er diabetiske fodsår den hyppigste årsag til indlæggelse hos personer med diabetes, og DPN er den primære risikofaktor for udvikling af et fodsår (7). 2. Association til andre diabetiske komplikationer. DPN er associeret til retinopati og nefropati (8, 9), dvs. hvis man finder en patient med DPN, vil denne patient med større sandsynlighed enten have eller eventuelt senere få andre mikrovaskulære komplikationer (10). I forhold til kardiovaskulær sygdom er en association til DPN ikke veldokumenteret, men et par studier indikerer, at DPN også er en risikomarkør for udvikling af kardiovaskulær sygdom (9, 11). 3. Smertefuld diabetisk neuropati. En gruppe af patienterne mærker tydeligt, at de har DPN. Patienter med smertefuld diabetisk neuropati beskriver varierende grader af brændende, stikkende, prikkende, snurrende eller blitzende smerter, som ofte er værst om natten. Smertefuld diabetisk neuropati er som regel en kronisk tilstand, men den kan i sjældne tilfælde opstå akut (inden for få uger) efter initiering af behandling eller hos patienter med meget dårligt regulerede type 1-diabetes. I de akutte tilfælde har patienten vedvarende allodyni og brændende smerter i underbenene med natlig forværring, men disse symptomer varer som regel kun omkring et år. Det er svært at give en præcis definition på smertefuld diabetisk neuropati, og derfor varierer prævalensen fra nogle få procent til omkring 25% hos personer med diabetes (5). Hvordan skal vi diagnosticere diabetisk perifer neuropati? Den simple internationale definition af DPN er»tilstedeværelsen af symptomer og/eller tegn på perifer nervedysfunktion hos personer med diabetes efter eksklusion af andre årsager«. Mulige differentialdiagnoser kan ses Tabel 1. Problemet med denne definition er, at der findes mange forskellige nervefibre og mange forskellige måder at teste. Således vil den valgte undersøgelsesmetodes følsomhed spiller ind på, hvor Tabel 1 / Differentialdiagnoser til diabetiske neuropatier. Månedsskrift for almen praksis november 2013 Vitamin B 12 -mangel (obs. metformin) Alkoholisk neuropati Vaskulær insufficiens Medikamentelt udløst neuropati (amiodaron, metronidazol, kemoterapi) Kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyneuropati Statinbehandling Arvelig neuropati Amyloidose Malignitet Rygmarvssygdom/skade Vaskulit Hiv 922

Figur 1 / 10-g-monofilamentundersøgelse af fødder. mange der defineres at have DPN. Men hvilke tests skal vi foretage i praksis? Den primære årsag til at undersøge for tilstedeværelsen af DPN er risikostratificering i forhold til udvikling af diabetiske fodsår. Til dette formål findes der to enkle og velvaliderede metoder: Den første metode er test af let berøring med Semmes-Weinstein 10-g-monofilament, som er en stærk prædiktor for udvikling af fodsår og amputationer. Monofilamentet tester trykopfattelse ved at applicere 10 grams tryk mod huden. Når monofilamentet bøjer, er 10 g appliceret. Det er vigtigt at bruge 10-g-monofilamenter fra anerkendte producenter, da rigiditeten bliver mindre efter gentagen brug, og der findes produkter, som er ubrugelige efter få ganges brug. Antallet af testområder varierer fra et til ti i forskellige studier (12), men det anbefales at bruge fire testområder på hver fod: ved plantarsiden af storetåen samt første, tredje og femte metatarsale hoved på begge fødder, se Figur 1 (undgå områder med hård hud). Testen startes, ved at man demonstrerer, hvordan det føles på patientens underarm, inden fødderne testes. Hvis patienten ikke kan føle noget et af de otte steder, defineres han i epidemiologiske undersøgelser til at have DPN. Den anden metode er test af vibrationssansen med 128-Hz-stemmegaffel på dorsum af storetåen (hallux) ved det interfalangeale led. Fravær af vibrationssansen er prædiktor for udvikling af fodsår og fint associeret til nerveledningsundersøgelsen, som er guldstandard for vurdering af DPN. Undersøgelsen for DPN kombineres naturligt med en generel undersøgelse af fødderne (perifer arteriel sygdom, hyperkeratoser, fejlstillinger). Men kan man ikke nøjes med den fodundersøgelse, fodterapeuten udfører årligt på den kompliante patient? Jo, bestemt. Fodterapeuten laver en udførlig og sufficient undersøgelse for bl.a. DPN og arteriel insufficiens, hvis der er sendt en henvisning. En»fodstatus«koster patienten omkring 100 kr. Problemet er, at nogle patienter aldrig kommer til denne»fodstatus«, og det er måske lige dem, som har flest risikofaktorer. 923

Månedsskrift for almen praksis november 2013 Endokrinologi 924 Derfor er det vigtigt, at man som praktiserende læge kan lave undersøgelser for DPN. Hvilke konsekvenser skal vi tage? Hvis en patient fremviser tegn til DPN, bør det primære fokus være forebyggelse af fodsår. Patienten bør således»uddannes«i sine fødder. Han bør være opmærksom på, at fodtøjet ikke slider eller trykker specifikke steder, og regelmæssigt undersøge sine fødder for fodsår (»Kig på din fod, når du har været i bad/når du tager sokkerne af«). Der er ingen dokumentation for, at gåture øger risikoen for fodsår hos patienter med DPN (13), og præfabrikerede såler, som sikrer fordeling af tryk er lige så effektive som speciallavede (14). Risikopatienter bør ses af fodterapeuter til forebyggende behandlinger; der gives 50% tilskud til udgifterne. Afhængig af risikogruppe, kan ydes tilskud til afgrænset antal behandlinger, se Tabel 2. Desværre er der begrænset evidens for, at intensiveret behandling af diabetes ændrer meget på progression af DPN (15). Hyperglykæmi er primær risikofaktor for udvikling af DPN, men behandling af hyperglykæmi fører kun til en beskeden reduktion i antallet af DPN-tilfælde (5). DPN er dog associeret til andre diabetiske komplikationer, og man kan diskutere, om tilstedeværelsen af DPN bør klassificere patienten som en højrisikopatient med deraf følgende strammere behandlingsmål. Under alle omstændigheder bør tilstedeværelsen af DPN som minimum motivere lægen og patienten til at være særligt opmærksomme på, om det er muligt at opnå behandlingsmålene i diabetesvejledningen fra DSAM. Patienter med smertefuld diabetisk neuropati behandles som alle andre patienter med perifere neuropatiske smerter, hvor tilskudsregler og evidens ligger op af hinanden. Det vil sige, at førstevalg er tricykliske antidepressiva (TCA). Analgetisk effekt kan forventes inden for 4-8 dage. Behandlingen med TCA er dog associeret med antikolinerge bivirkninger i form af mundtørhed, obstipation, urinretention og risiko for kardiale overledningsforstyrrelser. Angiveligt skulle der være færre antikolinerge bivirkninger ved nortriptylin frem for amitryptylin. Hvis der er kontraindikationer mod TCA eller det er uden effekt, er næste valg antiepileptika (gabapentin efterfulgt af pregabalin). Hvis der ikke er effekt af TCI eller antiepileptika, alene eller i kombination, vil næste valg være duloxetin. (Hvis patienten har depression som komorbiditet, kunne man vælge duloxetin først). Hvis morfika herefter tages i brug, bør langsvirkende morfika vælges. Se i øvrigt forslag til behandlingsstige i Tabel 3. Fremtiden Mange lærebøger beskriver diabetisk neuropati som en senkomplikation til diabetes, men dette er ikke korrekt for personer med type 2-diabetes. Således skrev Pavy allerede i 1885 i The Lancet:»Occurrence of

Tabel 2 / Fodterapeut behandlingsgrupper diabetes. Gruppe 1: Lavrisikopatienter (ca. 40%) Ingen neuropapti (vibrationssans < 25), ingen behandlingskrævende fejlstillinger, ikke blodforsyningsnedsættelse Tilbud til gruppe 1 Journaloptagelse ved behandlingsopstart og årlig fodstatus Gruppe 2: Mellemrisikopatienter (ca. 35 %) Neuropati (vibrationssans 25), men ikke blodforsyningsnedsættelse (almindeligt kredsløb/fodpulse) Eller mindst én af følgende risikofaktorer: Hårdhudsdannelser afledt af fejlstillinger Fedtvævsatrofi Negleforandringer (fortykkede negle mv.) Væsentligt nedsat syn (senfølge af diabetes) Tilbud til gruppe 2 Journaloptagelse ved behandlingsopstart, årlig fodstatus Der tilbydes regelmæssig forebyggende fodbehandling maks. 4 behandlingsydelser årligt Derudover kan tilbydes en konsultation til forebyggende vejledning Gruppe 3: Mellemrisikopatienter med særligt behov (ca. 20%) Neuropati (vibrationssans > 25) og blodforsyningsnedsættelse (dårligt kredsløb/ manglende fodpulse) Eller mindst én af følgende risikofaktorer: Forhistorie med diabetiske fodsår Udbrændt Charcots fod Væsentligt nedsat nyrefunktion (ca. 60-50%) Tilbud til gruppe 3 Journaloptagelse ved behandlingsopstart, årlig fodstatus. Der tilbydes regelmæssig forebyggende fodbehandling maks. 9 behandlingsydelser pr. år Gruppe 4: Højrisikopatienter (ca. 5 %) Diabetiske fodsår Aktiv Charcots fod Tidligere amputation på grund af diabetes. Iskæmi (moderat eller kritisk nedsat blodforsyning eventuelt målt ved distal trykmåling, oplyst i henvisningen fra lægen) Tilbud til gruppe 4 Journaloptagelse ved behandlingsopstart, årlig fodstatus Der udføres regelmæssig fodbehandling og sårbehandling efter behov. Diabetespatienter i risikogruppe 2-4 kan endvidere modtage tilskud til indlæg og aflastninger. Kilde: Overenskomst for fodterapeuter, 2011. neuropathic symptoms may precede that of clinical diabetes«. Nogle patienter har allerede neuropati på diagnosetidspunktet, mens andre aldrig får det. Hyperglykæmi er en stærk risikofaktor for udvikling af neuropati, men alligevel fører intensiv behandling af hyperglykæmi kun til en beskeden reduktion i antallet af DPN-tilfælde. Derfor forskes lige nu intensivt i at identificere bedre prædiktorer af, hvem der vil udvikle DPN. Man håber ad denne vej at kunne skabe grundlag for farmakologiske interventioner, der kan forebygge udviklingen af DPN. Samtidig udvikles håndholdte apparater, som øger præcisionen i udmålingen af DPN. I almen praksis i Holland testes lige nu et apparat, som på en 925

Endokrinologi Tabel 3 / Behandling af smertefuld diabetisk neuropati. Følgende beskriver forslag til optrapning i behandling af smertefuld diabetisk neuropati, således at hvis tilfredsstillende respons opnås på et niveau, stopper man der. 1. Er du sikker på, at det er diabetisk neuropati, jf. differentialdiagnoser (Tabel 1). 2. Start med tricykliske antidepressiva (TCA) fx imipramin 10 mg 3 dagligt, øges ved behov. Hvis natlige smerter og søvnforstyrrelser fylder mest, vil amitryptylin 25 mg til natten være at foretrække (kan ved behov øges hver 3. dag op til 150 mg) 3. Gabapentin. Startdosis 100-300 mg for eksempel til natten (Der kan være initial træthed) Øges efter behov og tolerans gradvist til maksimalt 3.600 mg pr. dag fordelt over 3 daglige doser 4. Gabapentin og TCA kan eventuelt kombineres, fx gabapentin 3 og amitryptylin til natten 5. Pregabalin Startdosis typisk 150 mg dagligt, fordelt over 2-3 doser Øges efter behov og tolerans, gradvist til maksimalt 600 mg pr. dag 6. Duloxetin (serotonin- og noradrenalingenoptagshæmmer) Start med 30 mg 1 og trap op til 60 mg 1 efter en uge, maksimalt 120 mg 1 7. Supplerer eventuelt med langtidsvirkende morfika, fx Contalgin 10 mg 2 8. Henvis til smerteklinik Kilder: IRF, Lægehåndbogen, Lægemiddelstyrelsen. simpel måde tester nerveledningshastigheden ved anklen, da man således opnår et mere præcis mål for tilstedeværelsen af DPN. Da incidensen af diabetes stiger, og patienter lever længere med diabetes, vil antallet af personer med diabetisk neuropati sandsynligvis stige. DPN har igennem mange år været et negligeret område pga. uklare definitioner og få interventionsmuligheder, men dette vil sandsynligvis ændre sig inden for de næste ti år. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Månedsskrift for almen praksis november 2013 926

Litteratur 1. Malik RA, Tesfaye S, Newrick PG et al. Sural nerve pathology in diabetic patients with minimal but progressive neuropathy. Diabetologia 2005;48: 578-85. 2. Perkins BA, Bril V. Diabetic neuropathy: a review emphasizing diagnostic methods. Clin.Neurophysiol 2003;114:1167-75. 3. Dyck PJ, Overland CJ, Low PA et al. Signs and symptoms versus nerve conduction studies to diagnose diabetic sensorimotor polyneuropathy: Cl vs. NPhys trial. Muscle Nerve 2010;42:157-64. 4. Edwards JL, Vincent AM, Cheng HT et al. Diabetic neuropathy: mechanisms to management. Pharmacol Ther 2008;120:1-34. 5. Charles M, Ejskjaer N, Witte DR et al. Prevalence of neuropathy and peripheral arterial disease and the impact of treatment in people with screen-detected type 2 diabetes: The ADDITION-Denmark study. Diabetes Care 2011;34:2244-9. 6. Boulton AJ, Vileikyte L, Ragnarson-Tennvall G et al. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005;366:1719-24. 7. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA 2005;293:217-28. 8. Charles M, Soedamah-Muthu SS, Tesfaye S et al. Low peripheral nerve conduction velocities and amplitudes are strongly related to diabetic microvascular complications in type 1 diabetes: The EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetes Care 2010;33:2648-53. 9. Karvestedt L, Martensson E, Grill V et al. Peripheral sensory neuropathy associates with micro- or macroangiopathy: results from a population-based study of type 2 diabetic patients in Sweden. Diabetes Care 2009;32:317-22. 10. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28:956-62. 11. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T et al. Prevalence of polyneuropathy in prediabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care 2008;31:464-9. 12. Feng Y, Schlosser FJ, Sumpio BE. The Semmes Weinstein monofilament examination as a screening tool for diabetic peripheral neuropathy. J Vasc Surg 2009;50:675-82. 13. Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, et al. Exercise and type 2 diabetes: the American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association: joint position statement. Diabetes Care 2010;33:e147-e167. 14. Paton JS, Stenhouse EA, Bruce G et al. A comparison of customised and prefabricated insoles to reduce risk factors for neuropathic diabetic foot ulceration: a participant-blinded randomised controlled trial. J Foot Ankle Res 2010;5:31. 15. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL et al. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2012;6:CD007543. En fuldkommen referenceliste kan fås ved henvendelse til forfatteren. 927