Behandling med SSRI-antidepressiva under graviditeten

Graviditet og depression Behandling med SSRI-antidepressiva under graviditeten Af Poul Videbech Medicin og graviditet er et af de store dilemmaer, vi møder i almen praksis. Hvordan skal vi rådgive vores patienter? Både før, under og efter graviditeten. I denne artikel giver forfatteren en rigtig god oversigt over den nyeste viden om behandling med SSRI-antidepressiva under graviditeten. Biografi Forfatter har i mere end 15 år forsket i depression og angst. En særlig interesse er depressioner og angstlidelser opstået under graviditeten og i puerperiet. Ud over at beskæftige sig med den medicinske behandling er forfatteren aktiv som psykoterapeut. Forfatters adresse Center for Psykiatrisk forskning, Århus Universitetshospital, Risskov, Skovagervej 2, 8240 Risskov. videbech@dadlnet.dk 816 Psykiske lidelser er hyppige i graviditeten, fx rammes ca. 10% af alle gravide kvinder af en depression, og ca. halvdelen af disse tilstande fortsætter efter fødslen. Ydermere forekommer obsessiv-kompulsiv sygdom med øget hyppighed under graviditeten, mens panikangst muligvis er lidt sjældnere hos gravide end hos andre kvinder. Kvinder, der tidligere har haft en depression, har øget risiko for at få tilbagefald netop i forbindelse med graviditeten. Disse psykiske lidelser kan få alvorlige konsekvenser for moderens, barnets og familiens velbefindende. Ud over den umiddelbare lidelse, som moderen og omgivelserne påføres, peger en lang række undersøgelser på, at fostrets og senere barnets udvikling kan påvirkes. Deprimerede gravide kan få hyperkortisolæmi, som også vil påvirke fostret. Flere undersøgelser tyder således på, at ubehandlet depression under graviditeten kan medføre for tidlig fødsel og fødsel af for lille barn. Tilsvarende kan ubehandlede fødselsdepressioner forsinke barnets emotionelle og motoriske udvikling. Endelig har psykisk syge gravide hyppigere end andre uhensigtsmæssig adfærd, hvad angår helbredet: De ryger og drikker mere end andre og er mindre tilbøjelige til at følge de ambulante tilbud om svangrekontrol. Den nævnte kortisolforhøjelse kan formentlig have

betydning for hjerneudviklingen hos fosteret. Vi ved således, at gravide gnavere, som stresses, svarende til hvad man ser hos mennesker med depression, føder afkom med svære forandringer i bl.a. hjernens GABAsystem. Tilsvarende er disse som udvoksede dyr overfølsomme over for stresspåvirkninger. Effekten af selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) til behandling af depression, obsessiv-kompulsiv lidelse og angst er videnskabeligt veldokumenteret. Tilsvarende er kognitiv terapi og interpersonel psykoterapi veldokumenteret hos ikkegravide og har også i enkelte undersøgelser vist sig at være effektive hos gravide. Begge terapier er korttidsterapier, dvs. behandlingen strækker sig over 3-4 måneder med ugentlige samtaler. Fokus er forskelligt for de to terapiformer. Kognitiv terapi koncentrerer sig om kvindens opfattelse af sig selv og egne muligheder samt sammenhængen mellem kognitionen og emotionerne. Ved interpersonel terapi er fokus som navnet antyder på de interpersonelle relationer, idet disse altid er påvirkede ved fx en depression og ofte får situationen til at blive yderligere fastlåst. Det er min erfaring, at særligt ved depressioner i forbindelse med graviditet og fødsel er denne terapiform velegnet, da forholdet til barnefaderen altid spiller en særlig stor rolle. Disse terapiformer er principielt at foretrække ved depression og angstlidelser hos gravide og ammende frem for medicinsk behandling. Et af problemerne er imidlertid, at de ofte er svært tilgængelige bl.a. pga. mangel på uddannede terapeuter. Hertil kommer, at ikke alle responderer på psykoterapi. Den praktiserende læge vil ofte skulle rådgive om medicinsk antidepressiv behandling i forbindelse med: 1) rådgivning af en gravid kvinde, der ikke allerede er i behandling, 2) rådgivning af kvinde, der er i medicinsk behandling, og som ønsker at blive gravid eller 3) rådgivning af kvinde, der allerede er i behandling, og som opdager, at hun er blevet gravid. De to sidste problemer forekommer relativt hyppigt, da omkring 3-4% af alle gravide er i behandling med antidepressiva, hovedsageligt SSRI. I det følgende vil den viden, vi har i dag om disse punkter, blive opregnet, og artiklen afsluttes med anbefalinger vedr. behandlingen og den information, som bør gives. Pressens rolle Internettet bugner med hjemmesider, der indtrængende advarer mod brug af antidepressiv medicin i graviditeten, og den lokale danske presses omtale af tragiske enkeltsager har forståeligt nok opskræmt mange kvinder. Men man kan selvfølgelig ikke bruge disse enkeltsager isoleret, hvor tragiske de end er. Misdannelser og aborter forekommer således relativt hyppigt blandt gravide. Fx forekommer anencefali i omkring en ud af 1.000 graviditeter. Dvs. at man alene af statistiske grunde vil forvente 2-3 tilfælde af denne misdannelse om året hos børn, der bliver født af kvinder, der er i behandling med SSRI. I det hele taget 817

Graviditet og depression er misdannelser overraskende hyppige og forekommer hos ca. 5% af alle nyfødte. Faktuel viden om forholdene har imidlertid været meget vanskelig at trænge igennem med i den oppiskede debat, bl.a. fordi visse fremtrædende læger, der udtalte sig, ikke forklarede journalisterne sagens sammenhæng, men tværtimod hældte benzin på bålet. Heldigvis er der udført en del store pålidelige undersøgelser verden over, men særligt i de skandinaviske lande. Det drejer sig først og fremmest om store registerundersøgelser og mindre case-kontrolundersøgelser. Egentlige randomiserede kontrollerede forsøg kan naturligvis ikke udføres af etiske grunde. Hvad er vi bange for? Alle læger husker thalidomidkatastrofen 1958-1962 og andre rædsomme historier om stoffer, der kan medføre misdannelser og øge hyppigheden af spontane aborter og dødfødsler. Der kan optræde neonatale komplikationer, og et relativt nyt område er den såkaldte adfærdsteratologi, altså hvorvidt barnets motoriske, intellektuelle og emotionelle udvikling kan påvirkes af medicin givet i svangerskabet. På den anden side tyder et antal undersøgelser som nævnt på, at ubehandlet depression i sig selv kan skade fostret. Selvmord er heldigvis sjældne, men en britisk undersøgelse viste, at af alle de kvinder, der døde under graviditeten, døde 28% pga. selvmord (2). Det er ikke et råb om hjælp. De benytter meget sikre metoder: selvafbrænding, nedstyrtning og hængning. Alligevel kan ingen af SSRI-præparaterne anbefales uforbeholdent til behandling af depression under graviditet. For alle disse lægemidler gælder, at de kun bør anvendes, hvis fordelene for den gravide (og det ufødte barn) opvejer de potentielle bivirkninger. Månedsskrift for almen praksis oktober 2012 Spontane aborter Det estimeres, at ca. 20% af alle graviditeter ender med en abort, men det er svært at bedømme sikkert, fordi mange aborter er så tidlige, at de kan forveksles med en sent indsættende menstruation. Desuden afhænger risikoen af kvindens alder og livsstil. Resultaterne vedr. SSRI s indvirkning på aborthyppigheden er derfor ikke entydige (3). Men en vigtig undersøgelse af 937 kvinder, der tog SSRI under graviditeten sammenlignet med et tilsvarende antal, der ikke gjorde, viste, at der forekom 13% aborter i SSRI-gruppen mod 8% i kontrolgruppen (4). Andre undersøgelser tyder på noget tilsvarende (5). Undersøgelserne er dog ikke uden metodologiske problemer. Bl.a. var der i førstnævnte undersøgelse i gruppen af kvinder, der tog SSRI, flere rygere og flere kvinder, der tidligere havde haft aborter, end i kontrolgruppen. Muligvis er den øgede forekomst af spontan abort særligt knyttet til paroxetin og venlafaxin. Men for en sikkerheds skyld bør man advare kvinden om, at risikoen for spontan abort kan være øget, når man rådgiver hende om valg af behandling. 818

Når man skal rådgive en gravid kvinde om antidepressiv behandling af depression, er beslutningen enkel ved såvel let som svær sygdom: lette tilfælde skal ikke behandles (1), og ved svære tilfælde kommer man næppe uden om medicinsk antidepressiv behandling. Det er midtergruppen, der volder problemer, og hvor man naturligvis allerførst skal overveje alternative behandlinger. Foto: Colourbox. Medfødte misdannelser Medfødte misdannelser er som nævnt hyppige. Regner man alt med, lige fra små og ufarlige misdannelser (fx syndaktyli) til svære og livstruende misdannelser (fx anencefali) er forekomsten omkring 5%. En stor dansk undersøgelse, publiceret i British Medicin Journal, viste, at blandt gravide i SSRI-behandling, var denne risiko 7%. Denne forskel er imidlertid ikke statistisk signifikant (6). Hjertemisdannelser fandtes heller ikke hyppigere, end man skulle forvente, mens atrium- og ventrikelseptumdefekter var hyppigere: Blandt kvinder, der ikke tog medicin, var risikoen 0,5%, mens den blandt dem, der tog SSRI, var 0,8%. Number needed to harm beregnedes til 246. Dvs. man skal behandle mere end 246 kvinder med SSRI for at fremkalde ét ekstra tilfælde af septumdefekt. Hertil kommer, at en del af disse er asymptomatiske. Man kan ikke udelukke, at mange septumdefekter kun er fundet, fordi man var særligt omhyggelig med at undersøge de fostre, om hvem man vidste, at de havde været eksponeret for SSRI under graviditeten. Finske og svenske undersøgelser viser samstemmende, at hvis SSRI medfører misdannelser, er de lokaliseret til hjertet (7, 8). Specielt 819

Specielt er det vigtigt at oplyse om, at der under alle omstændigheder er en risiko for medfødte misdannelser. Så hvis hun vælger at tage medicin og senere skulle føde et misdannet barn, behøver det ikke at skyldes hendes valg, men kunne være sket alligevel. Foto: Colourbox. Månedsskrift for almen praksis oktober 2012 820 har nogle men ikke alle - undersøgelser peget på stofferne paroxetin og fluoxetin. Disse bør således for en sikkerheds skyld ikke anvendes, medmindre der er tvingende grunde til det. For flere af de nyere stoffer (mirtazapin, agomelatin) foreligger der meget begrænsede oplysninger, hvorfor disse ikke bør anvendes til gravide. American Psychiatric Association konkluderede i samarbejde med American College of Obstetricians and Gynecologists i en gennemgang af litteraturen i 2009, at eksisterende viden om SSRI-eksposition ikke

giver samstemmende information om nogen specifik øget risiko for fostermisdannelser. Bl.a. blev det fremhævet, at confounding by indication, dvs. at den underliggende depression eller deraf følgende livsstil kan spille en rolle for undersøgelsernes resultater. For en sikkerheds skyld bør paroxetin dog ikke benyttes. En lignede konklusion når Udechuko et al frem til i en meget stor og grundig gennemgang af metaanalyser og kohortestudier på området (9). At confounding by indication kan spille en stor rolle belyses i et helt nyt dansk registerstudie af 848.786 graviditeter. Man sammenlignede hyppigheden af hjertemisdannelser for 4.183 fostre, der blev eksponeret for SSRI, med den for 806 fostre, hvis mødre tidligere havde fået SSRI, men som havde holdt pause med medicinen op til og under graviditeten. Risikoen for hjertemisdannelser var lige forhøjet for begge grupper (10). Dette tyder på, at misdannelserne ikke skyldes selve SSRI-eksponeringen, men en anden faktor, som er fælles for dem, der tog medicinen, og dem, der seponerede den. Måske var det at have haft eller have en depression eller livsstilsfaktorer karakteristiske for disse grupper kvinder. Nedsat fostervækst og for tidlig fødsel Nogle undersøgelser, men ikke alle, peger på, at behandling med SSRI i graviditeten kan medføre for tidlig fødsel, og at børn født til tiden gennemsnitligt er mindre. Det er imidlertid svært at vurdere, fordi en del undersøgelser viser, at ubehandlet depression i sig selv kan medføre for tidlig fødsel og lav fødselsvægt. For en sikkerheds skyld bør man dog oplyse om denne risiko. Komplikationer i forbindelse med fødslen 15-30% af de børn, hvis mødre har taget et SSRI i den sidste tid før graviditeten, vil timer til dage efter fødslen få symptomer, som formentlig er seponeringssymptomer (11). Disse består i irritabilitet, sitren, slaphed, besvær med at die eller sove. Kramper er også beskrevet. Der er ikke rapporteret om dødsfald, og symptomerne er selvlimiterende og skal således ikke behandles. Deres betydning er først og fremmest, at de kan forveksles med tilsvarende symptomer på alvorlige sygdomme, som fx hypoglykæmi, hjerneskade o.l. Derfor er der nogle fødselslæger, der bruger at observere børnene et døgns tid, inden mor og barn udskrives. Hvis symptomerne er særligt udtalte, kan man vælge at observere barnet på en neonatalafdeling. En dansk undersøgelse af børn født af SSRI-behandlede mødre viste lavere gennemsnitlig apgarscore og højere grad af indlæggelse på neonatalafdeling for disse børn end for kontrolbørn (12). I princippet kan symptomerne komme ved alle typer SSRI, men paroxetin er i et enkelt studie fundet at være særlig hyppigt associeret til disse. Kvinden bør oplyses om muligheden for, at barnet kan få disse symptomer, og hvad hun i givet fald skal gøre. 821

Graviditet og depression Månedsskrift for almen praksis oktober 2012 822 Persisterende pulmonal hypertension I modsætning til ovennævnte seponeringssymptomer kan persisterende pulmonal hypertension (PPHN) være farligt for barnet. I sekunderne efter fødslen skal dets kredsløb omlægges fuldstændigt, idet blodet ikke mere skal løbe gennem navlestrengen og placenta, men gennem lungekredsløbet. Denne proces styres bl.a. af prostaglandiner og perifer serotonin, som har vasoaktive egenskaber. Det er et lille mirakel, at denne proces går godt, og der er da også en række sygdomme, der kan forstyrre den. Fx kan fejludvikling af lungerne, diafragmahernier og mekoniumaspiration medføre PPHN, men undersøgelser tyder på, at risikoen også forøges, hvis moderen er i behandling med SSRI i sidste del af graviditeten. Symptomerne debuterer umiddelbart efter fødslen og omfatter dyspnø og cyanose. Tilstanden kan oftest behandles, men verden over er der en vekslende mortalitet på nogle få procent. Et populationsbaseret kohortestudie fra de nordiske lande omfattede 1,6 millioner nyfødte født efter 33. uge. Hyppigheden af PPHN blandt ikkeeksponerede børn var 1,2 pr. 1.000, mens den for børn, der var blevet udsat for SSRI efter uge 20 var 3 pr. 1.000. Dette giver en justeret oddsratio på 2,1 (95% sikkerheds-interval 1,5 3,0). Risikoen var forøget i nogenlunde samme grad for alle typer SSRI, hvilket tyder på, at det er en klasseeffekt (13). Andre mindre studier har også peget på en forhøjet risiko for denne tilstand. Det er muligt, at man kan eliminere den forøgede risiko, hvis moderen kan undvære SSRI i fx den sidste måned før fødslen. Problemet er dog, at får moderen recidiv, vil det komme, netop som hun skal til at føde. Hjerneudvikling og følelsesmæssig udvikling I eksperimentelle dyremodeller, primært hos gnavere, påvirker SSRI den tidlige hjerneudvikling. Desværre er der sparsomme data for mennesker for mange typer antidepressivas vedkommende, men de undersøgelser, der trods alt er lavet, viser ingen sammenhæng mellem medicinen og fostrets hjerneudvikling målt på intelligensudvikling og en række emotionelle og motoriske parametre. I et amerikansk studie (14) og i et dansk (15) har man dog fundet let forsinket motorisk udvikling, idet børn, der har været eksponeret for SSRI in utero, sidder og går nogle få dage senere end kontrolbørn. Forskellen er statistisk signifikant, men inden for de normale grænser for børns motoriske udvikling. Studierne er vanskelige at tolke på grund af mange fejlkilder. Fx kan selve depressionen hos moderen if. flere undersøgelser i sig selv forsinke barnets udvikling, og man kan ikke skille denne effekt fra medicinens virkning. En undersøgelse skal omtales for at illustrere problemerne ved at vurdere sådanne videnskabelige resultater: I en undersøgelse af 298 tilfælde af Aspergers syndrom (AS) fandt man, at 6,7% af de kvinder, som fik et barn med dette syndrom, havde taget SSRI under graviditeten,

mens kun 3,3% af raske børns mødre havde taget SSRI. Hyppigheden af AS syntes således at være fordoblet, hvis moderen tog SSRI (16). Generelt er risikoen for AS ca. 0,26 pr. 1.000 børn. Så selv hvis risikoen fordobles, er den stadig meget lav. Forfatterne udelukker ikke, at det, de i virkeligheden påviser, er en genetisk disposition for AS, som gives videre til børnene. Det er nærliggende, at kvinder, der har Asperger-træk, hyppigere end andre lider af depression og angst og derfor har højere sandsynlighed for at modtage SSRI-behandling. Samtidig har deres børn øget risiko for AS pga. det betydelige arvelige element i sygdommen. En anden mulighed er, at børnenes sygdom forårsages af moderens depression eller angst og ikke hendes behandling. Altså at hendes sygdom forstyrrede udviklingen af deres tilknytning til andre mennesker. Case-kontrol-undersøgelser kan kun sige noget om statistiske korrelationer, men ikke om årsagssammenhænge. Problematikken vedrørende AS er dog vigtig at være opmærksom på fremover, så man kan designe nye og bedre undersøgelser. Det er ydermere et stort problem ved disse undersøgelser, at man stort set kun har fulgt børnene op til 5-10-års-alderen. Der findes ingen undersøgelser, der viser, hvordan det går på langt sigt: vil barnet få flere depressioner eller tværtimod færre, end det ellers ville have fået? Vi ved det ikke. Konklusioner pr. august 2012 1. Rådgivning af gravid, der ikke allerede er i behandling Når man skal rådgive en gravid kvinde om antidepressiv behandling af depression er beslutningen enkel ved let såvel som svær sygdom: lette tilfælde skal ikke behandles (1), og ved svære tilfælde kommer man næppe uden om medicinsk antidepressiv behandling. Det er midtergruppen, der volder problemer, og hvor man naturligvis allerførst skal overveje alternative behandlinger: muligheden for evidensbaseret psykoterapeutisk behandling, som nævnt ovenfor. Er dette ikke tilstrækkeligt eller muligt, bør man diskutere ovenstående punkter grundigt igennem med kvinden, så hun kan træffe sit valg på så oplyst et grundlag som muligt. Specielt mener jeg, det er vigtigt at oplyse om, at der under alle omstændigheder er en risiko for medfødte misdannelser. Så hvis hun vælger at tage medicin og senere skulle føde et misdannet barn, behøver det ikke at skyldes hendes valg, men kunne være sket alligevel. Efter alt, hvad vi ved, er problemet if. nogle undersøgelser hjertemisdannelser, men NNH er høj. Man kan dog ikke udelukke confounding by indication. Seroxat og måske også fluoxetin opfattes som mest risikable. Nyere præparater bør undgås, da vi har mindst viden om disse. Mht. fluoxetin skal man huske på, at det ikke bør tages af ammende pga. risikoen for akkumulation hos barnet. Hvis kvinden tidligere har haft gavn af et bestemt stof, og hvis der intet er, der taler specielt imod dette stof, bør man anvende dette. Se www.medicin.dk, som opdateres løbende. 823

Graviditet og depression Risikoen for neonatale komplikationer bør nævnes, så kvinden er forberedt på dem, og specielt bør man oplyse om den forhøjede risiko for PPHN, fordi denne komplikation, om end meget sjældent, kan være dødelig. 2. Rådgivning af kvinde, der er i medicinsk behandling og som ønsker at blive gravid Man bør sammen med kvinden i god tid overveje, om behandlingen skal forsøges aftrappet. I disse overvejelser bør bl.a. indgå et skøn over risikoen for recidiv, hvor svær depressionen var, da den var værst, og om kvinden frembød selvmordsfare. Har kvinden tidligere forsøgt at trappe ud af behandlingen, men i forbindelse hermed fået recidiv, kan det tale imod et nyt udtrapningsforsøg. Vælger man at trappe ud, bør hun tilbydes omhyggelig opfølgning mhp. hurtig hjælp ved evt. recidiv. Hvis kvinden er i behandling med paroxetin, og udtrapning findes kontraindiceret, bør man overveje, om man skal forsøge at skifte til et andet SSRI jf. ovenstående. Nogle kvinder er i behandling med flere forskellige psykofarmaka på samme tid. Fx et antidepressivum og et antipsykotisk medikament som sederende middel, eller et antiepileptisk medikament som recidivprofylakse. Sådan behandling bør så vidt muligt forenkles til kun at omfatte et enkelt SSRI (eller evt. et enkelt tricyklisk antidepressivum), fordi man ikke kan forudsige, hvordan flere forskellige stoffer vil interagere i det voksende foster. Dette vil kræve samråd med psykiater. Rutinemæssig udtrapning af SSRI 14 dage før fødslen for at undgå neonatale komplikationer kan ikke anbefales (9). Månedsskrift for almen praksis oktober 2012 824 3. Rådgivning af kvinde, der allerede er i behandling og som opdager, at hun er blevet gravid Beslutningen, om hvad man skal gøre, afhænger af, hvor langt henne kvinden er, når hun opdager, hun er gravid. Ofte vil hun være godt igennem første trimester, og man må antage, at faren for sværere misdannelser er overstået. Tilbage persisterer stadig risikoen for PPHN. Nogle forfattere anbefaler derfor, at man fortsætter med den medicin, som kvinden allerede er i behandling med, for ikke at risikere recidiv, hvis man begynder at ændre på behandlingen. Er hun allerførst i graviditeten er anbefalingerne som nævnt under punkt 1. Samlet konklusion Særlig kyndig læge eller allerbedst speciallæge i psykiatri bør sammen med den gravide eller kommende gravide foretage en konkret afvejning af behandlingens mulige gavnlige effekt og skadelige virkninger set i forhold til den risiko, som en utilstrækkeligt behandlet depression kan medføre for den gravide og det ufødte barn. Denne afvejning er særdeles vanskelig, dels fordi mange biologiske og sociale parametre indgår, dels fordi mange af de mulige skadelige virkninger ved medicinen er dårligt

belyst. Forskningen vil hele tiden udvikle sig, og ny viden om fx meget sjældne, men også meget alvorlige komplikationer til behandlingen, kan dukke op, hvilket understreger betydningen af at følge med i den internationale litteratur, hvis man ønsker at behandle gravide med nogen former for medicin. Økonomiske interessekonflikter: Poul Videbech har undervist læger, psykologer, studerende og andre grupper i ind- og udland betalt af forskellige institutioner, organisationer og firmaer. Se www.videbech.com for nøjere deklaration. Supplerende materiale i MediBOX Graviditetsundersøgelse 1 Link 1: http://www.medibox.dk/show.php?docid=1411 Niveauopdeling gravide omsorgsniveau svangreomsorgen 2009 Link 2: http://www.medibox.dk/show.php?docid=20516 Litteratur 1. Referenceprogram for behandling af Unipolar depression hos voksne. København: Sundhedsstyrelsen, 2007. 2. Oates M. Perinatal psychiatric disorders: a leading cause of maternal morbidity and mortality. Br Med Bull 2003;67:219-29. 3. Gentile S. Pregnancy exposure to serotonin reuptake inhibitors and the risk of spontaneous abortions. CNS Spectr 2008;13:960-6. 4. Einarson A, Choi J, Einarson TR et al. Rates of spontaneous and therapeutic abortions following use of antidepressants in pregnancy: results from a large prospective database. J Obstet Gynaecol Can 2009;31:452-6. 5. Nakhai-Pour HR, Broy P, Bérard A. Use of antidepressants during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ 2010;182:1031-7. 6. Pedersen LH, Henriksen TB, Vestergaard M et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and congenital malformations: population based cohort study. BMJ 200923;339:b3569. 7. Källén BA, Otterblad Olausson P. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors in early pregnancy and infant congenital malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2007;79:301-8. 8. Malm H, Artama M, Gissler M et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk for major congenital anomalies. Obstet Gynecol 2011;118:111-20. 9. Udechuku A, Nguyen T, Hill R et al. Antidepressants in pregnancy: a systematic review. Aust N Z J Psychiatry 2010;44:978-96. 10. Jimenez-Solem E, Andersen JT, Petersen M et al. Exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and the risk of congenital malformations: a nationwide cohort study. BMJ Open 2012;2:e001148. 11. Moses-Kolko EL, Bogen D, Perel J et al. Neonatal signs after late in utero exposure to serotonin reuptake inhibitors: literature review and implications for clinical applications. JAMA 2005;293:2372-83. 12. Lund N, Pedersen LH, Henriksen TB. Selective serotonin reuptake inhibitor exposure in utero and pregnancy outcomes. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:949-54. 13. Kieler H, Artama M, Engeland A et al. Selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension in the newborn: population based cohort study from the five Nordic countries. BMJ 2011 12;344: d8012. 14. Gentile S, Galbally M. Prenatal exposure to antidepressant medications and neurodevelopmental outcomes: a systematic review. J Affect Disord 2011;128:1-9. 15. Pedersen LH, Henriksen TB, Olsen J. Fetal exposure to antidepressants and normal milestone development at 6 and 19 months of age. Pediatrics 2010;125:e600-8. 16. Croen LA, Grether JK, Yoshida CK et al. Antidepressant use during pregnancy and childhood autism spectrum disorders. Arch Gen Psychiatry. 2011;68:1104-12. 825