GYNÆKOLOGI 27 Kræft i livmoderen Lone Kjeld Petersen Hyppigheden af livmoderhalskræft er støt faldende. Infektion med human papillomvirus (HPV) er obligat for cancerudviklingen. Det skønnes, at over 80% af danske kvinder har været smittet med HPV, men kun en lille del bliver varige bærere af virus og dermed i risiko for udvikling af blivende celleforandringer eller cancer. Den første vaccine mod HPV er netop markedsført. Endometriecancer er en helt anden sygdom, og den ses stort set kun efter menopausen. Eksogent eller endogent forhøjet østrogen er den væsentligste risikofaktor. Debutsymptomet er blødningsforstyrrelser. De to hyppigste former for kræft i livmoderen er livmoderhalskræft (cervixcancer) og kræft i livmoderslimhinden (endometriecancer). Selvom sygdommene opstår i samme organ, er der tale om forskellige lidelser, og de vil derfor nedenfor blive beskrevet hver for sig. Livmoderhalskræft Antallet af kvinder, som får diagnosticeret livmoderhalskræft, er støt faldende og udgjorde 413 tilfælde i 2001. Cervixcancer rammer såvel yngre kvinder i fertil alder som ældre postmenopausale kvinder. Således findes en høj incidens i 40 45-års-alderen, men også en større gruppe kvinder rammes efter menopausen. Planocellulære karcinomer udgør 80 85% af tilfældene, mens adenokarcinomer findes hos 15 20%. BIOGRAFI: Ledende overlæge, Gynækologisk Obstetrisk Afdeling, Skejby Sygehus. Medlem af forretningsudvalget for Dansk Gynækologisk Cancer. FORFATTERS ADRESSE: Gynækologisk Obstetrisk Afdeling, Skejby Sygehus, Brendstrupgaardsvej, 8200 Århus N. E-mail: lkp@sks.aaa.dk ÆTIOLOGI Infektion med human papillomvirus (HPV) er obligat for udvikling af cancer cervicis uteri. Imidlertid estimeres det, at over 80% af danske kvinder har været smittet med HPV, mens kun en lille del bliver varige bærere af virus og dermed udvikler blivende celleforandringer eller cervixcancer. Der findes mange HPVtyper de onkogene er specielt type 16, 18, 32 og 33. Tidshorisonten fra eksponering for HPV til eventuel udvikling af cancer antages at være op til ti år. Dette er baggrun-
28 GYNÆKOLOGI den for de etablerede screeningsprogrammer. Andre risikofaktorer for udvikling af cervixcancer er relateret til et svækket immunforsvar immunosuppression og hiv-infektion, ligesom kendte risikofaktorer er rygning, tidlig seksuel debutalder og stort antal partnere. PRÆKANKROSER OG SCREENING Ligesom invasiv cancer opstår dysplasi hyppigst i pladeepitelet på portio (80 85 max%) mens 15 20% opstår i cylinderepitelet (adenocarcinoma in situ). Dysplasi er relateret til aktiv HPV-infektion, og hos den store gruppe kvinder, som ikke udvikler en persisterende infektion, vil dysplasien svinde, når patienten har clearet sit virus. Dette er baggrunden for, at mange tilfælde af dysplasi er forbigående, og at lette former for dysplasi primært kontrolleres og ikke behandles. Alle patienter med dysplasi vil være HPVpositive. Da de onkogene HPV-typer også er de hyppigst fundne blandt normale kvinder, anbefales HPV-diagnostik ikke ved dysplasi. I gruppen af kvinder med atypi vil HPV-test formentlig blive en rutinemæssig del af screeningsprogrammet i løbet af få år, mens sporadisk testning ikke kan anbefales. I Danmark tilbydes alle kvinder på 23 59 år hvert 3. år screening for livmoderhalskræft med en cytologisk prøve (CS). Opfølgningen på patologiske skrab med lette celleforandringer (atypi og let dysplasi) er forskellig fra amt til amt. Der er ensartede retningslinjer for udredning af kvinder med moderat eller svær dysplasi, carcinoma in situ eller mistanke om invasiv cancer. Disse henvises til speciallæge med henblik på kolposkopi og biopsi. Ved biopsiverificeret moderat og svær dysplasi samt carcinoma in situ/adenocarcinoma in situ anbefales generelt conisatio. Screeningen, som blev generelt indført sidst i 1980 erne, har medført et konstant fald i antallet af kvinder, som diagnosticeres med livmoderhalskræft. En fortsat succesfuld screeningskampagne er afhængig af et konstant forsøg på at øge deltagerprocenten, som aktuelt ligger på ca. 70. UDREDNING Alle patienter med mistanke om cervixcancer enten pga. abnormt celleskrab, symptomer i form af pletblødning, langvarigt udflåd, uforklarlige underlivs- eller rygsmerter eller en makroskopisk tumor på portio henvises til gynækologisk udredning med kolposkopi og biopsitagning. Bemærk at en cervixcytologisk prøve er en screeningsmetode, og et negativt cytologisk svar udelukker ikke, at kvinden har livmoderhalskræft. Stadieinddeling af cervixcancer er fundamental for valg af kurativ behandling hos disse patienter. Ved biopsiverificeret sygdom foretages: røntgen af thorax gynækologisk undersøgelse i generel anæstesi cystoskopi billeddiagnostisk vurdering af afløbsforhold fra nyrerne. Den primære udredning kan foregå på alle gynækologiske afdelinger eller hos speciallæge, mens stadieinddeling foregår på en af de gynækologisk onkologiske
GYNÆKOLOGI 29 Stadium I A: mikroskopisk tumor < 5 mm invasion og 7 mm flademål B: tumor begrænset til cervix med mål større end ovenfor Stadium II: tumor vokser ud i parametriet eller ned i vagina < 2 3 Stadium III: tumor vokser ud til bækkenvæggen eller ned i nederste 1 3 af vagina Stadium IV: tumor vokser ind i omliggende organer eller der er fjernmetastaser Boks 1. Stadieinddeling af cervixcancer. afdelinger i Aalborg, Skejby, Vejle, Odense, Herlev eller på H:S Rigshospitalet. Staging foregår altid som et samarbejde mellem gynækologer og onkologer. Den kliniske undersøgelse suppleres som oftest af billediagnostik, hyppigst i form af MR-scanning. PET og dens potentielle mulighed for at påvise lymfeknudemetastaser får højst sandsynligt en vigtig rolle i fremtiden (Boks 1). BEHANDLING Primær behandling af cervixcancer kan være såvel kirurgisk som strålebehandling afhængigt af stadiet. Små mikroskopiske tilfælde af cervixcancer (stadium IA), som findes ved screening, behandles med conisatio eller eventuelt en simpel hysterektomi. Stadium IB-tumores behandles med en såkaldt radikal hysterektomi. Operationen foretages som en abdominal operation fortrinsvis gennem et lavt tværsnit. Indgrebet medfører hysterektomi med fjernelse af tilstødende bindevæv i parametrierne. Desuden fjernes alle synlige lymfeknuder langs iliaca-karrene i det lille bækken. Hos præmenopausale kvinder bevares ovarierne, idet cervixcancer ikke er en hormonafhængig sygdom, og sygdommen kun yderst sjældent metastaserer til ovarierne. Ved mere avancerede stadier (II-III), hvor tumor invaderer langt ned i vagina eller ud i parametrierne, behandles primært med strålebehandling dagligt og konkomitant kemoterapi i form af cisplatin 40 mg/m 2 en gang ugentligt i seks uger. Strålebehandlingen gives som ekstern strålebehandling 25 30 gange som oftest kombineret med brakyterapi (lokal strålebehandling) tre gange i forløbet. Nyere behandlingsprincipper i form af firefelts teknik og dosisplanlægning med tre-d-udstyr medfører, at behandlingen optimeres, mens bivirkningerne fra medbestrålede organer minimeres mest muligt. Den lave dosis-kemoterapi har i flere undersøgelser vist sig at være meget effektiv til reduktion af risikoen for såvel lokal- som fjernrecidiver (1). Således øges langtidsoverlevelsen med 8 10%, når behandlingen gives adjuverende til højrisiko-stadium 1-patienter efter radikal operation. Den lave dosis sammenlignet med andre kemoterapiregimer medfører, at toksiciteten holdes på et acceptabelt niveau. Postoperativ adjuverende strålebehandling med samtidig kemoterapi gives til patienter, hvor man i forbindelse med operation har fundet lymfeknudemetastaser, positive resektionsrande, tumorinvolvering af parametrierne eller højrisikopatienter defineret efter histologiske kriterier: vaskulær invasion, stor tumor og dyb invasion i cervix stroma.
30 GYNÆKOLOGI FERTILITETSBEVARENDE KIRURGISK BEHANDLING Såvel hysterektomi som strålebehandling indebærer ufrivilligt tab af fertilitet hos en gruppe af yngre kvinder med livmoderhalskræft. Hos udvalgte patienter med små lokaliserede tumores (<2 cm) og ønsket om bevaret mulighed for graviditet, kan i dag tilbydes en såkaldt trakelektomi (2). Operationen omfatter en vaginal operation, hvor cervix med tilstødende bindevæv i parakolpiet fjernes, og der anlægges en cerclage peroperativt. I samme seance fjernes ved laparoskopi lymfeknuder langs iliaca-karrene og i fossa obturatoria. I Danmark vil der være 10 15 patienter årligt, som er velegnede til operationen, som derfor kun foretages på H:S Rigshospitalet. Visitationen foregår via de gynækologisk-onkologiske centre. Metoden, som fortsat er under etablering, har i mindre serier vist recidivfrekvens og overlevelsestal, som er sammenlignelige med etablerede behandlingsmetoder (radikal hysterektomi og primær strålebehandling). Graviditetschancen efter indgrebet er god (70%), mens risikoen ved etableret graviditet er sen abort (7 10%) og præterm fødsel (ca. 20%). Alle patienter skal føde ved sectio på grund af den intraabdominalt anlagte cerclage, som ikke fjernes. BIVIRKNINGER TIL BEHANDLING Konisation medfører formentlig en let øget risiko for cervixinsufficiens, da der oftest i en situation med en verificeret cervixcancer foretages en stor og høj conus for at sikre radikaliteten. Simpel hysterektomi ved mikroskopisk cervixcancer foretages efter vanlige operationsprincipper, og dermed er bivirkninger som ved hysterektomi. Radikal hysterektomi er forbundet med øget risiko for lymfødem af underekstremiteterne (10%), mens et større antal patienter er generet af tunge ben og uro i benene. Endvidere medfører operationen en påvirkning af blæren, formentlig pga. en påvirkning af blærens innervation. Frekvensen af urologiske symptomer angives meget forskelligt på 10 50%. Strålebehandling giver generelt flere bivirkninger end kirurgi. Hovedsymptomerne kommer fra gastrointestinalkanalen i form af diarre af vekslende styrke, hyppig afføring eller blødning pr. rectum og i sjældne tilfælde fisteldannelse som oftest i form af rektovaginal fistel; fra blæren i form af pollakisuri, dysuri, hæmaturi, lille blærekapacitet og i sjældne tilfælde fisteldannelse som oftest i form af vesikovaginal fistel. Majoriteten af patienter har symptomer under behandlingen, og hos en del persisterer symptomerne også efter behandlingsophør. Andre betydningsfulde symptomer er strålebetinget menopause hos præmenopausale kvinder og vaginal atrofi og seksuel dysfunktion. PROGNOSE Prognosen ved kræft i livmoderhalsen er generelt god med en 5-års-overlevelse for alle stadier på omkring 70%. Patienter med stadium I-sygdom og ingen påviste lymfeglandelmetastaser har generelt en meget god prognose med 90 95% 5-års-overlevelse. Recidiver ses oftest inden for to år efter afsluttet behandling, hvilket afspejler sig i kontrolprogrammerne, som anbefaler kontrol hver 3. måned det første år, hver
GYNÆKOLOGI 31 6. måned det andet år og herefter en gang årligt i i alt fem år. Centrale recidiver hos patienter, som ikke tidligere har fået strålebehandling, kan behandles med strålebehandling og kemoterapi. 5-års-overlevelsen er op til 70%, mens recidiver på bækkenvæggen har en overlevelse på kun 20%. HORMONBEHANDLING Cervixcancer er ikke hormonafhængig, og kvinder med postmenopausale symptomer kan derfor hormonsubstitueres efter gældende principper. VACCINATION De første vacciner mod HPV testes aktuelt i store fase III-undersøgelser. Resultaterne af en fase II-undersøgelse var meget lovende, idet der blandt 755 vaccinerede unge kvinder ikke blev observeret dysplasi i en observationsperiode på 18 måneder. Til sammenligning fandtes i placebogruppen (750 kvinder) 12 tilfælde af dysplasi (3). De første resultater fra fase IIIundersøgelserne bekræfter fase II-undersøgelsen. Vaccinen forventes på denne baggrund godkendt til klinisk brug i løbet af kort tid. Der er tale om epokegørende mulighed for at reducere antallet af cervixcancertilfælde. Sygdommen er på verdensplan den 2.-hyppigste kræftform blandt kvinder, og en profylaktisk vaccine er meget anvendelig i 3.-verdenslande, hvor sygdommen er det største problem, og hvor screeningsprogrammer generelt ikke kan gennemføres. I Danmark vil vaccination ikke blot beskytte mod udvikling af kræft men også minimere det store antal unge kvinder, som i dag får diagnosticeret dysplasi i varierende grad, og som må kontrolleres eller behandles herfor. Da kvinderne skal vaccineres, før de eksponeres for HPV, er det naturligt at forestille sig, at vaccinationen bliver en integreret del af 12-års-vaccinationsprogrammet. Screening vil dog stadig være aktuel i mange år for alle de kvinder, som ikke er vaccineret. Endometriecancer Der diagnosticeres ca. 600 tilfælde af endometriecancer om året i Danmark. De fleste patienter er postmenopausale, og før 45-års-alderen konstateres kun ca. 15 tilfælde pr. år. Endometriecancer, som diagnosticeres i stadium I (ca. 70% i Danmark), har en god prognose, som generelt ikke adskiller sig væsentlig fra baggrundsbefolkningen. ÆTIOLOGI Eksogent eller endogent forhøjet østrogen er forbundet med øget risiko for endometriecancer. Næsten samme risiko ses efter langvarig tamoxifenbehandling, mens ra loxifen og tibolon ikke synes at øge risikoen. Hormonbehandling i form af sekvensterapi synes i modsætning til, hvad man troede tidligere, at være forbundet med øget risiko for udvikling af endometriecancer, specielt hvis gestagensekvensen er kort. Kontinuerlig østrogen-gestagen-behandling synes derimod ikke at være behæftet med øget risiko. UDREDNING OG SYMPTOMER Alle kvinder over 40 45 år med blødningsforstyrrelser bør undersøges for endometriecancer. Hos yngre kvinder bør
32 GYNÆKOLOGI Østrogenbehandling i form af ren østrogen eller sekvensbehandling Tamoxifenbehandling Forhøjet endogen-østrogen-spejl Adipositas Polycystisk ovariesyndrom (PCO) Diabetes mellitus Hypertensio arterialis Boks 2. Risikofaktorer for udvikling af endometriecancer. PRÆKANKROSER Endometriehyperplasi med atypi betragtes som en prækancrose og bør behandles som en endometriecancer. Ofte viser det sig i det efterfølgende hysterektomipræparat, at der er tale om en regulær invasiv endometriecancer. Hos kvinder med kontraindikation mod operation er det kasuistisk beskrevet, at oplægning af gestagenspiral har kurativ effekt. udredning overvejes ved persisterende symptomer og eventuelt tilstedeværelse af risikofaktorer (Boks 2). Udredningen består primært af en gynækologisk undersøgelse og en vaginal ultralydsscanning eventuelt suppleret med endometriebiopsi, vandscanning eller hysteroskopi ved mistanke om fokale forandringer. Ved et skarpt afgrænset endometrium på <4 mm hos postmenopausale kvinder kan man generelt se an uden yderligere tiltag. Ved recidiv af blødning bør gøres endometriebiopsi. Tidligere anvendtes fraktioneret abrasio, men grundet dennes lave sensitivitet med en falsk negativ rate på minimum 20% er indgrebet forladt som rutineundersøgelse. SCREENING Screening for endometriecancer kan generelt ikke anbefales. Dog tilbydes genetisk disponerede kvinder (HNPCC-familier) screening hvert andet år. Undersøgelsen omfatter gynækologisk undersøgelse, vaginal UL med måling af endometrietykkelse og UL-vurdering af ovarierne, samt måling af CA125. Livstidsrisikoen for udvikling af endometriecancer i denne gruppe antages at være op til 40 60%. STAGING Bortset fra at der tages røntgenbillede af lungerne, foretages ingen præoperativ staging på nuværende tidspunkt, idet den kirurgiske behandling i Danmark aktuelt er ens, uanset sygdomsstadie. I takt med at behandlingen individualiseres, forventes behov for øget præoperativ vurdering med henblik på histologisk malignitetspotentiale, invasion i cervix og myometrium samt risiko for eventuelle lymfekirtelmetastaser. En sådan forfinet diagnostik skal forhindre såvel kirurgisk som radioterapeutisk under- og overbehandling. Kirurgi er standardbehandling ved endometriecancer i form af abdominal hysterektomi med bilateral salpingooforektomi. Laparoskopisk assisteret hysterektomi og vaginal hysterektomi anbefales generelt ikke på nuværende tidspunkt, idet man mister muligheden for intraabdominal palpation, og der er beskrevet enkelte tilfælde af portmetastaser, ligesom bilateral salpingooforektomi ikke altid lader sig gøre ved vaginal hysterektomi. I særlige højmaligne tilfælde med serøst papillifært adenokarcinom, clearcelle-karcinom eller lavt differentieret tumor med dyb nedvækst i myometriet anbefales aktuelt samtidig fjernelse af
GYNÆKOLOGI 33 pelvine lymfekirtler. Ved nedvækst i cervix foretages i udvalgte tilfælde radikal hysterektomi (Boks 3 og 4). STRÅLEBEHANDLING Danmark har i kraft af det såkaldte DEMCA-samarbejde systematisk arbejdet på at målrette den adjuverende eksterne strålebehandling. I modsætning til internationale rekommandationer gives kun strålebehandling til såkaldte stadium 1- højrisiko-patienter eller stadium 2 og 3 (se nedenfor). Ved ekstensiv kirurgi (lymfekirtel-staging eller radikal hysterektomi) gives kun behandling til patienter med påviste lymfeglandelmetastaser. Standardbehandlingen er 25 28 eksterne strålebehandlinger mod det lille bækken givet dagligt over 5 6 uger. Bivirkningerne til strålebehandling er som oftest akutte i form af diarre, hyppig afføring, pollakisuri og dysuri. Symptomerne betyder kun sjældent, at behandlingen må udskydes eller afbrydes. Boks 3. Stadieinddeling af endometriecancer. Boks 4. Stadium I- endometriecancer gradering. Stadium I: Stadium II: Stadium III: Stadium IV: Lavrisiko: Mellemrisiko: Højrisiko: RECIDIV Hovedparten af recidiver (60 70%) forekommer inden for to år efter primærbehandlingen. Dette danner baggrund for det anbefalede kontrolprogram med gynækologisk undersøgelse hver 4. måned i to år og herefter en gang årligt i i alt fem år. Recidiverne er overvejende lokale enten i vaginaltoppen eller på bækkenvæggen. Afhængig af recidivets lokalisation og patientens almentilstand behandles med yderligere kirurgi eller kurativt intenderet strålebehandling. Strålebehandling af lokalrecidiv i vaginaltoppen medfører lokal tumorkontrol hos mere end 70%, mens tilsvarende kun opnås hos ca. 20% af bækkenvægsrecidiverne. Ved recidiv af højt differentieret endometriecancer, hvor patienten ikke er egnet til kirurgi eller strålebehandling, kan forsøges behandlet med kontinuerlig gestagen f.eks. i form af Provera 200 mg dagligt. Responsraten er ca. 20%. HORMONBEHANDLING EFTER BEHANDLING AF ENDOMETRIECANCER Tidligere frarådede man disse kvinder hormonbehandling, men mindre studier tyder på, at kvinder med stadium 1-sygdom og invaliderende symptomer kan tumor begrænset til uterus tumor vokser ned i cervix tumorvækst på serosas overflade, i parametrier eller i pelvine/paraaortale lymfeglandler tumorindvækst i blære eller rectum eller påviste fjernmetastaser højt eller middelhøjt differentieret, < 50% nedvækst i myometriet højt eller middelhøjt differentieret, > 50% nedvækst eller lavt differentieret, < 50% nedvækst i myometriet lavt differentieret og > 50% nedvækst eller clear-celle/ serøst karcinom uanset invasionsdybde
34 GYNÆKOLOGI hormonsubstitueres uden øget recidivrisiko. Der foreligger ingen data vedrørende hormonbehandlingens optimale sammensætning, men en teoretisk optimal behandling vil være kombinationsbehandling med kontinuerlig østrogen og gestagen. PALLIATION Recidiv af såvel cervix- som endometriecancer uden mulighed for yderligere kurativ behandling byder på en række palliative udfordringer. Blødning pr. vaginam (evt. fra blære eller tarm) kan i lettere tilfælde forsøges behandlet med tbl. Cyklokapron i doser op til 1,5 g fire gange dagligt. Ved anæmiserende blødning henvises til onkologisk afdeling med henblik på palliativ hæmostaserende strålebehandling (gives over 1 4 behandlinger). Stinkende fluor vaginalis pga. tumornekrose i vaginaltoppen kan forsøgsvis behandles med lokal applikation af metronidazol (4) samt med vaginalindlæg med kulfilter. Vesikovaginale fistler behandles generelt konservativt med suprapubisk eller uretral kateter, mens patienter i god almentilstand kan henvises til urologisk afdeling med henblik på eventuel urinafledende operation. Rektovaginale fistler bør overvejes behandlet selv hos svært syge patienter, pga. symptomernes invaliderende karakter. Anlæggelse af kolostomi eller loop-ileostomi er en effektiv og skånsom behandling. Smertebehandling foretages efter gældende principper. Da mange kvinder med underlivscancer har kompromitteret tarmfunktion i den terminale fase, bør transdermal smertebehandling i disse tilfælde overvejes. Dansk Gynækologisk Cancer (DGC www.dgc-dk.dk) har udgivet nationale retningslinjer for udredning og behandling af cervixcancer. Lignende retningslinjer for håndtering af endometriecancer forventes offentliggjort inden for få måneder. Interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high risk earlystage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000; 18: 1606 13. 2. Shepherd JH, Craword RA, Oram DH. Rad ical trachelectomy: a way to preserve fertility in the treatment of early cervical cancer. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 912 6. 3. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR et al. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet et Gynecol 2006; 107: 18 27. 4. Von Gruenigen VE, Coleman RL, Li AJ, Heard MC, Miller DS, Hemsell DL. Bacteriology and treatment of malodorous lower reproductive tract in gynecologic cancer patients. Obstet Gynecol 2000; 96: 23 7.