Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe

Transkript

1 Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe Version 2: Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Mansoor Raza Mirza (formand) Morten Jørgensen Susanne Larsen Dansk Selskab for patologisk Anatomi og Cytologi Henrik Kiær (sekretær) Rita Kahn Maria Benedicte Franzmann Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi Lian Ulrich (næstformand) Tove Svarrer Gitte Ørtoft Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 1 af 55

2 Tak til Marianne Lidang og Jan Aalders, for deres konstruktive bidrag i 2. udgave. Medlemmer af arbejdsgruppen til 1. udgave: Morten Jørgensen Rita Kahn Nina Keldsen Henrik Kiær Ole Mogensen Marianne Nordsmark Tove Svarrer Lotte Nedergaard Thomsen Lian Ulrich Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 2 af 55

3 Indholdsfortegnelse Forkortelser Indledning Resume af kliniske rekommandationer Epidemiologi Ætiologi Udredning Visitation Patologisk-anatomisk procedure for carcinomer og carcinosarkomer Stadieinddeling Kirurgisk Behandling Non-kirurgisk behandling Kontrol Behandling af kvinder under 45 år med endometriecancer / atypisk hyperplasi Carcionosarkomer Sarkomer...41 Referencer...45 Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 3 af 55

4 Forkortelser AP-PA BSO BT CR CT DEMCA DGC DSOG DTIC EORTC EBRT BT FIGO G GEWF-fixativ GOG GU Gy HERS HNPCC HPF HR HT LAVH LHRH-agonist LNE MPA MR NED NIH NSGO OS PFS PCO PORTEC PR RH SERM TAH TAM TTP UL VH WAI WHI WHO WPI Antero-postero-Postero-antero Bilateral Salpingo-Oophorektomi Brachytherapy Komplet respons Computer Tomografi scanning Dansk Endometriecancer Dansk Gynækologisk Cancer Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi Dacarbazine European Organization for Research and Treatment of Cancer External Beam Radiotherapy Brachytherapy International Federation of Gynecology and Obstetrics Gestagen Glacial acetic acid, Ethanol, destilled Water and Formaldehyde. Gynecologic Oncology Group Gynækologisk Undersøgelse Gray (enhed for stråledosis) The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Hereditær Non-Polypøs Colo-rektal Cancer High Power Field Hormonal Replacement Hormon Treatment (hormon behandling) Laparoskopisk Assisteret Vaginal Hysterektomi Luteinizing HormoneReleasing Hormone agonist Lymphadenectomy MedroxyProgesteron Acetat MR Magnetisk Resonnans scanning magnetisk resonans skanning No Evidence of Disease National Institute of Health Nordisk Selskab for Gynækologisk Onkologi Overall Survival Progression Free Survival Poly-Cystisk Ovariesyndrom Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma Partial Respons Radikal Hysterektomi Selective Estrogen Receptor Modulators Total Abdominal Hysterektomi Tamoxifen Tid Til Progression UltraLyd scanning Vaginal Hysterektomi Whole Abdominal Irradiation Womens Health Initiativ World Health Organization Whole Pelvic Irradiation Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 4 af 55

5 1. Indledning På baggrund af et kommissorium udarbejdet af forretningsudvalget for Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe (DGCG) har arbejdsgruppen for cancer corporis uteri udarbejdet dette referenceprogram for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af disse sygdomme. På baggrund af nye resultater fra adskillige undersøgelser er disse retningslinier revideret og en revideret 2. udgave er godkendt af Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik, Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi samt Dansk Selskab for Klinisk Onkologi med henblik på at fungere som gældende standardbehandling af cancer corporis uteri i Danmark. Dog er det vigtigt at fremhæve, at en landsdækkende standard ikke udelukker eller overflødiggør en individuel klinisk vurdering eller brug af mere avanceret udredning og behandling. Retningslinierne vil løbende blive revideret og kan hentes fra DGCG s hjemmeside ( Retningslinierne overflødiggør ikke indsamling af ny viden, og arbejdsgruppen anbefaler derfor, at behandling af kvinder med endometriecancer kontinuerligt evalueres i DGCG regi. OBS: FIGO-2009 klassifikation er anvendt til disse retningslinier: Stage I* IA* IB* Stage II* Stage III* Stage IV* Tumour confined to the corpus uteri. No or less than half myometrial invasion. Equal to or more than half myometrial invasion. Tumour invades cervical stroma, but does not extend beyond the uterus.** Local and/or regional spread of the tumour. IIIA* Tumor invades the serosa of the corpus uteri and/or adnexae #. IIIB* Vaginal and/or parametrial involvement #. IIIC* Metastases to pelvic and/or para-aortic lymph nodes #. IVA* IVB* IIIC1* IIIC2* Positive pelvic nodes Positive paraortic lymphnodes with or without positive pelvic lymphnodes. Tumor invades bladder and/or bowel mucosa, and/or distant metastases. Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa. Distant metastases, including intra-abdominal metastases and/or inguinal lymph nodes. * Either G1, G2 or G3. ** Endocervical glandular involvement only should be considered as Stage I and no more as Stage II. # Positive cytology has to be reported separately without changing the stage. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 5 af 55

6 2. Resume af kliniske rekommandationer Risikofaktorer og forstadier Kontinuerlig hormonel kombinationsbehandling mindsker risikoen for endometriecancer. Atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type bør behandles, som endometriecancer. Endometriehyperplasi uden atypi anses ikke som værende et forstadie til endometriecancer. Tamoxifen behandling og postmenopausal østrogen og sekventiel østrogen-gestagen Diagnostik behandling samt muligvis behandling med Tibolon øger risikoen for endometriecancer Der foretages en præoperativ vaginal ultralydsscanning med henblik på at måle Visitation endometrietykkelsen og vurdere endometriets afgrænsning til myometriet samt til diagnostik af eventuelle ekstra-uterine manifestationer. Ultralydsscanningen kombineres med endometriediagnostik (vabra, pipelle, fraktioneret abrasio, hysteroskopi med biopsi/polypfjernelse etc.). Alle patienter skal videre henvises til en af landets 5 gyn-onkologiske enheder. Behandling Operation af patienter med tidlig stadie (stadium I-II) Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi er primær standardbehandling for kvinder med endometriecancer. Kvinder med stadium II tumorer behandles med en radikal hysterektomi. Lymfeknude dissektion skal foretages for at tage stilling til om patienter pga høj risiko for recidiv har brug for efterbehandling. Pelvine lymfeknuder fjernes ved: o Præ-eller peroperativ påvist differentierings grad 3 endometrioidt adenocarcinom stadium Ia & Ib. o Præ-eller peroperativ påvist 50 % myometrieinvasion (stadium Ib). o Stadium II. o Clear cell, serøst, karcinosarkom og udifferentieret karcinom. Metastasesuspekte para-aortale lymfeknuder fjernes. Det anbefales, at gennemføre undersøgelser til estimering af myometrieindvæksten præoperativt (UL/MR/PET-CT skanning). Anvendelse af LAVH som alternativ til TAH som behandling og stadieinddeling af kvinder med endometriecancer bør, indtil der foreligger yderligere information vedrørende overlevelsen, kun foretages som led i en protokolleret undersøgelse. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 6 af 55

7 Vaginal hysterektomi kombineret med BSO bør kun udføres, såfremt der er relativ eller absolut kontraindikation imod et abdominalt indgreb. Patienter med clearcelle, serøst & udifferentieret carcinom skal have foretaget TAH, BSO, LNE og omentektomi. Skyllevæske skal sendes til cytologi. Operation af patienter med avanceret stadie (stadium III-IV) Der anbefales TAH, BSO, omentektomi samt optimal debulking. Adjuverende kemoterapi Stadie I-II lymfeknude-negativ patienter: Evidensen for, at kemoterapi alene som postoperativ behandling, for lymfeknude-negative patienter, kan forbedre overlevelsen er svag (level 2b), og der er behov for randomiserede undersøgelser. Derfor kan stadium I og II node-negative patienter tilbydes at indgå i fase 3 undersøgelse (kemoterapi vs. observation). Udenfor klinisk studie bør disse patienter observeres. Stadie I-II lymfeknude-positiv samt stadie III-IV patienter: Node-positive stadium I-II patienter, samt radikalt opererede stadium III patienter skal tilbydes adjuvant kemoterapi. Adjuverende kemoterapi og ekstern strålebehandling Evidensen for at kemoterapi kombineret med ekstern strålebehandling som postoperativ behandling kan forbedre overlevelsen i tidlige stadier (I-II) kommer fra randomiserede undersøgelse af ringe kvalitet. Kun ganske få patienter i undersøgelserne har fået foretaget lymfeknudefjernelse. Kombination af alle tre modaliteter øger toksiciteten. Vel vidende at strålebehandling ikke influerer på overlevelsen, samt øger toksiciteten, kan kombination af ekstern strålebehandling og kemoterapi ikke anbefales til stadie I-II sygdom udenfor kliniske forsøg. Der foreligger adskillige retrospektive kohortestudier af postoperativ strålebehandling og kemoterapi for avancerede stadier (III-IV). Evidensen for kombinations postoperativ behandling for avancerede stadier (III-IV) er for svag (level 4) til at man kan anbefale kemoterapi kombineret med strålebehandling. Adjuverende ekstern strålebehandling Supplerende adjuverende ekstern strålebehandling kan evt. tilbydes i individuelle tilfælde f.eks. ved ikke frie marginer med henblik på at nedsætte frekvensen af lokalt recidiv, men det øger ikke overlevelsen. Adjuverende brachyterapi Brachyterapi nedsætter risikoen for lokalrecidiv. Adjuverende brachyterapi kan evt. tilbydes i individuelle tilfælde f.eks. ved ikke frie marginer med henblik på at nedsætte frekvensen af lokalt recidiv, men det øger ikke overlevelsen. Adjuverende endokrin behandling Anbefales ikke. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 7 af 55

8 Primær strålebehandling Kurativ strålebehandling hos medicinsk inoperable patienter er mulig. Med moderne anæstesi og operationsteknik bør denne behandling været forbeholdt et meget begrænset antal patienter. Kurativt intenderet recidiv behandling Patienter med vaginaltops- eller ikke fikseret pelvint recidiv som er strålenaive bør vurderes mhp. kurativt intenderet strålebehandling evt. efter kirurgisk resektion. Anden mulighed er kirurgisk eksenteration. Livsforlængende og palliativ behandling Primær debulking kirurgi efterfulgt af kemoterapi: patienter med stadium III og IV sygdom skal tilbydes debulking operation efterfulgt af kombinationskemoterapi (paclitaxel + carboplatin) Patienter med ikke-kurabel dissemineret/recidiverende endometriecancer som ikke kan tilbydes debulking operation kan tilbydes kombinationskemoterapi med palliativt sigte. Palliativ endokrin behandling med gestagen kan anvendes til dissimineret endometriecancer. Tamoxifen eller aromatesehæmmer kan forsøges som anden linie behandling til patienter, der har responderet godt på gestagen. Palliativ strålebehandling kan tilbydes udvalgte patienter. Kontrol Arbejdsgruppen anbefaler kontrol efter primær behandling: Stadium 1A grad 1-2 samt stadium 1B grad 1 patienter hver 4-6 måned i 3 år. Alle andre patienter hver 4-6 måned i 5 år. Carcinosarkomer Carcinosarkomer betragtes behandlingsmæssigt som carcinomer og ikke som sarkomer. Både den kirurgiske og non-kiurgiske behandlinger er som ved carcinomer. Sarkomer Kirurgi: Den kirurgiske behandling er individuel, og der henvises til teksten senere i dette dokument. Strålebehandling og kemoterapi: Der findes ingen dokumentation for effekten af postoperativ adjuvant stråleterapi eller kemoterapi ved sarkomer. Adjuverende pelvin strålebehandling bør overvejes ved højmaligne sarkomer. Adjuverende kemoterapi bør kun tilbydes i klinisk forsøg. Recidivbehandling. Kirurgisk fjernelse af lungemetastaser har et kurativt potentiale. Der er moderat til beskeden effekt af Adriamycin, Ifosfamid, Cisplatin og Taxol, hvorfor behandling fortrinsvis bør gives i rammerne af en behandlingsprotokol. Kontrol. Sarkomer metastaserer primært hæmatogent, og patienter med sarkomer bør derfor kontrolleres med røntgen af thorax. Kontrollen bør fortsætte i 5 år. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 8 af 55

9 Kirurgiske behandlings anbefalinger Diagram 1 Endometriecancer Henvises til Gyn-Onk Center Stadium IA & Grad 3 endometrioidt carcinom eller Stadium IB eller Stadium I type 2 histologi eller > stadium I Stadium IA & Grad 1-2 endometrioidt adenocarcinom TAH + BSO Stadium I TAH + BSO + LNE Stadium II RH + BSO + LNE Stadium III-IV TAH + BSO + optimal debulking Clearcelle, serøst, Udifferentieret TAH + BSO + LNE + omentektomi + optimal debulking Non-kirurgiske behandlings anbefalinger Diagram 2 Postoperativ adjuverende behandling samt non-kirurgisk behandling af st. III-IV Ia Ib II III-IV & Node-pos Stadium I-II G 1-2 endomet. carcinom Node-neg G 1-2 endomet. carcinom Færdigbehandlet Færdigbehandlet Node-neg G 3 endom. & Type 2 histologi Node-neg G 3 endom. & Type 2 histologi Observation eller Klin. studie Observation eller Klin. studie Observation eller Klin. studie kemoterapi Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 9 af 55

10 3. Epidemiologi 1-6 Cancer corporis uteri er den 6. hyppigste cancer type blandt kvinder i Danmark og den næsthyppigste gynækologiske cancer efter ovariecancer. Fra 1943 til 1980 er det årlige antal diagnosticerede endometriecancere mere end tredoblet og incidensen næsten fordoblet. Den aldersstandardicerede incidensrate per er i Danmark nu ca. 13, som dog dækker over en rate på under 1 hos kvinder under 45 år (under ½ hos kvinder under 40 år) og 65 blandt kvinder over 55 år. Incidensen har været konstant de sidste 20 år med ca. 600 nye tilfælde per år (Kilder: Sundhedsstyrelsen, Cancerregisteret, Danmarks Statistik og Kræftens Bekæmpelse). I årene er I DGCG regi registreret hhv 645, 658 og 589 tilfælde af endometriecancer samt 51, 41 og 45 tilfælde af atypisk hyperplasi 166. Sammenlignet med andre europæiske lande er incidensen i Danmark relativ høj, men lav i forhold til USA 1. Generelt har danske kvinder en livstidsrisiko på 2 %, men endometriecancer er sjælden (ca. 15 årlige tilfælde) før 45 års alderen og aldersmaksimum er omkring 70 års alderen. Ca. en tredjedel af kvinderne dør af deres cancer corporis uteri og over 60 % af de kvinder, der dør er mere end 70 år gamle. Man taler om mindst to hovedtyper af endometriecancer. En østrogenafhængig som udvikler sig fra et atypisk hyperplastisk endometrium, og som har en god prognose. Den anden type er ikke østrogenafhængig, opstår i et atrofisk endometrium og udvikler sig til serøse adenocarcinomer og andre mere maligne typer 2-4. Cancere, der findes i stadium I, har en god prognose med en overlevelse, der efter operation ikke er væsentlig forskellig fra baggrundsbefolkningens. Baseret på danske DEMCA 5 tal er 5-års overlevelsen i stadium I lavrisiko gruppen (histologisk grad 1 og 2 og < 50 % nedvækst) over 90 %, mens den i stadium II er 60 % og i stadium III 40 % 6. Fra DGCD foreligger foreløbig kun tal for 3-års overlevelse; men disse er ikke væsentlig forskellige fra de anførte DEMCA tal. Det er derfor vigtigt at diagnosticere endometriecancer, mens sygdommen er lokaliseret til corpus uteri (stadium I). Baseret på DEMCA er 89 % af cancere i stadium I-III endometrioide adenocarcinomer, 5 % adenosquamous og de resterende 6 % udgøres af papillifere serøse cancere (2 %), clear cell cancere (1 %), udifferentierede (1 %) og diverse andre sjældne former. De tilsvarende tal fra den nyeste DGCD rapport er at knap 83 % af samtlige endometriecancere (Exclusiv sarkomer og atypiske hyperplasier) er endometrioide adenocarcinomer, mens knap 4 % er karcinosarkomer og ligeledes knap 4 % er serøse adenocarcinomer. Knap 2 % er clearcellecarcinomer. Af 1214 diagnosticerede cancere i perioden (2 år) var 53 % i stadium I lavrisiko, 19 % i stadium I højrisiko (grad 3 eller >50 % nedvækst), 9 % havde stadium II tumorer, 5 % havde radikalt opererede stadium III tumorer og 14 % havde ikke radikalt opererede stadium III og IV sygdom. Ifølge DGCD rapporten var der 6,7 % atypiske hyperplasier, 61,2 % var stadium I, 12 % stadium II, 12,2 % stadium III, 3,7 % stadium IV og 2,8 % sarcomer. Af de 61,2 % istadium I var 62 % i lavrisikogruppen, 25,6 % i mellemrisikogruppen, 8,1 % i højrisikogruppen og 4,5 % uoplyst. 4. Ætiologi 7-9 Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 10 af 55

11 Arvelighed HNPCC (Hereditær non-polyposis colorectal cancer) er forbundet med % livstidsrisiko for colorectal cancer, og sygdommen er også forbundet med en øget livstidsrisiko for cancer corporis uteri. Nogle udenlandske undersøgelser viser en livstidsrisiko op til 60 % 7. Det danske HNPCC register 8 angiver at 12 % af alle kvinder med HNPCC udvikler endometriecancer, hvilket er væsentlig lavere end i den udenlandske litteratur. Nyere artikler 9 tyder desuden på at andre arvelige faktorer kan være af betydning. Østrogenniveau Risikoen for endometriecancer er især relateret til et højt eksogent eller endogent betinget østrogenniveau. Overvægtige kvinder, kvinder med PCOs (Poly Cystisk Ovariesyndrom) og diabetikere har en øget risiko for at udvikle sygdommen. Det samme gælder kvinder i længerevarende behandling med østrogen uden gestagen tilskud eller med for lav dosis/for kort varighed/for sjælden administration af gestagen. Den forøgede risiko for kvinder, der tidligere har modtaget østrogen behandling i mere end et år uden gestagen tilskud er 5-10 gange og vedvarer mere end ti år efter behandlingens seponering SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) og andre østrogenlignende stoffer 13-17; Behandling med tamoxifen giver næsten samme risikoøgning som ovenfor beskrevet. Sammenlignes endometriecancerraten hos behandlede og ikke behandlede fås en relativ risiko på 2-4. Risikoen er også her proportional med behandlingslængde og persisterer efter behandlingens ophør. Efter 2 års behandling er den relative risiko øget 2-3 gange og risikoen stiger til 7 efter mere end 5 års behandling. Hertil kommer at endometriecancer hos tamoxifenbehandlede muligvis er lavere differentieret og af mere malign type end den østrogen relaterede cancer. Dette er imidlertid fortsat under diskussion, da ikke alle studier finder denne forskel. Raloxifen er et derivat af tamoxifen, men store kliniske studier tyder alligevel ikke på en øget risiko for endometrie hyperplasi og cancer ved denne behandling. Det samme har man troet var tilfældet med tibolon, som er et kunstigt molekyle med østrogen, gestagen og androgen effekt, og som indtil 2005 kun var undersøgt i mindre eller kortvarige studier. Nyligt publicerede undersøgelser tyder dog på, at Tibolon behandling muligvis er forbundet med en øget risiko for endometriecancer. Denne risiko er højere end for sekvensbehandling med østrogen og gestagen og måske af samme størrelsesorden som den med rent østrogen behandling forbundne risiko. Der er dog fortsat begrænset evidens på området, idet Tibolon kun indgår i få store epidemiologiske studier. 10; 18; Østrogen-gestagen sekvensbehandling Man har tidligere ment, at disse kvinder havde samme risiko for endometriecancer som baggrundsbefolkningen. Nyere undersøgelser tyder imidlertid på at dette ikke er korrekt. Risikoforøgelsen afhænger af behandlingslængde, gestagen type, længden af gestagen fase og Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 11 af 55

12 gestagen dosis. Patienter i østrogen-gestagen sekvensbehandling med blødning sjældnere end hver måned har af samme grund en yderligere øget risiko, som ligger mellem sekvensbehandlede og ren østrogen behandlede. 10; Kontinuerligt østrogen-gestagen Kvinder i behandling med kontinuerlig kombination af østrogen og gestagen har i modsætning til sekvensbehandlede en risiko, som er den samme eller mindre end baggrundsbefolkningens, igen afhængig af gestagen type og dosis. Hvis man udelukkende fokuserer på endometriet, bør langtidshormonbehandling derfor ændres til kontinuerlig kombinationsbehandling få år efter menopausen. Præmaligne forstadier Kompleks hyperplasi uden atypi udvikler sig over en årrække til endometriecancer i ca. 10 % af tilfældene Opfølgningen af et sådant fund, afhænger af patientens alder. Hyperplasi uden atypi findes hos % af perimenopausale kvinder pga. den relative endogene østrogen-overvægt i perimenopausen og er et hyppigt fund op til 3-5 år postmenopausalt 26. Hyperplasi mere end 5 år efter menopausen og hos unge kvinder er derimod tegn på en patologisk østrogen stimulation af endometriet og bør give mistanke om en øget risiko for endometriecancer. Hyperplasi uden atypi regredierer spontant i % af tilfældene 24;27-28; 30 og kan derfor følges med kontrol efter 3-6 måneder eller behandles med gestagen. Denne tilstand betragtes ikke som et forstadium til endometriecancer. Ved atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type er der i % af tilfældene en samtidig ikke diagnosticeret endometriecancer 29-36, og risikoen for at udvikle cancer er fundet at være fra 9 til 44 % eller endda højere i ældre studier 24; 25; 27; 28; 30. Kvinder med atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type bør således behandles, som om de havde endometriecancer. 5. Udredning Traditionelt har man undersøgt alle kvinder med blødningsforstyrrelser, hvilket har resulteret i et meget stort antal histologiske undersøgelser af endometriet hos kvinder i perimenopausen, hvor blødningsforstyrrelser er hyppige og endometriecancer sjælden. Risikoen for endometriecancer ved postmenopausal blødning hos ubehandlede øges fra under 1 % hos 50 årige kvinder til % hos årige og til ca. 25 % hos over 80 årige 37. Udredning med endometriehistologi er således kun meget sjældent indiceret hos kvinder under år, mens postmenopausal blødning hos ikke hormon-behandlede kvinder altid indicerer udredning med vaginal ultralydsscanning og evt. endometriesug, hydrosonografi og/eller hysteroskopi ved mistanke om fokale forandringer. Hertil kommer at endometriecancer ikke altid manifesterer sig ved tidlig blødning. I et sektionsmateriale Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 12 af 55

13 på sektioner fandt man således en prævalens af asymptomatisk endometriecancer på 2-3 promille 38. I overensstemmelse med dette har en større screenings-undersøgelse af symptomløse kvinder vist en prævalens på 7 promille hos postmenopausale, hvoraf 22 % var i østrogenbehandling 39. Dette kan være medvirkende til, at vi konstant de seneste årtier har diagnosticeret 70 % i stadium I og resten i højere stadier vi er med andre ord ikke blevet bedre til at diagnosticere endometriecancer de sidste mange årtier. Blødningsforstyrrelser på hormonbehandling er hyppige skønsmæssig måske omkring ca. 50 % af behandlede på årsbasis og blødningsmønstre hos hormonbehandlede er ikke relateret til endometriehistologi 40;147. Dette resulterer i et stort antal formodentlig unødige endometrieundersøgelser hos kvinder i hormonbehandling. Hvordan disse blødningsforstyrrelser håndteres er i nogen grad afhængig af patientens alder og typen af hormonbehandling (se blødnings guideline, Diagnose Diagnosen stilles ved histologisk undersøgelse af endometriet. Materiale til histologisk undersøgelse fås sædvanligvis ved ambulant udsugning fra endometriet (pipelle, vabra med videre) en undersøgelse som hos de fleste kan foretages uden anæstesi. Der kan også foretages en fraktioneret abrasio eller hysteroskopisk biopsi ( Ultralyd Der henvises også til DSOG s Ultralydsguideline (blødningsguideline, Ubehandlede postmenopausale kvinder med et skarpt afgrænset endometrium under 4 mm har ekstremt sjældent endometriecancer. Endometrietykkelsen hos hormonbehandlede kvinder er derimod mere afhængig af præparat end af histologi 41. Kvinder i behandling med kontinuerlig kombination af østrogen og gestagen har næsten altid en endometrietykkelse under 4 mm. Hyperplasi såvel som cancer er set hos kvinder i behandling med kontinuerlig kombinations hormonbehandling og med en endometrietykkelse under 4mm. Ved sekvensbehandling er endometriet ofte over 4mm og næsten alle kvinder i Tamoxifen behandling har endometrietykkelser på over 5mm. Mere end 50 % af tamoxifenbehandlede har et endometrium der er tykkere end 8 mm også selvom endometriet ved hysteroskopi eller biopsi viser sig at være atrofisk Den skarpe afgrænsning er vigtig i alle tilfælde. Hvis afgrænsningen ikke med sikkerhed kan afgøres er der indikation for histologisk undersøgelse. Ved Doppler undersøgelse kan ses tumorkar, men denne undersøgelse er fortsat eksperimentel. Kvaliteten af de forskellige undersøgelsesmetoder Abrasio blev introduceret af Recamier i 1850 og har i mange år været den primære metode til endometriecancer diagnostik. Imidlertid fås ved abrasio væv fra mindre end halvdelen af uterinkaviteten og falsk negative undersøgelser er beskrevet hos op til 20% 45. Især fokale Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 13 af 55

14 forandringer i polypper diagnosticeres ofte ikke ved abrasio 46. Risikoen ved metoden inkluderer perforation, blødning, infektion og anæstesikomplikationer. Ambulant endometriesug er i flere undersøgelser 4748 vist mindst lige så effektivt som abrasio, men fortsat med falsk negative undersøgelser 49 og samme komplikationer som abrasio bortset fra anæstesi komplikationerne. Til gengæld er indgrebet forbundet med nogen smerte for patienten. En nyere undersøgelse har vist en høj frekvens af cancer, selvom den primære undersøgelse viste hyperplasi med atypi, idet 45 % efter vabra og 30 % efter abrasio havde cancer ved den endelige histologi 187. Hysteroskopi er af flere forfattere beskrevet som gold standard blandt undersøgelsesmetoderne, men heller ikke denne metode er sufficient uden biopsier 46. En kombination af enten hydrosonografi eller hysteroskopi og endometriehistologi sikrer imidlertid i meget høj grad at heller ikke cancere i polypper overses. Præoperativ udredning Denne foretages på baggrund af resultatet af en vaginal ultralydscanning kombineret med endometriediagnostik (vabra, pipelle, fraktioneret abrasio etc.). Den nøjagtige dybdevækst i myometriet kan være vanskelig at bedømme alene med ultralyd og kan med fordel suppleres af MR scanning. Den præoperative udredning omfatter derudover et røntgen af thorax og ved sarkomer en MR scanning af abdomen og det lille bækken samt en CT scanning af thorax. Screening Generel screening og screening kun baseret på alder er ikke indiceret og ikke omkostningseffektivt pga. af sygdommens ringe udbredelse og relativt gode prognose. Selvom generel screening ikke er omkostnings effektivt, kan screening af kvinder i langtidsbehandling med østrogen eller med Tamoxifen (5 år eller mere) samt kvinder med genetisk disposition måske retfærdiggøres. 6. Visitation Behandling af corpuscancer er ikke blot simpel hysterektomi og BSO men indebærer differentierede strategier i relation til type, differentieringsgrad og stadie, med bl. a. lymfedenektomi, derfor bør canceren behandles steder, hvor man har høj tværfaglig ekspertise og behandler minimum 100 ptt. på årsbasis. Corpuscancer anbefales derfor i lighed med de øvrige gynækologiske cancere, centraliseret på landets 5 gynækologisk onkologiske centre. Dog bør kvinder under 45 år (10-15 om året) pga særlige forhold i forbindelse med rådgivning vedrørende fordele og ulemper ved evt fertilitetsbevarende operation, evt. bevarelse af normale ovarier og mulighed for forskning samles på Rigshospitalet. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 14 af 55

15 Ifølge DGCD opereredes corpuscancer patienter i årene på 27 forskellige afdelinger i Danmark. Af disse afdelinger opererede 1/3 under 10 patienter årligt for corpuscancer. Samtidig fremgår det af den seneste årsrapport, at mindre end 50% af højrisiko patienterne fik foretaget den ifølge guidelines anbefalede kirurgi, mens ca 10% af lavrisiko patienterne har fået foretaget ikke indiceret lymfeknudefjernelse. Dette kan skyldes manglende mulighed for teknisk at udføre det anbefalede indgreb ved højrisiko cancere, hvor diagnosen ikke er stillet på forhånd eller manglende kendskab til de efterhånden i forhold til tidligere mere komplicerede guidelines for behandling af corpuscancer. Jo færre afdelinger disse patienter opereres på, des større rutine og dermed formodentlig større chance for korrekt kirurgisk behandling. I FIGO (2006) er 3 års overlevelsen i stadium 1 stratificeret på understadier opgjort til 80,8-97,7%. I Danmark er den samlede overlevelse i stadium 1 87% og stratificeret på risikogrupper: 78,6-95%. Hvis vi fremover skal have mulighed for at vurdere behandlingsstrategien i Danmark, hvor vi i mindre grad end i udlandet efterbehandler vore corpuscancer patienter, er det vigtigt at guidelines for kirurgisk behandling følges. Da vi i følge de nu reviderede guidelines ønsker at efterbehandle endda færre patienter end tidligere, er det uhyre vigtigt, at stadieinddelingen er korrekt og guidelines for kirurgisk behandling følges. I modsat fald risikerer vi et øget antal recidiver pga fejlagtigt for lavt stadie og desuden reduceret mulighed for at anvende data i forskningsmæssigt øjemed. 7. Patologisk-anatomisk procedure for carcinomer og carcinosarkomer Formål Den patoanatomiske procedure skal opfylde klinikernes krav med henblik på diagnostisk stadieinddeling og behandling. Formålet er at opnå en histopatologisk klassifikation samt fastlægge prognostiske faktorer, først og fremmest tumortype, malignitetsgrad og dybdeindvækst i myometriet. Corpus abrasio/vabrasio Makroskopisk procedure Hele materialet indstøbes i et passende antal klodser. Mikroskopisk procedure Hyperplasi: Klassificeres efter WHO Tumor: Klassificeres efter WHO 2003, såfremt der er nok tumorvæv tilstede. Specielt bør en højmalign tumortype/tumorundertype, som serøs og udifferentieret carcinom samt clear-cell adenocarcinom angives uanset hvor lille den procentmæssige andel er. Endometrioide adenocarcinomer og varianter heraf skal graderes, såfremt mængden af tumorvæv tillader dette. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 15 af 55

16 Graderingen angives som skøn, og skal kun angives i selve mikroskopibeskrivelsen og ikke anføres i diagnosen. Den endelige grad angives først i diagnosen efter den samlede vurdering af abrasiomateriale og tumorrest i hysterektomipræparatet. Operationspræparater Makroskopisk procedure Hvis uterus modtages ufikseret, peroperativt til vurdering af myometrieinvasionsdybden mhp. evt. lymfeknudedissektion, afskrælles parametrierne først (så man undgår tumorforurening) og lægges i separate kapsler. Herefter udtages uterinhjørnerne og lægges ligeledes i separate kapsler. Uterus måles i tre dimensioner og åbnes derefter ved opskæring/opklipning i siderne. Fundus lades urørt. Uterus foldes ud og tumors flade udbredning vurderes. Til vurdering af invasionsdybden lægges der 1-2 snit gennem tumor, vinkelret på myometriet. Efter vurdering fikseres uterus som vanligt til senere udskæring. For at bevare orienteringen bør man tilstræbe kun at lægge et enkelt, allerhøjst 2 snit gennem tumor. Udskæringsproceduren tilrettelægges således, at den giver svar på følgende forhold: A. Tumortype og histologisk malignitetsgrad B. Tumorindvækst i myometriet C. Nedvækst i cervix D. Tumorspredning til parametrier og/eller serosa. E. Metastaser til adnexa og/eller andre lokalisationer. F. Metastaser til evt. udtagne lymfeknuder. Minimumsudskæring. Følgende anbefales: 1. Parametrier. 2. Uterinhjørner 3. Vagina, hvis til stede. 4. Ostium internum cervicis uteri. 5. Sagittale/længdesnit fra cervix. 6. Tumorsnit. 7. Ikke tumorinfiltreret endometrium. 8. Fokale forandringer. 9. Tubae og ovarier. 10. Evt. lymfeknuder. Ad 1: Parametriet er det helt uterusnære, karholdige stroma, der er lokaliseret svarende til uterusrandene fra ligamentum rotundum til proksimale del af cervix. Parametriet afskrælles og deles op i 1-3 blokke afhængigt af behov. Det er ikke meningen, at hele parametriet skal indstøbes, men malignitetssuspekte områder skal medtages. Parametriesnit udtages før Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 16 af 55

17 udskæringen af den øvrige del af uterus. Højre og venstre parametrium indstøbes i separate kapsler. Ad 2: Uterinhjørnerne er overgangen mellem uterus og tubae. Uterinhjørner udtages før udskæringen af den øvrige del af uterus. Ad 4: Fuldt tværsnit af cervix svarende til ostium internum, som er det snævreste sted mellem cavum uteri og canalis cervicis. Dette sted er lokaliseret i isthmus-området, og slimhinden kan dels være endocervical, dels isthmusslimhinde og dels en blanding af de to typer slimhinde. Snittet deles evt. op i flere. Ad 5: Ved makroskopisk normal cervix og portio udtages portio-cervixsnit kl. 12 og 6. Hvis der er makroskopisk påviselig tumornedvækst i cervix tages også sagittale/længdesnit fra hele det tumorinfiltrerede område omfattende portios resektionsrand og laterale rand med paracervikale væv. Stromal invasion skal rapporteres som stadium 2 (jf. FIGO-klassifikation 2009). Ad 6: Tumorstørrelse. Det angives om tumor er lokaliseret, multifokal eller diffus. Tumors største diameter anføres kun ved lokaliseret tumor. Hvis der ikke kan påvises resttumor, eller hvis der i abrasio-/vabrasio materialet kun er fundet atypisk hyperplasi, indstøbes hele endometriet med en passende bræmme af tilgrænsende myometrium. Tumorindvækst. Den dybeste myometrieindvækst vurderes primært makroskopisk. Den makroskopisk vurderede afstand i mm til serosa konfirmeres eller justeres herefter mikroskopisk (se nedenfor). Af hensyn til påvisning af evt. undertyper, anbefales det, at indstøbe hele tumoren hvis den er under 2cm i største udstrækning. Ved større tumorer bør som hovedregel udtages 2 snit pr. cm af tumors maksimale diameter, dog modificeret efter heterogenicitet. Hvis der i et eller flere snit findes små foci af clear cell carcinom, serøst carcinom eller udifferentieret carcinom, bør der indstøbes yderligere væv med henblik på mere nøjagtig vurdering af, hvor stor en procentdel af tumor, der udgøres af denne komponent. Ad 7: Der udtages et snit af om muligt ikke tumorinfiltreret endometrium. Ad 8+9: Antallet af snit må rette sig efter, hvad man finder ved den makroskopiske undersøgelse. Er der ingen suspekte områder, er minimumsproceduren at tage et snit fra tuba og et fra ovariet. kapsler. Ad 10: Antallet af lymfeknuder anføres og hver lymfeknude indstøbes in toto i separate Mikroskopisk procedure Klassifikation. Tumortypen klassificeres efter WHO 2003 og som baggrund for den histologiske vurdering af tumortype og malignitetsgrad anvendes alt udtaget tumorvæv (både materialet fra abrasio/vabrasio/pipelle og resttumorvæv i hysterektomipræparatet). Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 17 af 55

18 Tumortype. Ved angivelse af tumortype anføres den dominerende type først. Mængden af de forskellige histologityper angives procentuelt og alle carcinomtyper kodes. Undertype(r) angives såfremt disse udgør mere end 10 % af det samlede tumorvæv. Er undertypen serøst carcinom, clear cell carcinom eller udifferentieret/småcellet carcinom angives procenten også, selvom den er under 10 %, da et sådant fund kan have prognostisk betydning. Den planocellulære komponent skal udgøre minimum 10 % af et endometrioidt carcinom for at tumor kan klassificeres som endometrioidt adenocarcinom med planocellulær uddifferentiering. Anden malign epitelial tumortype omfatter: Carcinosarkom og sjældne carcinomtyper som verrukøst carcinom, neuroendokrint carcinom, kæmpecellecarcinom, adenoid cystisk carcinom, mesonefrisk adenocarcinom, transitionalcellecarcinom, hepatoidt adenocarcinom og signetringcellecarcinom. Tumor nedvækst i myometriet: Vurderingen foretages på totalsnit omfattende tumor og hele myometriet, inklusiv serosa, svarende til området med makroskopisk dybeste indvækst. Totalsnittet deles op i det nødvendige antal blokke. Tumornedvæksten vurderes ved at afmærke den perifere tumorbegrænsning på det mikroskopiske præparat og derefter måle afstanden fra mærket til myometrieudsiden. Tumorindvæksten skønnes nu på baggrund af det tilgrænsende eller kongruente, normale myometries tykkelse. Tumorforekomst i kar profund for dybeste indvækststed regnes ikke med i dette mål.. Tumorinfiltration i adenomyosefoci skal ikke medregnes som myometrieinvasion så længe der ikke er carcinominfiltration i selve myometriet. Er der tumorinfiltration i myometriet fra adenocarcinomfocus i adenomyose måles dybden fra det pågældende adenomyosefocus til dybeste infiltrationssted, og dette mål sammenholdes med den totale myometrietykkelse. Det er underordnet, om det pågældende focus ligger i den kavitetsnære halvdel af myometriet eller i den perifere halvdel, og afstanden fra uterinkavitetens lumen til det pågældende invasionsfocus, skal ikke måles. Karinvasion: Kun tumorinvasion i blodkar/lymfekar udenfor tumor registreres som karinvasion. Lymfeknudemetastaser: Totalt antal lymfeknuder og antal lymfeknuder med metastase samt evt. perinodal vækst angives. Gradering Det er kun den dominerende komponent, der skal graderes. Det endometrioide adenocarcinom graderes efter WHO-retningslinjer, der er de samme som FIGO s. Grad 1 (højt differentieret) højst 5 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst. Grad 2 (middelhøjt differentieret) 6-50 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst. Grad 3 (lavt differentieret) mere end 50 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst. Differentieringsgraden hæves med 1, hvis den nukleære atypi svarer til grad 3 i hovedparten af de Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 18 af 55

19 neoplastiske celler i arkitekturelle grad 1-og grad 2-tumorer. Nukleær atypigrad 1: Ensartede, runde til ovale kerner med ensartet kromatin og uanseelige nukleoler. Nukleær atypigrad 2: Irregulære, ovale kerner med uregelmæssig kromatin og nukleoler af moderat størrelse. Nukleær atypigrad 3: Store, pleomorfe kerner med grov kromatin og store, irregulære nukleoler. Sekretorisk, cilieret og mucinøst adenocarcinom samt den adenomatøse komponent i adenocarcinom med pladeepiteldifferentiering graderes som det endometrioide adenocarcinom jf. ovenfor. Ved carcinosarkom anføres om sarcomkomponenten er homolog eller heterolog. Hvis man skønner det muligt, kan man typebestemme og gradere carcinomkomponenten. Clear cell carcinom, det serøse adenocarcinom og det rent planocellulære carcinom graderes om muligt cytologisk. 8. Stadieinddeling Endometriecancer (carcinomer og carcinosarkomer) stadieinddeles i henhold til FIGO-2009 ( som er beskrevet i indledning. Vurdering af peritonealvæske (ascitis og skyllevæske) skal rapporteres. Et røntgenbillede af thorax eller andet billeddiagnostik bør indgå som en rutinemæssig del af stadieinddelingen. DEMCA risikostratificering af FIGO stadium I Lavrisiko Stadium I, grad 1-2 med myometrienedvækst på < 50 % Mellemrisiko Stadium I, grad 3 med nedvækst i myometriet på <50 %. Stadium 1, grad 1+2 med nedvækst i myometriet på > 50 % Højrisiko Stadium I, grad 3 og en nedvækst i myometriet på > 50 % eller clearcell carcinom, serøst og udifferentieret carcinom, uafhængigt af invasionsdybden, ifald denne komponent udgører > 10 % af tumorvævet. Anden risikostratificering er foreslået på baggrund af myometrieinvasion delt i tertiler Kirurgisk Behandling Kirurgi Total abdominal hysterektomi Den primære kirurgiske behandling af kvinder med endometriecancer har igennem mange år bestået af en total abdominal hysterektomi (TAH) og bilateral salpingo-ooforektomi (BSO). Denne behandling hviler på et empirisk grundlag. For at kunne foretage en nøjagtig stadieinddeling udføres peritoneal skylning ved indledningen af operationen og skyllevæsken sendes til cytologisk undersøgelse. Der bør desuden foretages palpation af lymfeknuderne i det lille bækken samt paraaortalt og forstørrede/suspekte lymfeknuder fjernes uanset stadium.. Der henvises i øvrigt til Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 19 af 55

20 afsnittet om lymfeknudefjernelse. Uterus bør fjernes i eet stykke for at undgå spredning af cancerceller til peritonealkaviteten ligesom supravaginal hysterektomi må anses for kontraindiceret. Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi er standard i den primære behandling af kvinder med endometriecancer dog udføres radikal hysterektomi ved stadium II cancer. Radikal hysterektomi Den primære behandling ved stadium II tumorer er radikal hysterektomi, hvor der medtages parametrium og vaginalkrave som ved operation for cervixcancer. Evidensen for denne anbefaling er svag, men det forekommer logisk at anbefale kirurgi svarende til behandling af cervixcancer ved nedvækst af endometriecancer i cervix ud fra generelle kirurgiske principper om radikalitet. Resultater fra flere mindre serier samt tre store retrospektive opgørelser tyder på en bedre overlevelse ved radikal hysterektomi sammenlignet med simpel hysterektomi ved stadium 2 endometriecancer uden yderligere forbedret overlevelse ved adjuverende strålebehandling I en nyere retrospektiv undersøgelse undersøges effekten af radikal hysterektomi hos 1577 med stadium II endometriecancer 188. De finder ingen effekt på overlevelsen af radikal hysterektomi alene men en øget overlevelse ved kombinationen af strålebehandling og radikal hysterektomi. Idet undersøgelsen er retrospektiv må man formode at kun patienter med synlig tumor på cervix og dermed større tumorbyrde er blevet tilbudt radikal hysterektomi. Endvidere må det forventes at en del af patienter med udbredt cervical involvering også har lymfeknudemetastaser og derfor er ekskluderet af undersøgelsen pga højere stadium. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 20 af 55 Det er tidligere vist at 12 % af patienter med stadium II sygdom har parametrie metastaser mens 52.9 % af stadium III sygdom havde parametriel involvering 189. Radikal hysterektomi anbefales derfor ved stadium II tumorer, når disse er erkendt præoperativt, vel vidende, at evidencen er relativt svag, at der ikke findes prospektive randomiserede studier til at understøtte denne anbefaling og at stadium II kan være vanskelig at diagnosticere præoperativt 79, 166. Laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi Fordele og ulemper ved laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi (LAVH) er udførligt behandlet i Referenceprogram for hysterektomi på benign indikation ( og vil ikke blive yderligere omtalt her. Der er publiceret en randomiseret undersøgelse 54, hvor 70 patienter med FIGO stadium I-III endometriecancer blev allokeret til LAVH eller TAH. Der blev foretaget lymfeknude dissektion hos henholdsvis 25 og 24 af patienterne. Overlevelsen var den samme i de to grupper, men pga. et lille antal patienter og en forholdsvis kort observationstid er undersøgelsens resultat ikke konklusiv. Derudover er der publiceret ca. 80 artikler omhandlende anvendelsen af 54-56; LAVH til behandling og stadieinddeling af endometriecancer. Kun få af undersøgelserne angiver overlevelse og ingen af studierne har et patientantal nok til at drage endelige konklusioner

21 vedrørende TAHs og LAVHs indflydelse på overlevelsen. Det er usikkert, hvorvidt manipulationen af uterus under den laparoskopiske procedure giver anledning til et øget antal recidiver i vaginaltoppen Anvendelse af intrauterine manipulatorer giver en øget frekvens af cancerceller i den peritoneale skyllevæske 61-62, men den kliniske relevans af dette er ukendt. Portmetastaser (implantationsmetastaser) er beskrevet som et sjældent fænomen En dansk undersøgelse af LAVH ved stadium I endometriecancer er publiceret i Den viste, at operationen var gennemførlig uden væsentlige per- eller postoperative komplikationer i denne patientgruppe. Pga undersøgelsens størrelse og varighed, var det ikke muligt at vurdere recidiv risiko eller overlevelse. Vi afventer derfor fortsat overlevelses resultater fra GOG-LAP2 fase III undersøgelsen og anbefaler derfor stadig at LAVH som alternativ til TAH kun udføres i protokollerede undersøgelser af hensyn til opfølgning af disse ptt Anvendelse af LAVH som alternativ til TAH i behandling og stadieinddeling af kvinder med endometriecancer bør indtil der foreligger yderligere information vedrørende den recidivfri overlevelse og den total overlevelse kun udføres som led i en protokolleret undersøgelse. Vaginal hysterektomi Intraabdominal palpation per vaginam er ikke mulig, og en vaginal hysterektomi (VH) kombineret med BSO bør derfor kun udføres såfremt, der er relativ/absolut kontraindikation imod abdominal hysterektomi. VH kan imidlertid kombineres med en laparoskopisk inspektion af abdomen og lymfeknudefjernelse 66;68, men litteraturen er sparsom og tillader ingen konklusion. Vaginal hysterektomi kombineret med BSO bør kun udføres, såfremt der er relativ eller absolut kontraindikation imod et abdominalt indgreb. Lymfeknudedissektion Resultater af to fase III, randomiseret undersøgelser (ASTEC studie 67 ; den Italienske undesøgelse 164 ) viser ingen overlevelses-gevinst ved lymfeknudedissektion og øget både akute samt sene post-operative bivirkninger. Det var dog ganske få patienter i ASTEC studie, som fik foretaget para-aortal lymfeknudefjernelse. Dog er beslutningen om postoperativt behandling er afhængig af lymfeknude stadieindeling af stadium I og II patienter. Derfor skal følgende patienter i tidligt stadie have foretaget lymfeknude dissektion: stadium Ia grad 3 endometrioidt karcinom stadium Ib endometrioidt karcinom stadium I type 2 histologi stadium II Lymfeknudedissektionen udføres ved at fjerne fedtvæv og lymfeknuder beliggende omkring vasa iliaca communis, iliaca interna og externa samt i fossa obturatorii. Indgrebet kan være mere eller mindre ekstensivt, og der er ikke enighed om definitionen af begreberne lymfeknudebiopsi, Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 21 af 55

22 sampling, lymfeknude exairese, ekstensiv kirurgisk stadieinddeling etc. Formål: At vurdere sygdoms udbredelse så nøjagtigt som muligt med henblik på korrekt stadieinddeling og beslutning om adjuverende behandling. En registrering af lymfeknudestatus i det lille bækken og para aortalt samt undersøgelse af skyllevæske fra abdomen indgår i FIGO s klassifikation af endometriecancer. To prospektive fase 3 undersøgelser viser ingen overlevelses gevisnst ved lymfeknude dissiktion, men retrospektive undersøgelser peger på, at lymfeknudesampling hos kvinder med højrisiko sygdom øger overlevelsen 69-70; 72. Denne øgede overlevelse kan være resultat af stage-migration. Det er vist, at risikoen for lymfeknudemetastaser er relateret til invasionsdybden i myometriet samt tumors differentieringsgrad (Tabel 1). Risikoen er øget hvis tumor indholder serøst karcinom, clearcell og udifferentieret karcinom. Det er ligeledes vist, at risikoen for paraaortale lymfeknudemetastaser er lav (1-9 %) 52; 71-73, såfremt der ikke er metastaser til lymfeknuderne i det lille bækken. Ved en gennemgang af litteraturen fandt Orr 74, at ekstensiv kirurgisk staging af tilsyneladende stadium 1 tumorer diagnosticerede ekstrauterin sygdom i 23 % af tilfældene. Det fremgår af Tabel 1, at risikoen for lymfeknudemetastaser hos patienter med grad 1-3 tumorer med 1/3 myometrienedvækst er lav (3-9 %), hvorimod risikoen for lymfeknudemetastaser blandt tumorer der invaderer myometriets yderste 1/3 er høj (11-34 %). Tabel 1. Lymfeknudemetastaser i relation til myometrieinvasion og differentieringsgrad, ved 52; 53. stadium I endometrioidt adenokarcinomer Myometrieinvasion Grad 1 Grad 2 Grad 3 Kun i endometriet Inderste 1/ Midterste 1/ Yderste 1/ Myometrieinvasion Grad 1 Grad 2 Grad 3 Kun i endometriet < 50 % myometrieindvækst > 50 % myometrieindvækst Alle tal er i pct. I et nyere studie publiceret fra Mayo klinikken i 2008 viste Mariani et al 169 en højere risiko for spredning til paraortale lymfeknuder end tidligere vist. Patientmaterialet bestod af 422 patienter med endometriecancer af hvilke 112 tilhørte lavrisikogruppen (grad 1 og 2 <50 % nedvækst). Af disse fik 302 udført lymfeknudefjernelse heraf 22 fra lavrisiko gruppen. Af de 422 ptt. var 108 i stadium 3 og 4. Fordelingen af lymfeknude Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 22 af 55

23 metastaser i relation til histologi hos de 281 ptt. der ikke tilhørte lavrisiko gruppen ses af nedenstående tabel: Histologisk type Antal ptt. Total (n=281) Positive lymfeknuder ( n=63) Prevalens % Endometrioid Non-endometrioid Fordelingen af metastaser på pelvine og paraortale lymfeknuder hos ptt. Der havde lymfeknudemetastaser fremgår af nedenstående tabel: Hyppighed af observerede metastaser til pelvine og paraortale lymfeknuder hos ptt. Med spredning til lymfeknuderne som fik foretaget sytematisk lymfeknude fjernelse 169. Lymfeknude Endometrioid Nonendometrioid Total lokalisation Antal (%) (n=32) Antal (%) (n=25) Antal (%) (n=57) Kun pelvis 12 (37) 7 (28) 19 (33) Pelvis + paraortalt 14 (44) 15 (60) 29 (51) Kun Paraortal 6 (19) 3 (12) 9 (16) Lymph-vascular invasion (LVI) synes at have stor prognostisk betydning uafhængigt af tumorstadie eller strålebehandling med en øgning af recidivraten specielt fjernmetastaser Et nyere studie, på ikke-kirurgisk stadieinddelte patienter, har vist, at LVI var den eneste uafhængige risikofaktor, der kunne prædikere risikoen for udvikling af fjernmetastaser 171. Briet et al. 170 undersøgte 609 patienter med lav- eller høj-risiko kirurgisk behandlet endometriecancer, hvoraf 239 blev kirurgisk stadieinddelt. Risikoen for positive lymfeknuder på diagnosetidspunktet var øget hos patienter med LVI (43,8 %) sammenlignet med patienter uden LVI (13,8 %) (P > 0,0001). I hele gruppen fandtes en større recidivfrekvens hos patienter med LVI hos såvel stadium I lav-risiko (fra 14,4 % til 27,8 %) som hos stadium I høj-risiko patienter (fra 22,1 % til 43,3 %). Af de patienter der havde kirurgisk verificerede negative lymfeknuder på diagnosetidspunktet, gav fundet af LVI en 2,6 gange øgning af recidivrisikoen. Feltmate fandt en 93 % sygdomsspecifik 5 års overlevelse hos 65 patienter, der var kirurgisk behandlet for stadium IIa/IIb sygdom. 85,7 % fik postoperativ strålebehandling. Ti patienter fik recidiv, (6 fjernmetastaser, 2 vaginale og 2 pelvine). Af disse havde alle fået enten postoperativ pelvin strålebehandling (7) eller/og brachi-terapi (6). Ni ud af ti patienter med recidiv var behandlede med kirurgisk pelvin lymfeknudedissektion. LVI var den eneste faktor, der signifikant kunne prædikere recidiver hos patienter ved multivariant analyse 173. LVI er således et fund, der kan inddrages i planlægningen af efterbehandling. Morbiditet. Operationstiden forlænges, når der udføres lymfeknudedissektion 67. Dr findes level 1b evidens for at lymfeknudedissektion øger både akutte samt sene post-operative bivirkninger 67. En Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 23 af 55

24 prospektiv multicenter randomiseret undersøgelse (pelvin systemisk lymfeknudedissektion versus ingen lymfeknudedissektion) demonstrer høj frekvens af akutte post-operative bivirkninger (12,1% vs. 4,8%) samt sene bivirkninger (18,6% vs. 8,8%). Selvom lymfeknudedissektion øger bivirkninger og proceduren i sig selv ikke medfører bedre overlevelse, giver dissektionen en mere nøjagtig stadeinddeling og dermed en mulighed for at allokere patienten til den rette adjuverende behandling. Vi anbefaler derfor lymfeknudefjernelse i stadium 1 & 2 ved clear-celle og serøse tumorer, i stadium 1a ved grad 3 endometrioide adenocarcinomer og i stadium 1b samt stadium 2 ved alle grader af endometrioidt adenocarcinom mhp at sikre, der ikke foreligger et højere stadium der ville indicere efterfølgende kemoterapi. Metastasesuspekte lymfeknuder fjernes dog fortsat. Ved præoperativt påvist lymfekarinvasion kan lymfeknudefjernelse overvejes også i lavrisikogruppen mhp stadieinddeling. Der er dog ingen dokumentation for, at dette skulle øge overlevelsen, men en bedre stadieinddeling kan måske lette beslutning om evt. efterbehandling. Konklusion: Som det fremgår af ovenstående øger fjernelse af ikke suspekte lymfeknuder i sig selv ikke overlevelsen. Når vi alligevel anbefaler lymfeknudefjernelse i de beskrevne tilfælde, skyldes det, at disse patienter efter de nye guidelines i modsætning til tidligere, kun vil få efterbehandling, hvis lymfeknudemetastaser påvises og de beskrevne grupper har en risiko på 10 % eller mere for at få påvist ellers uerkendte metastaser. Diagnostisk lymfeknudefjernelse anbefales af samme grund ikke ved grad 1 og 2 stadium I a, da risikoen for uerkendte lymfeknudemetastaser på <10 % hos disse patienter ikke skønnes at opveje den øgede morbiditet med reference til ASTEC studiet. Avanceret endometriecancer og recidiver Endometriecancer stadium III og IV udgør ifølge DGCD årssrapport hhv. 13,7% og 4,2% af de egentlige endometriecancere ( fraregnet atypisk hyperplasi og sarkomer). Også på verdensplan er der relativt få, og litteraturen på dette område er derfor sparsom. Der findes ingen randomiserede behandlingsstudier for stadium III og IV cancere, og de studier der findes er heterogene med hensyn til tumor type og grad, samt adjuverende onkologisk behandling. Alligevel viser de relativt samstemmende en overlevelsesmæssig gevinst ved optimal cytoreduktion, der ligesom tilfældet er ved ovariecancer, bør være makroskopisk radikal 190. Kirurgisk behandling er eneste mulige terapi ved lokalt recidiv efter strålebehandling. Fremover vil imidlertid færre patienter efter de reviderede DGC retnigslinier have modtaget adjuverende Kirurgiske retningslinier Formodet FIGO stadium I tumorer: TAH + BSO og skyllevæske fra abdomen. Kvinder med grad 3 tumorer og/eller nedvækst i myometriet på 50 % samt tumorer med indhold af serøst carcinom, clearcell carcinom eller udifferentieret carcinom i stadium I, skal Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 24 af 55

25 have foretaget fjernelse af lymfeknuderne langs iliaca interna, iliaca externa samt iliaca communis og i fossa obturatoria. Invasionsdybden i myometriet er i praksis umulig at vurdere præoperativt. Invasionsdybden vurderes derfor peroperativt af en patolog Der henvises til kapitel 7. Der skal peroperativt foretages palpation af lymfeknuderne langs med aorta og forstørrede lymfeknuder fjernes. Hvis der peroperativt diagnosticeres pelvine lymfeknudemetastaser (frysemikroskopi), bør der foretages TAH+BSO samt fjernelse af alle makroskopisk forstørrede lymfeknuder. Kvinder, som ikke skønnes at kunne tåle lymfeknudefjernelse, eller hvor det anses for teknisk umuligt, samt kvinder, som ikke ønsker at få indgrebet udført, behandles individuelt. Clear-cell adenocarcinomer samt udifferentierede og serøse carcinomer: Kvinder med disse undertyper af endometriecancer har en betydelig lavere forventet overlevelse end kvinder med endometrioide carcinomer 78. Det angives, at clearcell adenocarcinomer samt udifferentierede og serøse carcinomer klinisk opfører sig som ovariecancer, og såfremt den histologiske diagnose er kendt præoperativt, bør der med henblik på stadieinddeling, ud over ovenstående retningslinie, også foretages omentektomi. Hvis den histologiske diagnose først stilles postoperativt, er der ikke evidens for reoperation mhp. omentectomi. FIGO stadium II tumorer: Stadium II tumorer er relativt sjældne, og det vides ofte ikke præoperativt, om tumoren er vokset ned i cervix. Den publicerede litteratur 79 er sparsom med inhomogene patientgrupper, hvor der ikke er taget hensyn til, om patienten kun havde nedvækst i epitelet eller reel stroma invasion. Patienter med stadium II sygdom bør tibydes radikal hysterektomi + BSO med fjernelse af lymfeknuderne langs iliacaca karrene og i fossa obtoratoria. Kirurgi af avanceret sygdom (stadium III-IV): Patienter med stadium III eller stadium IV sygdom, som vurderes operabel, bør, hvis patienten med hensynstagen til co-morbiditet er i stand til at tåle et mere extensivt indgreb, tilbydes TAH eller evt radikal hysterektomi, BSO, omentektomi samt optimal debulking operation af alle tumorer for at minimere tumorvolumen til det mindste muligt. 10. Non-kirurgisk behandling Præoperativ strålebehandling Der foreligger ikke prospektive studier om præoperativ strålebehandling. En retrospektiv undersøgelse af præoperativ strålebehandling af 170 patienter med stadium I og II opgav en 5-års sygdomsfri overlevelse på 82% 90. Præoperativ strålebehandling bør ikke tilbydes udenfor et klinisk Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 25 af 55

26 forsøg Post-operativ behandling For at vurdere fordelene ved postoperativ behandling er det nødvendigt at evaluere risikoen for recidiv og sygdoms-relateret mortalitet. Patienter med grad 3 tumorer har en dårlig prognose. Dårlig overlevelse for kirurgisk stadium I grad 3 sygdom kan retfærdiggøre en effektiv adjuverende behandling. Kvinder med stadium I grad 3 sygdom, hvor lymfeknudedissektion ikke er foretaget, har endnu dårligere prognose, da en del af dem (ca. 20%) formodes at have stadium IIIc sygdom. Den 25. årlige FIGO rapport 86 har beskrevet 5-års overlevelse i forhold til patienternes kirurgiske stadium samt differentieringsgrad: Stadium/grad 5-års overlevelse (%) IB, grad 1 88 IB, grad 2 93 IB, grad 3 82 IC, grad 1 87 IC, grad 2 84 IC, grad 3 66 II, grad 1 86 II, grad 2 80 II, grad 3 66 IIIA, grad 1 77 IIIA, grad 2 69 IIIA, grad 3 38 IIIC, grad 1 62 IIIC, grad 2 59 IIIC, grad 3 47 Postoperativ adjuverende ekstern strålebehandling Der foreligger resultater af fire fase III randomiserede undersøgelser som vurderer værdien af postoperativ strålebehandling: Oslo studiet stadium I patienter blev efter TAH+BSO og vaginal brachyterapi randomiseret til +/- postoperativ ekstern strålebehandling (EBRT). Der var ingen overlevelses-gevinst hos patienter som fik EBRT. 5-års overlevelse var 91 % vs. 89 % og 9-års overlevelse var 90 % vs. 87 %. Der var dog Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 26 af 55

27 en signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 6,9 % til 1,9 % (p<0,01). En subgruppe analyse har påpeget at patienter med lavt differentieret endometrioidt karcinom og mere end 50 % myometrievækst vil have gavn af adjuverende EBRT. PORTEC studiet stadium I mellem-risiko patienter efter TAH+BSO blev randomiseret til +/- postoperativ EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt. Resultaterne viser ingen gevinst i forhold til forbedret overlevelse for patienter der fik EBRT. 5-års overlevelse er på 81 % og 85 % (p=0,31). Der var signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 14 % til 4 % (p<0,001). GOG-99 studiet patienter med lavt differentieret endometrioidt carcinom og kirurgisk stadium Ib, Ic, og stadium II, fik foretaget TAH+BSO samt lymfeknudedissektion og blev randomiseret til +/- postoperativ EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt. Resultaterne viste ingen gevinst i forhold til forbedret overlevelse for patienter der fik EBRT. 3-års overlevelse er på 96 % og 89 % (p=0,09). Der var igen signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 8,5 % til 1,6 % (p<0,001). ASTEC studiet patienter med tumor lokaliseret i uterus fik foretaget TAH+BSO og blev randomiseret til +/- postoperativ EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt og halvdelen af patienter i begge arme fik vaginal brachyterapi. Resultaterne viste ingen gevinst i forhold til forbedret overlevelse for patienter der fik EBRT. 5-års overlevelse var på 84 % i begge arme (p=0,98). Vaginaltop samt pelvin recidiv frekvens var nedsat signifikant fra 7 % til 4 % (p<0.038). Brachyterapi PORTEC Neut præsenterede resultaterne af PORTEC-2, et randomiseret studie. 427 patienter med mellemrisiko endometriecancerpatienter (G3 og stadie Ib; G1-2 og stadie Ic; G1-2 og stadie IIa), der postoperativt blev randomiseret til adjuvant ekstern strålebehandling (EBRT) eller til adjuvant vaginal brachyterapi (VBT). Man konkluderede, at VBT er lige så effektivt som EBRT til at minimere risikoen for vaginalt recidiv med færre behandlingskomplikationer og bedre livskvalitet. Fra andre studier vides at brachyterapi dog påvirker livskvaliteten sammenlignet med ingen behandling. Man har tidligere, i fire fase III undersøgelser påvist, at EBRT nedsætter risikoen for vaginalt recidiv fra 10 % til 2 %, men ikke influerer på overlevelsen. Man kan konkludere, at det samme vil gælde VBT. Hvis man ikke giver adjuvant strålebehandling, og i stedet giver de 10 % af patienter, der får lokal recidiv, radioterapi, kan man opnå samme overlevelse og spare 90 % af populationen for unødvendig strålebehandling. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 27 af 55

28 Konklusion og anbefalinger Alle fase III undersøgelser med EBRT var designet til at påvise, at overlevelsen forbedres hos patienter der får postoperativ EBRT i sammenligning med patienter som ikke får EBRT (superiority study). Disse undersøgelser var ikke beregnet til at vise, at to behandlings regimer var lige gode (non-inferiority study). Derfor har man foretaget en meta-analyse 82 af de sidste tre studier (PORTEC, GOG-99 og ASTEC) som viser en forskel i 5-års overlevelsen på henholdsvis 0,2 % (87,8 % vs. 88 %). Signifikant bedre lokal kontrol for patienter, der får postoperativ strålebehandling, influerer ikke på overlevelsen, fordi en del af patienter med lokalt recidiv kan helbredes med strålebehandling. Nedenfor er der skitseret et eksempel på behandligs outcome ved to strategier. Man kan opnå den samme lokalkontrol ved at behandle lokale recidiver, når de opstår. Man vil i såfald spare 90 % af patienter for udnødvendig strålebehandling og dens bivirkninger. 100 patients 100 patients No adjuvant EBRT/VBT Adjuvant EBRT/VBT Vaginal Vaginal control relapse Vaginal Vaginal control relapse EBRT+VBT Man må konkludere at: Local no local control control or relapse Der findes level 1a evidens for at EBRT ikke influerer på overlevelsen. Der findes level 1a evidens for at EBRT signifikant forbedrer lokal tumor kontrol. Der findes level 1a evidens for at EBRT er signifikant mere toksisk (både akute samt sene bivirkninger). Der findes level 1b evidens for at VBT er lige så effektivt som EBRT til at minimere risikoen for vaginalt recidiv med færre behandlingskomplikationer og bedre livskvalitet. Man kan derfor ikke anbefale EBRT eller VBT som postoperativ behandling til patienter med radikalt opereret endometriecancer. VBT kan overvejes i individuelle tilfælde, f.eks. i tilfælde af ikke frie resektionsrande. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 28 af 55

29 Postoperativ adjuvant kombinations strålebehandling samt kemoterapi (stadium I-II) NSGO-EC-9501 studiet patienter med kirurgisk stadium I (>50 % myometrium invasion samt grad 3), stadium II, stadium IIIa og stadium IIIc endometriodt adenocarcinom samt alle patienter med serøst, clear-cell eller udifferentierede carcinomer kunne inkluderes i studiet. Patienterne fik foretaget TAH+BSO. Ganske få patienter fik fortaget lymfeknudedissektion. Alle patienter blev postoperativt behandlet med pelvin EBRT (WPI) og blev randomiseret til +/- adjuvant kemoterapi. Stråledosis til pelvis var 45 Gy over 25 fraktioner. Vaginal brachyterapi var tilladt. Kemoterapiregimet var doxorubicin/epirubicin + cisplatin (AP/EP) i begyndelsen af studiet, men senere kunne man vælge paclitaxel+carboplatin, paclitaxel+doxorubicin+cisplatin eller paclitaxel+epirubicin+carboplatin. Behandlings serier blev givet med tre ugers interval og der var planlagt minimum 4 behandlingsserier. Resultaterne er præsenteret med en median follow-up på 4,3 år. De fleste patienter havde stadium I sygdom (6 % stadium II og 1,6 % stadium III). 61 % af patienter havde endometrioidt carcinoma, 19 % serøst og 17 % clear-cell type. Der var god compliance i begge arme vedrørende strålebehandling (92 %), men kun 70 % af patienterne gennemførte minimum 4 serier kemoterapi. PFS var signifikant forbedret i kemoterapi-armen (HR 0,62 (CI ) p 0,03; estimeret 5-års PFS forskel på 7 % (fra 72 % til 79 %)), på trods af, at 27 % af patienter ikke fik den ordinerede kemoterapi. 5-års estimeret sygdoms-specifik PFS blev øget med 9 % (fra 74 % til 83 %). OS var bedre, men ikke statistisk signifikant med HR 0,65 (CI: ; p 0.08), med en estimeret 5-års OS gevinst på 8 % (fra 74 % til 82 %). 5-års estimeret sygdoms-specifik OS blev signifikant øget med 10 % (fra 78 % til 88 %; HR 0,51; p 0,02). Denne undersøgelse har en del svagheder: Kun få patienter har fået fortaget lymfeknudefjernelse, derfor ikke korrekt stadieinddelt Det tog 9 år at inkludere patienter Inklusionen blev stoppet før tid (planlagt 400 patienter) Median follow-up er kun på 4,3 år Kemoterapi-arm er meget heterogen: kemoterapi er givet før eller efter WPI; der er brugt forskellige regimer Dårlig compliance i kemoterapi-armen (kun 70 % af patienter modtog 4 serier kemoterapi) OS er ikke statistisk signifikant Trods alle svagheder i undersøgelsen er der påvist en betydelig gevinst i progressionsfri Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 29 af 55

30 overlevelsen og en 8 % absolut forbedring i overlevelsen, dog ikke signifikant på analyse tidspunktet. Man kan dog ikke besvare spørgsmålet om de lymfeknude-negative patienter har gavn af behandling eller om forskel i overlevelsen kun kommer fra de lymfeknude.positive patienter, som i realiteten høre til stadium IIIc. Pga de ovennævnte svagheder i studiet kan man ikke anbefale den behandling. Konkommitant kemo-strålebehandling Der foreligger enkelte feasibility studier, men endnu ingen solide data vedrørende effekten af konkommitant kemo-strålebehandling. PORTEC III studie 88 er i gang med at undersøge værdi af kemoterapien både som adjuvant behandling og som konkomitant kemo-radioterapi. Postoperativ kombinations strålebehandling samt kemoterapi (stadium III-IV) Der foreligger adskillige retrospektive kohortestudier af postoperativ strålebehandling og kemoterapi for avancerede stadier (III-IV). Evidensen for kombinations post-operativt behandling for avancerede stadier (III-IV) er for svag (level 4) til at man kan anbefale kemoterapi kombineret med strålebehandling. GOG er i gang med en fase 3 undersøgelse for at besvare dette spørgsmål. Postoperativ adjuvant kemoterapi (stadium I-II) Det italienske studie patienter med stadium Ic grad 3, stadium II grad 3 med myometrie-invasion, og stadium III patienter blev postoperativt randomiseret til postoperativ pelvin EBRT eller til kemoterapi med cyclofosfamid, cisplatin og doxoroubicin. Vaginal brachyterapi var tilladt. Stråledosis til pelvis var Gy. Fraktionering 1,7 2.0 Gy/frakt. Kemoterapi blev givet med cyclofosfamid 600mg/m 2, doxorubicin 45mg/m 2 + cisplatin 50mg/m 2 hver 4. uge. Der var planlagt 5 serier behandling. 88 % af patienterne gennemførte fuld strålebehandling, og af disse gennemførte 75 % af patienterne 5 serier kemoterapi. Resultaterne viser, at der ikke er gevinst af kemoterapi i forhold til forbedret overlevelse for patienter, der fik EBRT. 5-års overlevelse er på 81 % og 85 % (p=0,31). Der var signifikant nedsættelse af frekvensen af pelvine recidiver fra 14 % til 4 % (p<0,001). Disse resultater, set i lyset af de positive resultater overfor kemoterapi GOG-122 studiet, er diskuteret bl. a. på ASCO Der er adskillige forskelle i de to behandlinger: Kemoterapi-armen i det italienske studie var svagere end i GOG studiet (doxorubicin dosis 60 mod 45 mg/m 2 -), behandlings intervallet var 3 mod 4 uger og antallet af kemobehandlingsserier var 8 mod 5. JGOG-2003 studiet 85 Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 30 af 55

31 385 patienter med stadium I, >50 % myometrie invasion, alle differentieringsgrader til stadium III, blev postoperativt randomiseret til postoperativ pelvin EBRT (WPI) eller til kemoterapi med cyclofosfamid, cisplatin og doxoroubicin. Stråledosis til pelvis var Gy over fraktioner. Kemoterapiregimet var cyclofosfamid 333mg/m 2, doxorubicin 40mg/m 2 + cisplatin 50mg/m 2 hver 4. uge. Der var planlagt minimum 3 serie behandling. Resultaterne viser, at det ikke er gevinst af kemoterapi i forhold til forbedret overlevelse for patienter der fik EBRT. PFS forskel mellem WPI og CAP var henholdsvis 89,6 % og 87,2 %, og OS forskel var henholdsvis på 88,9 % og 88,9 %. Det var ingen forskel i pelvine eller ekstra-pelvine recidiver i de to arme. Studiet er kritiseret for: mere end halvdelen af patienter havde grad 1-2, stadium I sygdom; kun 15 % af patienter havde grad 3 sygdom; kemo-regimet var svagt: Doxorubicin dosis 40 mg/m 2 ; behandlings-intervaler på 4 uger og kun planlagte 3 kemobehandlingsserie. Spørgsmål om kemoterapi gavner mellem- og højrisiko node-negative patienter er ikke besvaret. Der er derfor behov for et sådan studie. DGCG har i samarbejdet med ENGOT planlagt en randomiseret fase 3 undersøgelse til at besvare det spørgsmål. Indtil da skal node-negative patienter som ikke indgår i studiet ikke tilbydes adjuvant kemoterapi. Kemoterapi for avancerede stadier (III-IV) samt ved sygdoms recidiv GOG-122 studiet stadium III (efter optimal debulking kirurgi; < 2cm tumorrest) og stadium IV patienter blev randomiseret til hel-abdominal strålebehandling (WAI) eller til kemoterapi med doxorubicin og cisplatin. Stråledosis var 30 Gy / 20 fractioner samt 15 Gy boost til pelvis/extended field. Kemoterapiregimet var doxorubicin 60mg/m 2 + cisplatin 50mg/m 2 hver 3. uge. Der var planlagt 8 serier kemoterapi. 84 % af patienterne gennemførte fuld strålebehandling og 63 % af patienterne gennemførte 8 serie kemoterapi. 75 % af patienterne var i stadium III. Det var 30 % reduktion i mortaliteten (RR 0.71; CI: ; p<0.01) i kemoterapi-armen både for stadium III, og stadium IV patienter. 181, 182 Doxorubicin versus doxorubicin-cisplatin Der forlægger to fase III randomiseret undersøgelser, som viser både forbedret respons samt overlevelse ved kombinations kemoterapi med doxorubicin og cisplatin i forhold til enkelt stof doxorubicin. Doxorubicin-cisplatin versus doxorubicin-cisplatin-paclitaxel 184 Trestofs kombinationskemoterapi med cisplatin, doxorubicin og paclitaxel er sammenlignet med tostof kombinations kemoterapi (cisplatin, doxorubicin) i en fase II undersøgelse. Trestof behandling har både højere responsrater samt bedre overlevelse, men er meget toksisk især hvad Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 31 af 55

32 angår hæmatologisk toksisitet trods brug af hæmopoetiske vækstfaktorer. Det var 5 toksiske dødsfald i trestof arm. Derfor kan man ikke forslår trestofs kombinationskemoterapi til disse patienter, som meget ofte har en vis comorbiditet. Carboplatin-paclitaxel Der forligger resultater af adskellige fase II forsøg med kombination af carboplatin og paclitaxel. Responsrater samt overlevelses data er sammenlignelig med cisplatin-doxorubicin kombinationsbehandling, med væsentlig gunnstig bivirknings profil. Konklusion og anbefalinger Der findes niveau 1 evidens for at kemoterapi forbedrer overlevelsen hos disse patienter, derfor skal følgende patienter skal tilbydes kemoterapi: Lymfeknude-positive stadium I-II patienter Alle patienter med stadiue III-IV sygdom Ved sydomsrecidiv, hvis kurativ behandling med strålebehandling (med eller uden kirurgi) ikke er muligt. Samlede anbefalinger Stadium I lavrisiko patienter (grad 1 & 2 st. Ia): ingen efterbehandling Stadium I mellemrisiko ptienter (st. Ia grad 3 samt st. Ib grad 1 & 2): o Node-negative st. Ib grad 1 & 2 patienter: ingen efterbehandling o Node-negative st. Ia grad 3 patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg (kemoterapi eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter observeres. o Node-positive patienter skal tilbydes kemoterapi, da disse patienter tilhøre st. III. Stadium I højrisiko patienter (Ib + grad 3 samt alle st. I patienter med type 2 histologi) samt st. 2 patienter: o Node-negative patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg (kemoterapi eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter observeres. o Node-positive patienter skal tilbydes kemoterapi, da disse patienter tilhøre st. III. Patienter med stadium II sygdom: o Node-negative patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg (kemoterapi eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter observeres. o Node-positive patienter skal tilbydes kemoterapi, da disse patienter tilhøre st. III. Patienter med stadium III-IV sygdom skal tilbydes kemoterapi. Patienter med ikke-kurabel recidiv skal tilbydes kemoterapi Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 32 af 55

33 Valg af kemoterapi regime Valg af kemoterapi regime: Paclitaxel-carboplatin kombinations behandling har været anvendt i mere end ti år indenfor endometriecancer behandling herunder i randomiserede forsøg og regimet har en gunstig bivirknigsprofil. Derfor er det nærliggende at tilbyde disse patienter paclitaxel-carboplatin kombinations kemoterapi. Patienter skal tilbydes minimum 6 serier kemoterapi. Samlede behandlings anbefalinger Kirurgiske behandlings anbefalinger Diagram 1 Endometriecancer Henvises til Gyn-Onk Center Stadium IA & Grad 3 endometrioidt carcinom eller Stadium IB eller Stadium I type 2 histologi eller > stadium I Stadium IA & Grad 1-2 endometrioidt adenocarcinom TAH + BSO Stadium I TAH + BSO + LNE Stadium II RH + BSO + LNE Stadium III-IV TAH + BSO + optimal debulking Clearcelle, serøst, Udifferentieret TAH + BSO + LNE + omentektomi + optimal debulking Non-kirurgiske behandlings anbefalinger Diagram 2 Postoperativ adjuverende behandling samt non-kirurgisk behandling af st. III-IV Ia Ib II III-IV & Node-pos Stadium I-II G 1-2 endomet. carcinom Node-neg G 1-2 endomet. carcinom Færdigbehandlet Færdigbehandlet Node-neg G 3 endom. & Type 2 histologi Node-neg G 3 endom. & Type 2 histologi Observation eller Klin. studie Observation eller Klin. studie Observation eller Klin. studie kemoterapi Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 33 af 55

34 Strålebehandling af medicinsk inoperable patienter Chao et al rapporterede om sygdomsfri overlevelse på 84 % i en retrospektiv opgørelse af 101 patienter behandlet i perioden 1960 til 1990, hvor man benyttede hhv. intracavitær strålebehandling og intracavitær kombineret og ekstern strålebehandling 94. Behandling af locoregionale recidiver Recidiv i vagina, parametrier eller på bækkenvæggen efter kirurgi alene er tilgængelige for kurativt intenderet strålebehandling evt. forudgået af tumor debulking. Isolerede vaginale recidiver kan behandles med brachyterapi alene eller kombineret med ekstern strålebehandling. Der opnås tumorkontrol hos >90 % med recidiv udelukkende i vagina 95. Adjuverende strålebehandling udelukker ikke muligheden for yderligere strålebehandling ved recidiv, men overlevelsen er generelt dårligere og der er risiko for strålesequelae med bl.a. vaginal nekrose og proctitis. På mere eksperimentel basis bør patienter med bækkenvægsrecidiver vurderes mhp. interstitiel strålebehandling. Endokrin behandling Primær behandling Primær gestagenbehandling til yngre kvinder er beskrevet kasuistisk i mindre kontrollerede undersøgelser. Efterfølgende konception er beskrevet. Adjuverende behandling I en metaanalyse fandtes ingen effekt ved randomisering mellem adjuverende gestagen versus ingen efterbehandling efter primær kirurgi og strålebehandling. Behandling af avanceret, metastaserende eller recidiverende endometriecancer Gestagen. I en undersøgelse af 299 patienter randomiseret til medroxyprogresteronacetat (MPA, Provera) 200 mg/dag eller 1000 mg/dag fandtes ingen forskel i effekt, tid til progression (TTP) eller overlevelse. Responsraten var hhv. 25 % og 16 %, TTP var 3,2 mdr. og 2,5 mdr. og overlevelsen var 11 og 7 mdr. Kvinder under 60 år responderede bedre end ældre, og jo højere differentierede, jo bedre responsrate. Tamoxifen, aromatasehæmmere og LHRH agonister. Der foreligger få undersøgelser og generelt lave responsrater. Konklusion Konservativ behandling med gestagen kan ikke anbefales generelt, men kan overvejes hos patienter med højt differentieret endometriecancer, hvor operation er kontraindiceret, eller patienten ikke ønsker operation. Der er ikke dokumenteret effekt af adjuverende behandling med gestagen. Der er en responsrate på omkring 20 % ved gestagenbehandling af avanceret eller recidiverende højt til middelhøjt differentieret endometriecancer. Der er tilsyneladende ikke nogen dosis-respons-effekt, hvorfor laveste dosis anbefales, f. eks. Megace 160 mg eller Provera 200 mg. Tamoxifen og Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 34 af 55

35 Arimidex har en beskeden effekt, men kan forsøges som anden linie behandling til patienter, der har responderet godt på gestagen. 11. Kontrol Formål Formålet med klinisk kontrol efter kurativt intenderet behandling af cancer corporis uteri er følgende: -at diagnosticere et recidiv tidligt og dermed øge overlevelse og/eller livskvalitet. -at registrere bivirkninger til behandlingen. -kvalitetskontrol af nye behandlinger. Kontrol efter den primære behandling Baseret på den foreliggende litteratur synes det nuværende kontrolforløb for den samlede gruppe kvinder med kræft i livmoderen ikke at forbedre overlevelsen. Flertallet (80-90 %) af tilbagefald opstår indenfor tre år efter afsluttet behandling, og tre år vurderes gennemgående at være det optimale, såfremt klinisk kontrol skal finde sted. Smear bør ikke udføres rutinemæssigt. Omkring 70 % af tilbagefaldene er symptomatiske. Gruppen af kvinder med symptomløse tilbagefald udgør et særligt problem ikke mindst den del af gruppen, hvor tilbagefaldet er i toppen af skeden og dermed er potentielt kurabelt. Meget tyder på at denne gruppe bedst diagnosticeres ved en gynækologisk undersøgelse. Radiologiske undersøgelser synes ikke at have værdi som rutine ved kontrol efter behandling af kræft i livmoderen. De fleste kvinder har, med behandlingsmulighederne i dag, ikke gavn af kontrolforløb efter behandling for kræft i livmoderen, hvis dette alene måles i form af forbedrede overlevelsesmuligheder. Opdelingen i to risiko-grupper kan derfor anvendes til at illustrere effekten af kontrolforløb, hvis man ser på den foreliggende viden om risikoen for tilbagefald, andelen af patienter med symptomer samt det faktum at kun patienter med lokalt tilbagefald har en chance for helbredelse. I gruppen med lav risiko vil således kun potentielt to af 1000 patienter have gavn af et kontrolforløb. I gruppen med høj risiko stiger tallet til syv af Der skal derfor specielt i gruppen med lav risiko for tilbagefald udføres mange kontrolbesøg for at fange et meget lille antal patienter med tilbagefald. Arbejdsgruppen anbefaler følgende standard kontrol efter primær behandling: med GU: Stadium 1A grad 1-2 samt stadium 1B grad 1 patienter hver 4-6 måned i 3 år. Alle andre patienter: GU hver 4-6 måneder i 5 år Hormon substitutionsbehandling (HT) Kasuistiske og mindre ukontrollerede studier tyder på, man godt kan behandle kvinder med svære klimakterielle symptomer med HT. Der foreligger ingen store randomiserede undersøgelser, og der er ikke enighed om, hvorvidt man bør behandle med rent østrogen eller om kontinuerlig kombineret Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 35 af 55

36 østrogen-gestagen bør foretrækkes. NIH (National Institute of Health) startede i 1997 et dobbeltblindet studie, hvor godt 2000 kvinder med endometriecancer blev randomiseret til placebo eller konjugeret ekvin østrogen i kontinuerlig kombination med MPA (medroxyprogesteronacetat). Kombinationen er den samme, som blev brugt i WHI og HERS studierne. Studiet blev lukket præmaturt efter resultaterne blev offentliggjort fra HERS og WHI (personlig kommunikation). På baggrund af den foreliggende litteratur, findes det imidlertid forsvarligt at behandle kvinder, der er radikalt opereret for stadium I cancere med HT. Teoretisk må man foretrække en kontinuerlig kombination af østrogen og gestagen til disse patienter. 12. Behandling af kvinder under 45 år med endometriecancer / atypisk hyperplasi Forekomst Endometriecancer og atypisk hyperplasi af endometriet er sjælden hos kvinder under 45 år således var der i 2001 hos 661 kvinder 18 tilfælde af endometriecancer hos kvinder under 45 år og ingen under 30 år. De tilsvarende tal fra år 2000 var 16 heraf en under 30 år af 596. (Kilde Cancerregisteret). I 1998 var der 14 tilfælde af 579 og 7 heraf var år. (Kilde SST Cancer incidence in Denmark 1998). Antallet i årene var hhv 10, 11 og 7 under 45 år ( Ref Størstedelen af disse patienter vil ikke have fertilitetsønske og kan derfor behandles kirurgisk. For enkelte især de yngste vil imidlertid ønsket om bevaret fertilitet være så stort, at patienterne accepterer en ikke ringe risiko for progression og spredning af canceren for at opnå mulighed for en graviditet og fødsel. Konservativ behandling Konservativ behandling af stadium I grad 1 og 2 endometriecancer med efterfølgende conception og fødsel er beskrevet i litteraturen hovedsagelig i form af casestudier og enkelte små serier Der er i den tilgængelige litteratur brugt mange forskellige doser og typer af gestagen med varierende resultater, som ikke på nuværende tidspunkt tilllader anbefaling af en standard gestagen behandling til unge kvinder med endometriecancer og fertilitetsønske 152,153. Resektion af tumor hysteroskopisk er ligeledes beskrevet efterfulgt af gestagenbehandling 154. Risiko for samtidig ovariecancer Patienter under 45 år udgør en særlig gruppe af kvinder med endometriecancer, idet op til % har samtidig ovariecancer 155,156. Af samme grund bør konservativ behandling af endometriecancer ikke institueres uden forudgående laparoskopisk vurdering 157. Opfølgning Pga større risiko for recidiv ved konservativ behandling sammenlignet med standard hysterektomi og BSO, frembyder også opfølgningen af disse patienter særlige udfordringer, ligesom forsinkelse Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 36 af 55

37 af kirurgisk behandling kan resultere i behov for adjuverende radioterapi, som ellers ikke ville have været nødvendig Endelig er det af største vigtighed ikke at glemme muligheden for at også mere maligne typer af endometriecancer kan findes hos unge, selvom disse er hyppigst hos ældre 161. Information Fertilitetsbevarende behandling af endometriecancer bør således kun tilbydes unge med graviditetsønske efter nøje information om de dermed forbundne risici for progression og øget morbiditet og mortalitet. Operation af kvinder uden fertilitetsønske spørgsmålet om ovarierne Også yngre patienter uden graviditetsønske frembyder en særlig problemstilling, idet fordele og ulemper ved bilateral oophorectomi ikke er tilstrækkelig belyste. Således finder man i et arbejde fra 2007 en co-existerende ovariel malignitetsrate på 0,97 % (2 ud af 206 ptt.) ved makroskopisk normale ovarier og ingen spredning i øvrigt og ingen malignitet i ovarierne hos kvinder under 45 år. Man foreslår på den baggrund muligheden for at disse unge kvinder med stadium I endometrioide adenocarcinomer kan hysterektomeres med bevarelse af makroskopisk normale ovarier 162. Wright et al. 174 har undersøgt 3269 kvinder med endometriecancer diagnosticeret mellem 1988 og 2004, hvoraf 402 havde bevaret ovarierne. Fordelingen var skæv, idet især yngre kvinder i de tidligste stadier havde beholdt deres ovarier. Imidlertid synes overlevelsen i dette store studie ikke at forringes ved bevarelse af normale ovarier. På trods af disse meget positive resultater bør beslutning om ovariebevarende kirurgi dog tages med varsomhed, da andre studier har vist, at risikoen for synkron ovariecancer er større hos unge patienter angivet til ca 5 % men i visse studier helt op imod 30 % 175. Mindre undersøgelser har sandsynliggjort at hormonsubstitution efter operation for endometriecancer er mulig, men der findes ikke randomiserede undersøgelser af risikoen ved østrogen eller østrogen-gestagen substituering efter hysterektomi og bilateral salpingooophorectomi, idet en stort anlagt amerikansk undersøgelse blev stoppet efter publikation af WHI på det nærmeste umuliggjorde rekruttering af patienter til studiet 176. Problemets omfang behov for centralisering Behandling af endometriecancer hos unge kvinder frembyder således en særlig problemstilling, som ikke findes hos den store gruppe af postmenopausale kvinder med endometriecancer. 1) Rådgivning af disse kvinder vedrørende fordele og risici ved konservativ behandling både i form af uterusbevarende behandling og bevarelse af normale ovarier, samt evt. hormonsubstitution bør foregå på ekspert niveau for at give kvinderne den bedst mulige forudsætning for at tage stilling til den risiko, de evt. ønsker at løbe. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 37 af 55

38 2) Der er ikke konsensus om hverken dosis eller type af gestagenbehandling i litteraturen ej heller om omfanget af operation af unge kvinder med endometriecancer. 3) Opfølgning af disse kvinder både før, under og efter evt. graviditet frembyder særlige problemer idet der ikke findes et godkendt kontrol program, ligesom fordele og ulemper ved de forskellige undersøgelsesmuligheder (Endometriesug, hysteroskopi, ultralyd evt. med 3D, MR, CT og PET-CT) ikke er undersøgt tilstrækkeligt og slet ikke i denne aldersgruppe 163. Da kvinder under 45 år med endometriecancer udgør mindre end 20 cases per år og som ovenfor beskrevet frembyder særlige problemer både i relation til rådgivning, behandling og opfølgning, bør behandlingen af disse kvinder centraliseres til ét behandlingssted i Danmark med henblik på at sikre: 1) Ensartet rådgivning, behandling og opfølgning på ekspertniveau 2) Mulighed for forskning Ligesom endometriecanceren er atypisk hyperplasi (men ikke hyperplasi uden atypi) også sjælden hos unge. Atypisk hyperplasi indebærer en ikke ringe risiko på op til 50 % for samtidig ikke diagnosticeret endometriecancer og behandles derfor på samme måde som endometriecancer. Af denne grund bør også tilfælde af atypisk hyperplasi hos kvinder under 45 år behandles centralt. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 38 af 55

39 Flowchart Endometriecancer hos kvinde under 45 år Fertilitets ønske Intet fertilitetsønske CA 125, FSH, LH, Progesteron x2, Østrogenstatus, Inhibin A og B, Ultralydsscanning, MR og PET-CT, Endometriebiopsi. Grundig patientinformation om risici. CA 125, FSH, LH, Progesteron x2, Østrogenstatus, Inhibin A og B, Ultralydsscanning, PET-CT, Endometriebiopsi. Grundig patientinformation om fordele og ulemper ved oophorectomi og evt. hormonbehandling. Normale blodprøver og Mistanke om ovarietumor, Endometrioidt adenocarcinom Andre histologiske typer eller billeddiagnostik tydende på max højere stadium end 1A eller stadium 1 grad 1 og 2 og højere stadium end 1 eller ikke 50% myometrie nedvækst samt ikke højt differentieret normale blodprøver normale blodprøver ( mistanke højt differentieret endometrioidt endometrioidt adenocarcinom om ovariepatologi ) adenocarcinom ( grad 1) Laparoskopi med skyllevæske Hysterektomi og behandling Hysterektomi med bevarelse af Behandling i henhold til og fjernelse af evt. forstørrede som ved ikke fertilitetsønske normale ovarier guideline lymfeknuder samt evaluering af ovarier. Hysteroskopi.og hvis lokaliseret tumor, da hysteroskopisk resection ellers dybe biopsier. Ved ikke normale ovarier, radikal operation Systemisk gestagen behandling Se kontrol ved intet Kontrol i hht guideline inklusiv / Kontrol i hht guideline (160 mg Megestrolacetat dgl ). fertilitetsønske plus CA125, Inhibin, Alternativt Levonovaspiral og ultralydsscanning og PET-CT lavere systemisk ved indikation gestagenbehandling evt MPA. Behandlingsvarighed 3-4 mdr. efterfulgt af hysteroskopi kontrol. Ved regression 3 mdr uden behandling efterfulgt af ny hysteroskopi med biopsi. Herefter kan graviditet forsøges. Efter endt graviditet, hysterektomi se under ikke fertilitetsønske Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 39 af 55

40 ; Carcionosarkomer Definition Carcinosarkomer er en relativ sjælden, aggressiv, tumor i uterus, der udgør ca. 3% af de maligne uterine neoplasmer. Carcinosarkomerne er opbygget af både epitelialt udseende og mesynchemalt udseende komponenter. Tumorerne opstår hovedsaligt hos postmenopausale kvinder og hovedsymptom er postmenopausal blødning. Tumor er tidligere benævnt malign Müllerian mixed tumor og malign mesodermal mixed tumor. Tumorerne beskrives ofte stadig som en blandet epitelial og mesenchymal tumor, selvom der er stigende evidens for, at tumor er monoklonal og bør opfattes som undergruppe af endometrie carcinomer. (WHO 2003) Ifølge den nyeste FIGO klassifikation (2009), skal carcinosarkomer stadieindeles på samme måde som øvrige endometriecarcinomer. Stadieinddeling Der henvises venligst til Mutch 130 : Adenosarcomas Stage I: tumor limited to uterus. IA: tumor limited to endometrium/endocervix (without myometrial invasion). IB: tumor invades up to less than half of myometrium. IC: tumor invades to more than one half of myometrium. Stage II: tumor extends to the pelvis. IIA: adnexal involvement. IIB: tumor extends to extrauterine pelvic tissue. Stage III: tumor invades abdominal tissues (not just protruding into the abdomen). IIIA: one site. IIIB: more than one site. IIIC: metastasis to pelvic and/or para-aortic lymph nodes. Stage IV: tumor invades bladder and/or rectum and/or distant metastasis. IVA: tumor invades bladder and/or rectum. IVB: distant metastasis. Two different substagings for LMS/ESS and adenosarcomas. Carcinosarcomas Carcinosarcomas should be staged as carcinomas of the corpus uteri Kirurgi: Den anbefalede standardbehandling er total abdominal hysterektomi, bilateral salpingooforektomi, omentektomi, lymfeknudefjernelse i bækken og paraaortalt samt maksimal debulking af tumorvæv. Der er hyppigt metastaser til lymfeknuder. Patologi: Carcinosarkomer opfattes som en subgruppe af endometrie carcinomer og udskæring og beskrivelse af præparatet følger den tidligere beskreven fremgangsmåde. Det skal dog pointeres at der skal tages ekstensivt ud fra tumor, da denne kan have et meget heterogent billede. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 40 af 55

41 Adjuverende behandling: Der findes meget få randomiserede undersøgelser der belyser effekten af adjuverende behandling ved carcinosarkomer. En del af undersøgelserne svækkes endvidere af, at carcinosarkomerne ikke undersøges isoleret, men indgår i grupper af uterine sarkomer som leiomyosarkomer og endometriestromasarkomer.. Der foreligger dog enkelte undersøgelser af effekten af adjuverende behandling af carcinosarkomer. GOG 150, er et randomiseret studie af patienter med stadium 1-4 carcinosarkom, uden sygdom uden for abdomen og med residualtumor størrelse på mindre end 1cm. Der indgik 206 patienter i projektet og disse blev randomiseret mellem strålebehandling og kemoterapi. Studiet viste, at adjuverende kemoterapi havde færre toksiske langtidsbivirkninger end strålebehandling og viste også en tendens til øget overlevelse hos disse patienter. GOG 161 er en prospektiv randomiseret undersøgelse af avanceret eller recurrent carcinosarkom. Denne viser en øget overlevelse hos patienter der blev behandlet med kombinations kemoterapi, ifosfamide og paclitaxel, i forhold til dem der kun blev behandlet med ifosfamide. Radioterapi: Traditionelt har strålebehandling været anvendt med eller uden PDR. Hidtil har man ikke kunnet vise effekt på overlevelse, men kun på andelen af lokale recidiver i strålefeltet. Nyere retrospektive opgørelse har konkluderet effekt af strålebehandling på både progressionsfrit interval og overlevelse for patienter der ikke har fået foretaget lymfeknude exairese, men der findes ikke randomiserede prospektive undersøgelser. Kemoterapi ved avanceret sygdom: Platiner, ifosfamid, adriamycin og taxol har vist effekt ved dissemineret sygdom. Kontrol: Der anbefales minimum 5 års klinisk follow up ; ; Sarkomer Sarkomer i uterus er sjældne (4 % af alle maligne tumorer i uterus), og den publicerede litteratur er ofte i form af case reports. Sarkomerne opstår enten i endometriet eller i myometriet, og der findes flere forskellige typer. I dette afsnit gennemgås de to hyppigste typer (leiomyosarkom og endometriestromasarkom), hvoraf det hyppigste er leiomyosarkom, som udgør mere end 50 % af alle uterine sarkomer. Ekstremt sjældne typer, som ikke omtales her, er adenosarkom, rhabdomyosarkom og alveolar soft part sarkom. En detaljeret gennemgang af alle sarkomtyper findes f.eks. i Morrow & Curtin, Synopsis of Gynecologic Oncology. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 41 af 55

42 Udredning og visitation Flertallet af sarkomerne i uterus diagnosticeres med enkelte undtagelser blandt postmenopausale kvinder, men det lavmaligne stromale sarkom ses ofte blandt præmenopausale kvinder. De præoperative symptomer er vaginal blødning samt ubehag/smerter fra en tumor i det lille bækken. Der er ikke evidens for, at leiomyosarkomer vokser hurtigere end leiomyomer. Diagnosen stilles i mange tilfælde først postoperativt, men de fleste kvinder vil på grund af vaginalblødningen have fået foretaget en præoperativ endometriediagnostik. Såfremt der præoperativt er mistanke om sarkom, bør kvinden have foretaget røntgen af thorax samt CT/MR scanning af abdomen og det lille bækken. Den primære behandling er operation, som i henhold til Sundhedsstyrelsens retningslinier bør foregå på et af de 5 gyn-onkologiske centre. Patologisk-anatomisk procedure for sarkomer Formål Undersøgelsens formål er de samme som for de maligne, epiteliale tumorer. Uterine sarkomer er sjældne. Hyppigst forekommende er: Leiomyosarkom vanlig tencelletype. Sjældne forekommende varianter: -epiteloidt leiomyosarkom -myksoidt leiomyosarkom Endometrialt stroma sarkom -lavmalignt. Udifferentieret endometrialt sarkom (endometrialt stroma sarkom -højmalignt). Ekstremt sjældne typer er adenosarkom, rhabdomyosarkom og alveolar soft part sarkom. Carcinosarkom registreres under maligne, epiteliale tumorer. Makroskopisk procedure Følgende registreres: Tumor unifokal multifokal. Tumors største diameter. Ved multifokal tumor diameter af største fokus. For tumorer udgået fra endometriet angives den dybeste nedvækst i myometriet. Tumorindvækst i cervix. Tumorvækst i serosa og/eller parametrier. Ekstrauterin spredning. Mikroskopisk procedure Trojani gradering (FNCLCC- score) kan ikke anvendes som prognostisk indikator for uterine sarcomer. Diagnosen uterint sarcom er i sig selv en ufavorabel prognostisk faktor, undtaget når diagnosen er low grade endometrialt stromalt sarcom Følgende registreres: Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 42 af 55

43 Tumortypen klassificeres efter WHO Mitosetallet i 10 HPF angives. (Vurderes ved 10 x wide ocular og 40 x objektiv svarende til synsfeltdiameter på 0,663 mm og synsareal på 0,345 mm 2. Der tælles minimum 30 konsekutive HPF). Koagulativ tumornekrose. (kun ved leiomyosarkom). Karinvasion De makroskopiske fund be-eller afkræftes, herunder: Tumorvækst i serosa. Spredning til parametrier, cervix/vagina, adnexae, lymfeknuder eller øvrige lokalisationer Stadieinddeling Der henvises venligst til Mutch 130 : Staging of uterine sarcomas (leiomyosarcomas, endometrial stromal sarcomas, and adenosarcomas). Stage I: tumor limited to uterus. IA: less than 5 cm. IB: greater than or equal to 5 cm [1 2]. Stage II: tumor extends to the pelvis. IIA: adnexal involvement. IIB: tumor extends to extrauterine pelvic tissue. Stage III: tumor invades abdominal tissues (not just protruding into the abdomen). IIIA: one site. IIIB: more than one site. IIIC: metastasis to pelvic and/or para-aortic lymph nodes. Stage IV: tumor invades bladder and/or rectum and/or distant metastasis. IVA: tumor invades bladder and/or rectum. IVB: distant metastasis. Two different substagings for LMS/ESS and adenosarcomas. Endometrial stromal sarcomas (ESS) Simultaneous tumors of the uterine corpus and ovary/pelvis in association with ovarian/pelvic endometriosis should be classified as independent primary tumors. Kirurgi Leiomyosarkom. Den primære kirurgi består af total abdominal hysterektomi. Det anbefales ofte at foretage bilateral salphingo-oophorectomi, men evidensen for dette indgreb er ikke stor. En forholdsvis stor retrospektiv case-control undersøgelse fra Mayo Clinic fandt at overlevelsen var uafhængig af hvorvidt ovarierne var efterladt in situ. På mange udenlandske centre anbefales kirurgisk stadieinddeling i form af pelvin og para-aortal lymfeknude sampling samt partiel omentectomi og peritoneal cytologi. Litteraturen vedrørende kirurgisk stadieinddeling er yderst sparsom, og der er ikke baggrund for at afgøre, om denne procedure bør foretages. I et ikke publiceret GOG studie (GOG-LAP2) af 59 kvinder med leiomyosarkom i klinisk stadium I eller II havde 2 lymfeknudemetastaser, 2 havde spredning til adnexae og 3 havde en positiv peritoneal Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 43 af 55

44 cytologi. Lavmalignt endometrie stromasarkom (low grade endometrial stromal sarcoma). Denne tumor har en god prognose og overlevelsen svarer til baggrundsbefolkningens % af stadium I tumorer recidiverer imidlertid, og recidiverne optræder hyppigst lokalt i det lille bækken. Af denne årsag anbefales det at foretage en radikal hysterektomi uden lymfeknude dissektion, idet lymfeknude metastaser er sjældne. Occulte metastaser til parametrier og ovarier er beskrevet, og det må anbefales kun undtagelsesvis ikke at foretage bilateral salphingo-oophorectomi. Udifferentieret endometrialt sarkom (tidl. højmalignt endometrie stromasarkom). Det udifferentierede stromasarkom har en langt dårligere prognose end det lavmaligne, og sygdommen recidiverer ofte udenfor det lille bækken. Den primære kirurgi er total abdominal hysterektomi og bilateral salphingo-oophorectomi. Der kan foretages kirurgisk stadieinddeling, såfremt det anses for at have indflydelse på valg af postoperativ terapi. Stråleterapi Adjuverende. Der er ikke påvist effekt af stråleterapi på overlevelsen af kvinder med uterussarkomer. I en retrospektiv undersøgelse samt litteraturgennemgang af patienter med stromasarkomer konkluderes det, at adjuverende strålebehandling nedsætter recidivfrekvensen. Konklusion: Der kommer næppe nogensinde et prospektivt, randomiseret studie, der er tilstrækkelig stort til at afklare værdien af adjuverende strålebehandling. Adjuverende strålebehandling bør overvejes ved udifferentieret endometrialt sarkom. Herudover bør strålebehandling overvejes ved ikke radikal operation. Hormonbehandling Adjuverende. Der foreligger ikke brugbare data. Avanceret sygdom. Ved lavmaligne stromasarkomer foreligger flere kasuistiske meddelelser om langvarige remissioner på gestagen. I et retrospektivt studie fandtes en responsrate på 46 % med responsvarighed på måneder ved behandling med forskellige gestagener. Der er kasuistisk meddelelser om remission på gestagen eller anden hormonmanipulation ved lavmaligne leiomyosarkomer. Konklusion: Gestagen kan forsøges ved recidiv af lavmaligne stromasarkomer og leiomyosarkomer. Kemoterapi Adjuverende. Der foreligger en enkelt prospektiv undersøgelse, hvor man randomiserede 156 radikalt opererede sarkompatienter til enten 8 serier Adriamycin 60 mg/m2 givet med 3 ugers interval versus kontrol. Adjuverende strålebehandling var tilladt. Der var ikke signifikant forskel på recidivrate eller tid til progression. Undersøgelsen inkluderede både leiomyosarcomer, Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 44 af 55

45 carcinosarkomer og stromasarkomer. Konklusion: Adjuverende kemoterapi kan ikke anbefales udenfor protokollerede rammer. Avanceret sygdom. Der er generelt lave responsrater på kemoterapi til kvinder med leiomyosarkomer og højmaligne stromasarkomer. Der anbefales behandling som ved andre bløddelssarkomer. Kontrol Sarkomer primært metastaserer hæmatogent, og kirurgisk fjernelse af lungemetastaser har et kurativt potentiale. Patienter med sarkomer bør derfor kontrolleres med røntgen af thorax. Kontrollen bør fortsætte i mindst 5 år. Referencer 1. Purdie DM, Green AC. Epidemiology of endometrial cancer. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001;15: Gucer F, Reich O, Tamussino K, Bader AA, Pieber D, Scholl W et al. Concomitant endometrial hyperplasia in patients with endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 1998; 69: Westhoff C, Heller D, Drosinos S, Tancer L. Risk factors for hyperplasia-associated versus atrophy-associated endometrial carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: Ohkawara S, Jobo T, Sato R, Kuramoto H. Comparison of endometrial carcinoma coexisting with and without endometrial hyperplasia. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000; 21: Poulsen HK. The Danish Endometrial Cancer Study (DEMCA). Acta Oncol. 1989; 28: Poulsen HK, Jacobsen M, Bertelsen K, Andersen JE, Ahrons S, Bock JE et al. [Patients with early stages of endometrial cancer should be spared adjuvant radiotherapy. Danish Endometrial Cancer Group]. Ugeskr. Laeger 1997; 159: Lalloo F, Evans G. Molecular genetics and endometrial cancer. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001; 15: Bisgaard, M. L. and Bernstein, I. HNPCC årsrapport Ref Type: Report. 9. Bermejo JL, Büchner FL, Hemminki K. Ann. Oncol. 2004; 15: Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet. Gynecol. 1995; 85: Shapiro S, Kelly JP, Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich SP, Rosenshein NB et al. Risk of localized and widespread endometrial cancer in relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens. N. Engl. J. Med. 1985; 313: Cuzick J, Powles T, Veronesi U, Forbes J, Edwards R, Ashley S et al. Overview of the main outcomes in breastcancer prevention trials. Lancet 2003; 361: Bergman L, Beelen ML, Gallee MP, Hollema H, Benraadt J, van Leeuwen FE. Risk and prognosis of endometrial cancer after tamoxifen for breast cancer. Comprehensive Cancer Centres' ALERT Group. Assessment of Liver and Endometrial cancer Risk following Tamoxifen. Lancet 2000; 356: Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 45 af 55

46 15. Magriples U, Naftolin F, Schwartz PE, Carcangiu ML. High-grade endometrial carcinoma in tamoxifen-treated breast cancer patients. J. Clin. Oncol. 1993; 11: Dallenbach-Hellweg G, Schmidt D, Hellberg P, Bourne T, Kreuzwieser E, Doren M et al. The endometrium in breast cancer patients on tamoxifen. Arch. Gynecol. Obstet. 2000; 263: Cauley J. More studiet 40 mdrs data. Proc Annual meeting Am Soc Clin Oncol Ref Type: Conference Proceeding. 18. Sturdee DW, Ulrich LG, Barlow DH, Wells M, Campbell MJ, Vessey MP et al. The endometrial response to sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy. BJOG. 2000; 107: Pike MC, Peters RK, Cozen W, Probst-Hensch NM, Felix JC, Wan PC et al. Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89: Hill DA, Weiss NS, Beresford SA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL et al. Continuous combined hormone replacement therapy and risk of endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 183: McGonigle KF, Karlan BY, Barbuto DA, Leuchter RS, Lagasse LD, Judd HL. Development of endometrial cancer in women on estrogen and progestin hormone replacement therapy. Gynecol. Oncol. 1994;55: Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985; 56: Triwitayakorn A, Rojanasakul A. Management of endometrial hyperplasia: a retrospective analysis. J. Med. Assoc. Thai. 1999; 82: Tabata T, Yamawaki T, Yabana T, Ida M, Nishimura K, Nose Y. Natural history of endometrial hyperplasia. Study of 77 patients. Arch. Gynecol. Obstet. 2001; 265: Orbo A, Baak JP, Kleivan I, Lysne S, Prytz PS, Broeckaert MA et al. Computerised morphometrical analysis in endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern Norway. J. Clin. Pathol. 2000; 53: Trevoux R, De Brux J, Castanier M, Nahoul K, Soule JP, Scholler R. Endometrium and plasma hormone profile in the peri-menopause and post-menopause. Maturitas 1986; 8: Terakawa N, Kigawa J, Taketani Y, Yoshikawa H, Yajima A, Noda K et al. The behavior of endometrial hyperplasia: a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group. J. Obstet. Gynaecol. Res. 1997; 23: Lindahl B, Willen R. Spontaneous endometrial hyperplasia. A prospective, 5 year follow-up of 246 patients after abrasio only, including 380 patients followed-up for 2 years. Anticancer Res. 1994; 14: Tavassoli F, Kraus FT. Endometrial lesions in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia. Am. J. Clin. Pathol. 1978; 70: Kurman RJ, Norris HJ. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from welldifferentiated carcinoma. Cancer 1982; 49: Janicek MF, Rosenshein NB. Invasive endometrial cancer in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia. Gynecol. Oncol. 1994; 52: Xie X, Lu WG, Ye DF, Chen HZ, Fu YF. The value of curettage in diagnosis of endometrial hyperplasia. Gynecol. Oncol. 2002; 84: Hunter JE, Tritz DE, Howell MG, DePriest PD, Gallion HH, Andrews SJ et al. The prognostic and therapeutic implications of cytologic atypia in patients with endometrial hyperplasia. Gynecol. Oncol. 1994; 55: Lambert B, Muteganya D, Lepage Y, Boivin Y. Complex hyperplasia of the endometrium. Predictive value of curettage vs. hysterectomy specimens. J. Reprod. Med. 1994; 39: Dunton CJ, Baak JP, Palazzo JP, van Diest PJ, McHugh M, Widra EA. Use of computerized morphometric analyses of endometrial hyperplasias in the prediction of coexistent cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 174: Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 46 af 55

47 36. Jensen HH, Hussain SF, Pedersen PH, Andreasson B. [Atypical endometrial hyperplasia. Prognosis and course]. Ugeskr. Laeger 2000; 162: Gredmark T, Kvint S, Havel G, Mattsson LA. Histopathological findings in women with postmenopausal bleeding. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995; 102: Horwitz RI, Feinstein AR, Horwitz SM, Robboy SJ. Necropsy diagnosis of endometrial cancer and detection-bias in case/control studies. Lancet 1981; 2: Koss LG, Schreiber K, Oberlander SG, Moussouris HF, Lesser M. Detection of endometrial carcinoma and hyperplasia in asymptomatic women. Obstet. Gynecol. 1984; 64: Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, Wells M, Gydesen H, Campbell M et al. Is the timing of withdrawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen-progestagen replacement therapy? UK Continuous Combined HRT Study Investigators. Lancet 1994; 344: Archer DF, Lobo RA, Land HF, Pickar JH. A comparative study of transvaginal uterine ultrasound and endometrial biopsy for evaluating the endometrium of postmenopausal women taking hormone replacement therapy. Menopause. 1999; 6: Tepper R, Beyth Y, Altaras MM, Zalel Y, Shapira J, Cordoba M et al. Value of sonohysterography in asymptomatic postmenopausal tamoxifen-treated patients. Gynecol. Oncol. 1997; 64: Powles TJ, Bourne T, Athanasiou S, Chang J, Grubock K, Ashley S et al. The effects of norethisterone on endometrial abnormalities identified by transvaginal ultrasound screening of healthy post-menopausal women on tamoxifen or placebo. Br. J. Cancer 1998; 78: Cohen I, Beyth Y, Azaria R, Flex D, Figer A, Tepper R. Ultrasonographic measurement of endometrial changes following discontinuation of tamoxifen treatment in postmenopausal breast cancer patients. BJOG. 2000; 107: Stock RJ, Kanbour A. Prehysterectomy curettage. Obstet. Gynecol. 1975; 45: Epstein E, Ramirez A, Skoog L, Valentin L. Dilatation and curettage fails to detect most focal lesions in the uterine cavity in women with postmenopausal bleeding. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001; 80: Batool T, Reginald PW, Hughes JH. Outpatient pipelle endometrial biopsy in the investigation of postmenopausal bleeding. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994; 101: Ben Baruch G, Seidman DS, Schiff E, Moran O, Menczer J. Outpatient endometrial sampling with the Pipelle curette. Gynecol. Obstet. Invest 1994; 37: Ferry J, Farnsworth A, Webster M, Wren B. The efficacy of the pipelle endometrial biopsy in detecting endometrial carcinoma. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1993; 33: Newell KJ, Sawka BW, Rudrick BF, Driman DK. GEWF solution. Arch. Pathol. Lab Med. 2001; 125: Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz AP et al. Carcinoma of the corpus uteri. J. Epidemiol. Biostat. 2001; 6: Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB. Surgical pathologic spread patterns of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 1987; 60: Chi DS, Barakat RR, Palayekar MJ, Levine DA, Sonoda Y, Alektiar K, Brown CL, Abu-Rustum NR. The incidence of pelvic lymph node metastasis by FIGO staging for patients with adequately surgically staged endometrial adenocarcinoma of endometrioid histology. Int J Gynecol Cancer 2008;18: Malur S, Possover M, Michels W, Schneider A. Laparoscopic-assisted vaginal versus abdominal surgery in patients with endometrial cancer--a prospective randomized trial. Gynecol. Oncol. 2001; 80: Gemignani ML, Curtin JP, Zelmanovich J, Patel DA, Venkatraman E, Barakat RR. Laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy for endometrial cancer: clinical outcomes and hospital charges. Gynecol. Oncol. 1999; 73: Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 47 af 55

48 56. Holub Z. Vaginal cuff recurrence of endometrial cancer treated by laparoscopicassisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2003; 90: Holub Z, Jabor A, Bartos P, Eim J, Kliment L. Laparoscopic pelvic lymphadenectomy in the surgical treatment of endometrial cancer: results of a multicenter study. JSLS. 2002; 6: Magrina JF, Mutone NF, Weaver AL, Magtibay PM, Fowler RS, Cornella JL. Laparoscopic lymphadenectomy and vaginal or laparoscopic hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy for endometrial cancer: morbidity and survival. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 181: Chu CS, Randall TC, Bandera CA, Rubin SC. Vaginal cuff recurrence of endometrial cancer treated by laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2003; 88: Querleu D, Occelli B, Leblanc E, Narducci F. Three cases of vaginal cuff recurrence of endometrial cancer after laparoscopic assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2003; 90: Sonoda Y, Zerbe M, Smith A, Lin O, Barakat RR, Hoskins WJ. High incidence of positive peritoneal cytology in low-risk endometrial cancer treated by laparoscopically assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2001; 80: Vergote I, De S, I, Amant F. Incidence of positive peritoneal cytology in low-risk endometrial cancer treated by laparoscopically assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2002; 84: Ramirez PT, Frumovitz M, Wolf JK, Levenback C. Laparoscopic port-site metastases in patients with gynecological malignancies. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: Muntz HG, Goff BA, Madsen BL, Yon JL. Port-site recurrence after laparoscopic surgery for endometrial carcinoma. Obstet. Gynecol. 1999; 93: Wang PH, Yen MS, Yuan CC, Chao KC, Ng HT, Lee WL et al. Port site metastasis after laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy for endometrial cancer: possible mechanisms and prevention. Gynecol. Oncol. 1997; 66: Zayyan KS, Kazmi NT. Port site metastasis after laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy for endometrial cancer: possible mechanisms and prevention. Gynecol. Oncol. 1998; 70: The writing committee on behalf of the ASTEC study group. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 2009; 373: Silver DF, Wheeless CR, Abbas FM. A vaginal and extraperitoneal approach to surgically stage patients with endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2001; 81: Cragun JM, Havrilesky LJ, Calingaert B, Synan I, Secord AA, Soper JT et al. Retrospective analysis of selective lymphadenectomy in apparent early-stage endometrial cancer. J. Clin. Oncol. 2005; 23: Trimble EL, Kosary C, Park RC. Lymph node sampling and survival in endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 1998; 71: Mariani A, Webb MJ, Galli L, Podratz KC. Potential therapeutic role of para-aortic lymphadenectomy in nodepositive endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2000; 76: Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Podratz KC. Routes of lymphatic spread: a study of 112 consecutive patients with endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2001; 81: Yenen MC, Dilek S, Dede M, Goktolga U, Deveci MS, Aydogu T. Pelvic-paraaortic lymphadenectomy in clinical Stage I endometrial adenocarcinoma: a multicenter study. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; 24: Orr JW. Surgical staging of endometrial cancer: does the patient benefit? Gynecol. Oncol. 1998; 71: Doering DL, Barnhill DR, Weiser EB, Burke TW, Woodward JE, Park RC. Intraoperative evaluation of depth of myometrial invasion in stage I endometrial adenocarcinoma. Obstet. Gynecol. 1989; 74: Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 48 af 55

49 76. Vorgias G, Hintipas E, Katsoulis M, Kalinoglou N, Dertimas B, Akrivos T. Intraoperative gross examination of myometrial invasion and cervical infiltration in patients with endometrial cancer: decision-making accuracy. Gynecol. Oncol. 2002; 85: Franchi M, Ghezzi F, Melpignano M, Cherchi PL, Scarabelli C, Apolloni C et al. Clinical value of intraoperative gross examination in endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2000; 76: Trope C, Kristensen GB, Abeler VM. Clear-cell and papillary serous cancer: treatment options. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001; 15: Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Calori G, Podratz KC. Role of wide/radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection in endometrial cancer with cervical involvement. Gynecol. Oncol. 2001; 83: C.L. Creutzberg, W.L.J. van Putten, P.C.M. Koper, M.L.M. Lybeert, J.J. Jobsen, C.C. Warlam-Rodenhuis, K.A. De Winter, L.C.H. Lutgens, A.C. van den Bergh, E. van de Steen-Banasik, H. Beerman. PORTEC Study Group and M. van Lent, Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-i endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. Lancet; 355 (2000): Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, Ziano RJ, Spirtos NM, Bloss JD, et al. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecologic Oncology 2004;92(3): The writing committee on behalf of the ASTEC study group. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet 2009; 373: Marcus E. Randall, Virginia L. Filiaci, Hyman Muss, Nick M. Spirtos, Robert S. Mannel, Jeffrey Fowler, J. Tate Thigpen, and Jo Ann Benda. Randomized Phase III Trial of Whole-Abdominal Irradiation Versus Doxorubicin and Cisplatin Chemotherapy in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study J Clin Oncol 24: R Maggi, A Lissoni, F Spina, M Melpignano, P Zola, G Favalli, A Colombo and R Fossati, Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial British Journal of Cancer (2006) 95, Nobuyuki Susumu, Satoru Sagae, Yasuhiro Udagawa, Kenji Niwa, Hiroyuki Kuramoto, Shinji Satoh, Ryuichi Kudo, Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer: A Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic Oncology 108 (2008) Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz APM, Ngan Hys, Pecorelli S. Carcinoma of the Corpus Uteri. FIGO Annual Report T. Hogberg, P. Rosenberg, G. Kristensen, C. F. de Oliveira, R. de Pont Christensen, B. Sorbe, C. Lundgren, T. Salmi, H. Andersson and N. S. Reed. A randomized phase-iii study on adjuvant treatment with radiation (RT) ± chemotherapy (CT) in early-stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991), Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings, Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: Randomized Phase III Trial Comparing Concurrent Chemoradiation and Adjuvant Chemotherapy With Pelvic Radiation Alone in High Risk and Advanced Stage Endometrial Carcinoma: PORTEC Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet. Gynecol. 1980; 56: Greven KM. Tailoring radiation to the extent of disease for uterine-confined endometrial cancer Chadha M. Gynecologic brachytherapy-ii: Intravaginal brachytherapy for carcinoma of the endometrium Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 49 af 55

50 92. Greven KM. Is there a role for a brachytherapy vaginal cuff boost in the adjuvant management of patients with uterine-confined endometrial cancer? Irwin C. The role of adjuvant radiotherapy in carcinoma of the endometrium-results in 550 patients with pathologic stage I disease Chao CK. Medically inoperable stage I endometrial carcinoma: a few dilemmas in radiotherapeutic management Ackerman I. Endometrial carcinoma--relative effectiveness of adjuvant irradiation vs therapy reserved for relapse Creutzberg CL. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial Hasbini A. Outcome after salvage radiotherapy (brachytherapy +/-external) in patients with a vaginal recurrence from endometrial carcinomas Ackerman I, Malone S, Thomas G, Franssen E, Balogh J, Dembo A. Endometrial carcinoma-relative effectiveness of adjuvant irradiation vs therapy reserved for relapse. Gynecol. Oncol. 1996; 60: Piver MS, Rutledge FN, Copeland L, Webster K, Blumenson L, Suh O. Uterine endolymphatic stromal myosis: a collaborative study. Obstet. Gynecol. 1984; 64: O'Brien AA, O'Briain DS, Daly PA. Aggressive endometrial stromal sarcoma responding to medroxyprogesterone following failure of tamoxifen and combination chemotherapy. Case report. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1985; 92: Maluf FC, Sabbatini P, Schwartz L, Xia J, Aghajanian C. Endometrial stromal sarcoma: objective response to letrozole. Gynecol. Oncol. 2001; 82: Mesia AF, Demopoulos RI. Effects of leuprolide acetate on low-grade endometrial stromal sarcoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: Uchida T, Nakakawaji K, Sakamoto J, Kojima H, Murakami H, Kato J et al. The effectiveness of medroxyprogesterone in the treatment of multiple metastasizing leiomyosarcomas: report of a case. Surg. Today 1996; 26: Abu-Rustum NR, Curtin JP, Burt M, Jones WB. Regression of uterine low-grade smooth-muscle tumors metastatic to the lung after oophorectomy. Obstet. Gynecol. 1997; 89: Omura GA, Blessing JA, Major F, Lifshitz S, Ehrlich CE, Mangan C et al. A randomized clinical trial of adjuvant adriamycin in uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1985; 3: Piver MS, Lele SB, Marchetti DL, Emrich LJ. Effect of adjuvant chemotherapy on time to recurrence and survival of stage I uterine sarcomas. J. Surg. Oncol. 1988; 38: Hempling RE, Piver MS, Baker TR. Impact on progression-free survival of adjuvant cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin (adriamycin), and dacarbazine (CYVADIC) chemotherapy for stage I uterine sarcoma. A prospective trial. Am. J. Clin. Oncol. 1995; 18: Hannigan EV, Freedman RS, Rutledge FN. Adjuvant chemotherapy in early uterine sarcoma. Gynecol. Oncol. 1983; 15: Riddle PJ, Echeta CB, Manek S, Lavery BA, Charnock FM, Mackenzie I et al. Retrospective study of management of uterine sarcomas at Oxford : role of adjuvant treatment. Clin. Oncol.(R. Coll. Radiol.) 2002; 14: Reddoch JM, Burke TW, Morris M, Tornos C, Levenback C, Gershenson DM. Surveillance for recurrent endometrial carcinoma: development of a follow-up scheme. Gynecol. Oncol. 1995; 59: Berchuck A, Anspach C, Evans AC, Soper JT, Rodriguez GC, Dodge R et al. Postsurgical surveillance of patients with FIGO stage I/II endometrial adenocarcinoma. Gynecol. Oncol. 1995; 59: Shumsky AG, Stuart GC, Brasher PM, Nation JG, Robertson DI, Sangkarat S. An evaluation of routine follow-up of patients treated for endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 1994; 55: Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 50 af 55

51 113. Tjalma WA, van Dam PA, Makar AP, Cruickshank DJ. The clinical value and the cost-effectiveness of follow-up in endometrial cancer patients. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: Gadducci A, Cosio S, Fanucchi A, Cristofani R, Genazzani AR. An intensive follow-up does not change survival of patients with clinical stage I endometrial cancer. Anticancer Res. 2000; 20: Owen P, Duncan ID. Is there any value in the long term follow up of women treated for endometrial cancer? Br. J. Obstet. Gynaecol. 1996; 103: Morice P, Levy-Piedbois C, Ajaj S, Pautier P, Haie-Meder C, Lhomme C et al. Value and cost evaluation of routine follow-up for patients with clinical stage I/II endometrial cancer. Eur. J. Cancer 2001; 37: Podczaski E, Kaminski P, Gurski K, MacNeill C, Stryker JA, Singapuri K et al. Detection and patterns of treatment failure in 300 consecutive cases of "early" endometrial cancer after primary surgery. Gynecol. Oncol. 1992; 47: Salvesen HB, Akslen LA, Iversen T, Iversen OE. Recurrence of endometrial carcinoma and the value of routine follow up. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104: Tjalma WA, van Dam PA, Makar AP, Cruickshank DJ. The clinical value and the cost-effectiveness of follow-up in endometrial cancer patients. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: Hannigan EV, Freedman RS, Elder KW, Rutledge FN. Treatment of advanced uterine sarcoma with vincristine, actinomycin D, and cyclophosphamide. Gynecol. Oncol. 1983; 15: Omura GA, Major FJ, Blessing JA, Sedlacek TV, Thigpen JT, Creasman WT et al. A randomized study of adriamycin with and without dimethyl triazenoimidazole carboxamide in advanced uterine sarcomas. Cancer 1983; 52: Muss HB, Bundy B, DiSaia PJ, Homesley HD, Fowler WC, Jr., Creasman W et al. Treatment of recurrent or advanced uterine sarcoma. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin and cyclophosphamide (a phase III trial of the Gynecologic Oncology Group). Cancer 1985; 55: Gershenson DM, Kavanagh JJ, Copeland LJ, Edwards CL, Stringer CA, Wharton JT. Cisplatin therapy for disseminated mixed mesodermal sarcoma of the uterus. J. Clin. Oncol. 1987; 5: Peters WA, III, Rivkin SE, Smith MR, Tesh DE. Cisplatin and adriamycin combination chemotherapy for uterine stromal sarcomas and mixed mesodermal tumors. Gynecol. Oncol. 1989; 34: Baker TR, Piver MS, Caglar H, Piedmonte M. Prospective trial of cisplatin, adriamycin, and dacarbazine in metastatic mixed mesodermal sarcomas of the uterus and ovary. Am. J. Clin. Oncol. 1991; 14: Sutton GP, Blessing JA, Rosenshein N, Photopulos G, DiSaia PJ. Phase II trial of ifosfamide and mesna in mixed mesodermal tumors of the uterus (a Gynecologic Oncology Group study). Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161: Sutton G, Brunetto VL, Kilgore L, Soper JT, McGehee R, Olt G et al. A phase III trial of ifosfamide with or without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol. Oncol. 2000; 79: Curtin JP, Blessing JA, Soper JT, DeGeest K. Paclitaxel in the treatment of carcinosarcoma of the uterus: a gynecologic oncology group study. Gynecol.Oncol. 2001; 83: Gershenson DM, Kavanagh JJ, Copeland LJ, Edwards CL, Freedman RS, Wharton JT. High-dose doxorubicin infusion therapy for disseminated mixed mesodermal sarcoma of the uterus. Cancer 1987; 59: Mutch. The new FIGO staging system for cancers of the vulva, cervix, endometrium and sarcomas. Gynecologic Oncology, 115: ; Giuntoli RL, Metzinger DS, DiMarco CS, Cha SS, Sloan JA, Keeney GL et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol. Oncol. 2003; 89: 460. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 51 af 55

52 132. Weitmann HD, Knocke TH, Kucera H, Potter R. Radiation therapy in the treatment of endometrial stromal sarcoma. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2001; 49: Hawkins RE, Wiltshaw E, Mansi JL. Ifosfamide with and without adriamycin in advanced uterine leiomyosarcoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 1990; 26 Suppl: S26-S Thigpen JT, Blessing JA, Beecham J, Homesley H, Yordan E. Phase II trial of cisplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced or recurrent uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 1991; 9: Thigpen JT, Blessing JA, Wilbanks GD. Cisplatin as second-line chemotherapy in the treatment of advanced or recurrent leiomyosarcoma of the uterus. A phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1986; 9: Sutton G, Blessing JA, Ball H. Phase II trial of paclitaxel in leiomyosarcoma of the uterus: a gynecologic oncology group study. Gynecol. Oncol. 1999; 74: Edmonson JH, Blessing JA, Cosin JA, Miller DS, Cohn DE, Rotmensch J. Phase II study of mitomycin, doxorubicin, and cisplatin in the treatment of advanced uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol.Oncol. 2002; 85: Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, Geller G, Lovegren M, Aghajanian C et al. Gemcitabine and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J. Clin.Oncol. 2002; 20: Sutton G, Blessing JA, Park R, DiSaia PJ, Rosenshein N. Ifosfamide treatment of recurrent or metastatic endometrial stromal sarcomas previously unexposed to chemotherapy: a study of the Gynecologic Oncology Group. Obstet. Gynecol. 1996; 87: Yamawaki T, Shimizu Y, Hasumi K. Treatment of stage IV "high-grade" endometrial stromal sarcoma with ifosfamide, adriamycin, and cisplatin. Gynecol. Oncol. 1997; 64: Szlosarek PW, Lofts FJ, Pettengell R, Carter P, Young M, Harmer C. Effective treatment of a patient with a highgrade endometrial stromal sarcoma with an accelerated regimen of carboplatin and paclitaxel. Anticancer Drugs 2000; 11: Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365: de Vries C S, Bromley S E, Thomas H et al. Tibolone and Endometrial Cancer A Cohort and Nested Case-Control Study in the UK. Drug Safety 2005; 28: Archer D F, Hendrix S, Gallagher J C, Rymer J, Skouby S Ferenczy A et al. Endometrial effects of Tibolone. Journal of Clin Endocrinol and Metab 92(3): Beresford SAA, Weiss NS, Voight LF et al Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women Lancet 1997; 349: Pukkala E, Tulenheimo-Silfvast, Leminen A. Incidence of cancer among women using long versus monthly cycle hormonal replacement therapy, Finland Cancer Causes and Control 2001 (12): Pickar JH, Archer DF For the Menopause Study Group (United States, Italy, Netherlands, Switzerland, Belgium, Germany, and Finland) Is bleeding a predictor of endometrial hyperplasia in postmenopausal women receiving hormone replacement therapy? Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 177: Boing C, Kimmig R. Fertility-preserving treatment in young women with endometrial cancer. Gynakol Geburtshilfliche Rundsch. 2006;46(1-2): Farthing A. Conserving fertility in the management of gynaecological cancers. BJOG Feb;113(2): Review. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 52 af 55

53 150. Niwa K, Tagami K, Lian Z, Onogi K, Mori H, Tamaya T. Outcome of fertility-preserving treatment in young women with endometrial carcinomas. BJOG Mar;112(3): Jobo T, Imai M, Kawaguchi M, Kenmochi M, Kuramoto H. Successful conservative treatment of endometrial carcinoma permitting subsequent pregnancy: report of two cases. Eur J Gynaecol Oncol. 2000;21(2): Rackow BW, Arici A. Endometrial cancer and fertility. Curr Opin Obstet Gynecol Jun;18(3): Review Gotlieb WH, Beiner ME, Shalmon B, Korach Y, Segal Y, Zmira N, Koupolovic J, Ben-Baruch G. Outcome of fertility-sparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer. Obstet Gynecol Oct;102(4): Review Jadoul P, Donnez J. Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial hyperplasia or endometrial adenocarcinoma. Fertil Steril Dec;80(6): Review Walsh C, Holschneider C, Hoang Y, Tieu K, Karlan B, Cass I. Coexisting ovarian malignancy in young women with endometrial cancer. Obstet Gynecol Oct;106(4): Gitsch G, Hanzal E, Jensen D, Hacker NF. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger. Obstet Gynecol Apr;85(4): Morice P, Fourchotte V, Sideris L, Gariel C, Duvillard P, Castaigne D. A need for laparoscopic evaluation of patients with endometrial carcinoma selected for conservative treatment. Gynecol Oncol Jan; 96(1): Review 158. Shamshirsaz AA, Withiam-Leitch M, Odunsi K, Baker T, Frederick PJ, Lele S. Young patients with endometrial carcinoma selected for conservative treatment: a need for vigilance for synchronous ovarian carcinomas, case report and literature review. Gynecol Oncol Mar;104(3): Epub 2007 Jan Yang YC, Wu CC, Chen CP, Chang CL, Wang KL. Reevaluating the safety of fertility-sparing hormonal therapy for early endometrial cancer. Gynecol Oncol Nov;99(2): Epub 2005 Jul Vinker S, Shani A, Open M, Fenig E, Dgani R. Conservative treatment of adenocarcinoma of the endometrium in young patients. Is it appropriate? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Mar;83(1): Cohn DE, Resnick KE, Ramirez NC, Morrison CD. Advanced endometrial cancer with serous metastasis in a 17- year-old. Gynecol Oncol May;101(2): Epub 2006 Feb Lee TS, Jung JY, Kim JW, Park NH, Song YS, Kang SB, Lee HP. Feasibility of ovarian preservation in patients with early stage endometrial carcinoma. Gynecol Oncol Jan;104(1):52-7. Epub 2006 Aug Ben-Shachar I, Vitellas KM, Cohn DE. The role of MRI in the conservative management of endometrial cancer. Gynecol Oncol Apr;93(1): Review Panici PB, Basile S, Maneschi F, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100: Tabel i DGC årsrapport Kitchener HC et al. Surgery for endometrial cancer: what type and by whom? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2001; 15: Traen K, Svane D, Kryger-Baggesen N et al. Laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi ved præ- og peroperativt vurderet stadium I-endometriecancer. Ugeskr Læger 2008; 170: Walker J, Mannel R, Piedmonte M et al. Phase III trial of laparoscopy versus laparotomy for surgical resection and comprehensive surgical staging of uterine cancer. Gynecol Oncol 2006; 101:S Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer: A paradigm shift in surgical staging. Gynecologic Oncology 2008; 109: Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 53 af 55

54 170. Briet JM, Hollema H, Reesink N et al. Lymphvascular space involvment: an independent prognostic factor in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005; 96: Nofech-Mozes A, Ackerman I, Ghorab Z et al. Lymphovascular invasion is a significant predictor for distant recurrences in patients with early-stage endometrial endometroid adenocarcinoma. Am J Clin Pathol 2008; 129: Creutzberg CL, van Putten WLJ, Warlam-Rodenhuis CC et al. Outcome of high-risk stage IC, grad 3, compared with stage I Endometrial carcinoma patients: The postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma trial. J Clin Oncol 2004; 22: Feltmate CM, Duska LR, Chang Y et al. Predictors of Recurrence in Surgical Stage II Endometrial Adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1999; 73: Wright JD, Buck AM, Burke WM et al. Safety of ovarian preservation in premenopausal women with endometrial preservation. J Clin Oncol 2009; 27. Published ahead of print January 26 as /JCO Shamshirsaz AA, Withiam-Leitch M, Odunsi K et al. Young patients with endometrial carcinoma selected for conservative treatment: A need for vigilance for synchronous ovarian carcinomas, case report and literature review. Gynecologic Oncology 2007; 104: Barakat RR, Bundy BN, Spirtos NM et al. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24: Pautier P et al., Cancer 2000, 88: Trojani et al., Int. J. Cancer 1984, 33: Coindre JM, Trojani et al., Cancer 1986 ;58: Nout RA, Putter H, Ju rgenliemk-schulz IM, et al: Vaginal brachytherapy versus external-beam pelvic radiotherapy for high-intermediate risk endometrial cancer: Results of the randomized PORTEC-2 trial. J Clin Oncol 26:293s, 2008 (suppl; abstr LBA5503) 181. M.S. Aapro, F.H. van Wijk, G. Bolis, B. Chevallier, M.E. van der Burg and A. Poveda et al., European organisation for research and treatment of cancer Gynaecological Cancer Group. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group, Ann Oncol 14 (3) (2003), pp JT Thigpen, MF Brady, HD Homesley, J Malfetano, B DuBeshter, RA Burger, and S Liao. Phase III Trial of Doxorubicin With or Without Cisplatin in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 22: GF Fleming, VL Brunetto, D Cella, KY Look, GC Reid, AR Munkarah, R Kline, RA Burger, A Goodman, R. T Burks. Phase III Trial of Doxorubicin Plus Cisplatin With or Without Paclitaxel Plus Filgrastim in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. JCO Jun : T. Akram, P. Maseelall and J. Fanning, Carboplatin and paclitaxel for the treatment of advanced or recurrent endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol 192 (5) (2005), pp P.J. Hoskins, K.D. Swenerton, J.A. Pike, F. Wong, P. Lim and C. Acquino-Parsons et al., Paclitaxel and carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II study, J Clin Oncol 19 (20) (2001), pp B. Sorbe, H. Andersson, K. Boman, P. Rosenberg and M. Kalling, Treatment of primary advanced and recurrent endometrial carcinoma with a combination of carboplatin and paclitaxel-long-term follow-up, Int J Gynecol Cancer (Oct ) Suh-Burgmann E, Hung Y, Armstrong M. Complex Atypical Endometrial Hyperplasia. The Risk of Unrecognized Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 54 af 55

55 Adenocarcinoma and Value of Preoperative Dilation and Curettage. Obstet Gynecol 2009; 114((3)): Wright J, Fiorelli J, Kansler A, Burke W, Schiff P, Cohen C et al. Optimizing the management of stage II endometrial cancer: The role of radical hysterectomy and radiation. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:419.e1-419.e Yura Y, Tauchi K, Koshiyama M, Konishi I, Yura S, Mori T et al. Parametrial involvement in endometrial carcinomas: Its incidence and correlation with other histological parameters. Gynecol Oncol 1996; 63: ) 190. Holland, C. M. The Role of Radical Surgery in Carcinoma of the Endometrium. Clinical Oncology 2008; 20: Sartori E, Gadducci A, Landoni F, et al. Clinical behavior of 203 stage II endometrial cancer cases: the impact of primary surgical approach and of adjuvant radiation therapy. Int J Gynecol Cancer 2001;11(6):430e Boente MP, Yordan EL, McIntosh DG, et al. Prognostic factors and long-term survival in endometrial adenocarcinoma with cervical involvement. Gynecol Oncol 1993;51(3):316e Cornelison TL, Trimble EL, Kosary CL. SEER data, corpus uteri cancer: treatment trends versus survival for FIGO stage II, 1988e1994. Gynecol Oncol 1999;74 (3):350e Miller DS, King LP. Gynecologic oncology group trials in uterine corpus malignancies: recent progress. J Gynecol Oncol 2008;19: Wolfson AH et al. A gynaecologic oncology group randomized phase III trial of whole abdominal irradiation (WAI) vs. cisplatin-ifosfamide and mesna (CIM) as post-surgical therapy in stage I-IV carcinosarcoma (CS) of the uterus.gynecol Oncol 2007;107: Sutton G et al. Adjuvant ifosfamide and cisplatin in patients with completely resected stage I and II carcinosarcomas (mixed mesodermal tumors) of the uterus: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2005; 96: WHO, 2003, Tumours of the breast and female genital organs 198. Zagouri F, Papadimitriou C. World Journal of Surgical Oncology 2009; 7:38 Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 55 af 55