Danish University Antidepressant Group

Evalueringsplan for Pulserende ElektroMagnetiske Felter (PEMF) i et kohorte studie for patienter med unipolar depression, refraktære overfor antidepressiv medicin. Et DUAG studie over 8 uger med PEMF-augmentering. PEMF metoden er godkendt af Sundhedsstyrelsen i september 2015 til behandlingsrefraktær depression. 07.09.2016 Version 4 Danish University Antidepressant Group www.duag.dk

Baggrund De fleste depressive patienter har god effekt af den initiale behandling med antidepressiv medicin eller psykoterapi. Men for omkring 30 % af patienterne er denne behandling ineffektiv (Greden J.F., 2011, Stimpson et al., 2002, Schläpfer T.E., 2013). Selv efter flere behandlingsforsøg med forskellige antidepressiva i optimal dosis og varighed vedbliver en del af patienterne at være deprimerede. Sandsynligheden for effekt af den antidepressive behandling falder med varigheden af den aktuelle depression. Derfor er effektiv behandling essentiel for at forhindre kronisk forløb af depressionen. Som et nyt paradigme blev Transkraniel Magnetisk Stimulation (TMS) indført til behandling af refraktær unipolar depression og den amerikanske sundhedsstyrelse (FDA) godkendte i 2008 TMS til refraktær depression. Denne behandling er endnu ikke indført i Danmark, men på Forskningsenheden på PC Nordsjælland viste vi i en placebo-kontrolleret undersøgelse, at TMS var virksomt ved augmentation af den medicinske behandling som patienter med unipolar depression var blevet refraktære overfor (Bretlau et al 2008). På Forskningsenheden på PC Nordsjælland har vi herefter undersøgt Pulserende ElektroMagnetiske Felter (PEMF) til patienter med refraktær, unipolar depression. I en placebo-kontrolleret klinisk undersøgelse med et stationært PEMF-apparat viste vi en effekt af PEMF, der ved patienternes selvrapporterede skalaer blev fundet mere effektivt end TMS (Martiny et al. 2010). En HomeCare udgave af PEMF-apparatet blevet herefter undersøgt på Forskningsenheden på PC Nordsjælland, hvor patienterne med refraktær depression kunne behandles i eget hjem på alle ugens dage over en 8 ugers periode (Straasø et al. 2013). Her blev omkring 60 % af patienterne symptomfrie (remitterede) og de bivirkninger som patienterne havde af den antidepressive medicin, de fortsatte med, blev reduceret samtidig med, at der ikke blev registreret nogen bivirkninger af PEMF-behandlingen. En 2 års efterundersøgelse af disse patienter viste, at for de patienter der havde et tilbagefald, hjalp PEMF igen (Bech et al. 2014). På den baggrund godkendte Sundhedsstyrelsen PEMF til behandling af refraktær unipolar depression september 2015. Denne protokol beskriver et ikke-randomiseret, prospektivt follow-up multicenter studie iværksat af DUAG i Danmark. Formålet er at undersøge effekten af 8-ugers T-PEMF behandling af patienter med unipolar, terapiresistent depression i uændret medicinsk antidepressiv behandling. E-mail: erlars@rm.dk Tlf. 30463755 dato: 07-09-2016 side 2

Formål Primære formål Formålet med denne protokol er, at beskrive den evalueringsplan DUAG har opstillet for at kunne kontrollere, at en 8 ugers PEMF-behandling som augmentation til den antidepressive medicinske behandling som patienter med unipolar depression er blevet refraktære overfor, medfører en remission i 60 % af tilfældene. Der er tale om et ikke-randomiseret kohorte-studie, dvs. uden en kontrolgruppe. Der er således tale om et traditionelt DUAG-projekt i den forstand, at det er DUAG som har lavet protokollen og udfører studiet uden nogen indblanding fra det firma som producerer PEMF-apparatet. Firmaet skal derfor på ingen måde have adgang til data. Metode Udvælgelse Der inkluderes voksne patienter fra 18-års alderen med unipolar depression i henhold til ICD-10 med en sværhedsgrad svarende til 13 eller mere på Hamiltons Depressionsskala (HAM-D 17 ). Ved behandlingsrefraktær depression forstås, at patienter i den aktuelle episode har haft utilstrækkelig effekt af mindst to evidensbaserede medicinske behandlinger, dvs. to forskellige typer antidepressiv medicin vurderet over en tilstrækkelig tid og givet i tilstrækkelig dosis. Patienter med suicidale symptomer, HAM-D 17 item 3 med et score på > 2 ekskluderes, ligesom patienter med demens, skizofreni, mani, alkohol- eller medicinmisbrug. Hvad angår legemlig sygdom ekskluderes patienter med betydelige cerebrovaskulære risikofaktorer (f.eks. apopleksi eller påviste kritiske karanomalier). Der bliver videregivet information fra patientjournalen, idet journalen gennemgås når deltageren er henvist for at sikre, at deltageren opfylder kriterierne for deltagelse, herunder oplysninger om depressionssygdommens forløb og sværhedsgrad samt behandling. Desuden sikres ved gennemlæsning af journalen, at der ikke er forhold som nævnt ovenfor (hjerneblødning eller kritiske karmisdannelser), som gør, at deltageren ikke kan medvirke i undersøgelsen. Regler for afbrydelse før tid Behandlingen som helhed afbrydes, hvis der optræder flere alvorlige bivirkninger end forventet eller hvis der i løbet af behandlingsperioden foreligger ny viden som viser, at forsøgsbehandlingen må anses som værende sikkert dårligere behandling. Deltagelsen er E-mail: erlars@rm.dk Tlf. 30463755 dato: 07-09-2016 side 3

frivillig, og patienten kan udtræde af undersøgelsen, uden at dette vil påvirke fremtidig behandling af pågældende. Ved hurtig og svær forværring af depressionstilstanden (eller mani), som kræver ETC-behandling eller anden psykofarmakologisk behandling, vil patienten udtræde af undersøgelsen. Ved udeblivelse fra mere end 2 opfølgende besøg uden afbud vil patienten blive afsluttet. Design Patienterne rekrutteres fra 6 centre: Psykiatrisk Center Nordsjælland Aarhus Universitetshospital, Risskov Psykiatrisk afdeling, Aalborg Universitetshospital Psykiatrisk Afdeling, Odense Universitetshospital Psykiatrisk Center, København Psykiatrisk Center, Glostrup Da hvert center modtager 4 PEMF apparater og behandlingen varer i 2 måneder kan der maksimalt inkluderes 12 personer hvert halve år per center, dvs. i alt 72 personer for alle centre. Statistiske analyser Styrkeberegningen er foretaget på basis af de to tidligere PEMF studier. Studiet har ingen kontrolgruppe så patienten er sin egen kontrol. Sample size er beregnet som en to-sidet parret t-test med et signifikansniveau på 0.05. For at opnå en styrke på 0.90 i at kunne påvise en meningsfuld forskel på 4 point (SD=6) ved ændring fra baseline for HamD17 vil det kræve mindst 26 patienter. Med et bortfald på 5 patienter vil det i alt kræve 31 patienter (Dupont WD et al, 1998). Der vælges et sample size på i alt 72 for at hvert center kan få mere erfaring med metoden. Monitorering I undersøgelsen indgår følgende rating scales: Skalaer administreret af behandler omfatter: Hamilton Depression Skala med Melankoliskalaen (HAM-D 17 / MES) Bivirkningsskala PRISE E-mail: erlars@rm.dk Tlf. 30463755 dato: 07-09-2016 side 4

Skalaer som er patient-rapporterede omfatter: Symptom Checklist (SCL-28) der kan underinddeles i subskalaerne: interpersonel sensitivitet, neurasteni, angst, depression Livskvalitetskala WHO-5 Den sociale disability skala modificeret efter Sheehan. Behandlingsforløb Den første behandlingsuge foregår i tæt samarbejde med det kliniske afsnit, hvor planlægning og udførelse af behandlingen foregår. Herefter foregår selve behandlingen med HomeCare PEMFapparatet i patientens eget hjem. Behandlingstiden er totalt 8 uger. Patienterne fortsætter med den psykofarmakologiske behandling som de på undersøgelsestidspunktet modtager og det bliver sikret, at denne behandling har været uændret over de sidste 4 uger før PEMF-behandlingens start (baseline). I de 8 ugers PEMF-behandlingsperiode må der heller ikke ske ændringer i den psykofarmakologiske behandling eller tilbydes formaliseret psykoterapi. Opstart/ændring i behandlingen med sovemedicin og benzodiazepiner er tilladt. Selve evalueringsplanen over de 8 uger fremgår af tabel 1. Tabel 1. Behandlingsuger Behandlerrapporterede skalaer Patientrapporterede skalaer HAM-D / MES PRISE SCL-28 WHO-5 Modificeret Sheehan 0 (Baseline) + + + + + 1 + + + + + 2 + + + + + 4 + + + + + 6 + + + + + 8 (Endpoint) + + + + + Den første kontakt og udvælgelse af patienterne Patienterne kan være henvist efter udskrivelse fra psykiatrisk sengeafsnit, fra egen læge eller privatpraktiserende psykiater til ambulant behandling for behandlingsrefraktær depression i regionspsykiatrien. Ved forsamtalen i regionspsykiatrien udleveres skriftligt informationsmateriale E-mail: erlars@rm.dk Tlf. 30463755 dato: 07-09-2016 side 5

til patienter i henhold til inklusionskriterier og eksklusionskriterier. Patienten kontaktes efter nogle dage af Duag gruppen og tilbydes en informationssamtale ved en læge ansvarlig for projektet og opfordres til at tage en bisidder med. Informeret skriftligt samtykke Deltagerne vil modtage såvel mundtlig som skriftlig information om undersøgelsen. Skriftligt informationsmateriale om behandlingen gennemgås. Informationen gives i uforstyrrede fysiske rammer, hvor der vil være plads til pårørende. Det skriftlige samtykke indhentes efter en passende betænkningstid på mindst et døgn. Det betones, at patienten når som helst kan trække sit samtykke tilbage. Inklusion af personerne sker efter indhentet informeret skriftligt samtykke. Endvidere skal personen opfylde kravene i henhold til de tidligere skitserede inklusions- og eksklusionskriterier. Undersøgelsen gennemføres i henhold til Helsinki II deklarationen og påbegyndes først efter indhentet tilladelse fra den Videnskabsetiske Komité for Region Midtjylland samt godkendt juridisk aftale imellem centrene og Navamedic. Håndtering og arkivering Projektet er godkendt af datatilsynet (sagsnr. 1-16-02-337-16). Lov om behandling af personoplysninger vil blive overholdt. Data indtastes løbende i en database (Redcap ved Aarhus Universitet). I forbindelse med databehandling kan anonymiserede data overføres til statistiker. Ved behov kan den enkelte centerleder gives adgang til de anonymiserede data for eget center efter det fulde datasæt er statistisk behandlet og resultaterne publiceret. Dataansvarlig vil herved fortsat være Erik Roj Larsen. Dataindtastning kontrolleres ved korrekturlæsning. Kun data fra fuldførte forsøgsdele vil blive genstand for viderebehandling. Ved behov for statistisk bistand sikres dette ved kontakt til biostatistiker. Der foretages interim analyser. Den hovedansvarlige læge (Erik Roj Larsen) vil ved behov tillade adgang til kildedata og kildedokumenter til medarbejdere fra de Videnskabsetiske komitéer eller Datatilsynet. Alle data behandles i anonymiseret (kodet) form i analyser og publikationer. Investigatorer opbevarer kodenøglen og er de eneste der har adgang hertil. Den læge, som har ansvaret for iværksættelse af PEMF behandlingen, vil også have ansvaret for den psykofarmakologiske behandling. Det betyder, at lægen vil have adgang til patientjournalen for at sikre, at deltageren opfylder inklusionskriterierne og ikke opfylder nogen af eksklusionskriterierne samt sikre, at der ikke foretages ændringer i den psykofarmakologiske E-mail: erlars@rm.dk Tlf. 30463755 dato: 07-09-2016 side 6

behandling i forsøgsperioden. Der videregives oplysninger fra patientjournalen til forsøget vedr. dette. Finansiering Firmaet Navamedic vil forestå introduktionen af Re5-NTS i Danmark og stiller apparatur til rådighed for nævnte projekt. Hvert enkelt Duag center financierer udgifterne til projektet via egne forskningsmidler. Det norske firma Navamedic har fået rettighederne til at markedsføre PEMFbehandlingen i de skandinaviske lande. Man har besluttet at starte i Danmark, hvor Danish University Antidepressiv Group (DUAG) har fået det tilbud at udvalgte DUAG-centre i Danmark kan låne 2 apparater i 8 måneder på den betingelse, at der samtidig med betales 32.000 kr. i leje til Re5-NTS for 2 ekstra PEMF-apparater i samme tidsrum til brug i projektet. Tidsplan Projektet starter straks efter godkendelse og varer i 8 måneder. Investigatorer og samarbejdspartnere Den hovedansvarlige for undersøgelsen er overlæge, speciallæge i psykiatri, ph.d. Erik Roj Larsen, Aarhus Universitetshospital i Risskov. E-mail: erlars@rm.dk. Telefon: +45 3046 3755 Protokollen er udfærdiget i et samarbejde med medlemmer af DUAG gruppen: Overlæge, speciallæge i psykiatri, klinisk lektor, ph.d. Erik Roj Larsen, Afdeling Q, Aarhus Universitetshospital i Risskov Læge Janus Ravn, Afdeling Q, Aarhus Universitetshospital i Risskov Professor, dr.med. Per Bech, Psykiatrisk Center Nordsjælland, Københavns Universitet Professor, dr. med. Lars V. Kessing / Ass. prof. Klaus Martiny, Psykiatrisk Center, København, Københavns Universitet Professor, ph.d. Rasmus Licht, Psykiatrien, Aalborg Universitetshospital Professor, dr.med. Poul Videbech, Center for Neuropsykiatrisk Depressionsforskning, Psykiatrisk Center Glostrup Specialeansvarlig overlæge, speciallæge i psykiatri, klinisk lektor, ph.d. Annette Lolk, Psykiatrisk afdeling, Odense Universitetshospital. E-mail: erlars@rm.dk Tlf. 30463755 dato: 07-09-2016 side 7

Publikation Resultater fra de kliniske data publiceres med Erik Roj Larsen som førsteforfatter og Per Bech som sidste forfatter. Desuden vil samarbejdspartnerne i DUAG-gruppen som har ydet et væsentlig bidrag medtages som medforfattere. Der publiceres både positive, negative og inkonklusive resultater. Etiske forhold Den medikamentelle antidepressive behandling er ineffektiv overfor cirka 30 % af patienter med depression. Der er derfor behov for nytænkning på dette område. PEMF behandlingen er en meget skånsom behandling uden nævneværdig risiko. PEMF behandlingen involverer placering af behandlingshjælmen på hovedet forbundet til en energikilde (220 V), som fører til opstart af et pulserende magnetisk felt. Behandlingen gives en gang dagligt i 30 minutter. Personen er vågen under behandlingen og kan sidde i en stol og slappe af, læse eller spise. Enkelte vil opleve en lille smule kvalme under behandlingen. Der er ikke observeret andre bivirkninger herved. Nogle vil opleve aftagende bivirkninger af den antidepressive medicin, som de i forvejen er i behandling med. Den første uge møder projektdeltageren dagligt til oplæring i behandlingen for at sikre korrekt anvendelse og at personen tåler det. Litteraturliste GREDEN J.F., R. M. B., MCINNIS M.G. 2011. Treatment Resistant Depression: A Roadmap for Effective Care. Washington D.C.: American Psychiatric Publishing. STIMPSON N., AGRAWAL N. & LEWIS G. 2002. Randomised controlled trials investigating pharmacological and psychological interventions for treatment-refractory depression. Systematic review. Br J Psychiatry, 181, 284-94. SCHLÄPFER TE, KASPER S, MONTGOMERY S. The Role of nonpharmacological interventions in treatment resistant depression; 2013:159-182. Treament Resistant Depression. John Wiley & Sons, Oxford. BRETLAU LG, LUNDE M, LINDBERG L, UNDÉN M, BECH P. 2008. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rtms) in combination with escitalopram in patients with treatment-resistant major depression. A double-blind, randomised, sham-controlled trial. Pharmacopsychiatry; 41:41-47 MARTINY K, LUNDE M, BECH P. 2010. Transcranial low voltage pulsed electromagnetic fields in patients with treatment-resistant depression. Biol Psychiatry, 68, 163-9. E-mail: erlars@rm.dk Tlf. 30463755 dato: 07-09-2016 side 8

STRAASØ B, LAURITZEN L, LUNDE M, VINBERG M, LINDBERG L, LARSEN ER, DISSING S, BECH P. 2014. Dose-remission of pulsating electromagnetic fields as augmentation in therapy-resistant depression: a randomized, double-blind controlled study. Acta Neuropsychiatrica, 5:272-279. BECH P, LINDBERG L, STRAASØ B, LARSEN ER. 2015. A two-year follow-up study of patients participating in our transcranial pulsating electromagnetic fields (T-PEMF) augmentation in treatment-resistant depression. Acta Neuropsychiatrica, 2:119-125 DUPONT WD, PLUMMER WD. 1998. Power and Sample Size Calculations for Studies Involving Linear Regression', Controlled Clinical Trials; 19:589-601. E-mail: erlars@rm.dk Tlf. 30463755 dato: 07-09-2016 side 9