enetisk testning entest Af Thomas J. orydon og Thomas. Jensen Der bliver flere og flere tilbud om gentestning både kommercielt og til klinisk brug. Patienterne efterspørger allerede nu vores råd, når det gælder fosterdiagnostik, latente alvorlige arvelige sygdomme og etiske dilemmaer. Med kortlægningen af det menneskelige genom og revolutionerende nye teknikker sætter kun fantasien grænserne for, hvad der kan testes for. Hold tungen lige i munden, når forfatterne forsøger at klæde os bedre på til denne fagre ny verden. Biografi Thomas J. orydon er ph.d. og lektor i human genetik, Aarhus Universitet. Thomas. Jensen er dr.med. og professor i medicinsk genetik, Aarhus Universitet. Thomas J. orydons adresse Institut for Human genetik, Aarhus Universitet, Wilhelm Meyers Allé 4, 8000 Aarhus. tjc@humgen.au.dk En gentest kan defineres som en analyse af et menneskets gener (DNA) for at skaffe information om, hvorvidt et eller flere gener er defekte eller ændrede. entest benyttes i dag af mange forskellige årsager. Det kan være til diagnostik af arvelige sygdomme, i forbindelse med sygdomsforebyggelse (visse ændringer i vores arvemasse disponerer for f.eks. visse arvelige kræftsygdomme), individbaseret behandling, som led i retsgenetiske undersøgelser samt til bestemmelse af slægtskab i faderskabssager. Desuden anvendes gentest forskningsmæssigt til identifikation af genvarianter, der disponerer for eller forårsager sygdom. Denne viden kan benyttes til optimering af diagnostik, forbedret forståelse af patogenesen samt til udvikling af nye behandlingsprincipper. I takt med en igangværende teknisk revolution inden for automatiseret detaljeret analyse af genetisk materiale (såkaldt next generation sequencing, NS) er der i de seneste år opstået en række kommercielle aktører, der tilbyder undersøgelse af hele (eller dele af) menneskets genom med henblik på at skaffe viden om, hvilke sygdomme man er disponeret for at udvikle (f.eks. diabetes, brystkræft eller alkoholmisbrug). Selvom denne»forbrugergenetik«ikke foregår i offentligt regi, vil fænomenet udfordre både den primære og den sekundære sundhedssektor. or en personlig beretning om perspektiverne henvises til (1). 53
igur 1 / Transkription og translation. RNA-kodende sekvens DNA Præ-mRNA mrna Promoter Transkription ap Exon Intron Exon Intron Exon Poly(A)-hale 5 AAAAA3 Leader Trailer Proteinkodende sekvens RNA-modning: Intron fjernes (splejsning) 5 AAAAA3 mikro-rna Translation Protein Månedsskrift for almen praksis januar 2012 54 Sygdomsfremkaldende variationer i det humane genom Det haploide genom, der udgør arvemassen i en kønscelle, består af ca. 3,1 mia. byggesten (baser) fordelt på 23 kromosomer. I somatiske celler i kroppen er der dobbelt så meget arvemateriale, hvoraf halvdelen stammer fra hver af forældrene: altså 23 kromosompar. Kun ca. en procent af genomet udgøres af proteinkodende gener. Disse aflæses (transkriberes) i cellekernen til mrna (messenger-rna), der efterfølgende modnes (splejses) og eksporteres til cytosolen, hvor oversættelsen (translation) af den genetiske kode til proteinsekvenser foregår (igur 1). En stor del af de resterende 99 procent afkodes til funktionelt RNA (se nedenfor), der f.eks. bruges i genregulation (mikro-rna) eller translation (ribosomalt RNA, transport-rna). or en mindre del af arvemassen kender man ikke til funktionen. igur 1 viser en skematisk oversigt af den cellulære transkription og translation. Den viste DNA-streng er en del af et kromosom, og den indeholder en RNA-kodende sekvens, der efter transkription bliver translateret til et bestemt protein. DNA-sekvensen indeholder desuden en promoter-sekvens (som er markeret som en grøn kasse i figuren). Denne sekvens er ansvarlig for start af transkriptionen, der er den proces i cellekernen, hvor DNA omskrives (afkodes) til RNA. Det resulterende RNA-molekyle (kaldet præ-mrna) indeholder exon- og intronsekvenser. or at beskytte molekylet mod nedbrydning er de to ender af RNA-molekylet beskyttet (cap og polya). Det transkriberede RNAmolekyle modnes ved en proces kaldet splejsning, hvor de ikkekodende intronsekvenser skæres ud, mens de proteinkodende exonsekvenser bevares. Det modne, færdigtsplejsede mrna forlader cellekernen og
transporteres ud i cytoplasma, hvor translationen finder sted dvs. oversættelse af RNA til protein (der består af aminosyrer). Det færdige protein er nu klar til at varetage den funktion i cellen, som det er tiltænkt. Proteinmængden reguleres på flere niveauer og afhænger først og fremmest af, hvor meget RNA der bliver syntetiseret, hvilket igen afhænger af promoter-sekvensens sammensætning og tilgængeligheden af såkaldte transkriptionsfaktorer, der er proteiner, som medvirker i transkriptionsprocessen. Desuden har effektiviteten af splejsning betydning. Endelig kan tilstedeværelse af mikro-rna-molekyler forhindre translation af det modne mrna. Mange fejl kan påvirke produktion af funktionelt protein..eks. kan mutationer i den RNA-kodende sekvens give ophav til udskiftning af en aminosyre (missense-mutation), eller at det syntetiserede protein bliver forkortet (nonsense-mutation). I begge tilfælde kan man forestille sig, at det resulterede proteinmolekyle har nedsat funktion. Mutationer kan ligeledes påvirke splejsning af præ-mrna til mrna, f.eks. således at en intronsekvens fejlagtigt forbliver i mrna-molekylet. Dette giver ophav til translation af ekstra aminosyrer og/eller et såkaldt læserammeskift. Resultatet kan igen blive produktion af protein uden funktion. Mutationer i gener, der koder for mikro-rna, kan ligeledes påvirke mængden af protein, forstået på den måde, at ændret mikro-rna fejlagtigt binder til mrna-sekvensen og dermed forhindrer translation. I generne har man identificeret en lang række af baseudskiftninger (såkaldte single nucleotide polymorphisms, SNPs), der kan give ophav til f.eks. missense-mutationer eller nonsense-mutationer (se Boks 1). Hertil kommer mutationer, der påvirker transkription (mængde eller stabilitet af mrna), modning af mrna (splejsning) og translationen (mikro-rna) (igur 1). Overraskende har man fundet, at en stor del af den genetiske variation imellem mennesker skyldes variation i antallet af kopier af bestemte områder (sekvenser) af genomet. Det estimeres, at disse variationer, der benævnes copy number variations (NV), udgør ca. 22 procent af variationerne i det humane genom. De resterende variationer i genomet udgøres hovedsageligt af SNPs. I lighed med SNPs kan NV resultere i ændret genfunktion, idet de opstår ved, at DNA-sekvenser bytter plads, tabes eller duplikeres i genomet. Nye resultater viser, at NV ligeledes kan være involveret i udvikling af en række hyppige, multifaktorielle sygdomme. Afledt af de forbedrede muligheder for at udføre genetiske undersøgelser er der i de seneste år fremkommet en række yderst overraskende opdagelser. enomet viser sig f.eks. meget mere dynamisk end tidligere antaget. Detaljerede analyser viser således, at det meste DNA faktisk afkodes til RNA og således er funktionelt (2). Mange af de RNAmolekyler, der dannes, antages at have regulatorisk funktion. Den tidligere opfattelse, at det meste af vores DNA kan betragtes som inaktivt eller junk-dna, må således revideres. 55
enetisk testning Desuden har det vist sig, at mennesker fra forskellige steder i verden er genetisk meget forskellige. Det humane genom indeholder således store områder, der både er populations- og individspecifikke (3). Mulighederne for at sekventere DNA fra mennesker fuldstændigt har endvidere bekræftet, at alle bærer rundt på mutationer. De første resultater fra 1.000 genom-projektet estimerer, at hver person i gennemsnit har ca. 250 til 300 loss-of-function-varianter i annoterede gener og 50-100 varianter, der tidligere har været impliceret i arvelige sygdomme (4). unktionelle analyser De nye teknologier kan ikke blot benyttes til at undersøge DNA s struktur (sekvens), men også funktionen heraf: Om der sker genekspression Boks 1 / orklarende liste af begreber og sygdomsfremkaldende DNA-ændringer. Allel Kodon Substitutionsmutation Udskiftning af et nukleotid med et andet på en given position i arvemassen. En substi- tutionsmutation kan give ophav til missense-, nonsense-, same sense-mutationer og single nucleotide polymorphisms -variationer. Missensemutation Nonsensemutation Same sensemutation Deletioner/ er additioner SNP er NV Translokationer Epigenetik En af de varianter af et gen, som er til stede i popu lationen. Der findes normalalleler og sygdomsalleler. Den genetiske kode er opbygget af kodeord, såkaldet kodons, der udgøres af en kort sekvens på tre baser, som bestemmer, hvilken aminosyre der skal indbygges i den voksende aminosyrekæde under translationen. Hyppig blandt de patogene mutationer. Substitution, der resulterer i en ændring i et kodon og dermed også ændring af, hvilken aminosyre det pågældende kodon koder for. En missense-mutation bevirker, at en aminosyre udskiftes med en anden. Afhængigt af aminosyrens funktion i det færdige proteins arvegang kan en enkelt missens mutation være sygdomsfremkaldende. Substitution, der resulterer i en ændring i et kodon. Denne mutation resulterer i udskiftning af en aminosyre med stopkodon. o På proteinniveau kan det betyde produktion af et trunkeret protein. Alternativt nedbrydning af mrna og dermed nedsat produktion af protein. Nukleotidsubstitution, on, der ændrer kodon uden at ændre den pågældende aminosyre. På proteinniveau vil mutationen i mange situationer blot være»tavs«, men kan virke sygdomsfremkaldende, idet variationen påvirker splicing (modning) af mrna. ejlsplejset RNA nedbrydes, hvorved variationen kan nedsætte/påvirke mængden af normalt protein. Beskriver den situation, hvor en del af sekvensen fjernes, eller der indsættes ekstra nukleotider. Hvis antallet af de berørte nukleotider ikke er deleligt med tre medfører, ændringen frameshift og dermed ændring af den resulterende aminosyresekvens; alternativt præmaturt stopkodon og RNA-nedbrydning. Single nucleotide polymorphisms, SNPs (i daglig tale kaldt»snips«) er ændringer i DNAsekvensen, hvor et enkelt basepar i genomet er forskelligt, når man sammenligner en given DNA-sekvens fra individer eller homologe kromosomer fra samme individ. Langt de fleste SNP er har kun to alleler. Traditionelt har SNP-betegnelsen været anvendt om normale variationer med en allelfrekvens på > 1% i en given population, men betegnelsen ses også brugt om patogene variationer med en lavere hyppighed. opy number variations. Mange steder i det humane genom optræder der gentagne kopier af bestemte sekvenser. Det estimeres, at disse variationer udgør ca. 22% af de samlede variationer i arvemassen. Ombytning af DNA fra to ikkehomologe kromosomer. Ses f.eks. i forbindelse ved dannelse af onkogener. Dækker over arvelige ændringer i fænotypen eller genekspressionen, der skyldes andre mekanismer end ændringer i den underliggende DNA-sekvens. Det kan skyldes metylering af bestemte baser i genomet. 56
(transkription af RNA og evt. translation til protein, se igur 1). Sådanne metoder kan være rettet specifikt mod udvalgte gener, men der findes også brede analyser, der f.eks. kan være array-baserede (genchips). De nye sekventeringsmetoder kan også benyttes til at sekventere RNA; f.eks. er det i dag muligt at sekventere stort set samtlige RNA-molekyler, der findes i en celle. På den måde kan man ved simple tællinger af bestemte RNA-molekyler opnå kvantitative mål for genekspressionen. Målinger af genekspressionen kan benyttes diagnostisk f.eks. ved cancer, og ved tilrettelæggelse af behandlinger. Det er også muligt at undersøge epigenetiske mekanismer, der har betydning for geners funktion (se Boks 1). Disse kan f.eks. være metylering (inaktive gener har ofte særlige metylgrupper sat på i promoter-regionen), og det kan være kromatinstrukturen (dvs. hvordan DNA et interagerer med forskellige DNAbindende proteiner). Noget tyder på, at epigenetiske forandringer, fremkaldt af miljøet, kan nedarves. Epigenetiske forandringer studeres derfor i disse år for at kunne forklare, hvordan miljøet kan påvirke generne. Til forskel for mutationer i generne er epigenetiske forandringer i princippet reversible de kan gøres om. Diagnostik Som det ses af de klassiske tvillingestudier, er der genetiske faktorer involveret i stort set alle sygdomme. Ved de monogent arvelige sygdomme (de»klassiske«arvelige sygdomme) som blødersygdomme, muskeldystrofier, cystisk fibrose, fenylketonuri og horea Huntington spiller enkelte gener en stor rolle. Disse sygdomme er hver især sjældne, men da der findes flere tusinde forskellige, er patientgruppen betragtelig. Ved de hyppige multifaktorielle eller»komplekse«sygdomme som cancer, hjerte-kar-sygdomme, diabetes og neuropsykiatriske sygdomme findes der familiære former, hvor en gentest også allerede i dag kan benyttes diagnostisk. På sigt vil analyserne blive bedre til at undersøge genetisk disposition for en lang række sygdomme, herunder folkesygdommene. Uanset om en gentest kun omfatter analyse af et enkelt gen i forbindelse med diagnostik af arvelige sygdomme, eller der er tale om mere komplicerede analyser (f.eks. sekventering af dele eller hele genomet), skal der til undersøgelsen kun anvendes ganske lidt prøvemateriale, f.eks. en blodprøve eller en spytklat. Analysen foretages på DNA, der let isoleres og/eller oprenses fra prøvematerialet. Simple undersøgelser af hyppige sygdomsfremkaldende DNA-variationer (f.eks. missense-mutationer som ved alfa-1-antitrypsin-mangel) tager ganske kort tid (få timer), hvorimod analyser af kromosomalt tab, amplifikation eller re-arrangement af dele af arvemassen (f.eks. trinukleotid-repeats eller translokationer som ved hhv. dystrophia myotonica og leukæmi) tager længere tid (dage). I analyserne kan anvendes en lang række sofistikerede molekylær- 57
enetisk testning Boks 2 / Polymerasekædereaktion (PR). Polymerasekædereaktion, i daglig g omtale PR (forkortelse for polymerase chain reaction), er en banebrydende teknik, der anvendes såvel forskningsmæssigt som i rutinelaboratorier i meget stort omfang inden for mange forskellige fagområder. Princippet i PR er en enzymatisk betinget cyklisk opformering (amplifikation) af et udvalgt område af et givet DNA-molekyle. Hver PR-cyklus, der består af tre trin (denaturering, annealingalin og elongering), medfører en fordobling af DNA-sekven- sen. Efter f.eks. 30 cykler vil der være dannet et meget stort antal (>10 9 ) kopier af netop den ønskede DNA-sekvens. Udgangspunktet for reaktionen er oftest oprenset genomisk DNA isoleret fra f.eks. en blodprøve eller - ved fosterdiagnostik en mo- derkageprøve, men DNA fra alle le mulige kilder kan benyttes. Metoden er så følsom, at der i en enkelt celle er tilstrækkeligt DNA til en PR-analyse. genetiske metoder. Mange af disse vil i stor udstrækning inden for ganske få år blive afløst af NS. Med denne teknologi vil man hurtigt kunne kortlægge den fulde DNA-sekvens fra et menneske. Da der er tale om en ganske stor mængde data, vil håndtering og fortolkning af analyserne ud fra såvel statistisk som funktionel kontekst kræve ekspertviden. Hertil kommer etiske overvejelser (se senere). Månedsskrift for almen praksis januar 2012 58 Eksempel på en gentest: Identifikation af en hyppig mutation, der bevirker arvelig alfa-1-antitrypsin-mangel I det følgende vil vi gennemgå et eksempel på en gentest af en monogent arvelig sygdom. Testen udføres på en relativt simpel måde (ved en såkaldt kløvningstest). Eksemplet tjener til at illustrere, hvilke principper der kan benyttes. Selvom der er udviklet nye og mere avancerede typer af genetiske analyser, benyttes en kløvningstest stadig i mange tilfælde til at undersøge for bestemte punktmutationer. I en række molekylærgenetiske analyserer man længden af et specifikt DNA-molekyle. Traditionelt opformeres (amplificeres) den del af arvemassen, som man ønsker at analysere vha. polymerasekædereaktion (PR), der er en enzymatisk betinget cyklisk proces (se Boks 2). Efter PR behandles DNA-molekylerne med et restriktionsenzym, der basespecifikt kan kløve DNA-molekylet, enten som direkte metode for at teste tilstedeværelsen af en bestemt mutation, eller for at bekræfte tilstedeværelsen af en mutation fundet ved sekventering (igur 2). Kløvningsprodukterne vil typisk blive analyseret ved agarosegelelektroforese. Her udnyttes det, at DNA er negativt ladet ved ph-værdier > 2 og derfor vil bevæge sig mod den positive pol i et elektrisk felt. Agarosen fungerer som et tredimensionelt netværk, der kan være mere eller mindre kompakt, afhængigt af agarosens type og koncentration. Da små molekyler vandrer hurtigst gennem dette netværk, kan man på denne måde adskille fragmenter i størrelsesordenen 10.000-100.000 basepar (man opgør længder i basepar, da DNA jo er et dobbeltstrenget molekyle). De adskilte DNA-molekyler visualiseres med et DNA-bindende farvestof. Mangel på alfa-1-antitrypsin, der nedarves autosomalt recessivt,
skyldes i langt de fleste tilfælde tilstedeværelse af Z-mutationen. Denne mutation er en til A-udskiftning i kodon 342, beliggende i exon 5 i AAT-genet (se igur 2). Den sygdomsfremkaldende mutation giver ophav til en missense-mutation, idet glutaminsyre udskiftes med lysin. Når det muterede nukleotid (i dette tilfælde A) er til stede i AAT-genet, ændres genkendelsesekvensen for restriktionsenzymet Taq α I fra TA til TAA, hvorved DNA-sekvensen ikke kan kløves. Modsat vil den normale DNA-sekvens (TA) blive kløvet af enzymet. Denne forskel kan man udnytte til at opstille en gentest, der kan afgøre, om den pågældende mutation er til stede hos et individ. Rent praktisk opformeres den del af exon 5, der kan indeholde sekvensvariationen, vha. PR. Det resulterende PR-produkt kløves med restriktionsenzymet Taq α I. De fremkomne DNA-fragmenter analyseres herefter på en agarosegel, hvorved de undersøgte individers genotype kan bestemmes (se igur 2). Eksempel på nye sekventeringsteknologier Efterspørgslen for teknologier, der er hurtigere og billigere end den forhåndenværende teknologi, har aldrig været større. Udvikling af NS er derfor i fuld gang, og inden for en kort årrække forventes det at være muligt at sekventere individuelle genomer på mindre end en time og for under 5.000 DKK. Denne teknologi vil få stor betydning i mange dele af sundhedsvæsenet og forbedre mulighederne for diagnostik og individualiseret patientbehandling. Da resultatet af sådanne analyser vil berøre mange behandlingsmæssige, etiske, sundhedsforbyggende og ikke mindst personlige aspekter, skal implementering af teknologien naturligvis gå hånd i hånd med en grundig rådgivning og vejledning. NS-teknologier inkluderer en række metoder, der bredt kan opde- igur 2 / entest. Eksempel på en gentest ved brug af PR og restriktionsenzymet Taq α I, der kløver normalsekvensen. Bemærk de tre bånd ved heterozygoti for variationen (A), mens homozygot normal () giver ophav til to bånd. Homozygote for variationen (AA = syge) har kun ét bånd. Kodon 342 AA Exon 5 A PR Taq α I-restriktionsenzymkløvning 281 163 118 Taq α I: TA 342 gactaga Ja 342 gactaaga Nej PR-produkt på 281 bp Homozygot AA 281 bp Homozygot 163 bp + 118 bp Heterozygot A 281 bp + 163 bp + 118 bp 59
enetisk testning les i prøvepræparering, sekventering og databehandling. Sidstnævnte vil ikke blive beskrevet i denne gennemgang. Prøvepræparering Det er nødvendigt at benytte robuste metoder, der kan producere en repræsentativ kilde af DNA fra det genom, der skal undersøges. ør sekventering er det derfor nødvendigt at præparere DNA-prøven. Dette sker dels ved at immobilisere fragmenteret DNA (a 300-1.000 basepar) til f.eks. en glasoverflade og efterfølgende opformering af DNA-materialet vha. PR. Hertil benyttes f.eks. broamplifikation, hvorved man opnår opformering af DNA-klynger med identiske sekvenser (benyttes på Illumina/Solexa-platformen). Månedsskrift for almen praksis januar 2012 60 Sekventering I selve sekventeringstrinnet anvendes en række forskellige fremgangsmåder. Den p.t. hyppigst anvendte NS-platform anvender broamplifikation og sekventering med reversible terminatorer (Illumina/Solexa) (igur 3A). I første sekvenscyklus vil de nysyntetiserede strenge i hver af disse klynger blive termineret med samme fluorescerende nukleotid. Efter billedoptagelse fjernes den fluorescerende gruppe, og 3 -OHgruppen gendannes, hvorved sekventeringen kan fortsætte i næste cyklus (igur 3A). Eksempel på resultatet af sekventering af to klynger (I og II) ses i igur 3B. Endelig skal en meget lovende real time-metode udviklet i England nævnes (5). Denne platform kombinerer i en dobbeltlaget lipidmembran naturligt forekommende proteinnanoporer og eksonukleaser (enzymer der sekventielt kan klippe nukleotider fra enden af DNA-strenge). Ideen er her, at enkelte (enkeltstrengede) DNA-molekyler, der skal sekventeres, føres gennem en nanopore vha. elektrisk strøm. På nanoporens overflade og inderside er der hhv. bundet eksonuklease og cyklodekstrin, der er et sensormolekyle. På porens overflade kløver eksonukleasen således ét nukleotid fra DNA-strengen. Herefter binder det frigivne nukleotid kortvarigt til cyklodekstrin og påvirker dermed strømmen af elektroner gennem poren. Da hvert af de fire forskellige nukleotider, som arvemasse består af, binder forskelligt til cyklodekstrin, kan DNA-sekvensen afkodes ud fra det strømmønster, der opstår under processen. Den store fordel ved denne metode er, at det ikke er nødvendigt at foretage amplifikation af det DNA, der skal sekventeres (herved introduceres ikke fejl), samt at aflæsningen af sekvensen sker direkte (real time) når de enkelte nukleotider i DNA-molekylet kløves fra. De nævnte NS-platforme har et spektrum af anvendelsesmuligheder, der spænder lige fra SNP-analyse (enkeltbasevariationer), sekventering af repeterede sekvenser (f.eks. NV), kortlægning af delområder af genomet, analyse af hele genomer, epigenetisk analyse (detektering af metyleringsgraden af DNA), evolutionsundersøgelse,
A I II B I II T A T A T A T A Sekvensklynge I: T Sekvensklynge II: AAT T A T A ortsættelse af cyklus igur 3 / Ny sekventeringteknologi (next generation sequencing). A. or overskuelighedens skyld er der kun vist to forskellige DNA-prøver (I og II), der repræsenterer hundredvis af DNA-klynger. Prøve-DNA amplificeret ved f.eks. broamplifikation, der er baseret på polymerasekædereakton (PR)-metoden. I overensstemmelse med den givne sekvens indbygges der efterfølgende i hver klynge det samme terminerende nukleotid. Da hvert af de fire nukleotider er opmærket med forskellige fluoroforer, kan man ved billedanalyse identificere de fluorescerende nukleotider, der på det givne tidspunkt er blevet indbygget i hver klynge. Herefter fjernes de fluorescerende signaler, og DNA-molekylerne modificeres kemisk, således at identifikation af det næste nukleotid i sekvensen kan foretages. B. Dataopsamling fra to DNA-klynger (I og II) foregår vha. billedoptagelse med farvesensitivt kamera. analyser af transkriptomet (identifikation af hvilke gener der bliver udtrykt), inkl. ikkekodende RNA-sekvenser (mikro-rna, der har betydning for udvælgelse af gener der skal udtrykkes), til kortlægning af genomsekvensen fra enkeltceller. Sidstnævnte vil være et meget nyttigt, f.eks. for cancerforskningen. Kort sagt kan NS altså anvendes til at kortlægge den menneskelige arvemasse på individniveau. Etiske overvejelser enetiske analyser bliver således hele tiden hurtigere, mere nøjagtige og billigere. En gentest skal imidlertid bruges med omtanke. De har ofte ikke kun har betydning for en selv, men også for ens slægtninge 61
enetisk testning enetiske analyser bliver hele tiden hurtigere, mere nøjagtige og billigere. entest skal imidlertid bruges med omtanke. oto: ThinkStock. Månedsskrift for almen praksis januar 2012 62 specielt ens søskende og børn. or eksempel kan konsekvenserne være store ved visse sygdomme som horea Huntington og arvelige cancerformer som brystkræft. Informeret samtykke vil sædvanligvis kræves, før en gentest foretages. Det frygtes, at en gentest kan have betydning forsikringsmæssigt og i relation til ens arbejdsgiver, hvilket gør det nødvendigt med gennemsigtige og konsekvente regler, der kan forhindre misbrug. Lovgivning, der forhindrer genetisk diskrimination, er helt central. Det har allerede været muligt i flere år at få testet sine gener uden om sundhedssystemet, idet sådanne test udbydes af udenlandske firmaer, der kan kontaktes via internettet. Det diskuteres, om der skal indføres forbud mod at gentest kan rekvireres uden om sundhedsvæsenet. orbrugerbeskyttelse er påkrævet for test udbudt direkte til forbrugere, og det er vigtigt, at der stilles krav til testudbyderne, som sikrer, at test og medfølgende fortolkninger er relevante, forståelige og af tilstrækkelig kvalitet. Oplysning om de nye muligheder er påkrævet så alle bliver i stand til at tage stilling til de dilemmaer, man kan blive sat i. Desuden er det nødvendigt med mulighed for kvalificeret rådgivning fra praktiserende læger og andre i sundhedssektoren. Samlet set
for at sikre bedst mulig udnyttelse af den ny teknologi, men egentlige forbud er på nuværende tidspunkt ikke nødvendige og også umulige at håndhæve. Det Etiske Råd har i flere omgange diskuteret gentest. Rådet udtalte allerede i 2000, at den udbredte brug af præsymptomatisk genetisk testning, som må forventes at følge i kølvandet af kortlægningen af det humane genom, kan få negative sociale konsekvenser. ordi en gentest i mange tilfælde kan afsløre hvilke sygdomme, man er disponeret for. Rådet frygtede, at med denne udvidelse af målgruppen for genetisk testning følger en risiko for udviklingen af en»bekymringskultur«eller et risikofokuseret testsamfund. Et sådant testsamfund kan skabe en generel sygeliggørelse og ængsteliggørelse af befolkningen, som markant kan ændre raske menneskers selvforståelse og valg af livsstil. Yderligere kan der ske et uønsket skred i forståelsen af sygdom og sundhed, således at det bliver endnu vanskeligere at definere begrebet sygdom og dermed at definere, hvorledes sundhedsvæsenets resurser bør prioriteres. entralt i Det Etiske Råds drøftelser om retten til viden/retten til ikkeviden var, hvorledes man kan foretage en afvejning af hensynet til den enkelte person, dennes slægtninge og samfundet. Den danske lovgivning (Lov om patienters retsstilling samt lovgivningens regler om beskyttelse af følsomme personoplysninger) lægger vægt på beskyttelse af den personlige integritet. Det vil i denne sammenhæng sige en testet persons ret til selv at træffe beslutning vedrørende videregivelse af genetisk information. Det enkelte individs rettigheder har således almindeligvis i lovgivningen en privilegeret status over for slægtninges og samfundets ret til information. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 1. rank L. Mit smukke genom. København: yldendal Presse, 2010. 2. ENODE Project onsortium. Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENODE pilot project. Natur e 2007;447: 799-816. 3. Li R, Li Y, Zheng H et al. Building the sequence map of the human pan-genome. Nat Biotechnol 2010;28:57-63. 4. 1000 enomes Project onsortium, Durbin RM, Abecasis R et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature 2010;467:1061-73. 5. Oxford Nanopore Technologies. www.nanoporetech.com 63