Diagnosticering I dette kapitel redegøres for symptomerne ved myelomatose. Diagnostiske undersøgelser som blodprøver, urinundersøgelser, knoglemarvs- og radiologiske undersøgelser gennemgås, ligesom differentialdiagnoser til myelomatose beskrives. 5 sygeplejerske info om myelomatose
Introduktion Patienter i de tidlige stadier af myelomatose er ofte uden symptomer og bliver hyppigt diagnosticeret tilfældigt, når de får foretaget blodprøver af andre årsager. I nogle tilfælde fører tilstedeværelse af uforklarlige smerter i den nedre del af ryggen, generelle knoglesmerter eller anæmi til yderligere undersøgelser, som leder tanken hen på diagnosen myelomatose. Patienter til udredning for myelomatose gennemgår et nøje fastlagt udredningsprogram bestående af knoglemarvsundersøgelse, blod- og urinprøver, røntgen af skelettet samt evt. CT/MR-scanning. Symptomer ved myelomatose De hyppigste symptomer ved myelomatose er: l Knoglesmerter og skeletforandringer l Anæmi l Nyreinsufficiens l Hypercalcæmi l Infektion Sjældnere symptomer inkluderer: l Hyperviskositet l Øget blødningstendens l Neurologiske symptomer (neuropatier) l Amyloidose Figur 1 illustrerer årsagerne til og sammenhængen mellem disse symptomer. Figur 1. Kliniske manifestationer ved myelomatose Knoglesmerter og skeletforandringer Normalt sørger et afstemt sammenspil mellem knoglenedbrydende osteoklaster og knogleopbyggende osteoblaster for, at skeletstrukturen tilpasses ændrede belastninger. Myelomcellerne forskyder dog denne balance med knoglenedbrydning via cytokiner og direkte interaktion. Aktiveringen af osteoklasterne og hæmning af osteoblaster fører til både fokale (lokaliserede) osteolytiske processer og generaliseret osteoporose i knoglevævet. Derved opstår: l Smerter l Patologiske frakturer l Sammenfald af ryghvirvler l Hypercalcæmi På diagnosetidspunktet er knoglesmerter til stede hos mere end 75 % af patienterne, og næsten 80 % af patienterne udvikler skeletforandringer i sygdomsforløbet. Ryg, ribben og hofter er de hyppigst påvirkede områder. Selvom kraniet ofte viser osteolytiske destruktioner på røntgenbilleder, er smerter i kraniet meget sjældne sandsynligvis, fordi det ikke er vægtbærende. Anæmi Ved myelomatose skyldes anæmi en nedsat produktion af de røde blodlegemer plus evt. en nedsat produktion af erythropoietin. I begyndelsen kan anæmien skyldes plasmacellernes fortrængning af knoglemarven og/eller den undertrykkende virkning af cytokiner. Nyreinsufficiens Op imod 30-40 % af patienterne har en vis grad af nyrepåvirkning ved diagnosetidspunktet, og ca. 50 % vil udvikle nyrepåvirkning på et eller andet tidspunkt i sygdomsforløbet. Symptomerne gennemgås mere udførligt i det efterfølgende. Aflejring af lette kæder i nyretubuli (letkæde nefropati) medfører, at tubuli ødelægges, hvilket kan føre til tab af nefron-funktionen og tiltagende nyreinsufficiens. I denne situation er det essentielt at give en hurtig virkende behandling for at redde nyrefunktionen. Her vælges gerne en kombinationsbehandling med Velcade, som hurtigt bremser produktionen af de toksiske lette kæder.
Hypercalcæmi forårsager hypercalciuri (kalk i urinen) og dehydrering. Ligeledes kan calciumaflejringer i nyrerne give interstitiel nefritis - alle med mulig nyreinsufficiens til følge. Andre faktorer, som kan forårsage eller bidrage til nyresvigt, omfatter infektion, dehydrering pga. nedsat væskeindtag og nefrotoksiske lægemidler. Non-steroide antiinflammatoriske medikamina og aminoglykosider bidrager eksempelvis ofte til nyresvigt hos patienter med myelomatose og bør undgås. Hypercalcæmi På diagnosetidspunktet ses hypercalcæmi hos 15-30 % af patienterne, og 30-40 % vil på et eller andet tidspunkt i deres sygdomsforløb få hypercalcæmi. Patienter, som udvikler hypercalcæmi, har sædvanligvis en stor tumorbyrde. Hypercalcæmi ses som følge af osteoklasternes knoglenedbrydning, hvorved calcium frigøres fra knoglerne og optages i blodbanen. Symptomer på hypercalcæmi inkluderer letargi (søvnlignende sløvhedstilstand), polyuri (store diureser), obstipation, kvalme, opkastning og konfusion. Da calcium spiller en vigtig rolle i den elektriske overførsel af impulser i hjertet, kan hjertearytmi forekomme. Calcium aflejres i nyrerne, og dehydrering, forårsaget af hypercalcæmi, kan medføre nyrepåvirkning. Til trods for effektiv behandling kan det tage op til 14 dage, før symptomerne på hypercalcæmi fortager sig. Tendens til infektioner Patienter med myelomatose har højere risiko for at udvikle infektioner end mennesker med normalt fungerende immunsystem. Den hyppigste og alvorligste infektion i denne patientgruppe er bakteriel pneumoni, ofte forårsaget af pneumokokker eller andre lignende bakterier. Den øgede risiko for infektion skyldes den utilstrækkelige produktion af normalt fungerende antistoffer (immunparese) og svækkelse af immunresponset på infektionen (den varige immunitet). Behandling med immunsvækkende lægemidler, såsom steroider og klassisk kemoterapi, kan ligeledes bidrage til svigt af immunsystemet. På den anden side anvendes steroider også i behandlingen til at hæmme de maligne celler. Hyperviskositet Ophobning af M-komponenten (proteiner) i blodet kan medføre hyperviskositet. Hyperviskositet kan medføre kredsløbsproblemer med cerebrale, pulmonale og renale symptomer til følge. Neurologiske symptomer på hyperviskositet kan være hovedpine, cerebrale (udfalds-)symptomer og synsforstyrrelser. Endvidere kan der forekomme hørenedsættelse, sløvhed eller konfusion. Hyperviskositet er ofte forbundet med øget blødningstendens som f.eks. næseblødning. Ca. 10 % af patienterne med myelomatose har så meget M-komponent i blodet, at det kan medføre hyperviskositet. Viskositeten kan måles i blodet og angives i enheden cp. Typisk ses symptomer ved stigning i cp over 4. Patienter med IgA myelomatose er mest tilbøjelige til at udvikle hyperviskositet. AL Amyloidose Udtrykket amyloidose beskriver tilstande, hvor protein aflejres i en abnorm form som amyloid-fibre (fibriller) i kroppens væv og organer. Amyloide fibriller kan opbygges gradvist i væv og organer, fordi kroppen kun kan nedbryde dem meget langsomt. De kan derfor ødelægge strukturen og funktionen af det påvirkede organ og væv. AL Amyloidose er nært beslægtet med myelomatose. Amyloid-proteinet kan aflejres i nyrer, lever, hjerte og andre organer. Det kan ligeledes findes i blodkarrenes vægge, hvilket får dem til at miste deres elasticitet og derfor gør det vanskeligt for dem at opretholde blodtrykket. Patienter kan udvikle nyre-, hjerte- eller leversvigt som følge af amyloidose. Manifestationer ved AL Amyloidose kan være carpal-tunnelsyndrom (smerter og følelsesløshed i nerve ved håndleddet) samt ødemer, forårsaget af nefrotisk syndrom. Andre komplikationer omfatter kardiomyopati, makroglossi (vækst af tungen)og udtalt blodudtrædning omkring øjenlågene.
Ved AL Amyloidose består amyloid-aflejringerne af en blanding af M-komponent med lette kæder og normalt serumprotein, kaldet serum amyloid A. Disse danner amyloid-fibriller i vævene. Processen er forskellig fra aflejring af protein med lette kæder, som forekommer i nyrerne ved letkæde-nefropati og ved myelomatosenyrer, hvor der kun sker aflejring af lette kæder, og hvor fibriller ikke er til stede. Det er ikke alle letkæde-paraproteiner, der kan danne amyloide fibriller. Det lader til at være en fysisk-kemisk egenskab ved specifikke lette kæder. Ca. 3 % af patienterne, der har myelomatose, har symptomatisk AL-amyloidose ved diagnosetidspunktet, og flere patienter udvikler AL Amyloidose undervejs i sygdomsforløbet. Guld standard for diagnosticering af amyloidose er en fedtbiopsi fra abdomen. Alternativt kan der biopteres fra påvirkede organer, men dette er typisk forbundet med større risiko (hjerte). Blødning 15-30 % af patienter med myelomatose oplever blødningsforstyrrelser. Blødningsforstyrrelserne kan skyldes dysfunktion af blodpladerne eller ændret koagulation, hvilket kan stamme fra interferens mellem M-komponent og den normale koagulationsmekanisme. Et nedsat antal thrombocytter som følge af plasmacellernes påvirkning af den normale hæmatopoie-se i knoglemarven kan også øge blødningsrisikoen. Neurologiske symptomer Medullært tværsnitssyndrom Medullært tværsnitssyndrom forårsages af tryk på medulla spinalis (rygmarven). Dette tryk opstår på grund af myelommanifestation i ryghvirvlerne, hvorved enten knoglestrukturen svækkes, fraktureres, og fragmenter presser mod rygmarven, og/eller at selve myelomtumoren vokser ind i spinalkanalen. Tværsnitssyndrom er en alvorlig komplikation ved myelomatose, som indtræffer hos ca. 5 % af patienterne. samt tarm- eller blære-inkontinens. Denne tilstand er altid akut og kræver omgående undersøgelse og behandling. Andre neurologiske problemer I nogle tilfælde kan ophobning af M-komponent komprimere perifere nerver og medføre perifer neuropati. Som tidligere anført kan også hyperviskositet og hypercalcæmi resultere i nedsat kraft samt forvirring eller konfusion. Diagnostiske undersøgelser Diagnostiske undersøgelser i forbindelse med myelomatose omfatter typisk en række blod- og urinprøver, knoglemarvsprøve samt radiologiske undersøgelser. Diagnosen myelomatose ses bl.a. på baggrund af fund af M-komponent i blod og/eller urin, letkæde analyse i blodet og mere end 10 % plasmaceller i knoglemarven. Behandlingsindikationen findes herefter på baggrund af specifik organpåvirkning (CRAB kriterier). Det er fortsat vigtigt at undersøge urinen for Bence Jones protein, da ca. 20 % af patienterne udelukkende har M- komponent i urinen og ikke i blodet. Denne undersøgelse vil dog i fremtiden i mange tilfælde formentlig kunne erstattes af letkæde analysen i plasma. Blodprøver og urinundersøgelser Laboratorieundersøgelser til diagnosticering og vurdering af myelomatose omfatter: l P-frie lette kæder l Fuld hæmatologi l Urat, elektrolytter, creatinin, ioniseret calcium og albumin l ß-2-mikroglobulin (ß2M), LDH og CRP til vurdering af prognosen l Elektroforese af både serum og urin, efterfulgt af yderligere undersøgelser til identifikation og kvantificering af ethvert tilstedeværende paraprotein Symptomer på tværsnitssyndrom er stærke smerter i det pågældende område i ryggen, evt. udstrålende smerter, følelsesløshed, nedsat kraft i eller lammelse af ekstremiteter Disse prøver beskrives på de efterfølgende sider.
Hæmatologiske blodprøver Hæmatologi omfatter: l Leucocytter (det samlede antal af hvide blodlegemer) l Diffenrentialtælling (antallet af de forskellige undertyper af hvide blodlegemer) l Hæmoglobin (antal røde blodlegemer/erythrocytter) l Trombocytter (antal blodplader) CRP CRP er et protein, der primært produceres i leveren under en akut betændelsesproces. CRP svarer funktionelt til IgG bortset fra, at det ikke reagerer med specifikke antigener. CRP kan være forhøjet ved flere forskellige tilstande, herunder infektioner, inflammationstilstande som f.eks. arthritis og ved cancer. Der findes almindeligvis ikke plasmaceller i det perifere blod ved myelomatose. Blodudstrygningen er derfor generelt normal. På grund af det forhøjede proteinniveau kan de røde blodlegemer hobe sig op og danne rouleaux er. Dette er typisk ved myelomatose, men det er non-specifikt og ses ved enhver tilstand, der er forbundet med en høj SR, f.eks. ved kronisk betændelse. Rutinemæssige blodprøver Lever- og væsketal Urat og creatinin anvendes til at vurdere nyrefunktionen. Creatinin er forhøjet hos ca. 50 % af patienterne med myelomatose og er et mål for graden af nyrebeskadigelse. Urinstof (Urat) er ligeledes forhøjet ved nedsat nyrefunktion, men det er en mindre følsom indikator end creatinin. Ioniseret calcium kontrolleres for at fastslå tilstedeværelsen af hypercalcæmi, der er en vigtig indikator for knogledestruktion og bidrager til nyreinsufficiens. Albumin indgår sammen med ß-2-microglobulin som prognostisk faktor ved myelomatose (ISS stadier). LDH er et enzym, der findes i cellerne i mange væv i kroppen, især i hjerte, lever, erythrocytter, nyrer, muskulatur, hjerne og lunger. Når sygdom eller skader påvirker celler, som indeholder LDH, frigøres enzymet lactatdehydrogenase til blodbanen. Der er fem forskellige undertyper af LDH, som findes i forskellige organer. Blodprøven for LDH måler alle fem undertyper og giver en værdi for total LDH. LDH kan være forhøjet ved mange forskellige tilstande, herunder cancer og hjerteanfald. Aggressive former af myelomatose kan medføre et forhøjet LDH-niveau. Ved fravær af disse tilstande er en normal CRP <10 mg/l. CRP stiger, når cytokinet IL-6 stiger. Da IL-6 er en væsentlig vækst- og overlevelsesfaktor for myelomceller, er CRP en surrogat-markør for IL-6 og kan anvendes som en prognostisk indikator for myelomatose. Hvis der ikke er nogen anden årsag til forhøjet CRP, indikerer forhøjet CRP ved myelomatose en dårlig prognose. Andre blodprøver Beta-2 microglobulin (ß2M) ß2M er den bedste enkelt-indikator for tumorbyrden ved myelomatose og en vigtig prognostisk faktor. Højt ß2Mniveau forudsiger en dårlig prognose. ß2M er den lette kæde af humant leukocytantigen (HLA), som normalt findes på cellernes overflade. Koncentrationen af ß2M i serum korrelerer med antallet af myelomceller i kroppen. ß2M-niveauet er en hjælp ved måling af sygdomsaktiviteten og til at måle effekten af behandlingen. Høje niveauer af ß2M ses også ved nyrebeskadigelse. ß2M ved myelomatose afspejler både tumorbyrden og enhver nedsættelse af nyrefunktionen. Plasmaviskositet Plasmaviskositet virker som surrogat-indikator for niveauet af M-komponenten. Specifikt om M-komponenten (paraprotein) Ca. 80 % af patienterne med myelomatose har et paraprotein en M-komponent i serum, dvs. at den kan påvises ved en blodprøve. Screeningstesten, der anvendes, er elektroforese. Hvis en M- komponent findes, bliver den typebestemt og kvantificeret. 75 % af patienterne med M-komponent i blod, udskiller
også frie lette kæder i urinen (Bence Jones protein), som påvises ved elektroforese, efterfulgt af typebestemmelse og kvantificering. Figur 2. Til venstre: Normal serumprotein-elektroforese. Til højre: Myelomatose den høje top er M-toppen hos en patient med myelomatose. Hos 20 % af patienterne produceres kun lette kæder, og der er ingen M-komponent i serum. Der findes således intet unormalt ved elektroforese af serum, og diagnosen afhang tidligere af, om der kunne påvises M-komponent i urinen. Med letkæde analysen i plasma kan man nu i de allerfleste tilfælde identificere letkæde myelomatose også i blodprøven. Det er indtil videre dog vigtigt altid at undersøge både urin og serum, når der er mistanke om myelomatose. Det er også vigtigt at vide, at de teststrimler (urinstix), der anvendes til at undersøge urin for protein, ikke påviser Bence Jones protein (M-komponenten i urin). Hvis M-komponent findes, skal der laves immunfiksering. I sjældne tilfælde (< 5 %) kan M-komponent hverken påvises i blod eller urin under anvendelse af standardundersøgelserne. Patienter med denne form for myelomatose siges at have non-sekretorisk myelomatose, hvilket vil sige, at sygdommen ikke har udskilt unormale proteiner. Immunfiksering Immunfiksering er den mest følsomme type elektroforese. Ved at anvende immunfiksering kan der påvises M-komponent i serum eller urin hos > 95% af patienterne med myelomatose. Udover at være vigtig til diagnosticering af myelomatose, er ændringer i niveauet af M-komponenten sædvanligvis en ganske god indikator for forandringer i aktiviteten af myelomatose i sygdomsforløbet. Ved denne undersøgelse bindes antistoffer imod immunglobulin og lette kæder til proteinet, som er blevet separeret ved elektroforesen. Protein-antistof-komplekserne indfarves og gøres herved synlige. Med denne teknik kan en specifik immunglobulin-top identificeres og klassificeres. Både tunge og lette kæder kan identificeres ved denne metode. Undersøgelse for M-komponent Protein-elektroforese M-komponenten, som netop er blevet omtalt, påvises ved elektroforese af serumprotein. Denne serumprotein-fraktionering separerer forskellige proteiner efter størrelse eller elektrisk ladning. Svaret kan udkomme som en graf, der viser mængden af de identificerede proteiner. M-komponenten viser sig som en høj top på kurven, kendt som en M-top (Figur 2). Immunfiksering kan påvise små mængder af M-komponent, selv når elektroforese er negativ. Dette kan være vigtigt, når det f.eks. skal fastslås, om en patient har opnået komplet remission efter højdosis melphalan med stamcellestøtte. Bestemmelse af frie lette kæder Der er udviklet en kvantitativ metode til bestemmelse af frie lette kæder i serum. Hos raske personer er der lave koncentrationer af frie lette kæder, både kappa og lambda, i forholdet ca. 1,5 kappa:lamda. Ved myelomatose er mængden af en bestemt type lette kæder forhøjet (afhængig af typen af den tilstedeværende M-komponent), og forholdet mellem disse lette kæder er unormalt lavt eller højt. Metoden er i stand til at påvise
unormale frie letkæde-forhold, selv hos patienter med myelomatose, som udelukkende har M-komponent i urinen eller non-sekretorisk myelomatose. Figur 4. Knoglemarvsbiopsi. Til venstre: Normal. Til højre: Myelomatose Knoglemarvsundersøgelser Undersøgelser af knoglemarven er grundlæggende i diagnosticering af myelomatose. Ved udredning for myelomatose undersøges knoglemarven med henblik på identifikation af myelomceller og bestemmelse af det procentvise indhold af plasmaceller. Overskud af plasmaceller i knoglemarven kaldes for plasmacytose. Der er tale om 3 forskellige typer knoglemarvsmateriale: l Aspirat l Biopsi l Imprint Aspiratet og biopsien anvendes til dels at vurdere plasmacellernes udseende, dels graden af plasmacellernes infiltration i knoglemarven. Hvis de er abnorme og/eller monoklonale for letkæder, er der risiko for, at patienten har myelomatose, selvom der er mindre end 10 % plasmaceller. Imprint er et aftryk af biopsiens overflade, hvori plasmacellerne ses. Figur 3 og 4 viser knoglemarvsprøver fra en patient med myelomatose sammenlignet med en normal prøve. På figur 4 viser prøven med myelomatose en næsten total erstatning af normale marvceller med lag af unormale plasmaceller. Figur 3. Knoglemarvsaspirat. Til venstre: Normal. Til højre: Myelomatose I imprint og biopsien kan der undersøges for, om plasmacellerne er klonale ved at farve med antistoffer mod lette kæder. Myelomcellerne er sædvanligvis mindre modne end normale celler, de har en finere kromatin-struktur, og nogle af dem har en cellekerne. På diagnosetidspunktet har patienter med myelomatose typisk mere end 10 % plasmaceller i knoglemarven. Flowcytometri - bestemmelse af immunfænotype Knoglemarvsceller kan analyseres ved flowcytometri, hvorved forskellige antigeners intensitet på cellens overflade vises. Herved fremkommer et mønster, kaldet cellens immunfænotype CD138+, CD38++. Ved denne metode er det muligt at vise myelomcellernes unormale kendetegn. Cytogenetisk analyse - FISH Cytogenetiske anomalier er almindelige ved myelomatose, og cytogenetiske analyser af cellerne er blevet vigtige i forudsigelsen af patientens prognose. Den sædvanlige cytogenetiske test fungerer bedst ved hurtigvoksende celler. I modsætning hertil er myelomceller veldifferentierede B-celler med lav proliferativ aktivitet, altså langsomtvoksende. Derfor kan FISH-testen med fordel anvendes i stedet, fordi den er mere følsom. FISH betyder Fluorescence in situ hybridisation. FISH kan anvendes til at undersøge celler, som ikke deler sig og kan påvise flere genetiske anomalier end konventionelle cytogenetiske tests. Ved anvendelse af FISH kan man således påvise genetiske
abnormaliteter hos 90 % af patienterne med myelomatose Radiologiske undersøgelser Radiologiske undersøgelser kan vise osteolytiske knogledestruktioner eller plasmacytomer i bløddele. Flere forskellige typer af radiologiske undersøgelser kan anvendes til vurdering af patienter med myelomatose med henblik på tilstedeværelsen af tumorer i knogler eller andet væv. Som standard for diagnosticering foretages røntgen af skelettet. CT- og MR-scanning anvendes i særlige tilfælde. CT er særlig anvendelig til detaljeret vurdering af suspekte områder, fordi den kan fremstille knoglestrukturerne tydeligt. MR-scanning I modsætning til røntgenbilleder viser MR både bløddele og knogler. Således giver MR af rygsøjlen både et billede af rygmarven og selve ryghvirvlerne. Magnetisk Resonans-imagografi er en billeddannende teknik, der anvender magnetfelter i stedet for røntgenstråler til at danne et billede. MR producerer billeder ved at eksponere brintkernerne i kropsvæv til stærke eksterne magnetfelter. Røntgenundersøgelser af skelettet Standard røntgenundersøgelse ved myelomatose er en serie røntgenbilleder af kraniet, rygsøjlen, bækken, ribben og de lange rørknogler i arme og ben. Skeletundersøgelsen er en af de vigtigste til påvisning af tilstedeværelsen af osteolytiske processer (Figur 5). En knoglescintigrafi er ikke egnet ved myelomatose, da den viser områder med knoglenydannelse frem for knogledestruktion. Figur 5. Røntgenbilleder af knogledestruktion i lang rørknogle og kraniet Områder med myelomatose kan ses i knoglemarven, og disse anomalier kan påvises, før knogledestruktion kan ses på røntgenbilleder. MR kan ligeledes påvise epidurale samlinger af tumorvæv, som ikke kan ses ved røntgenundersøgelse eller CT-scanning. MR kan desuden være en hjælp ved diagnosticering af patienter med asymptomatisk sygdom og kan skelne mellem enkelte plasmacytomer og myelomatose. Differentialdiagnoser Myelomatose er én ud af flere plasmacellesygdomme, der er karakteriseret ved anomalier i plasma-cellevækst, -morfologi og/eller -funktion. Andre fælles karakteristika ved disse sygdomme er tilstedeværelsen af unormale immunglobuliner i serum. Andre plasmacellesygdomme kan have samme symptomer eller laboratoriefund som ved myelomatose. Derfor tages disse i betragtning ved overvejelser om differentialdiagnose(r) ved patienter med symptomer eller tegn på myelomatose. CT-scanning CT-scanning (Computertomografi) er røntgenbilleder, taget fra forskellige vinkler eller planer af et særligt område af kroppen, som samles til et tværsnitsbillede. Disse differentialdiagnoser omfatter: l Solitært plasmacytom (solitært knogleplasmacytom eller solitært ekstramedullært plasmacytom) l Andre monoklonale gammopatier l Kryoglobulinæmi l Plasmacelleleukæmi l Amyloidose Plasmacytomer Patienter med mylomatose kan have plasmacytomer i knog-
lerne samt ekstramedullært. Plasmacytomer kan imidlertid også forekomme isolerede uden tegn på myelomatose andre steder. Monoklonal gammopati af ubestemt signifikans (MGUS), Morbus Waldenström og tungkæde-sygdom er monoklonale gammopatier. Solitært plasmacytom i knoglerne En patient med solitært plasmacytom i knoglerne har kun én plasmacelletumor i en knogle og ingen i andre væv (heraf betegnelsen solitær). Ca. 3 % af patienterne med plasmacelle-cancerformer har solitært plasmacytom i knogler. Rygsøjlen er det hyppigste sted, og det hyppigste symptom er knoglesmerter. Diagnosen på solitært plasmacytom i knoglerne stilles, når patienten har en enkelt osteolytisk plasmacelledestruktion i en knogle, mindre end 10 % plasmaceller i knoglemarven i et upåvirket område og ingen andre karakteristika, der relaterer sig til myelomatose. Ca. 25 % af patienterne har M-komponent i serum eller urin, men dette forsvinder efter bestråling af plasmacytomet. De immunglobuliner, der ikke er involveret, er sædvanligvis normale, og patienterne har typisk hverken anæmi eller hypercalcæmi, som det ses ved myelomatose. Ca. 50 % af patienterne udvikler over en årerække myelomatose. Hvis MR-scanning af rygsøjlen udføres hos patienter med solitært plasmacytom, vil ca. 30 % vise unormale billeder, og disse patienter udvikler alle myelomatose. Ekstramedullært plasmacytom Ekstramedullære plasmacytomer forekommer som solitære tumorer i bløddele. Hvis knoglemarvsbiopsien og røntgenbilleder af skelettet er negative med hensyn til yderligere plasmacelletumorer, er diagnosen ekstramedullært plasmacytom. Ca. 25 % af patienterne med ekstracellulært plasmacytom har M-komponent i serum eller urin, som forsvinder efter strålebehandling af tumoren. Andre monoklonale gammopatier Monoklonal gammopati er en plasmacelleforstyrrelse, der er karakteriseret ved abnorm immunglobulin-syntese, som resulterer i produktion af M-komponent. Monoklonal gammopati af ubestemt signifikans (MGUS) Monoklonal gammopati af ubestemt signifikans (MGUS) er karakteriseret ved <30g/l serumparaprotein, <10 % plasmaceller i knoglemarven samt fravær af anæmi, hypercalcæmi, nyreinsufficiens og knogledestruktioner. Niveauet af M-komponenten ved MGUS er stabil hos de fleste patienter, og de fleste er asymptomatiske. Nogle har neurologiske symptomer i form af nervebetændelse, som leder til påvisning af sygdommen. Nogle gange konstateres tilstanden i forbindelse med vurdering af forhøjet serumprotein eller ved rutinemæssige blod-prøver. Hos patienter med MGUS er ß2M og CRP normale. Ca. 25 % af patienterne med MGUS udvikler myelomatose, primær amyloidose, makroglobulinæmi eller anden lymfoproliferativ sygdom ved opfølgning efter mere end 20 år. Mb. Waldenstrøm Mb. Waldenström eller Waldenströms makroglobulinæmi er en neoplastisk proliferation af plasmacytoide lymfocytter i knoglemarven, som producerer en IgM M-komponent. De mest almindelige symptomer er træthed, symptomer på hyperviskositet og neurologiske symptomer. Ca. 33 % af patienterne har lymfadenopati og splenomegali, mens osteolytiske knogledestruktioner er sjældne. Patienterne kan have anæmi og lejlighedsvis lungestase og ødemer. Tungkæde sygdom Tungkæde sygdom er en gruppe af sjældne maligne neoplasmer af plasmaceller, som udskiller paraprotein, bestående af immunglobuliners tunge kæder eller fragmenter af tunge kæder. Klinisk minder de mere om lymfomer end om myelomatose. Kryoglobulinæmi Kryoglobulinæmi er en sygdom, der er karakteriseret ved tilstedeværelsen af kryoglobuliner i blodet. Kryoglobuliner kan være monoklonale eller polyklonale immungobuliner. Kryoglobulinæmi kan være forbundet med en række kliniske manifestationer, herunder blødningsforstyrrelser, inflammation af blodkar,
ledsmerter, forstørrede nyrer og forstørret lever samt neurologiske symptomer. Plasmacelleleukæmi Plasmacelleleukæmi er en sjælden aggressiv variant af myelomatose, ved hvilken plasmaceller i det perifere blod overstiger 20 % ved differentialtælling af de hvide blodlegemer. I modsætning til myelomatose er knogleinvolvering sjælden, men der er ofte ekstramedullær sygdom. Sekundær plasmacelleleukæmi kan dog forekomme som en terminal tilstand hos patienter med myelomatose. Diagnostiske kriterier Generelt er diagnosen myelomatose baseret på en kombination af patienternes symptomer og diagnostiske fund. Der findes som tidligere nævnt sædvanligvis M-komponent i serum eller urin samt et forhøjet antal plasmaceller i knoglemarven på >10 %. En række forskellige klassifikationssystemer har været anvendt gennem tiderne. I Danmark anvendes den nyeste klassificering af MGUS og myelomatose. Den er baseret på kvantificering af serum M-komponent, plasmaceller i knoglemarven og tilstedeværelse/fravær af påvirkning i væv/ organ, som kan relateres til myelomatose (CRAB kriterier: Calcium, Renal, Anaemia, Bone). Klassifikationen definerer kriterierne for MGUS, asymptomatisk samt symptomatisk myelomatose (Tabel 1). Tabel 1. Diagnostiske kriterier for MGUS, asymptomatisk myelomatose og symptomatisk myelomatose (International Myeloma Working Group, 2003) MGUS asymptomatisk myelomatose Symptomatisk myelomatose M-komponent i serum < 30 g/l M-komponent i serum > 30 g/l M-komponent i serum og/eller urin og/eller (der kræves ingen specifik % stigning) Klonale plasmaceller i knoglemarv Klonale plasmaceller i knoglemarv (Klonale) plasmaceller i knoglemarv <10 % og lavt niveau af plasmacelle- >10 % eller plasmacytom, bekræftet ved infiltration biopsi (der kræves ingen specifik % stigning) Ingen myelomatose-relateret funktions- Ingen myelomatose-relateret funktions- Myelomatoserelateret funktionsned nedsættelse i væv eller organ (herunder nedsættelse i væv eller organ (herunder sættelse i organ eller væv (herunder knogledestruktioner) eller symptomer. knogledestruktioner) eller symptomer. knogledestruktioner) Intet belæg for andre B-celle proliferaktive forstyrrelser. Bemærk: Ved tilstedeværelse af beskadigelse af organ eller væv er et specifikt niveau af paraprotein eller knoglemarvceller ikke nødvendige for at stille en diagnose.
Forskellen mellem symptomatisk og asymptomatisk myelomatose afhænger af tilstedeværelsen af funktionsnedsættelse i væv/organ, som kan relateres til myelomatose. Om der er funktionsnedsættelse i organ eller væv, som hidrører fra myelomatose, defineres ud fra kriterier, fastsat af International Myeloma Working Group i 2003, og listet op her: l Forhøjet calcium: Se-Ca > 0,25 mmol/l over den øvre normalgrænse eller >2,75 mmol/l. OBS: I Danmark anvendes ioniseret calcium i stedet. l Nyreinsufficiens: Som kan tilskrives myelomatose l Anæmi: Hæmoglobin 2 g/dl under en øvre normalgrænse eller hæmoglobin <6,2mmol/l l Knogledestruktion: Osteolytiske destruktioner eller osteoporose med kompressionsfrakturer (MR- eller CT-scanning kan klarlægge dette) l Andre: Symptomatisk hyperviskositet, amyloidose, recidiverende bakterielle infektioner (> 2 tilfælde i løbet af 12 måneder) Asymptomatisk myelomatose svarer i denne klassificering i store træk til de kategorier, der tidligere har betegnet denne tilstand, nemlig asymptomatisk, tvivlsom, smertefri eller slumrende myelomatose. Nogle patienter uden kliniske symptomer kan dog godt høre under den symptomatiske gruppe på grund af nedsat organfunktion. Disse patienter kræver omgående behandling. Patienter med asymptomatisk myelomatose kræver ikke omgående behandling, men omhyggelig follow-up. mere end 10 % plasmaceller ved undersøgelse af knoglemarv og/eller påvisning af specifik organskade såsom osteolytiske knogledestruktioner eller generaliseret osteoporose ved røntgen af skelettet, konstatering af plasmacytomer i bløddele, anæmi, hypercalcæmi samt nyrepåvirkning. l Laboratorieprøver ved myelomatose omfatter hæmatologi og andre rutineblodprøver, urinanalyse, vurdering af beta-2 mikroglobulin (ß2M) og CRP, LDH og M-komponenten. l Andre plasmacelleforstyrrelser kan give symptomer og/eller laboratoriefund, svarende til dem, der ses ved myelomatose. Disse omfatter solitært plasmacytom i knoglerne, ekstramedullært plasmacytom og Mb. Waldentrøm. Nøgleområder l Symptomer på myelomatose forekommer som følge af infiltration af myelomceller i knoglemarven, virkningerne af M-komponenten i blod eller nyrer, sekretion af cytokiner og utilstrækkelig produktion af normale antistoffer. l Symptomer på myelomatose kan omfatte knoglesmerter og skeletforandringer, anæmi, hypercalcæmi, infektion, nyreinsufficiens, hyperviskositet, amyloidose, blødningsproblemer og neurologiske symptomer. l Diagnosen myelomatose kan stilles efter påvisning af M-komponent i serum eller urin, påvisning af