Regulering af mekanisk ventilation hos kritisk syge patienter

Regulering af mekanisk ventilation hos kritisk syge patienter Gruppe 856b Sundhedsteknologi 8. semester

Aalborg Universitet Institut for Sundhedsvidenskab og Teknologi Titel: Regulering af mekanisk ventilation hos kritisk syge patienter Tema for semester: Medicinsk Informatik i klinisk praksis P8 projekt periode: Forårssemestret 2008 Projekt gruppe: 856b Gruppemedlemmer: Nishanthi Kathirgamarajah Linda Ingemann Kristensen Vejledere: Stephen Rees Antal kopier: 4 Sideantal: 75 Synopsis På verdensplan får et stort antal kritisk syge patienter hjælp til vejrtrækningen af en respirator. Studier har påvist, at langvarig mekanisk ventilation kan medføre stigning i morbiditet og mortalitet. Derfor er det vigtigt at nedtrappe patienten fra den respiratoriske støtte, så snart dette er muligt. I MatLab er der implementeret et system bestående af en syre-base model beskrivende oxygen og kuldioxid transporten i kroppen samt en kemoreeks model beskrivende kroppens kemiske regulering af vejrtrækningen. Systemet har til formål at simulere en patients respons til ændringer i respiratorindstillinger. Til systemet er tilføjet modelpræferencer, hvorved det for klinikeren visualiseres, hvor god den udførte simulering er. Endvidere ndes vha. modelpræferencerne den mindst mulige samlede penalty ved regulering af tidalvolumen. Systemtesten har vist, at en ligevægtstilstand reetableres indenfor 90 minutter efter en ændring. Endvidere er der vist, at den neurale respons ikke påvirker systemets simuleringer samt at en tidalvolumen mellem 0,4 og 0,5 L giver en work of breathing på > 65 bpm L, hvilken er indikator for succesfuld weaning. Under optimeringsdelen bliver den mindst mulige samlede penalty opnået ved en tidalvolumen på 0,42 L. Der er i projektet vist proof of concept for et respiratorisk system, der tager hensyn til den kemiske regulering af vejrtrækningen. Rapportens indhold er frit tilgængeligt, men oentliggørelse må kun ske efter aftale med forfatterne.

Aalborg University Department of Health Science and Technology Titel: Regulation of mechanical ventilation in intensive care patients Theme: Medical Informatics in clinical practice P8 project period: Spring semester 2008 Group: 856b Group members: Nishanthi Kathirgamarajah Linda Ingemann Kristensen Supervisor: Stephen Rees Number of copies: 4 Number of pages: 75 Abstract On a worldwide scale a large number of critically ill patients receive mechanical ventilation in order to support their breathing. Studies have shown that long-term mechanical ventilation causes an increase in morbidity and mortality. Therefore it is crucial to reduce the ventilatory support as soon as possible. A system is implemented in MatLab. It consists of an acid-base model describing the oxygen and carbon dioxide transport in the body, and a chemoreex model representing the chemical regulation of control of breathing. The purpose of the system is to simulate how a patient responds to a change in ventilator settings. The system is combined with model preferences in order to visualise how favourable the performed simulation is. Furthermore the system nds the lowest total penalty based on these model preferences by regulating the tidal volume. The system test showed that a state of equilibrium is restored within 90 minutes after a change. Furthermore a test showed that the neural response does not aect the system's simulations and a tidal volume between 0.4 and 0.5 L results in a work of breathing less than 65 bpm L, which is a predictor of a successful weaning. During the optimisation part the lowest total penalty is obtained at a tidal volume at 0.42 L. In this project proof of concept for a respiratory system which takes the chemical regulation of control of breathing into consideration has been shown. The contents of the report is freely available, but publication is only allowed after agreement with the authors.

Forord Rapporten er udarbejdet af gruppe 856b i projektperioden fra 4. februar til 2. juni 2008 på 8. semester på Institut for Sundhedsvidenskab og Teknologi ved Aalborg Universitet. Temaet på dette semester er Medicinsk Informatik i klinisk praksis og med udgangspunkt i dette tema samt projektforslaget stillet af Stephen Rees, har projektet formet sig. Projektet omhandler problematikker i forbindelse med patienter, som modtager mekanisk ventilation. I projektet implementeres et system, som kan simulere en patients respons på ændringer i respiratorindstillinger samt visualisere hvor god den udførte simulering er. Rapportens målgruppe er medstuderende, vejledere samt andre interesserede. Aalborg Universitet, Forårssemestret 2008 Nishanthi Kathirgamarajah Linda Ingemann Kristensen I

Læsevejledning Rapporten er opdelt i fem hoveddele: Introduktion, Analyse, Design, Test og Syntese. Introduktionen indeholder en beskrivelse af problematikken relateret til patienter, som modtager mekanisk ventilation og hvilke faktorer som har indydelse på weaning. I Analysen beskrives den kemiske regulering af ventilation, hvor en fysiologisk model præsenteres og modelpræferencer opstilles. I Designet præsenteres strukturen for det implementerede system. I Testen beskrives de test, som er udført for at vericere den fysiologiske model. I Syntesen forendes en diskussion, konklusion og perspektivering relateret til de fundne resultater. Appendiks indeholder de systemtest, der ikke medtaget under test-delen. Rapporten læses med fordel fortløbende for at opnå bedst mulig forståelse. Igennem rapporten optræder ord, som med fordel kan forkortes. Forkortelsen af ordet angives i parentes efter ordet første gang det bruges og vil så benyttes videre i rapporten. Tabeller, gurer og formler er nummereret fortløbende gennem rapporten. Litteraturhenvisninger er angivet efter Harvard-metoden. I rapporten er angivet forfatterens efternavn og udgivelsesåret, som illustreret [Dun, 2005b]. Litteraturlisten fore- ndes efter perspektiveringen. II

Indhold I Foranalyse 1 1 Introduktion 3 1.1 Mekanisk ventilation............................... 3 1.1.1 Komplikationer ved mekanisk ventilation................ 3 1.2 Weaning...................................... 4 1.3 Model af oxygen og kuldioxid transport.................... 6 1.4 Opsummering................................... 8 II Analyse 9 2 Control of breathing 11 2.1 Respirationscentret................................ 12 2.2 Kemoreceptorer.................................. 12 2.3 Centrale kemoreceptorer............................. 12 2.4 Perifere kemoreceptorer............................. 13 2.5 Opsummering................................... 13 3 Kemoreeksmodel 15 3.1 Model af respiratorisk system.......................... 15 3.2 Kemoreeks P CO2 model............................. 16 3.2.1 Den centrale kemoreeks......................... 16 3.2.2 Den perifere kemoreeks......................... 17 3.3 Kemoreeks H + model.............................. 18 3.3.1 De respiratoriske kemoreekser..................... 19 3.4 Opsummering................................... 21 4 Optimering 23 4.1 Beslutningsteori.................................. 23 4.2 Weaningsparametre................................ 24 4.3 Penalty kurve - V t................................ 26 4.4 Penalty kurve - WOB.............................. 27 4.5 Penalty kurve - ph................................ 28 4.6 Samlet penalty.................................. 29 4.7 Opsummering................................... 30 III

IV INDHOLD III Design 31 5 Design af system 33 5.1 Model....................................... 33 5.2 Optimering.................................... 34 5.3 Opsummering................................... 35 IV Test 39 6 Test af system 41 6.1 Teststrategi.................................... 41 6.2 Systemtest..................................... 42 6.2.1 Ligevægtstilstand............................. 43 6.2.2 Konklusion fra de øvrige systemtest................... 45 6.3 Test relateret til weaningsprocessen....................... 45 6.3.1 Test af neural respons.......................... 45 6.3.2 Test af tidalvolumen........................... 47 V Syntese 51 7 Diskussion 53 8 Konklusion 59 9 Perspektivering 61 Litteraturliste 62 VI Appendiks 67 A Øvrige systemtest 69 A.1 Test af pludselige ændringer........................... 69

Del I Foranalyse 1

Kapitel 1 Introduktion I dette kapitel beskrives nogle af problemstillingerne i forbindelse med patienter, som modtager mekanisk ventilation. Først beskrives årsagerne til, at patienterne får brug for respiratorisk støtte. Dernæst beskrives komplikationer, som er respirator-induceret, hvor fokus er på komplikationerne ved langvarig mekanisk ventilation og hvilken betydning det har for mortaliteten og morbiditeten. Derefter vil problemstillinger relateret til processen, hvor patienten fjernes fra respiratoren, blive beskrevet. 1.1 Mekanisk ventilation På en intensivafdeling er mekanisk ventilation en vigtig terapeutisk modalitet for patienter med respiratorisk svigt. Flere studier har undersøgt brugen af mekanisk ventilation på intensivafdelinger og disse viste at mellem 39-49 % af patienter på disse afdelinger modtager mekanisk ventilation. Årsagen til initiering af mekanisk ventilation var i 66 % af tilfældene akut respiratorisk svigt. [Anzueto and Esteban, 2001] Støtte til at genoprette gasudvekslingen er sammen med reduktion af Work of Breathing (WOB) det primære formål med mekanisk ventilation [Cabello and Mancebo, 2006]. Endvidere begrænses lungeskader og hæmodynamiske svækkelser og skader undgås på andre organer, såsom hjernen. [Koh, 2007] Der kan være ere indikationer for mekanisk ventilation, såsom hypoksi, et fald i alveolær ventilation eller hypoventilation. En indikation er også, hvis patientens hæmodynamik kompromitteres på grund af en høj luftvejsmodstand eller nedsat kompliance i lungerne. Mekanisk ventilation skal ikke betragtes som en behandling for den sygdom, der medfører nødvendigheden af ventilationen men som en støtte for patienten, så denne får tid og hvile, indtil de underliggende sygdomsprocesser løses. [Hasan, 2003] 1.1.1 Komplikationer ved mekanisk ventilation Ved anvendelse af mekanisk ventilation er der påvist respirator-induceret komplikationer [Mutlu et al., 2001] og samtidigt er langvarig mekanisk ventilation associeret med en stigning i morbiditet og mortalitet [Hill and Levy, 2001], hvor en mortalitet op til 50 % har været iagttaget hos patienter, der har modtaget mekanisk ventilation op til fem dage [Anzueto and Esteban, 2001]. Langvarig respiratorbehandling betyder som nævnt, at morbiditeten stiger, hvilket kommer til udtryk ved komplikationer såsom hæmodynamiske forstyrrelser, behov for bedøvelse, beskadigelse af trachea, ventilator-associeret pneumoni 3

4 1. Introduktion (VAP), stigning i incidensen af gastrointestinal stress ulcus og blødning, decubitus, muskelsvækkelse og -svind samt barotraume. [Eskandar and Apostalakos, 2007] Blandt de hyppigste af de nævnte komplikationer er VAP, hvilken deneres som "Nyopstået pneumoni efter minimum 48 timers intubation". Det er en nosokomiel lungeinfektion, der opstår hos respiratorpatienter. [Rello et al., 2002] Ibrahim et al. (2001) viste, at op mod 15 % af patienterne, som modtog mekanisk ventilation, udviklede VAP. Samtidigt blev der påvist en højere mortalitet på 45,5 % hos patienter, der udviklede VAP sammenlignet med de patienter, der ikke udviklede denne komplikation. Her blev der iagttaget en mortalitet på 32,2 %. [Ibrahim et al., 2001] VAP medfører forlænget respiratorbehandling, længere forløb med intensiv terapi, hvilket i praksis betyder et længere ophold på sygehuset [Singh et al., 2000] og derved en forøgelse af omkostningerne. [Ibrahim et al., 2001] Mekanisk ventilation, hvor der er et højt positiv endekspiratorisk tryk (PEEP), kan medføre en stigning i det intrathorakale tryk. Dette medfører et fald i venetrykket pga. en reduktion af gradienten mellem det systemiske venetryk og højre atrietryk. Det reducerede preload kan resultere i et fald i cardiac output og derved forårsage hypotension hos patienter, der er prædisponerede for at få PEEP-induceret hypotension, hvilket f.eks. gælder patienter med hypovolemia og forringet venekonstriktion. Endvidere medfører de høje PEEP-niveauer også fald i gennemstrømningen af indvoldene parallelt med den PEEP-inducerede reduktion i cardiac output. [Mutlu et al., 2001] Ud fra det beskrevne kan det konstateres, at mekanisk ventilation medfører komplikationer for patienter, hvilket fører til en stigning i morbiditet og mortalitet. Da mekanisk ventilation er livsnødvendig for de patienter, hvor den initieres, er det nødvendigt at vurdere patienterne og herefter indlede en passende weaningproces med det formål at fjerne patienten fra den respiratoriske støtte. [Eskandar and Apostalakos, 2007] 1.2 Weaning Weaning er en proces, hvor niveauet af den respiratoriske støtte gradvis reduceres for til sidst at blive erstattet med patientens egen respiration. Dette foregår i praksis ved trinvis nedtrapning i en respirator-mode, der leverer en partiel respiratorisk støtte. Studier har vist at op til 40 % af den tid, patienten er i respiratoren udgøres af weaningsprocessen. [MacIntyre and Branson, 2001] Før weaning kan indledes, er det nødvendigt at behandle den underliggende sygdom, der i første omgang initierede mekanisk ventilation [Eskandar and Apostalakos, 2007]. Samtidigt skal patientens kardiovaskulære tilstand være tilfredsstillende og patienten være ved bevidsthed. [Hasan, 2003] Tiden er en afgørende faktor for en succesfuld weaningsproces og komplikationerne ved langvarig respiratorbehandling skal ses i relation til komplikationer, som opstår ved for tidlig ekstubation. En for tidlig ekstubation kan medføre risiko for kardiovaskulær stress, dårlig gasudveksling, muskeloverbelastning og -træthed eller manglende sikring af luftvejene. [MacIntyre and Branson, 2001]

1.2. WEANING 5 Samtidig kan det være nødvendig at reintubere patienten, hvilket øger risikoen for en klinisk ustabil situation og en signikant risiko for nosokomiel pneumoni [Hasan, 2003]. Dette vil medføre et længere behandlingsforløb med respirator samt længere ophold på intensivafdelingen og sygehuset generelt. Endvidere er der også en signikant stigning i sygehusmortalitet, specielt når der er tale om en forsinket reintubation. [Eskandar and Apostalakos, 2007] Weaning fra respiratorbehandling afhænger også af patientens respiratoriske muskelstyrke, belastningen af disse muskler og det ventilatoriske drive, der anvendes til styringen af vejrtrækningen. Hvis weaningsprocessen indledes for hurtigt, kan dette medføre respiratorisk svigt, hvilket kan skyldes muskeldystro, akut bronkospasme eller narkotisk overdosis pga. reduceret ventilatorisk drive. Generelt kan en ikke-succesfuld weaning skyldes ubalance mellem respiratorisk muskelstyrke og belastning. Hvis belastningen er for stor eller muskelstyrken er svag, kan muskelkontraktionen ikke opretholdes, hvorved musklen trættes. [Eskandar and Apostalakos, 2007] Selve weaningsprocessen foregår ved at sænke niveauet af den respiratorisk støtte. Tidalvolumen, som gives af respiratoren, skal reduceres til et niveau, som patienten selv forventes at generere efter ophør af mekanisk ventilation. Ved at anvende den rette respirator-mode kan et kortere respirator-forløb opnås, hvorved patienten undgår unødvendige komplikationer. [MacIntyre and Branson, 2001] Beslutningen om at starte weaningsprocessen bestemmes ud fra et klinisk grundlag, men selvom en klinisk undersøgelse er en nødvendig del af vurderingsgrundlaget af patienten, er det ikke tilstrækkelig i forhold til at bestemme tidspunktet for ophør af den mekaniske ventilation. [Budinger and Tobin, 2001] I forbindelse med weaningsprocessen kan klinikeren anvende weaning parametre (se tabel 1.1), som er indikatorer for en succesfuld ekstubation [Stawicki, 2007]. Studier har vist, at brugen af disse indikatorer kan forkorte varigheden af respiratorbehandlingen og forhindre udvikling af komplikationer under weaningsprocessen. Derudover har en sammenligning mellem to weaningsstrategier (henholdsvis en kliniker-vejledt og en protokol-vejledt) vist, at en protokol kan nedsætte udgifterne og varigheden af mekanisk ventilation samtidigt med at raten af succesfuld weaning øges. [Budinger and Tobin, 2001]

6 1. Introduktion Parametre Desired value Respiratory rate Less than 30-38 breaths minute Tidal volume 4-6 ml kg L Minute ventilation 10-15 minute Negative inspiratory force -20 to -30 cmh 2 O Maximal inspiratory pressure (MIP) -15 to -30 cmh 2 O Mouth occlusion pressure 100 msec after the onset of inspiratory eort (P 0.1 ) divided by MIP 0.3 Rapid shallow breathing index (RSBI) (respiratory rate divided by tidal volume) 60-105 Rapid shallow breathing index rate) [(RSBI 2 - RSBI 1 )/RSBI 2 )] x 100 20 % CROP score (an index including compliance, rate, oxygenation and pressure) 13 Tabel 1.1: I tabellen er der opstillet weaning paramtre, som kan anvendes til at forudsige succesfuld weaning fra mekanisk ventilation. [Stawicki, 2007] Som beskrevet i det ovenstående er det vigtigt at starte weaningsprocessen så tidligt som muligt, men der er ere faktorer, som har indvirkning på, om weaningen bliver succesfuld. Ved at støtte klinikeren i weaningsprocessen er det muligt at forbedre succesraten, hvilket kan mindske patientens risiko for komplikationer forbundet med mekanisk ventilation og weaning. I forbindelse med weaning vil en simulering af patientens respons i forhold til en ændret respiratorindstilling give klinikeren en mulighed for at simulere, hvilken betydning en ændring af en given parameter har for patienten, før dette udføres i praksis. Dette kan hjælpe klinikeren til at vælge de rette indstillinger givet patientens tilstand. En sådan simulering kan baseres på en fysiologisk model over det respiratoriske system. 1.3 Model af oxygen og kuldioxid transport En fysiologisk model, som beskriver oxygen og kuldioxid transporten i kroppen vha. matematiske ligninger, er udviklet af Andreassen og Rees (2005). Modellen gør det muligt at beregne virkningen af en metabolisk eller respiratorisk forstyrrelse, hvor den førstnævnte kan forekomme pga. fjernelse eller produktion af stærk syre eller base, mens den anden kan foregå ved en ændring i respirationsmønstret. Den samlede model omfatter to modeller, hvor den ene er en model over syre-base kemien i blodet, interstitiel væske og væv [Rees and Andreassen, 2005] samt en fem-kompartment model af oxygen og kuldioxid transporten mellem lungealveolerne, arteriel og blandet venøst blod, interstitiel væske og vævet [Andreassen and Rees, 2005]. På gur 1.1 ses de matematiske ligninger for oxygen og kuldioxid transporten. Som nævnt er modellen opdelt i fem kompartments og for hver af disse kompartments deneres et antal tilstandsvariabler. I modellen ndes to typer af ligninger, hvor den ene gør det muligt

1.3. MODEL AF OXYGEN OG KULDIOXID TRANSPORT 7 at beregne alle koncentrationer i en speci k kompartment givet tilstandsvariablerne for denne kompartment. Den anden type er di erentialligninger, som beskriver ændringer i tilstandsvariablerne forårsaget af owet af substrater mellem de forskellige kompartment samt ligninger som beskriver dette ow. I lungealveolerne er de valgte tilstandsvariable fraktioner af CO2 og O2 i slut-tidal udåndet gas (F E 0 CO2, F E 0 O2 ), som antages at være tilsvarende det i alveolerne. I arteriel og blandet venøst blod er tilstandsvariablerne den totale CO2 koncentration (tco2 ), base excess (BE ) og den totale O2 koncentration (to2 ). [Andreassen and Rees, 2005] Figur 1.1: Fysiologisk model af oxygen og kuldioxid transport i kroppen. Modellen er opdelt i fem kompartments: lungealveolerne, arteriel og blandet venøst blod, interstiel væske og væv, hvor der for hver af disse er de neret et antal tilstandsvariable. Ændringen i hver tilstandsvariabel, som sker pga. owet mellem de forskellige kompartment, kan beskrives ved en di erentialligning. [Andreassen and Rees, 2005] Den ovenfor nævnte model gør det muligt at simulere, hvilken virkning en ændring i respiratorindstillinger har på syre-base- og CO2 -niveauet og derudfra kan klinikeren ændre

8 1. Introduktion på indstillingerne, så de er optimale for patienten. Modellen kan i dens nuværende form anvendes til at simulere responset fra patienter, hvor en respirator er ansvarlig for vejrtrækningen. Men modellen kan ikke håndtere patienter, som selv har et ventilatorisk drive og derfor til dels kan bidrage til vejrtrækningen, hvilket er gældende hos patienter, der er kandidater til at påbegynde weaningsprocessen. 1.4 Opsummering Som nævnt i afsnit 1.1.1 er der påvist en øget morbiditet og mortalitet i forbindelse med langvarig mekanisk ventilation og derfor ønskes den respiratoriske støtte fjernet, så snart dette er muligt. Som en hjælp til klinikeren i weaningsprocessen kan en simulering af patientens respons i forhold til ændringer i respiratorindstillinger være brugbar. Som nævnt i afsnit 1.3 kan den fysiologiske model for oxygen og kuldioxid transporten ikke simulere ændringer i respiratorindstillinger ved patienter, som har ventilatorisk drive. Formålet med projektet er derfor at udvikle et system, som kan håndtere patienter med ventilatorisk drive, hvilket leder frem til følgende problemformulering: Er det muligt at modellere det respiratoriske system, hvor der tages hensyn til kroppens kemiske regulering af vejrtrækningen? Endvidere tilføje modelpræferencer, hvilket skal hjælpe klinikeren under weaning af patienter.

Del II Analyse 9

Kapitel 2 Control of breathing Dette projekt beskæftiger sig med weaning af patienter, der får mekanisk ventilation. Kendetegnet for disse patienter er, at de har et ventilatorisk drive. I den forbindelse er det nødvendigt at have kendskab til, hvordan kroppen regulerer vejrtrækningen, da det er denne regulering, der bidrager til patientens ventilatoriske drive. I dette kapitel vil de forskellige dele af reguleringen (jvf. gur 2.1) blive gennemgået. Først vil respirationscentret og dets funktion blive gennemgået og efterfølgende de receptorer, som er ansvarlige for den kemiske regulering. Figur 2.1: En overordnet skitse af bestanddelene der indgår i reguleringen af lungernes ventilation. [Sand et al., 2004] 11

12 2. Control of breathing 2.1 Respirationscentret Lungernes primære funktion er gasudveksling, hvor oxygen transporteres fra omgivelserne og ind i blodet, samtidigt med at kuldioxid elimineres fra blodet. Dette sker ved, at respirationsmuskler kontraheres og afslappes i et rytmisk tempo, hvilket sikrer en regelmæssig gasudveksling. [Sand et al., 2004] Respirationsmusklerne aktiveres af motoriske neuroner og denne aktivering styres af en samling neuroner, som udgør respirationscentret i medulla oblangata. [Despopoulos and Silbernagl, 2003] På gur 2.1 ses det, at respirationscentret påvirker respirationsmusklerne, hvilket forårsager ventilationen. [Sand et al., 2004] En inspiration udløses, når en række aktionspotentialer produceres i de inspiratoriske neuroner, mens eksspirationen sker automatisk pga. lungernes elasticitet, når produktionen af aktionspotentialerne ophører. I tilfælde af kraftig respiration kan såkaldte eksspiratoriske neuroner aktiveres, således at eksspirationen sker ved hjælp af respirationsmusklerne. [Sand et al., 2004] 2.2 Kemoreceptorer I kroppen er de respiratoriske kemoreceptorer ansvarlige for at holde P O2 og vævets koncentration af H + og indirekte P CO2 indenfor normalområdet, hvilket er opstillet på tabel 2.1. Disse kemoreceptorer er opdelt i de centrale og perifere kemoreceptorer. Blodparameter Normalværdi Arteriel P CO2 5,3 kpa [Despopoulos and Silbernagl, 2003] Arteriel P O2 12,66 kpa [Despopoulos and Silbernagl, 2003] ph 7,4 [Haug et al., 2000] Tabel 2.1: I tabellen er der opstillet normalværdier for blodparametrene P CO2, P O2 og ph. 2.3 Centrale kemoreceptorer De centrale kemoreceptorer ndes i medulla oblongata (se gur 2.1) og responderer på ændringer i [H + ] i cerebrospinal uid (CSF). I tilfælde af hypoventilation øges den arterielle P CO2, som passerer gennem blod-hjerne barrieren og pga. ligevægtsligning 2.1, der forskydes mod venstre, bevirker det en stigning i ekstracellulærvæskens [H + ]. CO 2 + H 2 O H 2 CO 3 HCO 3 + H+ [Sand et al., 2004] (2.1) Denne forøgede koncentration af H + stimulerer de centrale kemoreceptorer, så et øget antal impulser sendes til de inspiratoriske neuroner i respirationscentret. [Sand et al., 2004] Under normale forhold er [H + ] den faktor, som har størst indvirkning på regulering af respirationen. En stigning af [H + ] i arterieblodet vil medføre en ændring i respirationen, så dybden og frekvensen af respirationen øges, hvorved P CO2 og derfor også H + normaliseres. Eksempelvis vil en stigning i det arterielle P CO2 på 0,3-0,4 kpa (svarende til 6-8 %) medføre en mere end fordobling af respirationen. [Sand et al., 2004]

2.4. PERIFERE KEMORECEPTORER 13 2.4 Perifere kemoreceptorer De perifere kemoreceptorer ndes i væggen i arteria carotis og ved arcus aortae, hvor de responderer på ændringer i arterieblodets P O2 og [H + ], hvilket er illustreret på gur 2.1. De perifere kemoreceptorer er især følsomme overfor ændringer i [H + ], hvor en stigning vil aktivere de perifere kemoreceptorer, hvorved respirationscentret stimuleres. Dette medfører en respirationsforøgelse, hvilket resulterer i fald i P CO2 og derfor også i [H + ]. [Sand et al., 2004] En ændring i det arterielle P O2 vil under normale forhold kun have en lille betydning og først i tilfælde af et fald i arteriel P O2 til 8,0 kpa vil der ske en respirationsforøgelse. Dette skyldes, at hæmoglobinets O 2 -mætning ikke reduceres væsentligt, før P O2 falder til under 8,0 kpa. Dette medfører en øget frekvens af impulser fra de perifere kemoreceptorer, hvilket stimulerer de inspiratoriske neuroner i medulla oblongata. [Sand et al., 2004] 2.5 Opsummering I kapitlet blev kroppens regulering af vejrtrækningen også kaldet control of breathing omtalt. Denne regulering sker ved hjælp af inspiratoriske og eksspiratoriske neuroner samt de centrale og perifere kemoreceptorer, som sender impulser til respirationscentret, hvilket resulterer i, at ventilationen påvirkes. Herved er der opnået en fysiologisk forståelse for, hvilke mekanismer der skal tages hensyn til hos en patient med ventilatorisk drive, som får mekanisk ventilation.

Kapitel 3 Kemoreeksmodel I dette kapitel beskrives en fysiologisk model, som tager hensyn til kroppens kemiske regulering af vejrtrækningen, dvs. en model, der kan anvendes til at vurdere det ventilatorisk drive hos patienter, der får mekanisk ventilation. Først vil en modeltilgang til problemet, som er blevet anvendt ere gange, blive præsenteret, hvor kemoreceptorerne responderer på ændringer i P CO2. Herefter transformeres modellen, således den responderer på [H + ] i stedet for P CO2. Til sidst vil en samlet model for det respiratoriske system blive opstillet. 3.1 Model af respiratorisk system En fysiologisk model kan betragtes som et simpliceret billede af kroppen. I forbindelse med udvikling af en model er der to tilgangsvinkler, som er dominerende. Den ene er en black-box model, som er baseret på eksperimentel data (data-dreven model), mens den anden er en white-box model, hvor det er forståelsen af fysiologien, som resulterer i nogle modelligninger (vidensbaseret model). Disse modeller er velegnede, når processerne, som beskriver den underliggende fysiologi, kendes. [Carson and Cobelli, 2001] Det respiratoriske system, specikt control of breathing, er ere gange blevet repræsenteret ved fysiologiske modeller [Grodins et al., 1967] [Ursino et al., 2001] [Cunningham et al., 1986]. Et feedback kontrol system som vist på gur 3.1 kan anvendes til at repræsentere control of breathing. Forward-delen i modellen beskriver, hvordan den pulmonære ventilation kontrollerer arteriel P O2 og H +. Feedback-delen beskriver, hvordan ventilationen kontrolleres via de respiratoriske kemoreekser, som er en betegnelse for den eekt, som de centrale og perifere kemoreceptorer har på den pulmonære ventilation. [Dun, 1990]. Dette sker ved, at kemoreceptorerne påvirkes af ændringer i H + og P O2, hvilket resulterer i ændring af den pulmonære ventilation. [Dun, 2005a] Respirationen kan desuden betragtes som en sum af de centrale og perifere kemoreeks drives samt et ventilation drive kaldet wakefullness, der er uafhængig af de respiratoriske kemoreeks. [Dun, 2005b] 15

16 3. Kemoreeksmodel Figur 3.1: Skitse af et feedback kontrol system for det respiratoriske system. Forward-delen beskriver, hvordan den pulmonære ventilation kontrollerer den arterielle P O2 og H +. Feedback-delen beskriver, hvordan de respiratoriske kemoreceptorer (centrale og perifere kemoreceptorer) kontrollerer ventilationen. Der er desuden inkluderet et ventilatorisk drive, der er uafhængig af de respiratoriske kemoreceptorer. Modiceret fra [Dun, 2005b]. 3.2 Kemoreeks P CO2 model De respiratoriske kemoreekser består af en central og perifer kemoreeks, som i kroppen varetages af de centrale og perifere kemoreceptorer. De er som nævnt i afsnit 2.2 ansvarlige for at holde [H + ] indenfor et vist niveau [Dun, 2005b] De respiratoriske kemoreekser er ofte modelleret, således at de responderer på P CO2. Herunder vil en sådan model blive beskrevet. 3.2.1 Den centrale kemoreeks Respirationsændringer forårsaget af en stigning i det arterielle P CO2 kan illustreres ved en P CO2 /ventilation responskurve, hvilket kan ses på gur 3.2. Responset kan ved hjælp af ligning 3.1 beskrives som værende lineært. [Lumb, 2004] V entilation = S(P CO2 B) [Lumb, 2004] (3.1) L hvor S ( min kp a ) beskriver hældningen af denne responskurve, mens B (kp a) er skæringspunktet ved ingen ventilation. Under normale tilstande vil S være ca. 15, mens B min kp a L er ca. 4,8 kpa. [Lumb, 2004] Figur 3.2 viser det centrale kemoeks drive, som kan betragtes som det signal, der skal transmitteres fra de centrale kemoreceptorer til de respiratoriske muskler, før en ændring i

3.2. KEMOREFLEKS P CO2 MODEL 17 pulmonær ventilation opnås. Hældningen af kemoreceptorresponset indikerer den centrale kemoreeks sensitivitet. Der deneres en central kemoreceptor tærskel, hvilken er vist med en pil på gur 3.2. Den centrale kemoreceptor tærskel er den P CO2 værdi, som skal overstiges, før de centrale kemoreceptorer genererer et drive signal. Den pulmonære ventilation påvirkes dog først, når den samlede kemoreeks drive (summen af de centrale og perifere kemoreeks drives) overstiger en tærskelværdi, hvilken den røde linie på gur 3.2 illustrerer. Dette betyder, at den centrale kemoreeks kan generere et drive uden at det har en betydning for den pulmonære ventilation, fordi den samlede tærskelværdi ikke er oversteget. [Dun, 2005a] Figur 3.2: Det centrale kemoreeks kan modelleres udtrykt ved P CO2. Der ses en lineær sammenhæng mellem P CO2 og kemoreceptorresponset. Som vist på guren deneres en central kemoreceptor tærskel, som er den P CO2 værdi, som skal overstiges, før der genereres et drive. Dette drive har dog kun en indvirkning på den pulmonære ventilaion, hvis summen af den centrale og perifere kemoreeks overstiger den samlede tærskel (rød linie). Modiceret fra [Dun, 2005a] Følgende ligning kan opskrives for det centrale kemoreceptor drive: D central(pco2 ) = S central(pco2 )(P CO2 T central(pco2 )) (3.2) Hvis D central(pco2 ) < 0 Saa D central(pco2 ) = 0 hvor D central(pco2 ) er det centrale kemoreeks drive. S central(pco2 ) er sensitiviteten af dette drive og T central(pco2 ) er tærskelværdien for den centrale kemoreceptor. [Dun, 2005b] 3.2.2 Den perifere kemoreeks Det ventilatoriske respons fra den perifere kemoreeks er illustreret på gur 3.3, hvor der ses en lineær sammenhæng mellem arteriel P CO2 og det perifere kemoreeks drive. Det ventilatoriske respons til et fald i P O2 kan beskrives ved ligning 3.3. Initial ventilatorisk respons = W (P O2 C) [Lumb, 2004] (3.3) hvor W er en konstant og C repræsenterer den værdi af P O2, hvor ventilationen stiger mod uendelig, hvilket fysiologisk svarer til respiratorisk svigt. Denne værdi vil normalt være ca. 4,3 kpa. [Lumb, 2004]

18 3. Kemoreeksmodel På gur 3.3 ses ere responskurver, hvilket skyldes at hældningen af responset, som indikerer kemoreeksens sensitivitet i modsætning til den centrale kemoreeks er afhængig af P O2. Denne relation mellem P O2 og sensitiviteten er illustreret på den indsatte gur. [Dun, 2005b] Den perifere kemoreceptor har som den centrale også en tærskel, hvor en bestemt P CO2 skal overstiges, før der genereres et drive signal. Denne tærskel er fremhævet på gur 3.3 vha. en pil. Dette drive signal påvirker dog først den pulmonære ventilation, hvis summen af central og perifer kemoreeks drive overstiger den samlede tærskel, som er vist på gur 3.3 vha. en rød linie. [Dun, 2005a] Figur 3.3: Det perifere kemoreeks for P CO2 og P O2. Den indsatte gur viser den perifere kemoreeks sensitivitet, hvilken er deneret ud fra P O2 niveauet. Her ses en rektangulær hyperbolsk sammenhæng mellem P O2 og den perifere kemoreceptor sensitivitet. Den perifere kemoreceptor har en tærskelværdi for P CO2, som skal overstiges, før der genereres drive. Dette drive ændrer dog ikke den pulmonære ventilation, før summen af den centrale og perifere kemoreeks drive overstiger den samlede tærskel (rød linie). Modiceret fra [Dun, 2005a] Følgende ligning for det perifere kemoreceptor drive kan opstilles: D perifer(pco2 ) = S perifer(pco2 )(P CO2 T perifer(pco2 )) (3.4) Hvis D perifer(pco2 ) < 0 Saa D perifer(pco2 ) = 0 hvor D central(pco2 ) er den perifere kemoreeks drive. S perifer(pco2 ) er sensitiviteten af dette drive, mens T central(pco2 ) er tærskelværdien for den perifere kemoreceptor. [Dun, 2005b] 3.3 Kemoreeks H + model I et tidligere studie er det blevet påvist, at forholdet mellem P CO2 og [H + ] ikke kan udelades, når den kemiske regulering af respirationen modelleres. [Dun, 2005b] Den opstillede kemoreeks P CO2 model, som anvender P CO2 som input, transformeres, så [H + ] bruges som input i stedet for P CO2. Ved anvendelse af Henderson-Hasselbach ligningen er det muligt at beskrive [H + ] i hhv.

3.3. KEMOREFLEKS H + MODEL 19 plasma og cerebrospinalvæsken (CSF) som et udtryk med P CO2. [Lumb, 2004] [H + ] = 180 P CO2 [HCO 3 ] [Lumb, 2004] (3.5) hvor [H + ] er koncentrationen af hydrogen-ioner og [HCO3 ] er koncentrationen af bikarbonat. Ved brug af ovenstående ligning kan kemoreeksmodellen transformeres til at anvende [H + ] som input i stedet for P CO2. Denne transformering medfører følgende ligninger: Det centrale kemoreceptor drive D central(h + ) = S central(h + )([H + ] CSF T central(h + )) (3.6) Hvis D central(h + ) < 0 Saa D central(h + ) = 0 hvor D central(h + ) er den centrale kemoreeks drive, S central(h + ) er sensitiviteten af dette drive og T central(h + ) er tærskelværdien for den centrale kemoreceptor. [Dun, 2005b] Det perifere kemoreceptor drive D perifer(h + ) = S perifer(h + )([H + ] P lasma T perifer(h + )) (3.7) Hvis D perifer(h + ) < 0 Saa D perifer(h + ) = 0 hvor D perifer(h + ) er den perifere kemoreeks drive, S perifer(h + ) er sensitiviteten af dette drive og T perifer(h + ) er tærskelværdien for den perifere kemoreeks. [Dun, 2005b] Den perifere kemoreceptor sensitivitet A S perifer(h + ) = S 0 + (P O2 P 0 ) (3.8) hvor S perifer(h + ) er sensitiviteten af den perifere kemoreeks drive, S 0 er sensitiviteten af den perifere kemoreeks under hyperoxia, A er en områdekonstant for den hyperbolske sammenhæng mellem S perifer(h + ) og P O2. P 0 er værdien af P O2 ved den maksimale sensitivitet, der kan opnås. 3.3.1 De respiratoriske kemoreekser Den samlede kemoreeks kan udtrykkes som summen af de centrale og perifere kemore- ekser. Der skal dog tages hensyn til en samlet drive tærskelværdi, der skal overstiges, før den pulmonære ventilation bliver påvirket. [Dun, 2005b] I praksis betyder det, at selvom de enkelte kemoreekser genererer et drive, så påvirkes den pulmonære ventilation først, når summen af de centrale og perifere kemoreeks drive overstiger drive tærskelværdien. [Dun, 2005b] Dette illustreres på gur 3.4, hvor den venstre side af grafen repræsenterer summen af den centrale og perifere ventilations drive, mens den højre side viser den resulterende ventilation.

20 3. Kemoreeksmodel Figur 3.4: Det totale ventilation drive ndes ved at addere de centrale og perifere kemoreeks drives. På guren ses en lineær sammenhæng mellem den arterielle P CO2 og det samlede ventilations drive. En drive tærskelværdi er vist, hvor den skal overstiges, før den pulmonære ventilation bliver påvirket. Den højre side af grafen repræsenterer den resulterende ventilation. Modiceret fra [Dun, 2005a] Summen af de centrale og perifere kemoreeks drive kan udtrykkes som D total = D central(h + ) + D perifer(h + ) (3.9) Ved indsættelse af udtrykkene for D central og D perifer i ligningen fås g. ligning P CO2 D total = S central(h + ) (180 [HCO3 ] CSF P CO2 + (S perifer(h + ) (180 [HCO3 ] P lasma T central(h + ))) (3.10) T perifer(h + )) Det totale ventilatoriske drive kan udregnes ved følgende ligning: V entilation = (D total D taerskel ) + D normal (3.11) Hvis D central(h + ) + D perifer(h + ) < D taerskel(h + ) Saa D central(h + ) + D perifer(h + ) = 0 hvor D central(h + ) er det centrale kemoreeks drive og D perifer(h + ) det perifere kemoreeks 1 drive. D taerskel(h + ) er tærskelværdien for D total og er deneret til at være 19,63, min hvilket er en værdi udregnet ved normalværdier. [855b, 2007]. D normal er det normale drive udtrykkende den ventilatoriske drive wakefulness (se gur 3.1) og er afhængig af graden af bevidsthed. Men i ovenstående ligning 3.11 bliver den betragtet som en konstant, udregnet ved hjælp af ligningen 3.12. D normal = V t respirationsfrekvens = 0, 5 L 12 1 min = 6 L min (3.12)

3.4. OPSUMMERING 21 3.4 Opsummering I dette kapitel er der opstillet en model, der tager hensyn til den kemiske regulering af vejrtrækningen. Denne model danner sammen med syre-base modellen (se afsnit 1.3) en samlet model over det respiratoriske system, som kan simulere en patients ventilatoriske drive, hvilket er anvendelig under weaning af en patient, der får mekanisk ventilation. Denne model er illustreret som et feedback kontrol system, hvor forward-delen af modellen består af en syre-base model (se afsnit 1.3), mens feedback-delen består af kemoreeks modellen (se afsnit 3.3). Figur 3.5: Skitse af den model for det respiratoriske system, der implementeres i dette projekt. Forwarddelen består af en syre-base model (se afsnit 1.3), mens feedback-delen består af en kemoreeks model (se afsnit 3.3). Der er desuden inkluderet et ventilation drive, der er uafhængig af de respiratoriske kemoreceptorer. Modiceret fra [Dun, 2005b]. Den samlede model giver klinikeren et redskab, som denne kan anvende til at simulere, hvordan forskellige respiratorindstillinger vil påvirke patienten. Ved at foretage et antal simuleringer kan klinikeren nde frem til en weaningsstrategi, som passer til den enkelte patients behov.

Kapitel 4 Optimering Den model, der er blevet beskrevet i afsnit 3.4 giver klinikeren en simulering af, hvilke konsekvenser forskellige respiratorindstillinger vil have for patienten. Simuleringen giver klinikeren et værktøj, der kan muliggøre en simulering af en potentiel weaningsstrategi, før den udføres på patienten, hvilket muligvis kan medføre en reduktion af risikoen for re-intubation. Simuleringen har især potentiale, da behandling af patienter som regel er en kompliceret proces forbundet med en mængde usikkerheder. De mange usikkerheder relateret til behandlingen kan gøre denne uoverskueligt for klinikeren, til trods for at det er vigtigt for klinikeren at give patienten den optimale behandling. [Lucas et al., 1998] Disse usikkerheder medfører forskellige behandlingsstrategier alt efter den enkelte læges kompetencer, hvilket skyldes, at der blandt klinikere er forskelle i deres intuitive tærskelværdi for, hvornår det er bedst at påbegynde weaning af patienten [Stawicki, 2007]. En simulering er ikke tilstrækkelig for at hjælpe klinikeren, når denne skal tage en beslutning omkring weaningsstrategien af patienten. Derfor er der til simuleringen tilføjet nogle modelpræferencer, som giver klinikeren et udtryk for, hvor god simuleringen er. Dette element muliggør valg af den optimale behandling, hvilket i denne kontekst kommer til udtryk ved nogle respiratorindstillinger. Herunder vil det blive beskrevet, hvordan det er muligt at opnå optimale respiratorindstillinger vha. modelpræferencer, hvilket vil blive gjort vha. beslutningsteori omhandlende utility, som vil blive relateret til nogle kliniske weaningsparametre. 4.1 Beslutningsteori Beslutningsteorier er procedurer, som tager hensyn til alle tilgængelige informationer, hvorefter den bedst mulige beslutning vælges, hvorved risikoen for uønskede udfald mindskes. Det vil sige de optimale respiratorindstillinger vælges efter, at der er blevet foretaget en vægtning af fordele og ulemper i forhold til alternative respiratorindstillinger. Denne vægtning kan f.eks. udtrykkes vha. utility teori. [North, 1990] Det første stadie, som skal gennemgås ved anvendelse af utility teori, er opstilling af en struktur for beslutningstagning. Dette bliver gjort ved at give nogle numeriske værdier til mulige udfald. I forbindelse med utility teori er der dog nogle forudsætninger, som skal være opfyldt. Den første forudsætning er, at der skal kunne laves en sammenligning mellem to hvilke som helst udfald. De andre to forudsætninger i forbindelse med utility teori anvender lotteri-metoden for subjektiv denering af utility-værdier. Den anden forudsætning siger, at det skal være muligt at tildele præferencer på samme måde til lotterier der indeholder 23

24 4. Optimering priser, som det skal være at tildele præferencer til selve priserne. Den sidste forudsætning siger, at der ikke ndes intrinsiske belønninger i lotterier. Det vil sige, at præferencerne ikke bliver påvirket af måden, hvorpå usikkerheden i forbindelse med beslutningen bliver løst. [North, 1990] De numeriske værdier, der er tildelt de forskellige mulige udfald, giver en utility kurve, som udtrykker nytteværdien i forhold til udfaldet. [North, 1990] I forbindelse med en weaningsproces er det mere relevant at tilskrive penalties for mulige udfald af de kliniske anvendelige weaningsparametre, hvilket giver en penalty kurve for hver weaningsparameter. 4.2 Weaningsparametre I de seneste år har studier indikeret, at mekanisk ventilation med høj tidalvolumen kan medføre skade hos patienter med lav kompliance i lungerne. [Malhotra, 2007] [Haitsma, 2007] Denne tendens er til gengæld ikke blevet påvist hos patienter med normal lungekompliance, hvilket er det scenario, der vil være gældende for patienter, som er kandidater til weaning. [Bonetto et al., 2005] På gur 4.1 er det illustreret, hvor meget patienter med lav lungekompliance belaster deres respirationsmuskler (gur 4.1B) i forhold til patienter med normal lungekompliance (gur 4.1A). Denne belastning udtrykkes ved WOB, som deneres som det mekaniske arbejde som respirationsmusklerne udfører under en vejrtrækning [Lumb, 2004] for at overvinde tre i princippet modvirkende kræfter, som er de elastiske, de owresistive og dem, der er betinget af det respiratoriske systems inerti [Strange-Petersen, 2003]. WOB må ikke være for stor eller lille, da dette på længere sigt kan være medvirkende til forekomsten af muskelsvind og respiratorisk svigt hos patienten. [Lumb, 2004] [West, 2003] WOB er også den faktor, der hyppigt er årsag til ikke-succesfuld ekstubation [Ramachandran et al., 2005]. Det skyldes, at patientens V t ikke er sat til en optimal værdi under weaningsprocessen. Et index for WOB, der anvendes i klinisk praksis kaldes Rapid Shallow Breathing Index (RSBI), som udregnes vha. ligning 4.1. RSBI = f V t [Weavind et al., 2000] (4.1) hvor f er respirationsfrekvensen og V t er tidalvolumen, hvorved RSBI får enheden bpm L.

4.2. WEANINGSPARAMETRE 25 Figur 4.1: Et plot af Work of Breathing (WOB) mod den elastiske modstand under passiv ination. Det øverste plot (A) viser en tryk/volumen kurve af lungerne hos en patient, der er under anæstetisk behandling. Arealet under tryk/volumen kurven er lig det arbejde, der udføres for at overkomme den elastiske modstand i lungerne. Det nederste plot (B) viser en tryk/volumen kurve af lungerne hos en patient med lav lungekompliance, som er under anæstetisk behandling. De to plot har den samme V t, men tryk/volumen kurven er mindre stejl i plot B, hvilket giver et større areal under kurven. Derved kræves der mere arbejde af lungerne og derved et højere WOB. [Lumb, 2004] De beskrevne studier indikerer, at det er vigtigt under weaningsprocessen at justere på V t, så den ligger på et optimalt niveau, da ændringer i V t har en indvirkning på WOB (se ligning 4.1). Dette skal relateres til, at langvarig mekanisk ventilation, dvs. når respiratoren bidrager til patientens V t, er associeret med en stigning i morbiditet og mortalitet [Hill and Levy, 2001]. Derfor er det hensigtsmæssig i forhold til patienten at påbegynde weaning, så snart dette er muligt. Under selve weaningsprocessen bliver der reduceret i den V t, som respiratoren bidrager med, således patientens egen vejrtrækning kan tage over [Engelbrecht and Tintinger, 2007]. Et andet perspektiv, der skal tages hensyn til, er, at ændringer af V t også kan medføre ændringer i [H + ] og derved blodets ph [West, 2003]. I et studie lavet af Stawicki (2007) er V t også nævnt som en weaningsparameter, som i vid udstrækning anvendes i klinikken

26 4. Optimering [Stawicki, 2007]. Derfor vil V t og implicit WOB og ph i den beskrevne model af det respiratoriske system (afsnit 3.4) blive optimeret vha. penalty kurver, som herunder vil blive deneret ved analyse af mulige fysiologiske værdier for V t, WOB og ph. 4.3 Penalty kurve - V t Herunder vil der blive tildelt penalty til forskellige tidalvolumener. V t er i hvile deneret til at være 0,5 L. Endvidere er det i litteraturen beskrevet, at en høj V t deneres til at være på 10-15 ml pr. kg kropsvægt, dvs. for en person på 70 kg vil det give en V t på ca. 1 L. [Malhotra, 2007] Ud fra ovenstående oplysninger for V t deneres den til at ligge i intervallet [0;1]. Dette gør det muligt at opstille forskellige penalty for de forskellige volumener. V t = 0 L: penalty = 0 V t = 0,2 L: penalty = 0,1 V t = 0,5 L: penalty = 0,25 V t = 0,75 L: penalty = 0,5 V t = 1 L: penalty = 1 Ud fra de opstillede penalties laves penalty kurven, der er skitseret på gur 4.2. Det de- neres, at en penalty op til 0,4 er acceptabel dvs. værdier for V t mindre end 0,65 L.

4.4. PENALTY KURVE - WOB 27 Figur 4.2: Penalty kurve for V t. 4.4 Penalty kurve - WOB I klinisk praksis anvendes RSBI som et mål for WOB, da den beregnes ud fra målbare parametre som V t og respirationsfrekvensen (se ligning 4.1). Der er opstillet værdier for RSBI, som indikatorer for ikke-succefuld weaning og værdierne ligger mellem 60 og 105 bpm bpm L [Yang and Tobin, 1991]. Meade et al. (2001) har fundet, at en RSBI < 65 L er den mest lovende indikator for en succesfuld weaning. [Meade et al., 2001] Crawford et al. (2007) har vist, at en RSBI > 120 bpm L under weaning er en indikator for, hvornår non-invasiv ventilation skal genovervejes [Crawford et al., 2007]. Ovenstående oplysninger har medført til opstillingen af følgende penalties for WOB. WOB = 0 bpm L : penalty = 0 WOB = 60 bpm L : penalty = 0,1 WOB = 105 bpm L : penalty = 0,4 WOB = 120 bpm L : penalty = 1 Ud fra de opstillede penalties laves penalty kurven, der er skitseret på gur 4.3. Der accepteres en penalty op til 0,4 svarende til acceptable værdier for WOB under 105 bpm L.

28 4. Optimering Figur 4.3: Penalty kurve for WOB. 4.5 Penalty kurve - ph Den normale ph i blodet ligger på 7,4. Tilstanden acidose deneres ved ph lig med eller mindre end 7,35 og alkalose ved ph lig med eller over 7,45 [Haug et al., 2000]. I litteraturen er det fundet, at en ændring af ph på 0,2 på begge sider af den normale ph betragtes som alvorlig. Endvidere betragtes en ph i blodet under 6,9 eller over 7,9 som fatal [Roholt, 2008]. Disse oplysninger har medført følgende penalties. ph = 6,9: penalty = 1 ph = 7,2: penalty = 0,4 ph = 7,35: penalty = 0,1 ph = 7,4: penalty = 0 ph = 7,45: penalty = 0,1 ph = 7,6: penalty = 0,4 ph = 7,9: penalty = 1 Ud fra de opstillede penalties laves penalty kurven, der er skitseret på gur 4.4. Der accepteres en penalty op til 0,4 svarende til acceptable værdier for ph liggende mellem 7,2 og 7,6.

4.6. SAMLET PENALTY 29 Figur 4.4: Penalty kurve for ph. 4.6 Samlet penalty De opstillede penalties for V t, WOB og ph skal medføre en regulering af input-værdien V t, som anvendes i modellen. Denne regulering eller optimering af V t skal foretages indtil der opnås en mindst mulig samlet penalty for V t, WOB og ph. Den samlede penalty kurve har samme grundform som den optegnede kurve i gur 4.5, som viser den samlede penalty kurve for en patient, der er i ligevægtstilstand. Her er der for forskellige værdier for V t fundet den samlede penalty. Den samlede penalty kurve er patientspecik, dvs. den har forskellig form afhængig af, hvilken patient den laves for. Optimeringen vil blive foretaget vha. bisection metoden, hvorved der ndes den værdi for V t, der medvirker til, at den samlede penalty minimeres.

30 4. Optimering Figur 4.5: Samlet penalty kurve for en patient, der er i ligevægt. Kurven udtrykker summen af penalty for V t, WOB og ph (y-akse) ved forskellige værdier for V t (x-akse). 4.7 Opsummering I analysen er en fysiologisk model kaldet kemoreeks modellen, der beskriver den kemiske regulering af vejrtrækning blevet beskrevet. Som vist på gur 3.1 så beskriver kemoreeks modellen (se afsnit 3.3) sammen med syre-base modellen for oxygen og kuldioxid transporten (se afsnit 1.3) det respiratoriske system. Til denne samlede model (afsnit 3.4) er der i dette kapitel fundet penalty kurver for V t, WOB og ph. Disse penalty kurver skal optimere modellen, idet der skal nde en regulering af V t sted, indtil den samlede penalty er mindst mulig. Denne samlede model og penalty kurverne vil i det følgende kapitel bliver repræsenteret i en form, som giver et overblik over de forskellige dele af modellen og deres interaktioner med hinanden og derved lette implementeringen af modellen.

Del III Design 31

Kapitel 5 Design af system Dette kapitel præsenterer designet af det samlede system bestående af den samlede model (se afsnit 3.4) og de denerede penalty kurver (se afsnit 4.3-4.6), som skal anvendes under optimeringsdelen, hvor der tilføjes modelpræferencer til det samlede system. Kapitlet vil redegøre for, hvordan disse komponenter, dvs. modellen og optimeringsdelen, er blevet designet. 5.1 Model Modellen skal gøre det muligt for en kliniker at simulere, hvordan en ændring i respiratorindstillinger påvirker patienten, når denne er i en weaningsproces, dvs. den mekaniske ventilation nedtrappes. Før simuleringen påbegyndes, skal en ligevægtstilstand ndes for at danne basis for selve simuleringen. Dette sker ud fra patientdata, som modellen tager som input. Modellen bliver derfor opdelt i to delkomponenter, der hver varetager deres opgave. Delkomponenterne er samlet vist på gur 5.1 bestående af en ligevægts- og simuleringsdel. Ligevægtsdelen består af syre-base modellen (se afsnit 1.3) og kemoreeks modellen (se afsnit 3.3). Først processeres patientdata i syre-base modellen, hvilket sker i en periode på 90 minutter. Efter denne periode antages det, at der er opnået ligevægtstilstand jvf. [Cunningham and Lloyd, 1963]. Herefter bliver outputtet sendt videre til kemoreeks modellen, hvor data bliver bearbejdet, så de antager de ligevægtsværdier, der skal anvendes under simuleringsdelen. Ligevægtsdelen er vist på gur 5.1, hvor der for overblikket skyld er vist de værdier, der bliver udvekslet mellem syre-base og kemoreeks modellen. I simuleringsdelen bliver de opnåede ligevægtsværdier anvendt som initialiseringsværdier. Ligesom ligevægtsdelen består simuleringsdelen også af syre-base og kemoreeks modellen, hvilket er vist på gur 5.1. Under udførelsen af denne del bliver begge modeller kørt i et antal iterationer, hvor syrebase modellen opdateres hvert tiende sekund. Denne varighed af opdateringen er valgt for realistisk at simulere, hvordan en patient vil reagere. 33

34 5. Design af system Figur 5.1: Den samlede model bestående af en ligevægts- og en simuleringsdel. På guren er vist, hvilke værdier der udveksles mellem syre-base modellen og kemoreeks modellen, hvor der er anvendt en notation til at denere, at de viste værdier er forskellige i forhold til, hvor i den samlede model de ndes. Modellen skal gøre det muligt for en kliniker at simulere, hvordan en ændring i respiratorindstillinger påvirker patienten, når denne er i en weaningsproces, dvs. den mekaniske ventilation nedtrappes. Som beskrevet skal modellen gøre det muligt at foretage en simulering, hvilket kan være medvirkende til at hjælpe klinikeren under weaningsprocessen og muligvis øge chancen for en succesfuld weaning. 5.2 Optimering Som indikeret i afsnit 4 kan en simulering til tider være utilstrækkelig for klinikeren som redskab under beslutningsprocessen for, hvilken behandling der skal indledes. Derfor er der til det samlede system tilføjet modelpræferencer som et udtryk for præferencen af en given simulering. Dette kan muligvis hjælpe klinikeren til at vælge en weaningsstrategi indeholdende optimale patientspecikke respiratorindstillinger. Dette sker ud fra penalty kurverne for V t, WOB og ph, der er vist i afsnit 4. Disse kurver er vha. MatLabs tting funktion blevet designet.

5.3. OPSUMMERING 35 Penalty kurverne vil i modellen fungere, således at output-værdierne V t, WOB og ph fra simuleringen vil få tildelt en penalty værdi afhængig af, hvilken værdi de antager. Det vil sige, at favorable output-værdier vil få tildelt en mindre penalty end ikke-favorable værdier. Efter tildelingen af penalty værdi for V t, WOB og ph bliver den samlede penalty udregnet. Figur 5.2 viser penalty kurvernes interaktion med den samlede model samt de værdier som de forskellige dele i optimeringsdelen udveksler. Som illustreret på gur 5.2, er det muligt ved ændring af V t,2 at minimere den samlede penalty, dvs. summen af penalty værdierne for V t, WOB og ph. Reguleringen af V t bliver, som beskrevet under analysen, foretaget vha. bisection metoden. Figur 5.2: Optimeringsdelen i det samlede system. Her tildeles der først penalty til V t,end, W OB,end og ph,end, hvorefter penalty værdierne summeres, så der fås en samlet penalty. Hvis den samlede penalty ikke er den mindst mulige, reguleres der på V t,2, indtil dette opnås. 5.3 Opsummering Designet af de overordnede dele af modellen er i dette kapitel blevet repræsenteret. Dette giver en struktur, som er vist på gur 5.3. Figuren viser, at det samlede system får input-værdier fra medicinske apparater, såsom respirator og blodgasapparat. Disse værdier bliver i ligevægtsdelen brugt til at nde patientspecikke ligevægtsværdier, hvilke bliver anvendt som input-værdier til simuleringsdelen. Denne del er interessant for en kliniker, idet det er input-værdier til denne del, som skal ændres, hvis klinikeren ønsker at simulere, hvilken påvirkning en anden respiratorindstilling har på en patient, der er kandidat til weaning. Efter simuleringsdelen er der tilføjet en optimeringsdel, hvor der tildeles penalty til V t,end, W OB t,end og ph,end, hvis de antager uhensigtsmæssige værdier, hvilket er udtrykt i penalty kurverne for V t, WOB og ph. Desuden bliver den mindst mulig samlet penalty fundet vha. bisection metoden, hvor den parameter, der bliver reguleret for at opnå dette, er V t. Den nedenstående gur giver det nødvendige overblik over de interaktioner, der nder sted i de forskellige dele af det samlede system. Ud fra denne gur bliver modellen imple-

36 5. Design af system menteret og bliver i det næste afsnit testet først i en systemtest, hvorefter den bliver testet under specikke kliniske situationer for at vericere modellen i forhold til dens anvendelighed under weaningsprocessen.

5.3. OPSUMMERING 37 Figur 5.3: Strukturen over det samlede system. Input-værdier opnås fra eksterne apparater. Disse bruges som input til ligevægtsdelen, der køres i 90 minutter, så ligevægt opnås. Ligevægtsværdierne anvendes som input i simuleringsdelen, som i modsætning til ligevægtsdelen opdateres hvert tiende sekund. Når J iterationer er overstået, fortsættes der til en optimeringsdel, hvor penalty beregnes. Herefter kontrolleres det, om den mindste samlede penalty er opnået og hvis dette ikke er tilfældet, reguleres der på V t,2 vha. bisection metoden. De værdier, som udveksles mellem de forskellige modeldele, er skrevet med kursiv, så disse værdier kan følges gennem det samlede system.

Del IV Test 39

Kapitel 6 Test af system I dette kapitel beskrives de test, som er udført for at validere det implementerede system. Først beskrives en generel systemtest, som er udført med henblik på at vericere, at systemet responderer på en fysiologisk måde under forskellige forhold. Efterfølgende testes modellen i kliniske scenarier, der har relevans i forhold til problematikken omkring en weaningsproces. Det vil her blive testet, hvilken betydning et nedsat neural respons og tidalvolumen har i weaningsprocessen. 6.1 Teststrategi Proceduren for testene er vist på gur 6.1. Den samlede testperiode, som er på 180 minutter, adskilles i to dele (ligevægts- og simuleringsdel), hvor begge dele indeholder syre-base modellen (se afsnit 1.3) og kemoreeks modellen (se afsnit 3.3). I ligevægtsdelen får syre-base modellen normalværdier som input, hvorefter syre-base modellen kører i 90 minutter. Dette tidsrum på 90 minutter er valgt, da det i litteraturen er beskrevet, at der opnås ligevægtstilstand 90 minutter efter en ændring er induceret [Cunningham and Lloyd, 1963]. Efter dette tidsrum forventes det, at outputtet fra syrebase modellen har antaget ligevægtsværdier. Disse værdier bruges efterfølgende i kemore- eks modellen. De opnåede ligevægtsværdier fra ligevægtsdelen anvendes som initialiseringsværdier under simuleringsdelen. I denne del indgår syre-base modellen og kemoreeks modellen begge i en løkke, som påbegyndes hvert 10. sekund. I praksis betyder det, at hver gang løkken påbegyndes, køres syre-base modellen først i 10 sekunder, hvorefter outputtet herfra bliver brugt i kemoreeks modellen. Simuleringsdelen kører i alt i 90 minutter, hvorefter der opnås resultater for P CO2, P O2, respirationsfrekvensen, ventilatorisk drive, ph og base excess. Herefter bliver optimeringsdelen testet. Dette foregår ved, at simuleringsdelens outputværdier for V t, WOB og ph får tildelt penalty værdier. Under optimeringsdelen bliver den samlede penalty minimeret ved regulering af V t. Fremgangsmåden for de test, der bliver beskrevet i de følgende afsnit, er at ændre på en eller ere af de værdier, der bruges som input til simuleringsdelen. Under beskrivelserne af testene vil ligevægts- og optimeringsdelen ikke indgå, da det implicit ligger i testene, at ligevægtsdelen bliver udført før simuleringsdelen samt at optimeringsdelen gennemføres 41

42 6. Test af system efter simuleringsdelen. Figur 6.1: En skitse af testperioden som har et samlet tidsrum på 180 minutter. Testperioden opdeles i tre (en ligevægts, en simulerings- og en optimeringsdel), hvor de to førstnævnte hver består af syre-base modellen og kemoreeks modellen. I ligevægtsdelen bruges normalværdier som input til syre-base modellen, som bliver kørt i 90 minutter. Outputtet fra ligevægtsdelen bruges som input til simuleringsdelen, som i alt bliver kørt i 90 minutter. Herefter bliver værdier ført videre til en optimeringsdel, hvor V t reguleres indtil den samlede penalty er mindst mulig. 6.2 Systemtest I dette afsnit behandles de test, som er udført for at simulere, hvordan modellen responderer. I afsnittet vil modellen blive testet i forhold til en ligevægtstilstand, hvilket sker for at vericere, at der under simuleringsdelen ikke sker uhensigtsmæssige ændringer af værdierne. Yderligere vil det i appendiks A blive beskrevet, hvordan modellen responderer på pludselige ændringer.

6.2. SYSTEMTEST 43 6.2.1 Ligevægtstilstand Formål Formålet med denne test er at undersøge, hvordan simuleringsdelen responderer på værdier fra en patient i normaltilstand. Fremgangsmåde Ligevægtsværdierne P CO2 = 5,3479 kpa, P O2 = 12,1467 kpa og respirationsfrekvens = 12 1 min bliver brugt som input til simuleringsdelen. Efterfølgende bliver resultaterne fra testen sammenlignet med de førnævnte ligevægtsværdier. Forventede resultater Da ligevægtsværdierne ikke ændres, før de bruges som input til simuleringsdelen, forventes det, at outputtet fra simuleringsdelen og ligevægtsværdierne er ens. Endvidere forventes det, at den optimale V t = 0,5 L. Resultater På gur 6.2 er vist grafer for, hvordan P CO2, P O2, ph, base excess, respirationsfrekvensen og ventilatorisk drive ser ud efter simuleringsdelens 90 minutter. Efter simuleringsdelen er P CO2 = 5.2692 kpa og P O2 = 12.1334 kpa, mens respirationsfrekvensen ikke er ændret, dvs. den ligger på 12 1 min. Det kan iagttages, at de fald der forekommer, sker på decimal-niveau. På gur 6.2 ses det, at værdierne for base excess og de ventilatoriske drives også falder under simuleringen, mens ph stiger. Det ventilatoriske drive påvirkes således, at det perifere drive falder på decimal-niveau, mens det centrale drive falder med ca. 1 L. min Simuleringsdelens output-værdier for V t, WOB og ph får herefter tildelt modelpræferencer, som er opstillet i tabel 6.1.

44 6. Test af system Figur 6.2: Plot af outputtet fra simuleringsdelen, hvor inputtet er ligevægtsværdier. Der ses grafer for PCO2, PO2, base excess, ph, respirationsfrekvensen og ventilatorisk drive. På guren for ventilatorisk drive ses der re kurver. Den grønne kurve repræsenterer perifer drive, den blå kurve central drive og den sorte det samlede drive, mens den røde kurve repræsenterer den samlede kemore eks tærskelværdi. Efterfølgende køres optimeringsdelen, for hvilke resultaterne ndes i tabel 6.1.

6.3. TEST RELATERET TIL WEANINGSPROCESSEN 45 Weaning parameter Penalty værdi Efter simuleringsdel V t = 0,5 L 0,2492 WOB 0,0065 ph 1,68 10 4 Total 0,2559 Efter optimeringsdel V t = 0,42 L 0,1996 WOB 0,0269 ph 2,23 10 4 Total 0,2267 Tabel 6.1: I tabellen er opstillet de penalty værdier, som weaning paramtrene V t, WOB og ph har fået tildelt efter henholdsvis simulerings- og optimeringsdelen. Konklusion De udsving, der kan ses på gur 6.2 og de opskrevne resultater for P CO2 og P O2 kan muligvis tilskrives beregningsmæssige usikkerheder. 6.2.2 Konklusion fra de øvrige systemtest De i appendiks A beskrevne test viser, at modellen ved pludselige ændringer i P CO2 og P O2 indenfor tidsrammen på de 90 minutter stabiliserer værdierne, således de opnår en værdi svarende til ligevægtsværdien. Men der ses stigninger og fald, som ikke var forventet. Disse er dog på decimal-niveau, hvorfor dette kan skyldes beregningsmæssige udsving. Den fundne optimale værdi for den optimale V t afviger fra den forventede værdi på 0,5 L. 6.3 Test relateret til weaningsprocessen I dette afsnit vil test omhandlende forskellige tilstande, der skal tages hensyn til under en weaningsproces, blive beskrevet. Først vil emnet neural respons blive omtalt, dvs. hvilken betydning det neurale respons har for en patients control of breathing og derved for weaning af patienten. Derefter vil tidalvolumens betydning for weaning blive udspeciceret ved test med forskellige tidalvolumener. 6.3.1 Test af neural respons Et reduceret neural respons betyder, at sensitiviteten for den centrale kemoreceptor er lavere end normalt. I praksis vil det betyde, at patienten først vil respondere med en ændring i vejrtrækningen ved en ph, der er mere sur eller basisk i forhold til en patient med en normal neural respons. En tilstand med reduceret neural respons kan forekomme hos patienter, der er under anæstetisk behandling [Haug et al., 2000]. Når en patient vurderes i forbindelse med opstart af en weaningsproces, så er en af betingelserne, der skal være opfyldt, at patienten skal have minimeret mængden af bedøvelsen, således at patienten er vågen og samarbejdsvillig [O'Higgins, 2003].

6. Test af system 46 Formål Formålet med denne test er at undersøge, hvordan systemet responderer på patienter med forskellige værdier for det neurale respons, hvor dette herefter relateres til weaning. Fremgangsmåde Under denne test vil forskellige værdier for det neurale respons blive testet. Det neurale respons er udtrykt vha. den centrale kemoreceptor sensitivitet, Scentral. Denne sensitivitet vil under testen antage følgende værdier 1, 0,7, 0,4 og 0, hvor en sensitivitet på 1 ses hos en patient i normaltilstand. De andre værdier udtrykker forskellige grader af reduceret neural respons. Forventede resultater Det forventes, at når den centrale kemoreceptors sensitivitet sættes til værdier under 1, vil det medføre, at ph vil ligge på et lavere niveau efter de 90 minutters simulering i forhold til resultatet, der opnås med Scentral = 1. I forhold til optimeringsdelen, forventes det, at den optimale Vt = 0,5 L for de forskellige værdier for Scentral, der testes. Resultater På gur 6.3 er ændringen i den arterielle ph vist for forskellige værdier af det neurale respons. Det ses, at det ikke er muligt at skelne de enkelte kurver fra hinanden, da de er ens. Alle kurverne stiger, hvor dette sker på decimal-niveau. Simuleringsdelens output-værdier for Vt, WOB og ph får efterfølgende tildelt modelpræferencer, der for de forskellige værdier af neural respons er identiske, hvorfor de er opstillet i samme tabel, se tabel 6.2. Figur 6.3: Plot af ph for ændringer af Scentral til hhv. 1, 0,7, 0,4 og 0.

6.3. TEST RELATERET TIL WEANINGSPROCESSEN 47 Herefter køres optimeringsdelen, for hvilke resultaterne er nedskrevet i tabel 6.2, hvilke for de forskellige værdier af neural respons er den samme. Weaning parameter Penalty værdi Efter simuleringsdel V t = 0,5 L 0,2492 WOB 0,0065 ph 1,68 10 4 Total 0,2559 Efter optimeringsdel V t = 0,42 L 0,1996 WOB 0,0269 ph 2,23 10 4 Total 0,2267 Tabel 6.2: I tabellen er opstillet de penalty værdier, der tildeles weaning paramtrene V t, WOB og ph efter henholdsvis simulerings- og optimeringsdelen. Da resultatet for de forskellige værdier for neural respons (S central = 0, 0,4, 0,7 og 1) er den samme, er de alle udtrykt ved værdierne fra tabellen. Konklusion De forventede resultater genkendes ikke i de fundne resultater, hvor kurven for ph er ens for de forskellige værdier for sensitiviteten af den central kemoreceptor. Den forventede værdi for de optimale V t, er ikke den forventede V t på 0,5 L. 6.3.2 Test af tidalvolumen En tidalvolumen på > 5 ml pr. kg kropsvægt betragtes som en indikator til at påbegynde weaning af patienten [Stawicki, 2007]. For en patient på 70 kg giver det en tidalvolumen på 350 ml. I litteraturen er det beskrevet, at weaning af en patient med for lille kapacitet af tidalvolumen vil medføre en høj WOB. Dette kan resultere i, at en tilstand af muskeltræthed opstår, hvilket kan medføre respiratorisk svigt, hvorved det bliver nødvendigt med reintubation. [Eskandar and Apostalakos, 2007] [West, 2003] [O'Higgins, 2003] En WOB under 65 bpm L anses for at være den mest lovende indikator for en succesfuld weaning [Meade et al., 2001]. Formål Formålet med denne test er at undersøge, hvordan systemet responderer på patienter med forskellige værdier for tidalvolumen og relatere de opnåede resultater til weaning. Fremgangsmåde I denne test vil forskellige værdier for tidalvolumen blive testet. V t sættes til hhv. 0,5, 0,4 og 0,3. En tidalvolumen på 0,5 L regnes at være gældende under hvile [Haug et al., 2000]. De andre værdier udtrykker forskellige grader af reduceret tidalvolumen.

48 6. Test af system Forventede resultater Ved en tidalvolumen på 0,5 L forventes en WOB på 65 bpm L eller mindre. Ved ændring af tidalvolumen til under 0,5 L forventes det, at WOB stiger. Der forventes, at der under optimeringsdelen bliver fundet frem til en optimal Vt = 0,5 L. Resultater På gur 6.4 ses respirationsfrekvensen ved forskellige tidalvolumener. Det ses, at ved en reduktion i Vt responderer kemore eks modellen ved at hæve frekvensen. På guren ses 1 det, at alle respirationsfrekvenserne har den samme startværdi, hvilken er 12 min. For de to kurver, hvor Vt er ændret, gælder der, at anden gang kemore eks modellen køres i simuleringsdelen, opnås den maksimale respirationsfrekvens. Derefter falder respirationsfrekvensen til en stabil værdi, hvilket sker efter ca. tre minutter og denne værdi holdes resten af simuleringen. Figur 6.4: Plot af forskellige tidalvolumener i forhold til respirationsfrekvensen. Vt er de neret til at være hhv. 0,5, 0,4 og 0,3 L, hvorved de forskellige kurver opnås. I tabel 6.3 er værdierne for den maksimale og stabile respirationsfrekvens opstillet. I tabellen ses også RSBI (udtryk for WOB) beregnet ud fra Vt og den stabile respirationsfrekvens.

6.3. TEST RELATERET TIL WEANINGSPROCESSEN 49 V t Maksimal respirationsfrekvens Stabil respirationsfrekvens RSBI 0,5 L 12 1 min 12 1 min 0,4 L 19.2728 1 min 16.8 1 min 0,3 L 34.8891 1 min 28 1 min 24 bpm L 42 bpm L 93 bpm L Tabel 6.3: I tabellen er maksimal og stabil respirationsfrekvens for de forskellige V t opstillet. RSBI er udregnet vha. V t og den stabile respirationsfrekvens. Simuleringsdelens output-værdier for V t, WOB og ph får herefter tildelt modelpræferencer. For V t = 0,5 L er resultaterne opstillet i tabel 6.4, for V t = 0,4 L se tabel 6.5 og for V t = 0,3 L se tabel 6.6. Herefter køres optimeringsdelen, for hvilke resultaterne for V t = 0,5 L er beskrevet i tabel 6.4. Resultaterne for V t = 0,4 L og V t = 0,3 L kan ses henholdsvis i tabel 6.5 og 6.6. Weaning parameter Penalty værdi Efter simuleringsdel V t = 0,5 L 0,2492 WOB 0,0065 ph 1,68 10 4 Total 0,2559 Efter optimeringsdel V t = 0,42 L 0,1996 WOB 0,0269 ph 2,23 10 4 Total 0,2267 Tabel 6.4: I tabellen er der opstillet de penalty værdier, som weaning paramtrene V t, WOB og ph har fået tildelt efter henholdsvis simulerings- og optimeringsdelen, når tidalvolumen under simuleringsdelen er sat til 0,5 L.

50 6. Test af system Weaning parameter Penalty værdi Efter simuleringsdel V t = 0,4 L 0,1887 WOB 0,0390 ph 1,68 10 4 Total 0,2279 Efter optimeringsdel V t = 0,42 L 0,1996 WOB 0,0269 ph 2,23 10 4 Total 0,2267 Tabel 6.5: I tabellen er der opstillet de penalty værdier, som weaning paramtrene V t, WOB og ph har fået tildelt efter henholdsvis simulerings- og optimeringsdelen, når tidalvolumen under simuleringsdelen er sat til 0,4 L. Weaning parameter Penalty værdi Efter simuleringsdel V t = 0,3 L 0,1409 WOB 0,2509 ph 1,66 10 4 Total 0,3920 Efter optimeringsdel V t = 0,42 L 0,1996 WOB 0,0269 ph 2,23 10 4 Total 0,2267 Tabel 6.6: I tabellen er der opstillet de penalty værdier, som weaning paramtrene V t, WOB og ph har fået tildelt efter henholdsvis simulerings- og optimeringsdelen, når tidalvolumen under simuleringsdelen er sat til 0,3 L. Konklusion Det forventede resultat, at ved en tidalvolumen på 0,5 L vil WOB være under 65 bpm eller L mindre, er opnået, idet RSBI er 24 bpm ved L V t= 0,5 L. Samtidigt kan det ses i tabel 6.3, at jo lavere V t er, jo højere bliver RSBI, hvilket også var forventet. Det forventede resultat omkring en optimal V t = 0,5 L er ikke opnået.

Del V Syntese 51

Kapitel 7 Diskussion På verdensplan er der et stort antal patienter, der bliver indlagt på intensivafdelinger. De kritisk syge patienter får af forskellige årsager hjælp til vejrtrækningen af en respirator. [Engelbrecht and Tintinger, 2007] Studier i de senere år har indikeret, at langvarig mekanisk ventilation kan medføre en stigning i morbiditet og mortalitet [Mutlu et al., 2001] [Hill and Levy, 2001] [Anzueto and Esteban, 2001] [Ibrahim et al., 2001]. Komplikationerne efter langvarig mekanisk ventilation er hæmodynamiske forstyrrelser, behov for bedøvelse, beskadigelse af trachea, ventilator-associeret pneumoni, stigning i incidensen af gastrointestinal stress ulcus og blødning, decubitus, muskelsvækkelse og -svind samt barotrauma. [Eskandar and Apostalakos, 2007] Derfor er det vigtigt at forkorte den tid, patienten er i respirator, således at patienten bliver nedtrappet fra den respiratoriske støtte, så snart dette er muligt. Behandling af kritisk syge patienter er forbundet med store usikkerhedsmomenter, hvor den menneskelige faktor er medvirkende til, at weaning bliver startet på forskellige tidspunkter i sygdomsprocessen alt efter, hvilken kliniker der har ansvaret for opstart af weaningsprocessen. [Lucas et al., 1998] [Stawicki, 2007] I relation til denne problematik har studier vist, at protokol-vejledt i forhold til kliniker-vejledt weaning er forbundet med en forkortelse af perioden, hvor patienten har fået mekanisk ventilation [Budinger and Tobin, 2001] [Ramachandran et al., 2005]. Protokollerne kan sammenlignes med statiske vejledninger, hvor formålet er at ensrette en behandling. Engelbrecht and Tintinger (2007) indikerer, at den samme strategi for mekanisk ventilation ikke kan anvendes til alle kritisk syge patienter under intubation [Engelbrecht and Tintinger, 2007]. I den forbindelse kan simuleringer af patienterne give klinikeren et potentiel værktøj, der kan muliggøre dannelsen af en patientspecik weaningsstrategi, hvor komplikationer i forbindelse med re-intubation muligvis kan reduceres. I dette projekt er en syre-base model (se afsnit 1.3) og en kemoreeks model (se afsnit 3.3) blevet implementeret. Modellerne anvendes til at simulere det respiratoriske system, hvor der tages hensyn til oxygen og kuldoxid transporten i kroppen samt kroppens kemiske regulering af vejrtrækningen. Det er erkendt, at simuleringen i sig selv ikke er tilstrækkelig for klinikeren som støtte under en beslutningssituation i forbindelse med weaning. Derfor er der tilføjet modelpræferencer, der synliggør overfor klinikeren, hvor god den udførte simulering er og hvilke parametre der skal justeres på for at få en bedre simulering, jvf. den i projektet udførte regulering af V t, som er medvirkende til en reduktion af den samlede penalty. 53

54 7. Diskussion Det implementerede system er blevet testet i systemtest og andre for weaning relaterede test. Den udførte systemtest har vist, at systemet ved simulering med ligevægtsværdier o- pretholder ligevægtstilstanden. Under de andre systemtest kan det iagttages, at outputværdierne efter 90 minutters simulering har antaget ligevægtsværdier. Herved er der vha. disse test vericeret, at systemet responderer på en fysiologisk måde, da responset stemmer overens med Cunningham og Lloyds (1963) udsagn, at der opnås ligevægtstilstand 90 minutter efter at en ændring er foretaget [Cunningham and Lloyd, 1963]. Systemet er også testet i forhold til, hvordan systemet reagerer ved ændring i neural respons, hvilket kan forekomme hos patienter under anæstetisk behandling. Her har resultatet af testen vist, at systemet ikke tager hensyn til denne faktor. Dette er ikke relevant i forhold til projektets problemstilling, da weaning først bliver påbegyndt, når patienten er ved bevidsthed [Engelbrecht and Tintinger, 2007]. Men under andre omstændigheder kan det spille en rolle, hvorfor en egenskab som muliggør at forskellige neurale responser har hver deres indvirkning, bør inkluderes i systemet. Endvidere er systemet testet ved forskellige tidalvolumener, hvilket er udført for at vise, hvordan en lille volumen kapacitet hos patienten kan påvirke WOB. Testen viste, at en tidalvolumen på 0,5 L eller 0,4 L er den optimale i forhold til WOB. Når V t antager værdien 0,3 L opnås en WOB på 93 bpm L. Denne værdi ligger i et område for RSBI, hvor en WOB indenfor dette område betragtes som værende en indikator for ikke-succesfuld weaning [Yang and Tobin, 1991]. Ud fra dette ses det, at det er nødvendigt under weaning gradvist at nedsætte den respiratoriske støtte afhængig af patientens tilstand, således en afbrydelse fra den mekaniske ventilation først sker, når patienten har en tidalvolumen nær 0,5 L. Disse grænser er opstillet på baggrund af, at studier har indikeret, at en høj WOB medfører muskelsvind, som kan resultere i respiratorisk svigt [Lumb, 2004] [West, 2003]. Under de udførte test er der vha. modelpræferencer fundet den optimale V t, der minimerer den samlede penalty, hvilken er udregnet vha. de penalty værdier, der bliver tilskrevet simuleringens output-værdier for V t, WOB og ph. Det er fundet, at den optimale V t ligger på 0,42 L, hvilket er gældende for alle testene. Dette skyldes, at der ikke foretages test, hvor de påførte ændringer varer hele simuleringsdelen. Under de nuværende test bliver der lavet en pludselig ændring i systemet, hvilket systemet normaliserer indenfor en periode af 90 minutter. I stedet skulle der være foretaget test, hvor ændringerne ikke blev normaliseret under simuleringsperioden. Den i projektet implementerede kemoreeks model er præsenteret af Dun (2005) som en model for den respiratoriske control of breathing. I modellen bliver den regulering af vejrtrækning, der er forårsaget af de respiratoriske kemoreekser i modsætning til den traditionelle tilgang, udtrykt vha. den aktuelle [H + ] stimulus i stedet for den målte P CO2 stimulus. Formålet med modellen har været at illustrere, hvordan ændringer i syre-base variabler påvirker reguleringen af vejrtrækningen. Endvidere pointerer Dun (2005), at modellen er tiltænkt som proof of concept og formålet med modellen er at stimulere debatten omhandlende de traditionelle tilgangsvinkler til control of breathing og syre-base balancen. [Dun, 2005b] Som beskrevet er kemoreeks modellen, der er introduceret af Dun (2005), blevet imple-

55 menteret. I forhold til den oprindelige model er det ventilatoriske drive kaldet wakefullness implementeret i projektet som en konstant. [Dun, 2005b] Dun (2005) har inkluderet dette ventilatoriske drive, der er uafhængig af de respiratoriske kemoreceptorer [Dun, 2005b]. Det er gjort på basis af en hypotese foreslået af Fink (1961), hvor cerebral aktivitet associeret med tilstanden wakefullness betragtes som en komponent af den normale ventilatoriske drive. Dette drive er blevet kaldt wakefullness, da den forsvandt, når den cerebrale aktivitet blev undertrykt, hvilket er tilfældet under søvn eller anæstetisk behandling. [Fink, 1961] [Shea, 1996] Set i lyset af at dette drive i projektet er sat til en konstant, har det den konsekvens for det samlede system, at den ikke kan anvendes hos patienter, der ikke er ved bevidsthed f.eks. pga. anæstetisk behandling. I systemet er den intense eekt undervurderes, som kemoreceptorerne udøver hos patienter, der er under anæstetisk behandling. Her udøver kemoreceptorerne en intens regulering af de arterielle blodgasser. [Shea, 1997] Relateret til det formål hvormed systemet er implementeret i projektet, vurderes det at være af mindre betydning, at wakefullness drive er sat lig en konstant, da det er en forudsætning, at patienten er ved bevidsthed, før weaning kan opstartes [Engelbrecht and Tintinger, 2007]. Hvis systemets anvendelighed skal ses i et større perspektiv, så er dets anvendelighed begrænset til patienter, der er ved bevidsthed. Det implementerede system inkluderer modelpræferencer, som bliver deneret ved penalty kurver. En ulempe relateret til disse penalty kurver er, at penalty er opstillet ud fra nogle i litteraturen beskrevne grænseværdier samt subjektive vurderinger [Bursztajn and Hamm, 1982]. En forbedring kunne være, at der blev foretaget nogle kliniske forsøg, hvilket ville resultere i at de nuværende penalty kurver ændrede form, således penalty kurverne passede bedre til den kliniske realitet. Fordelen ved penalty er, at de muliggør en indbyrdes sammenligning af de opnåede penalty kurver [North, 1990]. Desuden giver modelpræferencerne også klinikeren en reference for, hvor god den udførte simulering er. De implementerede modelpræferencer indbefatter penalty kurver for V t, WOB og ph. Her kunne nødvendigheden af tilføjelsen af andre penalty kurver vurderes. I litteraturen er der hos patienter, som over en periode har været udsat for store mængder af oxygen (> 50 % i den inspirerede luft), beskrevet en højere incidens og styrke af uønskede eekter, hvilke er opstillet i tabel 7.1. [Mortensen and Bezzant, 1994]

56 7. Diskussion Gross ndings Congested Inelastic Atelectatic Histologic ndings Interstitial edema Interstitial brosis Alveolar septal thickening Inltrates in pulmonary parenchyma Swelling of capillary lining cells Intracapillary brin thrombi Microthrombosis Hyaline membrane formation Intraalveolar hemorrhage Intraalveolar brin exudate Hyperplasi of alveolar lining cells Fibroblastic proliferation Alveolar collapse Tabel 7.1: I tabellen er der opstillet de rapporterede patologiske læsioner in lunger relateret til øget koncentration af oxygen i den inspirerede luft. Modiceret fra [Mortensen and Bezzant, 1994] Af hensyn til disse fund kunne der i systemet inkluderes en penalty kurve baseret på oxygenkoncentrationen. Der er også rapporteret uønskede eekter opstået pga. høje Positive End Expiratory Pressure (PEEP) værdier. Disse eekter kaldes barotrauma og deneres som et udslip af ventilatoriske gasser fra lufvejs-alveolær komplekset til det omgivende væv eller kompartments. Denne betegnelse er også blevet anvendt i forbindelse med cellulære og ultrastrukturelle patologiske ændringer i de pulmonære parenchymale celler som et slutprodukt af det høje intrapulmonære ventilatoriske gastryk. [Mortensen and Bezzant, 1994] Endvidere er der deneret nogle generel accepterede grænser for, hvornår barotrauma læsioner opstår, hvilket er ved PEEP > 10 cm H 2 0, det gennemsnitlige luftvejstryk > 30 cm H 2 0 og Peak Inspiratory Pressure (PIP) > 50 cm H 2 0. Barotrauma læsionerne opstår især, hvis de nævnte omstændigheder er til stede i mere end fem dage. [Mortensen and Bezzant, 1994] Ud fra disse informationer kunne der retfærdiggøres for inkluderingen af en penalty kurve over PEEP. Som beskrevet i det forrige afsnit er det nødvendigt at introducere ere penalty kurver til implementerede system, da der i den kliniske praksis er ere usikkerhedsmomenter, som det nuværende system ikke tager hensyn til. Men omstændigheder hos den kritisk syge patient, der ikke er ventilator-induceret, skal der også tages hensyn til, hvilket det ikke er muligt at løse problemet vha. penalty kurver. Her kan f.eks. nævnes patientens ernæringsmæssige tilstand, som inuerer, hvornår weaning kan opstartes. Studier har vist, at patienter, der har respiratoriske sygdomme, har

57 specielle ernæringsmæssige behov og hvis disse behov ikke bliver opfyldt, kan det medføre respiratorisk insuciens bevirkende uønskede eekter på de respiratoriske musklers funktion og nedsat heling af lungerne ved patologisk trykskade. [Mortensen and Bezzant, 1994] Designet af det samlede system er ikke optimal i klinisk praksis, da den består af en ligevægts-, simulerings- og optimeringsdel, hvor det er de to sidstnævnte som kan have en klinisk interesse, mens den første sikrer at initialiseringsværdierne til simuleringsdelen er i ligevægt. Da ligevægtsdelen er baseret på patientspecikke data, skal denne køres før hver simulering, hvilket er tidskrævende. Dette harmonerer ikke med den kliniske virkelighed, hvor beslutninger skal tages på kort tid. Respiratoriske modeller har også i et studie vist sig at være brugbare til videnskabelig forskning, men ikke velegnede til interaktive studier af parametre, hvor input betingelserne skifter hurtigt [Frey et al., 1990]. Men modeller, som muliggør simuleringer kan være fordelagtige, idet de giver et trygt miljø at studere en patients respons til forskellige krisesituationer [Doyle, 2002] og samtidigt kan en simulering medvirke til at opnå forståelse for de fysiologiske eekter, som ændring af respiratorindstillinger har på det respiratoriske system [Takeuchi et al., 2004]. Afslutningsvis kan der ud fra det ovenstående opsummeres, at det er nødvendigt at forkorte den tid patienter er i respirator, da langvarig mekanisk ventilation medfører komplikationer for patienterne. [Mutlu et al., 2001] [Hill and Levy, 2001] [Anzueto and Esteban, 2001] [Ibrahim et al., 2001] [Eskandar and Apostalakos, 2007] Der er i projektet vist proof of concept på, at en model af det respiratoriske system, der tager hensyn til den kemiske regulering af vejrtrækningen, kan anvendes til at lave simuleringer, hvor der er inkluderet modelpræferencer til at hjælpe klinikeren under weaning af patienter, der får mekanisk ventilation. Da det i projektet kun er vist, at der er mulighed for at udvikle et system, som kan hjælpe klinikeren under weaningsprocessen, er der stadig vej, før de påviste proof of concept kan udformes som et system, der kan anvendes i den kliniske praksis, da der stadig er mangler, som skal forbedres.

Kapitel 8 Konklusion I projektet er opstillet følgende problemformulering: Er det muligt at modellere det respiratoriske system, hvor der tages hensyn til kroppens kemiske regulering af vejrtrækningen? Endvidere tilføje modelpræferencer, hvilket skal hjælpe klinikeren under weaning af patienter. Ovenstående problemformulering er i dette projekt blevet løst ved implementering af et samlet system indeholdende en syre-base model beskrivende oxygen og kuldioxid transporten i kroppen (se afsnit 1.3) og en kemoreeks model, hvor kroppens kemiske regulering af vejrtrækningen er medtaget (se afsnit 3.3). Endvidere er der til disse modeller tilføjet modelpræferencer, hvor det ved anvendelse af utility teori er gjort mulig for klinikeren at se, hvor god den udførte simulering er. Dette samlede system er blevet testet i nogle systemtest, som har til formål at vericere, at systemet under forskellige situationer responderer på en fysiologisk måde. Dette er gjort ved at udføre test, hvori det undersøges om systemet bevarer en ligevægtstilstand, hvilket betyder at systemet under en simulering opretholder de ligevægtsværdier, som er givet som input. Denne test viste, at ligevægtstilstanden opretholdes under simuleringen. Derudover er det testet, hvilken betydning pludselige ændringer i P CO2 eller P O2 har på systemet. Her ses det ud fra den samlede penalty (udregnet fra penalty værdier der er givet ph, WOB og V t ), at der genoprettes en ligevægtstilstand i systemet efter simuleringen, som har en varighed på 90 minutter. Denne genoprettelse af ligevægtstilstanden er forenelig med Cunningham og Lloyds (1963) påstand om, at der opnås ligevægtstilstand 90 minutter efter at en ændring er foretaget [Cunningham and Lloyd, 1963]. I relation til systemtestene, der skulle validere det samlede system, er der desuden blevet udført test, der har relevans for weaning. Der er udført test, hvor formålet var at vurdere, hvordan patienter med forskellige grader af neural respons påvirkes af dette. Resultaterne af testen viste, at forskellige grader af neural respons ikke påvirker modelsimuleringerne i forhold til ph. Desuden er der ikke nogen forskel i de forskellige sensitiviteters samlede penalty. Resultaterne tyder på, at det implementerede system har begrænset anvendelighed for patienter, der pga. anæstetisk behandling har reduceret neural respons. Men i forhold til 59

60 8. Konklusion systemets anvendelighed jvf. projektets problematik omkring weaning vurderes det, at de opnåede resultater fra test af neural respons ikke har en stor betydning. Dette er baseret på en retningslinie for weaning, som specicerer, at patienten skal være ved bevidsthed, før weaning kan påbegyndes [Engelbrecht and Tintinger, 2007]. Endvidere er der udført test, hvori det undersøges, hvordan forskellige tidalvolumener påvirker modelsimuleringerne. Resultaterne viste, at en volumen kapacitet mellem 0,4 og 0,5 L er den optimale i forhold til WOB samt at en reduceret V t er årsag til en høj WOB. Dette er også gældende for patienter, hvor weaning bliver påbegyndt, før de råder over den nødvendige volumen kapacitet, hvilket medfører i en høj WOB. Studier har indikeret, at en høj WOB medfører muskelsvind, som kan resultere i respiratorisk svigt [Lumb, 2004] [West, 2003], hvorfor dette skal forsøges at undgås. Endvidere er det fundet, at en V t = 0,42 L giver den mindst mulige samlede penalty. Det kan konkluderes, at det i projektet er påvist proof of concept af potentialet, der ligger i simuleringer indeholdende modelpræferencer udsprunget fra modeller over det respiratoriske system, hvor den kemiske regulering af vejrtrækning er indbefattet. Hvis et sådan system er stillet klinikeren til rådighed, når denne skal opstarte weaning af en patient, kan disse simuleringer muligvis være til hjælp for klinikeren. Under formuleringen af en weaningsstrategi er det vigtigt, at de passer til den enkelte patient [Engelbrecht and Tintinger, 2007], hvilket er i overensstemmelse med det implementerede systems simuleringer, som er patientspecikke.

Kapitel 9 Perspektivering Det implementerede system over det respiratoriske system, hvor den kemiske regulering er medtaget, vil kunne forbedres på forskellige måder afhængig af hvilken tidshorisont der er tale om. Herunder vil systemets potentiale for mulige fremtidig anvendelser blive gennemgået. I modellen kan der som nævnt under diskussionen (se kapitel 7) implementeres andre penalty kurver end de, der er inkluderet i det nuværende system. Det kunne som nævnt være penalty kurver for P O2, PEEP osv. Herved bliver der kompenseret for nogle af de begrænsninger det nuværende system indeholder i forbindelse med dets anvendelighed under weaningsprocessen. Desuden skal det også gøres muligt for systemet at regulere på andre parametre end V t, når de optimale respiratorindstillinger ndes. Disse tiltag vil med en vis sandsynlighed kunne forbedre systemet af det respiratorisk system i en sådan grad, at modellen har en mulig fremtid i den kliniske hverdag. Hvis ovenstående forbedringer bliver foretaget, vil det før anvendelse i klinisk praksis være hensigtsmæssigt at integrere systemet med eksterne medicinske apparater såsom respirator og blodgasapparat, hvorved der åbnes op for muligheden for et closed-loop kontrol system mellem respiratoren, blodgasapparatet og det implementerede system. Dette closed-loop kontrol system kan varetage weaningsprocessen af patienter, der modtager mekanisk ventilation. Herved kan den arbejdsbelastning, det kliniske personale ville blive bebyrdet med ved indførelsen af det nuværende system i klinisk praksis, kunne reduceres. En anden forbedringsmulighed af den nuværende model er, at den på nuværende tidspunkt er tidskrævende, idet der skal køres en ligevægtsdel, før selve simuleringen kan udføres. Dette kræver tid, hvilket er uforeneligt med den situation, der er herskende på intensivafdelingen, hvor klinikeren ikke har den krævende tid til sin disposition. For at overkomme dette problem kunne der udføres forsøg, som udspecicerer hvornår der opnås ligevægtstilstand efter at en ændring er blevet gennemført. Dette resultat kunne resultere i, at den tid, der på nuværende tidspunkt er sat jvf. Cunningham og Lloyd (1963), før systemet opnår ligevægtstilstand, vil kunne revurderes og muligvis formindskes. På sigt vil det være muligt med en kommunikation mellem systemet og den Elektroniske Patient Journal (EPJ), da idéen bag EPJ er at gøre det muligt samle alle patientens informationer under én journal. Når denne journal bliver en realitet, så vil systemet over 61

62 9. Perspektivering det respiratoriske system kunne anvende forskellige oplysninger fra EPJ. Dette kunne være laboratoriesvar indeholdende patientens blodtal osv. Før systemet vil kunne anvendes i klinisk praksis, er det nødvendigt at designe en grask brugergrænseade til systemet, som på en overskuelig måde repræsenterer de for brugeren anvendelige grafer og værdier. Design af brugergrænseader er et område, der kan være besværligt, idet det til tider kan være svært at nde frem til, hvilke værdier som er anvendelig for brugeren. Endvidere skal der ndes en gylden middelvej mellem præsentation af mange værdier og æstetikken, hvilken i denne sammenhæng er den enkelte brugergrænse- ade. Der skal designes en grænseade, hvor designet er holdt meget simpelt samtidig med at de for brugeren nødvendige informationer er tilgængelige. Til dette formål kan forskellige brugertest kaldet usability-test anvendes.

Litteraturliste [855b, 2007] 855b, G. (2007). Regulation of pressure support ventilation in intensive care patients based on a closed loop mathematical model of the respiratory system. [Andreassen and Rees, 2005] Andreassen, S. and Rees, S. (2005). Mathematical models of oxygen and carbon dioxide storage and transport: Interstitial uid and tissue stores and whole-body transport. Critical Reviews TM in Biomedical Engineering, 33:265298. [Anzueto and Esteban, 2001] Anzueto, A. and Esteban, A. (2001). Ventilator Management Strategies for Critical Care, chapter Utilization of Mechanical Ventilation for Critical Care - An International Perspective. [Bonetto et al., 2005] Bonetto, C., Terragni, P., and Ranieri, V. M. (2005). Does high tidal volume generate ali/ards in healthy lungs? Intensive Care Medicine, 31:893895. [Budinger and Tobin, 2001] Budinger, G. and Tobin, M. (2001). Ventilator Management Strategies for Critical Care, chapter Strategies for Predicting Succesful Weaning from Mechanical Ventilation. [Bursztajn and Hamm, 1982] Bursztajn, H. and Hamm, R. M. (1982). The clinical utility of utility assessment. Medical Decision Making, 2:161165. [Cabello and Mancebo, 2006] Cabello, B. and Mancebo, J. (2006). Work of breathing. Intensive Care Medicine, 32:13111314. [Carson and Cobelli, 2001] Carson, E. and Cobelli, C. (2001). Modelling Methodology for Physiology and Medicine. Academic Press. [Crawford et al., 2007] Crawford, J., Otero, R., Donnino, M., Garcia, J., Khazal, R., and Lenoir, T. (2007). Rapid shallow breathing index a key predictor for noninvasive ventilation. Critical Care, 11:169. [Cunningham and Lloyd, 1963] Cunningham, D. J. C. and Lloyd, B. B. (1963). The Regulation of Human Respiration, chapter A Quantitative Approach to the Regulation of Human Respiration. [Cunningham et al., 1986] Cunningham, D. J. C., Robbins, P. A., and Wol, C. B. (1986). Handbook of Physiology. The Respiratory System, volume 2, chapter Integration of respiratory responses to changes in alveolar partial pressures to CO 2 and O 2 and in arterial ph. [Despopoulos and Silbernagl, 2003] Despopoulos, A. and Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology. Thieme. 63

64 LITTERATURLISTE [Doyle, 2002] Doyle, J. (2002). Simulation in medical education: Focus on anesthesiology. Medical Education Online, 7. [Dun, 1990] Dun, J. (1990). The chemoreex control of breathing and its measurements. Canadian Journal of Anesthesia, 37(8):933942. [Dun, 2005a] Dun, J. (2005a). Modelling the respiratory chemoreex control of acidbase balance. Engineering in Medicine and Biology Society, pages 58365839. [Dun, 2005b] Dun, J. (2005b). Role of acid-base balance in the chemoreex control of breathing. Journal of Applied Physiology, 99:22552265. [Engelbrecht and Tintinger, 2007] Engelbrecht, A. and Tintinger, G. R. (2007). Intubation and mechanical ventilation are often needed in emergency treatment. CME, 25:118122. [Eskandar and Apostalakos, 2007] Eskandar, N. and Apostalakos, M. J. (2007). Weaning from mechanical ventilation. Critical Care Clinics, 23:263274. [Fink, 1961] Fink, B. R. (1961). Inuence of cerebral activity on regulation of breathing. Journal of Applied Physiology, 16:1520. [Frey et al., 1990] Frey, W., Osswald, P. M., and Brodhagen, R. (1990). Pc-based training system for clinical use of a lung ventilator. International Journal of Clinical Monitoring and Computing, 7:1519. [Grodins et al., 1967] Grodins, F. S., Buell, J., and Bart, A. J. (1967). Mathematical analysis and digital simulation of the respiratory control system. Journal of Applied Physiology, 22:260276. [Haitsma, 2007] Haitsma, J. J. (2007). Physiology of mechanical ventilation. Critical Care Clinics, 23:117134. [Hasan, 2003] Hasan, A. (2003). Understanding Mechanical Ventilation. Orient Longman. [Haug et al., 2000] Haug, E., Sand, O., and Øystein V. Sjaastad (2000). Menneskets Fysiologi. Gyldendal Norsk Forlag. [Hill and Levy, 2001] Hill, N. S. and Levy, M. M. (2001). Ventilator management strategies for critical care. Marcel Dekker Inc., 158:5374. kapitel 3. [Ibrahim et al., 2001] Ibrahim, E. H., Tracy, L., and Hill, C. (2001). The occurrence of ventilator-associated pneumonia in a community hospital: risk factors and clinical outcomes. Chest, 20(2):555. [Koh, 2007] Koh, S. O. (2007). Mode of mechanical ventilation: Volume controlled mode. Critical Care Clinics, 23:161167. [Lucas et al., 1998] Lucas, P. J., Boot, H., and Taal, B. (1998). A decision-theoretic network approach to treatment management and prognosis. Knowledge-Based Systems, 11:321330. [Lumb, 2004] Lumb, A. B. (2004). Nunn's Applied Respiratory Physiology. Butterworth- Heinermann.

LITTERATURLISTE 65 [MacIntyre and Branson, 2001] MacIntyre, N. R. and Branson, R. D. (2001). Mechanical Ventilation. W.B.Saunders Company. [Malhotra, 2007] Malhotra, A. (2007). Low-tidal-volume ventilation in the acute respiratory distress syndrome. The New England Journal og Medicine, 357(11):11131120. [Meade et al., 2001] Meade, M., Guyatt, G., Cook, D., Grith, L., Sinu, T., Kergl, C., Mancebo, J., Esteban, A., and Epstein, S. (2001). Predicting success in weaning from mechanical ventilation. Chest, 120:400S424S. [Mortensen and Bezzant, 1994] Mortensen, J. D. and Bezzant, T. B. (1994). Risks and hazards of mechanical ventilation: a collective review of published literature. Disease-amonth, 40(11):581638. [Mutlu et al., 2001] Mutlu, G. M., Mutlu, E. A., and Factor, P. (2001). Gi complications in patients receiving mechanical ventilation. Chest, 119:12221241. [North, 1990] North, D. W. (1990). Readings in uncertain reasoning, chapter A Tutorial Introduction to Decision Theory. [O'Higgins, 2003] O'Higgins, F. (2003). An introduction to mechanical ventilation in the intensive care unit. World Anaesthesia, (16). [Ramachandran et al., 2005] Ramachandran, V., Grap, M. J., and Sessler, C. N. (2005). Protocol-directed weaning: a process of continuous performance improvement. Critical Care, 9(2):138140. [Rees and Andreassen, 2005] Rees, S. E. and Andreassen, S. (2005). Mathematical models of oxygen and carbon dioxid storage and transport: The acid-base chemistry of blood. Critical Reviews TM in Biomedical Engineering. [Rello et al., 2002] Rello, J., Ollendorf, D. A., Oster, G., Vera-Llonch, M., Bellm, L., Redman, R., and Kollef, M. H. (2002). Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in a large us database. Chest, 122:21152121. [Roholt, 2008] Roholt, N. (2008). Regulering af blodets ph - nyrer og lunger www.egaagym.dk/nr/biologi/roholt/noter/note39.html. [Sand et al., 2004] Sand, O., Sjaastad,., and Haug, E. (2004). Fysiologi - en grundbog. Munksgaard. [Shea, 1996] Shea, S. A. (1996). Behavioural and arousal-related inuences on breathing in humans. Experimental Physiology, 81:126. [Shea, 1997] Shea, S. A. (1997). Life without ventilatory chemosensitivity. Respiration Physiology, 110:199210. [Singh et al., 2000] Singh, N., Rogers, P., Atwood, C. W., Wagener, M. M., and Yu, V. L. (2000). Short-course empiric antibiotic therapy for patients with pulmonary inltrates in the intensive care unit. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 162:505511.

66 LITTERATURLISTE [Stawicki, 2007] Stawicki, S. P. (2007). Mechanical ventilation: Weaning and extubation. OPUS 12 Foundation. [Strange-Petersen, 2003] Strange-Petersen, E. (2003). Respirationsfysiologi www.m.ku.dk/ppaulev/fysiologi/respirationsfysiologi.htm. [Takeuchi et al., 2004] Takeuchi, A., Abe, T., Hirose, M., Kamioka, K., Hamada, A., and Ikeda, N. (2004). Interactive simulation system for articial ventilation on the internet: virtual ventilator. Journal of Clinical Monitoring and Computing, 18:353363. [Ursino et al., 2001] Ursino, M., Magosso, E., and Avanzolini, G. (2001). An integrated model of the human ventilatory control system: the response to hypercapnia. Clinical Physiology, 21(4):447464. [Weavind et al., 2000] Weavind, L., A.D.Shaw, and Feeley, T. W. (2000). Monitoring ventilator weaning - predictors of success. Journal of Clinical Monitoring and Computing, 16:409416. [West, 2003] West, J. B. (2003). Pulmonary pathophysiology : the essentials. Lippincott Williams and Wilkins. [Yang and Tobin, 1991] Yang, K. and Tobin, M. (1991). A prospective study of indexes predicting the outcome of trials of weaning from mechanical ventilation. New England Journal of Medicine, 324.

Del VI Appendiks 67

Appendiks A Øvrige systemtest I dette kapitel vil de resterende af systemtestene, der er foretaget, blive beskrevet. For at få det optimale ud af testbeskrivelserne i dette appendiks anbefales det af hensyn til læsevenligheden først at læse teststrategien i afsnit 6.1. A.1 Test af pludselige ændringer I dette afsnit bliver systemet vericeret ved at ændre forskellige input-værdier, der bruges under simuleringsdelen, hvorved der simuleres en pludselig ændring hos en patient, der var i normaltilstand. I præsentation af resultaterne vises kurver for forskellige parametre, og på kurver, hvor det er relevant i forhold til forklaring af resultater, er der indsat en gur, som er et zoom af de første seks minutter. A.1.1 Ændring i arteriel P CO2 En ændring af P CO2 kan medføre hhv. hypo- og hyperkapni. Hypokapni er en tilstand, hvor der er et reduceret indhold af kuldioxid i blodet og kan være en følge af hyperventilation. Hyperkapni kan opstå pga. forhøjet koncentration af kuldioxid i indåndet luft, forhøjet kuldioxidproduktion, hypoventilation eller forøget dead space. [Lumb, 2004] Formål Formålet med testen er at undersøge, hvordan simuleringsdelen responderer på ændringer i arteriel P CO2 for en patient i normaltilstand. Til testen anvendes værdier på hver side af normalområdet for den arterielle P CO2, hvor en minimal og maksimal værdi er valgt. Fremgangsmåde I denne del bliver ligevægtsværdien for den arterielle P CO2 ændret fra 5,3479 kpa. Simuleringsdelen køres først for en arteriel P CO2 = 3 kpa. Denne værdi er valgt, da det i litteraturen er fundet, at arteriel P CO2 under 3 kpa kan forekomme under tilstanden svær metabolisk acidose. Denne tilstand vil forårsage en kompensatorisk hyperventilation, som minimerer faldet af ph, som ellers vil forekomme [Lumb, 2004]. Efterfølgende sættes P CO2 = 26 kpa. Det er i litteraturen beskrevet, at hvis P CO2 øges til 13,3-26,7 kpa, vil et punkt af maksimal ventilatorisk stimulation nås, hvor der ved en yderligere stigning vil forekomme respiratorisk udmattelse og CO 2 bedøvelse [Lumb, 2004]. 69

70 A. Øvrige systemtest Forventede resultater Minimal arteriel P CO2 = 3 kpa: Det forventes, at systemet responderer ved at sænke respirationsfrekvensen, hvilket bevirker at [H + ] og indirekte P CO2 stiger og P O2 falder. Samtidig forventes det, at ph falder. Under optimeringsdelen forventes en optimal V t på 0,5 L. Maksimal arteriel P CO2 = 26 kpa: Det forventes, at systemet responderer ved at øge respirationsfrekvensen, som bevirker at [H + ] og indirekte P CO2 falder og P O2 stiger samtidig med at der vil kunne iagttages en stigning i ph. Under optimeringsdelen forventes en optimal V t på 0,5 L. Resultater responderes af mo- Figurerne A.1 og A.2 viser, hvordan en ændring i den arterielle P CO2 dellen. På gur A.1 er den arterielle P CO2 sat til 3 kpa. Det ses på udsnittet af kurven for P CO2, at kurven stiger første gang modellen kører. Kurven for P O2 falder re minutter inde i simulering, hvilket fortsætter under resten af simuleringsdelen. Den arterielle ph stiger gennem simuleringen indtil ligevægt indtræer. Det ses på kurven for respirationsfrekvensen, at den er konstant gennem hele simuleringen, mens både base excess og det ventilatoriske drive falder. På gur A.2 ses konsekvensen af at ændre arteriel P CO2 til 26 kpa. Det ses, at der er et fald i P CO2, hvilket sker første gang modellen køres under simuleringsdelen, hvorefter værdierne falder gennem resten af simuleringsdelen. Responset fra de andre parametre i modellen er tilsvarende det for P CO2 = 3 kpa. Simuleringsdelens output-værdier for V t, WOB og ph får efterfølgende tildelt modelpræferencer, da de to testede værdier for den arterielle P CO2 er identiske, er de opstillet i samme tabel, se tabel A.1.

A.1. TEST AF PLUDSELIGE ÆNDRINGER 71 Figur A.1: Plot af outputtet af simuleringsdelen for PCO2, PO2, ph, base excess, respirationsfrekvensen og ventilatorisk drive, hvor input-værdien til simuleringen er en arteriel PCO2 på 3 kpa. På guren for ventilatorisk drive ses re kurver. Den grønne kurve repræsenterer perifer drive, den blå kurve det centrale drive, den sorte det samlede drive, mens den røde kurve repræsenterer den samlede kemore eks tærskelværdi. Figur A.2: Plot af outputtet fra simuleringsdelen, hvor den arterielle PCO2 de neres til 26 kpa. Grafer for PCO2, PO2, ph, base excess, respirationsfrekvensen og ventilatorisk drive er vist. På guren for ventilatorisk drive ses re kurver. Den grønne kurve repræsenterer perifer drive, den blå kurve central drive, den sorte det samlede drive, mens den røde kurve repræsenterer den samlede kemore eks tærskelværdi.

72 A. Øvrige systemtest Herefter udføres optimeringsdelen, hvor resultaterne er opstillet i tabel A.1. Resultaterne for de to testede værdier for P CO2 er de samme. Weaning parameter Penalty værdi Efter simuleringsdel V t = 0,5 L 0,2492 WOB 0,0065 ph 1,68 10 4 Total 0,2559 Efter optimeringsdel V t = 0,42 L 0,1996 WOB 0,0269 ph 2,23 10 4 Total 0,2267 Tabel A.1: I tabellen er opstillet de penalty værdier, der tildeles weaning paramtrene V t, WOB og ph efter henholdsvis simulerings- og optimeringsdelen. Da resultatet for de to testede værdier for P CO2 (3 og 26 kpa) er den samme, er de begge udtrykt ved værdierne fra tabellen. Konklusion Det forventede resultat for den arterielle P CO2 = 3 kpa opnås ikke helt. Respirationsfrekvensen reduceres ikke, men er konstant. ph stiger på decimal-niveau, hvorfor det muligvis kan tilskrives beregningsmæssige udsving. P CO2 stiger første gang modellen køres under simuleringsdelen, mens P O2 falder re minutter inde i simuleringsperioden, hvilket var forventet, men dette er på decimal-niveau. Heller ikke for arteriel P CO2 = 26 kpa opnås de forventede resultater. P CO2 falder første gang modellen køres under simuleringsdelen. Respirationsfrekvensen ændres ikke, men er konstant, mens P O2 falder ca. fra simuleringens fjerde minut. ph stiger på tredje decimalniveau, hvorfor det kan tilskrives beregningsmæssige usikkerheder. Den forventede værdi for de optimale V t antager ikke den forventede værdi på 0,5 L. A.1.2 Ændring i arteriel P O2 En ændring af P O2 kan medføre hhv. hypoksi og hyperoksi. Hypoksi er en tilstand, hvor der er nedsat indhold af oxygen i blodet. Der er ere årsager til hypoksi, som kan forekomme pga. kronisk lungesygdom, ophold i store højder eller ved nedsat alveolær ventilation grundet svigt i respirationsmusklerne eller respirationsreekserne. [Haug et al., 2000] Tilstanden hyperoksi kan opstå som følge af hyperventilation [Lumb, 2004]. Formål Formålet med testen er at undersøge, hvordan systemet responderer på ændringer i arteriel P O2 for en patient i normaltilstand. I testen anvendes værdier på hver side af normalområdet for den arterielle P O2. Der bruges en minimal og maksimal arteriel P O2, hvilket simulerer hhv. hypoksi og hyperoksi.

A.1. TEST AF PLUDSELIGE ÆNDRINGER 73 Fremgangsmåde Ligevægtsværdien for arteriel P O2 = 12,1467 kpa ændres under denne test. Først sættes P O2 = 4,8 kpa, hvilket anses for at være en kritisk værdi [Lumb, 2004]. Efterfølgende sættes den arterielle P O2 = 86 kpa, hvilket er en værdi, der opnås, hvis der indåndes ren oxygen [Lumb, 2004]. Forventede resultater Minimal arteriel P O2 = 4,8 kpa: Det forventes, at systemet responderer ved at øge respirationsfrekvensen, hvilket bevirker at [H + ] og indirekte P CO2 falder og P O2 stiger. Samtidigt forventes det, at ph stiger. Under optimeringsdelen forventes en optimal V t på 0,5 L. Maksimal arteriel P O2 = 86 kpa: Det forventes, at systemet responderer ved at sænke respirationsfrekvensen, hvilket bevirker at [H + ] og indirekte P CO2 stiger og P O2 falder. Samtidigt forventes det, at ph falder. Under optimeringsdelen forventes en optimal V t på 0,5 L. Resultater På gur A.3 og A.4 ses grafer af modellens respons på en ændring i den arterielle P O2. Figur A.3 viser responset fra modellen, når arteriel P O2 = 4,8 kpa. Det ses, at værdierne for P CO2 falder gennem hele simuleringen. På udsnittet for P O2 ses det, at der forekommer en stigning, hvilket sker første gang modellen køres under simuleringen, hvorefter ligevægt indtræer. I løbet af simuleringen ændres respirationsfrekvensen ikke, men er konstant. Det ses, at ph stiger, men dette fald sker på decimal-niveau, hvorfor det kan skyldes beregningsmæssige udsving. Både base excess og ventilatorisk drive falder. På gur A.4 ses graferne, der fremkommer som et respons, når den arterielle P O2 = 86 kpa. Det ses på udsnittet i plottet for P O2, at der sker et fald, hvilket sker første gang modellen køres under simuleringsdelen, hvorefter den stabiliseres. De andre viste grafer er tilsvarende dem for P O2 = 4,8 kpa. Simuleringsdelens output-værdier for V t, WOB og ph får efterfølgende tildelt modelpræferencer, som er identiske for de to testede værdier for den arterielle P O2, hvorfor de er opstillet i samme tabel, se tabel A.2.

74 A. Øvrige systemtest Figur A.3: Plot af outputtet fra simuleringsdelen, hvor input-værdien for arteriel PO2 er sat til 4,8 kpa. Der vises grafer for PCO2, PO2, ph, base excess, respirationsfrekvens og ventilatorisk drive. På guren for ventilatorisk drive ses re kurver. Den grønne kurve repræsenterer perifer drive, den blå kurve central drive, den sorte det samlede drive, mens den røde kurve repræsenterer den samlede kemore eks tærskelværdi. Figur A.4: Plot af outputtet fra simuleringsdelen, hvor input-værdien for den arterielle PO2 er 86 kpa. Der er vist grafer over PCO2, PO2, respirationsfrekvens, ventilatorisk drive, ph og base excess. På guren for ventilatorisk drive ses re kurver. Den grønne kurve repræsenterer perifer drive, den blå kurve central drive, den sorte det samlede drive, mens den røde kurve repræsenterer den samlede kemore eks tærskelværdi.

A.1. TEST AF PLUDSELIGE ÆNDRINGER 75 Herefter udføres optimeringsdelen, for hvilke resultaterne er opstillet i tabel A.2, da resultaterne for de to testede værdier af P O2 er de samme. Weaning parameter Penalty værdi Efter simuleringsdel V t = 0,5 L 0,2492 WOB 0,0065 ph 1,68 10 4 Total 0,2559 Efter optimeringsdel V t = 0,42 L 0,1996 WOB 0,0269 ph 2,23 10 4 Total 0,2267 Tabel A.2: I tabellen er opstillet de penalty værdier, der tildeles weaning paramtrene V t, WOB og ph efter henholdsvis simulerings- og optimeringsdelen. Da resultatet for de to testede værdier for P O2 (4,8 og 86 kpa) er den samme, er de begge udtrykt ved værdierne fra tabellen. Konklusion Det forventede resultat for P O2 = 4,8 kpa blev delvist opnået. Respirationsfrekvensen ændres ikke, men er konstant gennem hele simuleringsdelen. ph stiger, men denne stigning er på decimal-niveau, hvorfor det muligvis kan være beregningsmæssige usikkerheder. Som forventet falder P CO2, mens der umiddelbart sker en stigning i P O2. Heller ikke resultatet for P O2 = 86 kpa blev som forventet, idet respirationsfrekvensen ikke ændres samtidigt med at der sker en stigning i ph, hvilket ikke var forventet. Men stigningen i ph er på decimal-niveau, hvorfor det muligvis kan tilskrives beregningsmæssige usikkerheder. Som forventet falder P O2. Den forventede værdi for de optimale V t antager ikke den forventede værdi på 0,5 L.