Type 1 Diabetes og Graviditet

Transkript

1 Forskningsmetodologisk opgave efterår 2007 Vigith Andrews, Sarah Danevad og Anne Haglund

2 Indhold Indledning... 3 Metode... 4 Fysiologi (AH)... 5 Graviditet (AH)... 7 Insulinbehov (AH)... 8 Graviditetslængde (AH)... 9 Præterm i forhold til normalbefolkningen (VA) Fødselsmåde (VA) BMI (VA) Andre parametre (AH) Hypoglykæmi (SD) Fødselsvægt (SD) Fødselsvægt i forhold til gestationsalder (VA) Gulsot (SD) Innleggelsesdager på neonatal (SD) Misdannelser (SD) Diskussion og fejlkilder Konklusion Litteraturliste

3 Indledning Der er blevet udført en række studier på kvinder, der er gravide og har type 1 diabetes, samt hvilke følgevirkninger det har for barnet. Disse mødre regnes for at være i en højere risikogruppe end andre gravide generelt, og der bliver lagt vægt på, at de er godt regulerede med hensyn til deres blodglukose, da dette er essentielt for et godt forløb under graviditeten. De kommer derfor også hyppigere til kontrol på hospitalet. Traditionelt bruges HgbA1c målinger til at vurdere, hvor velregulerede kvinderne er over en længere periode. Generelt for tidligere studier er, at de viser en kortere graviditetslængde blandt diabetikere, samt højere prævalens af misdannelser og makrosomi blandt deres børn. I dette studie har vi taget børn og deres type 1 diabetiske mødre, der har født i 2006 og 2007 frem til oktober på Skejby sygehus. Her har vi delt kvinderne ind i grupper, set ud fra hvor godt regulerede de er. HgbA1c værdier er anvendt som et mål for dette. Kvinderne er inddelt i 3 grupper efter deres HgbA1c værdier i 1. trimester. Ud fra disse grupper er visse udfald, som f.eks. fødselsvægt, hypoglykæmi og indlæggelseslængde på neonatal afdeling vurderet. I første del af opgaven ser vi på fysiologien hos den gravide diabetiker, og hvordan det forhøjede blodsukker kan føre til forskellige sendiabetiske komplikationer. Herefter ser vi på graviditeten og følgerne for moderen. Den gravides insulinbehov har et bemærkelsesværdigt mønster, som vi også har set nærmere på. I anden del af opgaven ser vi på mødrene og graviditeten i forhold til fødselslængde og fødselsmåde. Vi har også set på mødrenes BMI i forhold til resten af Danmarks befolkning, da overvægtige kvinder oftere end normalvægtige har komplikationer, og dermed kunne dette forhold være en confounder på vores resultater. I sidste del af opgaven sætter vi fokus på børnene, og de følger det kan have for dem at have en mor med diabetes. Vi ser bl.a. på deres blodsukkerniveau kort efter fødslen, fødselsvægt, indlæggelsestid og eventuelle misdannelser. 3

4 Metode Vores data er baseret på kvinder med type 1 diabetes, der har født på Skejby sygehus fra 2006 til oktober Disse journaler er blevet rekvireret og kigget i gennem. De parametre, vi har set på, er for mødrenes vedkommende: BMI, bopæl, alder, alder ved diabetes debut, diabetes varighed, andre sygdomme, anden medicin, insulin forbrug, HgbA1c samt graviditetslængden. Ved fødslen har vi set på type af fødsel, om det var vaginalt (spontant/igangsat), kejsersnit (elektivt/akut) og komplikationer under graviditeten i form af præeklampsi, og under fødslen i form af skulderdystoci, og om barnet er taget med cup eller tang. For børnenes vedkommende er der set på, om de har medfødte misdannelser, er hypoglykæmiske, udvikler gulsot eller RDS, deres vægt, apgarscore, navlesnors ph og base excess, samt hvor længe de har været indlagt på neonatal afdelingen. Hvor moderens journal har været mangelfuld omkring barnet, har vi fundet barnets journal og tjekket data. Alle data er blevet sat op i Excel under moderens cpr-nr., så vi havde mulighed for at kigge data efter, hvis vi var i tvivl om en oplysning. De parametre, vi har beregnet på, er, hvor det var muligt, blevet sammenholdt med baggrundsbefolkningen, det vil sige alle gravide kvinder i Danmark. Vi har regnet relativ risiko, sikkerhedsintervaller og p-værdier ud, hvor det har været relevant. For at sammenligne kvinderne har vi delt dem ind i 3 grupper. Disse er baseret på HgbA1c, da vi mener, det er den bedste faktor for, hvor godt de er regulerede. De er inddelt på basis af HgbA1c målinger i 1.trimester, da det er her barnet udvikles, og dermed har størst betydning for denne. Det har givet en gruppe velregulerede kvinder, med HgbA1c <6,4 % (gruppe 1), en nogenlunde velreguleret gruppe med HgbA1c mellem 6,4 6,9 % (gruppe 2) samt en gruppe der er dårligt reguleret, med HgbA1c over 6,9%. Derudover har 11 kvinder ikke fået målt deres HgbA1c i 1. trimester. Disse er kommet i gruppen: Ikke målt. I alt er der inkluderet 92 kvinder i vores undersøgelse. Dette giver selvfølgelig ikke særlig stor basis for store statistiske udregninger men kan give en idé om, hvordan det ville se ud med en stor kohorte. Ideelt set skulle der have været mange flere kvinder inkluderet, men dataindsamling er tidskrævende, og det er denne, der har sat begrænsningen på størrelsen af 4

5 undersøgelsen. På den måde kan vores rapport lægge op til en større dataindsamling og forskningsprojekt. Fysiologi (AH) Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) eller type 1 diabetes er karakteriseret ved at beta cellerne i pancreas ikke kan producere de mængder af insulin, som kroppen har behov for. Den hyppigste form for IDDM er den autoimmune, hvor de langerhanske øer i pancreas bliver nedbrudt ved et T-celle medieret angreb. For at kroppen kan bruge den glukose, som den bliver tilført via maden, skal glukosen transporteres ind i cellerne. Til denne transport findes flere specifikke glukose transportere, men størstedelen af disse transportere fungerer ikke uden insulin er til stede. Mangel på insulin betyder, at kroppens insulin afhængige væv, som fedt og muskelvæv, ikke kan optage glukosen optimalt. Når blodglukosen stiger over den renale plasma tærskel, kommer der glukosuri. Dette har en osmotisk effekt, og dermed kommer der også polyuri, excessiv tab af væske og dermed dehydrering. Med dette væsketab bliver det cirkulerende blodvolumen reduceret, og man risikerer, at der kommer cirkulatorisk svigt. Mangel på insulin medfører også, at der sker en øget glukogenolyse, der er med til at øge hyperglykæmien. Denne resulterer i øget produktion af ketonstoffer, da lipolysen bliver øget, hvilket medfører metabolisk acidose og ketonuri. Ketoner har en sådan pk, at selv med den sureste urin, som nyren kan producere, vil halvdelen af ketonerne udskilles som salte. For at der skal være elektrisk neutralitet, trækkes der kationer med ud, enten i form af kalium eller natrium. Dette er med til at øge væsketabet, da kalium og natrium også har osmotisk effekt. Uden korrektion af hyperglykæmien ender det med nyresvigt, koma og død. Dette sker dog meget sjældent. De mere langsigtede og almindelige forandringer ved IDDM omhandler diabetisk retinopati, nefropati og neuropati. De fleste af disse forandringer sker pga. læsioner i det vaskulære system. De store kar udviser forandringer meget lig arterosklerose med aflejring af store fedt plaques i arterierne. Dog kommer komplikationerne, fordi der sker forandringer i mikrokarrene, Det hyppigste fund i disse er fortykkelse af basalmembranen. Dette leder til hindret optag af næringsstoffer og hormoner til vævene, samt utilstrækkelig fraførelse af affaldsstoffer, førende til 5

6 vævsskade. Dette sker pga. den fortykkede basalmembran, der øger diffusionsvejen for disse stoffer. Nogle af de mere handicappende forandringer er nedsat blodtilførsel til retina i øjet, resulterende i retinopati og blindhed samt svækkelse af den glomerulære filtration i nyren, ledende til nyresvigt. Derudover ses ofte også nedsat blodtilførsel i de små kar i ekstremiteterne, hvilket i nogle tilfælde vil nødvendiggøre amputation af foden eller benet. Diabetisk perifer neuropati er også en hyppig komplikation ved længerevarende diabetes. Den involverer typisk de sensoriske nerver i ekstremiteterne og det autonome nerve system. Dette ses i samme område, hvor der er nedsat blodtilførsel som følge af fortykkelse af basalmembranen. Det betyder, at man bliver ufølsom over for, om der f.eks. er en sten i skoen, eller om den gnaver. Man kan derfor lettere udvikle sår, og disse har svært ved at hele op igen pga. den hindrede til- og fraførsel af nærings- og affaldsstoffer. Langtidskontrollen af IDDM omhandler 3 ting: insulin, diæt og motion. Insulinen bruges til at holde blodsukkeret nede, men man kan selv gøre ting for at styre sin diabetes. Det omhandler bl.a. diætregulering. Hvis man undgår at spise meget hurtigt sukker, i form af slik og kage, er det lettere at regulere blodsukkeret, da det dermed ikke rutsjer op og ned hele tiden. Motion øger musklernes optag af glukose uden brug af insulin og kan dermed være med til at holde blodglukosen nede. Disse to ting er ting, man selv kan gøre for at styre sin diabetes uden brug af insulin. Man kan kontrollere, hvor godt patienterne er reguleret ved brug af flere metoder. En metode til vurdering af status her og nu er måling af blodglukose. Også patientens egne målinger viser noget om, hvor velregulerede de er. Dog er denne noget usikker, da den svinger før og efter måltider. En prøve, der viser noget om, hvordan billedet har været over længere tid, er måling af glycosyleret hæmoglobin også kaldet HgbA1c. Når kroppen producerer nye røde blodlegemer, bindes glukose til hæmoglobin. Mængden af glukose, der bindes, hænger sammen med, hvor høj blodglukosen er. Det vil sige, jo højere blodglukose, jo højere HgbA1c. De røde blodceller lever i gennemsnit 3 måneder, og man kan dermed få et estimat over, hvordan patienten har været reguleret de sidste 3 måneder. Dog siger denne test kun noget om det gennemsnitlige blodsukker. Det tager nemlig omkring 24 timer, før blodsukkeret har en effekt på HgbA1c, og vil derfor ikke vise sig, hvis blodsukkeret kun er eleveret et par timer efter måltiderne. Det er dog stadig skadeligt for kroppen, 6

7 selvom det kun er kortvarigt. Karrene skal kun påvirkes kortvarigt før de tager skade af den øgede blodglukose. Graviditet (AH) Det er endnu vigtigere at have sin diabetes under kontrol, hvis man vil være eller er gravid. Her skal man nemlig ikke kun tænke på sig selv og de sendiabetiske komplikationer men også på barnet, der vokser i maven. Hvis moderen ikke er stramt reguleret, kan det have en række konsekvenser for barnet. Det er bl.a. øget risiko for malformationer, makrosomi og komplikationer for barnet efter fødslen, i form af bl.a. hypoglykæmi og gulsot. Dog skal moderen også tænke på sig selv, idet hun har en øget risiko for præeklampsi og fødselskomplikationer. Risikoen for malformationer er øget med 2-3 gange, altså ca. 6-8 % i forhold til andre gravide 1. Denne risiko er størst i 1. trimester, og således før mange opdager, at de er gravide. Børnene bliver større end andre børn, hvis moderens blodglukose er for høj. Det sker, da glukose kan diffundere over placenta, og barnet vil dermed også få højt blodglukose. Da barnet imidlertid godt kan producere insulin, vil glukosen blive transporteret ind i cellerne og lagret som fedt. Udover den øgede mængde glukose vil også en øget mængde af aminosyrer passere placenta, og dette vil medvirke til, at barnet bliver endnu større. Dermed vokser placenta og mængden af fostervand også, og begge dele kan være med til at starte fødslen for tidligt. Det betyder også, at der er større risiko for en kompliceret fødsel, da meget store børn er svære at føde vaginalt. Disse fødsler ender således tit i akut kejsersnit. De børn, der bliver født vaginalt, har større risiko for skulderdystoci og frakturer. Efter fødslen har barnet højere risiko for hypoglykæmi, gulsot og vejrtrækningsproblemer. Barnets høje risiko for hypoglykæmi kommer, fordi barnet er vant til at producere store mængder insulin, og når tilførslen af glukose fra moderen stopper brat, vil dette resultere i hypoglykæmi. Gulsot og vejrtrækningsproblemer kommer af, at mange af børnene fødes før tid. 1 Diabetes og graviditet (brochure udgivet af Diabetesforeningen) 7

8 Insulinbehov (AH) Alle disse ting betyder, at den gravide diabetiker skal reguleres meget strammere end før graviditeten, og ofte meget strammere end de fleste diabetikere er vant til. Hos diabetikere kan man nemlig godt acceptere et lidt højere blodsukker end hos normal befolkningen, men under graviditeten skal blodglukosen helst ligge indenfor normalværdierne, og HgbA1c skulle også helst komme under 6,4 %. Hermed mindsker man nemlig risikoen for føromtalte komplikationer. Insulin behovet under graviditeten er meget svingende, hvilket ikke gør det lettere at styre, og mange af kvinderne vil opleve flere tilfælde med føling end tidligere. Det er typisk, at insulinbehovet falder lidt i starten af graviditeten men stiger igen gradvist efter uge 20. Det er også det, vi har fundet hos de gravide, der medvirker i vores undersøgelse. Vi har regnet et gennemsnitligt insulin indtag for alle kvinderne ud i hele graviditetsperioden og fået en graf frem, der netop viser, at insulinforbruget falder lidt i starten og herefter stiger frem til selve fødslen. Selve faldet i starten er ikke så markant, men det ses tydeligt, at insulinbehovet stiger efter uge 20. Type 1 diabetikere bliver henvist til specialister tidligt i deres graviditet, men det er alligevel kun lykkedes at registrere under 50 % af kvindernes insulinforbrug før 13. Uge. Det er først efter uge 20, at over 90 % af kvindernes insulinforbrug er registreret hver eller hver anden uge, når de kommer til kontrol. Selv her ses der huller hos mange af kvinderne. Dette giver selvfølgelig en stor usikkerhed i resultaterne, men faldet er der dog og ville sikkert være mere markant, hvis alle kvinderne var blevet registreret. 8

9 Gennemsnitligt insulinforbrug under graviditeten IE Insulinforbrug under graviditet uker 9-10 uker uker uker uker uker uker uker uker Uger Figur 1. Sammenhæng mellem graviditetsuge og insulinbehov. Graviditetslængde (AH) Disse kvinder får gentagne gange at vide, at det er vigtigt, at de regulerer deres blodsukker godt, da de ellers vil føde før tid, og barnet har højere risiko for føromtalte komplikationer. Vi har derfor kigget på, om det faktisk passer, at de velregulerede kvinder føder til tiden, og de dårligt regulerede føder prætermt. Hvis vi kigger på figur 2 nedenfor, ses det tydeligt, at gruppe 1, der er velregulerede føder meget senere end gruppe 3 de dårligt regulerede. Faktisk føder gruppe 3 i gennemsnit 10 dage før de velregulerede, hvilket betyder meget i forhold til børnene. Ingen af kvinderne i gruppe 1 fødte før tiden, hvorimod 17 % og 34 % i henholdsvis gruppe 2 og gruppe 3 gjorde det. Det betyder altså, at risikoen for at føde prætermt stiger til 17 %, hvis man er nogenlunde reguleret, mens den fordobles, hvis man er dårligt reguleret, altså en RR på 2 mellem gruppe 2 og 3. Sikkerhedsintervallet bliver på (0,67; 5,92) med en p værdi på 0,20. Det er altså ikke signifikant. 9

10 Graviditets længde Dage gruppe 1 (<6,4 %) gruppe 2 (6,4-6,9 %) gruppe 3 (>6,9 %) ikke målt Graviditets længde Grupper Figur 2. Præterm i forhold til normalbefolkningen (VA) Hvis vi ser på, hvor ofte gravide føder for tidligt, er der en markant forskel på diabetikere og resten af befolkningen. Ud fra deres sygdomshistorie vil det være forventeligt, at diabetikere oftere vil føde for tidligt. Fosteret vil pga. moderens hyperglykæmiske tilstand optage en større mængde glukose end normalt, hvilket i sidste ende resulterer i en større fostervægt. Dermed vokser livmoderen sig også større og opnår sin slutstørrelse før tid, hvorved risikoen for at kvinden føder prætermt er stor. En anden faktor som er medvirkende til, at livmoderen når slutstørrelsen før tid, er den øgede mængde fostervand, der produceres under graviditeten. Foruden de præterme spontane fødsler ses det også ofte, at kvinden igangsættes, da barnet vurderes til at være stort, eller en elektiv sectio foreslås, hvis barnet er for makrosomt til en vaginal fødsel. Udover de helbredsmæssige fordele moderen har ved en god blodsukkerregulering, har det også en stor gevinst for barnet ikke at være præmaturt. Årsagen til at det er utrolig vigtigt at fokusere på gestationslængden blandt diabetikere, er grundet i de komplikationer præmature børn har risiko for. Jo tidligere født, jo alvorligere er komplikationerne. De fødes med umodne kropsfunktioner som viser sig i form af fx gulsot, vejrtrækningsbesvær og svag sutterefleks. Af de svære kan nævnes medfødte misdannelser, hjerneblødninger og immundefekter. Børnene har på 10

11 grund af ovennævnte komplikationer flere indlæggelsesdage på neonatalafdelinger. Udover de umiddelbare komplikationer er børnene i risiko for indlæringsvanskeligheder og koncentrationsbesvær senere i livet. Der er derfor en stor samfundsøkonomisk og helbredsmæssig gevinst at hente ved at sætte fokus på en bedre blodsukkerregulering blandt diabetikere for at forebygge for tidlige fødsler. Figur 3. Det ses, at risikoen for at føde før uge 32 er generelt lille. Den er beregnet til at være 1,32 % for hele Danmark 2, hvorimod det for Skejby er 2,17 %. I følgende udregninger er de 1083 kvinder, der har uoplyst svangerskabslængde i Danmark, udelukket, da det netop er uvist, hvor de tilhører. Den relative risiko (RR) for at føde før uge 32 for diabetiske kvinder på Skejby i forhold til kvinder i Danmark er 1,64. 95% CI (RR s sikkerhedsinterval der kan fastsættes med 95 % sikkerhed), som spænder fra [0,42 ; 6,48] udelukker, at der kan konkluderes noget med sikkerhed, da 1 er indeholdt i intervallet, og dermed er RR ikke signifikant. Mellem uge 32og 36 er der en betydelig stor forskel på prævalensen af for tidligt fødte børn mellem de 2 grupper. I hele Danmark er den på 5,83 % og i Skejby på 28,26 %. Dvs. mere end hver 4. diabetiske kvinde på Skejby føder prætermt, hvilket uden tvivl kan tilskrives deres diabetes. RR bliver i dette tilfælde 4,85 og signifikant med et 95 % CI på [3,50; 6,72]. 2 Nye tal fra Sundhedsstyrelsen. Årgang 11. Nr 15 oktober

12 halvår oktober 2007 Hele Danmark Skejby diabetikere <UGE UGE UGE Uoplyst svangerskabslængde I alt fødte Tabel 1. Fra uge 37 og derefter ser det igen bedst ud for den generelle danske befolkning i forhold til Skejby. Her føder hele 93 % efter uge 37, hvorimod det kun gælder for 70 % af Skejby patienterne. Den relative risiko for at føde efter uge 37 for Skejby diabetikere i forhold til kvinder i Danmark er 0,74 med 95 % CI [0,65 ; 0,85]. Det er hermed en signifikant risiko. Når der ses på andelen af alle kvinder, der føder for tidligt, bliver det 0,30 for Skejby diabetikere og 0,07 for Danmark. Vi har herefter regnet RR til at være 4,27. Diabetiske kvinder på Skejby har altså 4,27 gange større risiko for at føde prætermt i forhold til den danske befolkning. 95% CI beregnes til at være [3,13 ; 5,82], som medfører, at RR er signifikant. Det er generelt vigtigt at notere sig den store forskel i størrelsen af de to populationer, vi sammenligner. Hvad det har af betydning for fortolkning af resultaterne, kommer vi nærmere ind på under konklusionen. Fødselsmåde (VA) Vores studiepopulation er inddelt i 3 grupper efter, hvor godt regulerede de har været under graviditeten i forhold til deres HgbA1c værdier. Herefter har vi undersøgt, hvordan deres fødsel er forløbet i hver gruppe, og om den har været påvirket af deres regulering. 12

13 Gruppe 1 (<6,4) Gruppe 2 (6,4-6,9) Gruppe 3 (>6,9) Vaginal Sectio I alt Tabel 2. Ikke målt i 1.trimester 11 Det havde været en mere nuanceret inddeling, hvis den indeholdt igangsat og spontan fødsel og akut og elektiv sectio, men da der ganske enkelt er for få kvinder i hver gruppe til, at vores værdier har statistisk styrke, har vi valgt at nøjes med 2 skarpe inddelinger, vaginal og sectio, i forhold til beregningen. Figur 4. Ud fra figur 4 ses det, at over 2/3 af vores studiepopulation tilhører den dårligt regulerede del. Af de 52 kvinder, der får sectio, stammer de 41 fra den dårligt regulerede gruppe. Vi ser på, om denne sammenhæng er tilfældig ved at regne risikodifferensen på de 3 grupper. Der er henholdsvis 50 %, 47 % og 71 % sandsynlighed for sectio, hvis man hører til den vel-, mellem- og dårligt regulerede gruppe. Risikodifferensen mellem den vel- og mellemregulerede gruppe er 3 %. Her er det endda den velregulerede gruppe der har størst risiko for at føde ved sectio. Da vi regner 13

14 95 %CI ud for differensen, ender vi med et interval, der strækker sig fra [-0,43 ; 0,49]. Nul er her indeholdt i intervallet, og derfor er der ingen signifikant forskel mellem disse to grupper. Herefter ser vi på den mellem- og dårligt regulerede gruppe. Her er risikodifferensen - 24 %, dvs at en kvinde i den dårligt regulerede gruppe har 24% større sandsynlighed for at ende med sectio i forhold til en kvinde i den mellemregulerede gruppe. Dog spænder 95 %CI fra [-0,50 ; 0.03], og derfor er der heller ingen reel forskel i risikoen blandt disse to grupper. Den sidste sammenligning sker mellem vel- og dårligt regulerede gruppe. Her vil det være forventeligt, at der er en signifikant forskel, da de bedst regulerede af logiske grunde burde have en mindre risiko for sectio i forhold til de dårligst regulerede. Risikodifferensen er -21 %. 95%CI viser sig at være [-0,63 ; 0,21], og dermed er differensen desværre ikke signifikant. Fælles for alle 3 sikkerhedsintervaller er, at de er forholdsvis brede, og det skyldes den lille studiepopulation vi arbejder med. Jo mindre studiepopulation, jo større usikkerhed. Ud af de 92 kvinder i vores follow up studie ender 59 med at få enten elektiv eller akut sectio. Til sammenligning kan det oplyses, at ud af fødsler i perioden 2006 til og med 1.halvår 2007 i Danmark var med sectio. Procentvis svarer det til 22,6, hvor det på Skejby bliver 64,1 (se figur 5). Figur 5. 14

15 Umiddelbart ser det ikke ud til, at der er den store gevinst at hente, hvad angår fødselsmåde ved at efterstræbe velregulerede Hgb-A1C værdier. Vores anbefalinger går stadig på, at det kan betale sig at være velreguleret i forhold til fødslen, men at dette muligvis bedre kan dokumenteres med en større studiepopulation. BMI (VA) Højere BMI medfører en større risiko for kejsersnit. Da diabetes kvinder ofte ender med at føde ved kejsersnit, har vi betragtet deres BMI, og om der måtte være en sammenhæng mellem deres vægt og fødselsmåde. Kort sagt, er diabetiske kvinder mere overvægtige, og kan det være en konkurrerende årsag udover deres diabetes, som kan ligge til grund for det store antal kejsersnit? Sundhedsstyrelsens (SST) tal 3 fortæller klart, at stigende vægt betyder stigende kejsersnitsfrekvens. Vi kan i dette tilfælde med diabetes kvinder udelukke vægten som den hovedsaglige årsag til den store kejsersnitsfrekvens, hvis deres BMI fordeling svarer til resten af landets fødende kvinder. Vægtfordeling blandt gravide Andel kvinder (%) alle i kvartal 2006 Skejby diabetikere okt 2007 Figur 6. 3 Nye tal fra Sundhedsstyrelsen 2006 : 14 15

16 Det viser sig ifølge figur 6, at vi procentvis har færre kvinder, der er under- og normalvægtige. Til gengæld har vi flere overvægtige kvinder. Hermed kan det ikke udelukkes, at deres BMI kan være en af årsagerne til de mange graviditets- og fødselskomplikationer. Vi har anvendt tal fra kvartal 2006, da det er det nyeste statistik fra SST, og det giver et bredere billede, end hvis vi kun anvender tallene for udelukkende 1.kvartal Der er ikke lavet statistik for årene 2006 og 2007 alene, da der ikke er nok materiale til at basere på. Derfor er disse år slået sammen. Tal for kvartal 2006 vores tal for 2006 og 2007 Undervægtige af alle der har født 4,4 % 2,5 % (2/79) Normalvægtige 63,6 % 57 % (45/79) Overvægtige 32,1 % 40,5 % (32/79) Tabel 3. Estimeret risiko for at være overvægtig blandt diabetikere er 0,405. Og risikoen blandt den almene befolkning er 0,321. Risikodifferens er derfor 0,405-0,321 = 0,084. Med en SE(RD) på 0,055 regner vi 95 % CI ud for risikodifferensen til at være [-0,024; 0,192]. Ud fra dette kan vi se, at risikodifferensen ikke er signifikant, eftersom 0 er indeholdt i intervallet. Derfor er det mere eller mindre tilfældigt, at der er flere overvægtige blandt gravide diabetikere i forhold til resten af landets gravide. Dog skal det oplyses, at vi kun har BMI på 79 ud af de 92 kvinder. Dvs. vi mangler 14 % af kvinderne, og dette kunne evt. godt rykke på fordelingen, hvorfor det er usikkert at konkludere ovenstående med sikkerhed. Til gengæld bør vi gøre læger opmærksom på vigtigheden af at notere sig patienters BMI fremover. Andre parametre (AH) Udover disse har vi også kigget på andre parametre for kvinderne, som sendiabetiske komplikationer, thyroidealidelser, og om de har taget anden medicin under graviditeten. Under graviditeten er der øget risiko for forværring af sendiabetiske komplikationer, og derfor holder man meget øje med, om kvinderne udvikler symptomer på disse, bl.a. ved at de går hyppigere til kontrol 16

17 hos en øjenlæge. Dette er også vigtigt, da kvinder med sendiabetiske komplikationer hyppigere end andre udvikler svangerskabsforgiftning. I vores population har 56 kvinder sendiabetiske komplikationer, og 11 af dem udvikler præeklampsi. Ud af de 36 kvinder, der ikke har sendiabetiske komplikationer, udvikler 3 præeklampsi. Dette giver en relativ risiko for at få præeklampsi, hvis man har sendiabetiske komplikationer på 2,36. Dette er dog ikke statistisk signifikant, med et 95 % sikkerhedsinterval på (0,7; 7,88). Da type 1 diabetes er en autoimmun lidelse, har man også øget risiko for at udvikle andre autoimmune lidelser, som f.eks. thyroidealidelser. Dermed øges også risikoen for, at de indtager anden medicin. Af diabetikerne i vores undersøgelse havde 15 % thyroidea lidelser. Det interessante er, at kvinderne i den velregulerede gruppe i gennemsnit er 25 år gamle, når de får konstateret diabetes. I de to andre grupper, har de været ca. 10 år yngre i gennemsnit, da de fik diabetes. Det betyder, at gruppe 2 og 3 i praksis også har haft diabetes i gennemsnit ca. 10 år længere end gr. 1. Dette kan også forklare, udover at de er dårligere reguleret, at der er flere kvinder i gr. 2 og 3 der har sendiabetiske komplikationer. I gennemsnit er kvinderne lige gamle, når de får børn. Diabetes år samt alder ved fødsel År i gennems Gr. 1 (<6,4 %) Gr. 2 (6,4-6,9 %) Gr. 3 (>6,9 %) HgBA1c grupper Ikke målt Diabetes år Alder ved fødsel figur 7 Hypoglykæmi (SD) Som vi tidligere har nevnt oppstår der hyppigere hypoglykemi hos de nyfødte barn hos mødre med type 1 diabetes i forhold til mødre generelt. Dette skjer fordi barnet 17

18 oppregulerer sin insulinproduksjon på grunn av den generelt større sukkerforsyning det får via morens blod. Glukose diffunderer direkte over placenta til barnets blod. Sukkerinnholdet i barnets blod vil dermed reflektere innholdet i morens blod. Ved fødsel oppheves forsyningen av sukker fra morens blod og den unormalt høye insulinkonsentrasjon i barnets blod sørger for at alt det resterende sukker bliver opptatt i leveren og fettceller og innbygget i glykogen og brukt til å oppbygge triacylglycerol. Dette resulterer i hypoglykemi siden balansen mellom insulin og sukker forskyves. Vanligvis normaliseres insulinnivået etter noen timer til dager, men det resulterer i at barnene ofte bliver innlagt i lengre tid enn barn til mødre uten diabetes. Siden et høyere blodsukker, som generelt kjennetegner diabetikere, fører til hypoglykemiske barn, er vår teori at kvinnene som er dårlig regulerte vil få en større andel hypoglykemiske barn enn kvinnene som er godt regulerte. Kvinnene som er godt regulerte burde være mer på nivå med den generelle danske befolkning. HgbA1c Gruppe Gruppe 2 Gruppe 3 Ikke RR gr. 3 vs 1 <6,4 % 6,4-6,9 % > 6,9 % målt gr. 1 I alt Hypoglykemisk ,59 (50%) (64,7%) (79,3%) (90,9%) (0,71;3,58) Normalt blodsukker Tabel 4. RR gr. 3 vs gr. 2 1,23 (0,85;1,79) Vi valgte å sammenligne den velregulerte gruppen (HgBA1c <6,4 i hele 1.trimester) med den dårlig regulerte gruppen (HgB A1c >7 i hele 1.trimester) hvor vi antok å se de største forskjeller. Den relative risikoen for den dårlig regulerte gruppen for at det nyfødte barn utvikler hypoglykemi er 1,59 ganger større enn for den velregulerte gruppen. Sikkerhetsintervallet er 0,71 til 3,58. Ut ifra det kan vi se at resultatet ikke er statistisk signifikant da sikkerhetsintervallet inneholder 1. Vi mener at hovedgrunnen til det er den lille velregulerte gruppe og mener at man ikke skal overse en eventuell risiko. Ved sammenligning av den dårlig regulerte gruppe med den middels regulerte gruppe (Hgb A1c 6,4-7 i hele 1.trimester) fikk vi en relativ risiko på 1,23 som 18

19 også viser en forhøyet risiko hos den dårlig regulerte gruppe. Her viser også sikkerhetsintervallet at resultatet er ikke signifikant. %hypoglykemiske b Gruppe 1 (<6,4) Gruppe 2 (6,4-6,9) Gruppe 3 (>6,9) ikke målt Grupper inndelt på grunnlag av HGB A1c første trimester Figur 8. Deretter valgte vi å betrakte de tunge barna kontra de normalvektige med hensyn til hypoglykemi. Vi regner med at disse barna er tyngre pga høyere tilgang på energi i form av sukker. Det viste seg å stemme at en høyere andel av de tunge barna (87,5 %) var hypoglykemiske sammenlignet med de normalvektige (69,23 %) med en ikke signifikant relativ risiko på 1,26. Hypoglykemi Normalt % RR blodsukker hypoglykemisk Barn > ,5 1,15 (0,86;1,53) Barn ,9 Tabel 5. 19

20 Fødselsvægt (SD) På den generell oversikten kan vi se at type 1 diabetikerne føder gjennomsnittlig større barn enn sine medsøstre. Den fysiologiske grunnen til dette må vi regne med har en sammenheng med den ubegrensede tilgang barnene har på sukker in utero. Derfor er det naturlig å tro at de dårlig regulerte kvinnene føder større barn enn de velregulerte. Denne hypotese testet vi på samme måte som tidligere ved å se på de tre grupper laget på grunnlag av % HgBA1c. Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3 Ikke Diff. (<6,4 %) (6,4-6,9 %) (>6,9 %) målt Mellem Gr. 2 og 3 (SE diff.) Tunge barn(>4500) Normale barn Gjennomsnittsvekt 4136, , , ,45 Tunge barn født til term Gjennomsnittsvekt, 4136, gr. barn født til term (169,22 gr.) Tabel 6. p-verdi til diff. >0,5 Resultatet her var litt overraskende. Da det viste seg at gruppen som er best regulert fødte større barn enn de dårlig regulerte. Det største fallet ser man mellom den velregulerte og middel godt regulerte gruppe, men det er også et lite fall i gjennomsnittsvekten til den dårlig regulerte. Da vi korrigerte for barn født preterm (som oftest vil være lettere enn de født til term), var fortsatt de velregulerte kvinners barn tyngre enn de to andre grupper. Men differansen på barna født av de middels regulerte sammenlignet med de dårlig regulerte var 109 g, hvor de dårlig regulerte hadde de tyngste barna. Denne differansen var ikke-signifikant med en p-verdi større enn 0,5. Man skal ikke overse at man med en større populasjon i de forskjellige grupper ville fått et signifikant resultat, 20

21 Gjennomsnittsve Gruppe 1 (<6,4) Gruppe 2 (6,4-7) Gruppe 3 (>7) ikke målt Grupper inndelt på+ grunnlag av HgB A1c første trimester Figur 9. Fødselsvægt i forhold til gestationsalder (VA) Det er velkendt, at diabetikere får makrosome børn og deraf fødselskomplikationer. For at forsikre os om dette også gør sig gældende for vores diabetiske kvinder, og i så fald hvor store deres børn er vægtmæssigt i forhold til den generelle befolkning, har vi anvendt tal fra SST. 4 Resultatet ses nedenfor i figur 10 og Nye tal fra Sundhedsstyrelsen 2007 : 15 21

22 Fig. 10: SKEJBY diabetikere okt 2007 Fig. 11: DANMARK HALVÅR 2007 Vores teori gik ud på, at børn af diabetiske mødre vil til enhver tid veje mere ved fødslen end andre børn med samme gestationsalder. For at bekræfte denne teori har vi sammenlignet vægten blandt vores børn og danske børn født i 2006 og 1.halvår ud af de 64 kvinder, der fødte i uge 37+, fik et makrosomt barn (defineret ved en fødselsvægt over 4500gr.). 22

23 3203 ud af de danske kvinder, der fødte i uge 37+, fik et makrosomt barn. RR bliver herefter 3,34 og signifikant med et 95 % CI på [1,77; 6,39]. Mellem uge 35 og 36 ( dage) var der ingen forekomst af diabetiske kvinder, der fødte et makrosomt barn på Skejby. Derfor har vi kigget på vægtklassen gr., hvor 3 ud af 16 på Skejby og 37 ud af 2813 i Danmark ligger indenfor denne vægt. RR bliver 14,26, og den er signifikant, dog med et bredt 95 % CI på [4,89; 41,5]. Både når vi sammenligner præterme og børn født til terminen med den danske befolkning, viser det sig, at vores teori holder stik. Vi har et bredt sikkerhedsinterval for uge 35-36, så her vil vi være forsigtige med at konkludere med sikkerhed. Gulsot (SD) De diabetiske kvinnene har som vi tidligere har sett en høyere andel preterme fødsler enn resten av befolkningen. Som vi vet fra tidligere er gulsott en vanlig komplikasjon av for tidlig fødte barn, da leverens evne til å utskille bilirubin ikke er utviklet. Dette er fordi utskillelsen av bilirubin når barnet ligger i mors mave stort sett blir tatt hånd om av mor. Når barnet blir født, har det små mengder av enzymet glucuronyltransferase som er hovedansvarlig for denne utskillelsen. En høy bilirubinkonsentrasjon stimulerer dannelse av enzymet og tilstanden normaliseres etter timer til dager. For å forsikre oss om at gulsotten hos barnene skyldtes at de var født preterme regnet vi ut den relative risiko i hele gruppen for at barnet skulle utvikle gulsott hvis det var født pretermt sammenlignet med hvis det var født til termen. 23

24 Gulsot Preterm Term I alt I alt % med gulsott 61,54 37,88 44,57 RR preterm vs term 1,62 (1,11;2,37) Tabel 7. Den relative risiko var 1, 62 med et sikkerhetsintervall på 1,11 til 2,37. Vi kan se at sikkerhetsintervallet ikke inneholder 1 og kan derfor konkludere at det er en statistisk signifikant sammenheng mellom for tidlige fødsler og utvikling av gulsott også hos type 1 diabetikere. Innleggelsesdager på neonatal (SD) Ifølge tidligere undersøkelser 5 har barna til diabetiske mødre generelt høyere morbiditet enn barna til den gjennomsnittlige danske mor. Dette burde avspeiles i at barna er innlagt i lengre tid på neonatal afdelingen enn hva den gjennomsnittlige innleggelsestid er i danmark. Vår teori var igjen at det også kunne avspeiles innad i gruppen av diabetikere, hvor de barnene til de dårlig regulerte er dårligere stillet enn de til de velregulerte. Som vi har sett tidligere var disse barna i høyere grad hypoglykemiske (ikke signifikant). Gr. 1 Gr. 2 Gr. 3 Ikke Diff. Gr. P-verdi Diff. Gr. p-verdi (<6,4 (6,4-6,9 (>6,9 målt 3 vs. Gr. gr. 3 vs. 2 vs. Gr. middel vs. %) %) %) 1 (95 % Gr. 2 1 (95 % God gruppe (SD) (SD) (SD) CI) CI) Gnmsnt. 2,2 2,69 4,57 4,36 2,37 <0,01 0,49 >0,5 Innlagt (1,64) (1,92) (3,94) (0,6;4,13) (-1,22 ;2,2) Tabel 8. 5 Perinatal mortality and congenital anomalies in babies with women with type 1. Mary C M Macintosh et al. Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes. Inge M Evers et al. Outcomes in type 1 diabetic pregnancies, Dorte M. Jensen et al. 24

25 Vi har her sammenlignet innleggelsesdager på neonatal avdeling etter fødsel hos disse to grupper. Barna av de velregulerte mødre er gjennomsnittlig innlagt 2,2 dager mens barna til de dårlig regulerte mer enn dobbelt så lenge. Hvis man går inn å ser på dataene til de enkelte mødre/barn, er det også i den dårlig regulerte gruppe hvor innleggelsestiden i flere tilfeller overstiger 10 dager hvorpå det ikke er noen tilfeller hvor dette skjer i de andre gruppene (1 i ikkemålt, men kan ikke vite hvor denne hører hjemme). Hvis vi regner på differansen mellom den dårlige og velregulerte gruppen får vi en P-verdi på <0,01 som viser at barna til de dårlig regulerte mødrene er innlagt i statistisk signifikant lengre tid (differansen vi har fått er ikke et resultat av tilfeldigheter). Men det må igjen belyses at gruppen av velregulerte er svært liten og det vil være behov for flere undersøkelser. Differansen mellom gruppe 2 og den godt regulerte gruppen er ikke så stor (en halv dag) og også ikke-signifikant, noe som tyder på at det er først med HgB A1c verdier over 6,9 % det er en signifikant forøkt risiko. 5 4,5 4 3,5 3 Gruppe 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Gruppe1 (<6,4) Gruppe 2 (6,4-6,9) Gruppe 3 (>6,9) ikke målt Grupper inndelt på grunnlag av HgB A1c første trimester Figur

26 Misdannelser (SD) Av hele gruppen diabetikere føder 7,61 % et barn med misdannelser. Dette er høyere enn i Danmarks generelle befolkning som er 2,8 % 6. <6,4 6,4-7 >7 Ikke målt Misdannede barn 1 (16,67) 2 (11,76) 4 (6,9) 0 (0) (%) Barn i alt Tabel 9. Som vi kan se her er proporsjonen af misdannede barn større i den velregulerte gruppe og fallende i den middels og dårlig regulerte. Dette mener vi igjen skyldes størrelsen på gruppene og at man skal vektlegge at hele studiepopulasjonen viser en større andel misdannelser enn bakgrunnsbefolkningen. 30 % tog anden medicin. Sammenholdt med medfødte misdannelser, ser vi at 64 kvinder der ikke har taget medicin har fået 4 børn med misdannelser, og 28 kvinder der har taget anden medicin, får 3 børn med misdannelser. Dette giver en relativ risiko for at få børn med misdannelser når man tager medicin på 1,71 med et sikkerhedsinterval på (0,41;7,14), og en p-værdi på ca. 0,4. Det er derfor ikke statistisk signifikant. Diskussion og fejlkilder I vores studie er det vigtigt at bemærke sig, at der kun indgår 92 kvinder. Derudover har vi kun 6 velregulerede kvinder at gøre med og til gengæld 58 dårligt regulerede. Dette er ikke et særligt stort materiale at lave statistiske beregninger på, og det er sikkert årsagen til, at mange af vores resultater ikke er signifikante. Vi mener klart, at hvis studiepopulationen havde været større, var repræsentationen af de velregulerede kvinder sandsynligvis større og mere troværdigt at beregne med. Dette er også en af vores helt store fejlkilder. En anden er, at det heller ikke har været muligt at rekvirere alle journalerne fra 2006 og Dette ville givetvis kunne ændre vores resultater. Det er dog uvist i hvilken retning. 6 Outcomes in Type 1 diabetic pregnancies Dorte M Jensen et al. 26

27 En stor fejlkilde er også selve journalerne, der til tider har været mangelfulde eller ikke præcise nok. Dette har f.eks. spillet ind ved fødselsmetode, hvor vi måtte opgive en mere præcis opdeling af kvinderne i forhold til cup/tang, da der ofte kun stod vaginal eller sectio i journalen. En anden faktor er insulinforbrug, der heller ikke altid var opgivet særlig præcis. Derudover mangler der ofte en del data, som f.eks. BMI. Disse faktorer kan være medvirkende til at forskyde vores resultater, igen er retningen dog uvist. Et case-kontrol studie med lige antal dårligt og velregulerede vil højst sandsynligt være bedre at konkludere på. Vores anbefalinger går dog stadig på, at det kan betale sig at være velreguleret både i forhold til mor og barn. Konklusion For mødrenes vedkommende har vi i denne opgave fundet ud af, at det er en svær opgave at være velreguleret. Det lykkedes kun for 6 af kvinderne i 1. trimester. Vores resultater viser, at jo dårligere reguleret man er, jo større er risikoen for at føde for tidligt, og for at fødslen ender med sectio. Derudover er der en statistisk signifikant øget risiko for at få et makrosomt barn som diabetiker. Denne risiko ligger helt oppe på 3,34. For børnenes vedkommende bliver de hypoglykæmiske og har en højere forekomst af misdannelser. De har også en statistisk signifikant højere risiko for at få gulsot, når de fødes prætermt. Derudover finder vi også en statistisk signifikant længere indlæggelsesperiode på neonatal afdelingen, hvis moderen har været nogenlunde eller dårligt reguleret, i forhold til en velreguleret moder. Fokus på regulering er derfor ikke udelukkende for moderens skyld men også for barnets, da det har stor betydning for både fødslens udfald og barnets senere trivsel. Med kun 6 velregulerede kvinder kan vi se, at det er nemmere sagt end gjort, da vi naturligvis antager, at kvinderne er top motiverede, både for at varetage deres eget og ikke mindst deres barns helbred. 27

28 Litteraturliste Diabetes og graviditet Diabetesforeningen Medical Physiology Rhoades & Tanner, Second edition Medical Biochemistry Baynes & Dominiczak Perinatal mortality and congenital anomalies - Macintosh et al. Outcomes in Type 1 diabetic pregnancies DM Jensen et al. Risk of complication of pregnancy in women - IM Evers et al. Fødsler og fødende kvinders vægtforhold kvartal 2006 (Nye tal fra Sundhedsstyrelsen 2006 : 14) Fødselsregisteret 1.halvår 2007 foreløbig opgørelse (Nye tal fra Sundhedsstyrelsen 2007 : 15)