Anvendes af Giftlinjens personale i forbindelse med toksikologisk rådgivning.

Transkript

1 Denne instruks/vejledning/actioncard er udarbejdet af Giftlinjen, Bispebjerg Hospital. Anvendes af Giftlinjens personale i forbindelse med toksikologisk rådgivning. Materialet er udelukkende et supplement til den mundtlige og individuelt tilpassede rådgivning der ydes fra Giftlinjen. Materialet bør derfor ikke ukritisk anvendes som behandlingsvejledning og almindeligvis ikke uden medinddragelse af Giftlinjens personale. Giftlinjens vejledninger opdateres løbende og bør ikke gemmes i papirudgave. Ved tvivlsspørgsmål kontaktes Giftlinjen på Tonny Studsgaard Petersen 1

2 Serotonergt syndrom / serotonerg toksicitet Indhold Emne... 2 Afgrænsning... 2 Toksikologi - Virkningsmekanisme... 3 Risikovurdering... 3 Risikopatienter... 3 Terapeutiske/toksiske serum koncentrationer... 3 Klinik manifestation... 4 Diagnose... 4 Differentialdiagnostik... 5 Undersøgelser... 6 Behandling... 6 Initial behandling på sygehus:... 6 Efterfølgende behandling:... 6 Observation og monitorering... 6 Referencer... 6 Reference List... 7 Emne Denne instruks omhandler serotonergt syndrom / serotonerg toksicitet - en klinisk manifestation der beror på en hyperserotonerg tilstand i hjernestamme og rygmarv. Tilstanden kan optræde efter forgiftning med mange forskellige lægemidler, og bør således overvejes ved forgiftning med alle lægemidler der hver for sig eller i kombination kan øge serotonin-koncentrationen i CNS. Afgrænsning Instruksen omhandler primært serotonergt syndrom, men omtaler også andre toksiske syndromer der kan være vigtige differentialdiagnoser. Tonny Studsgaard Petersen 2

3 Toksikologi - Virkningsmekanisme Antageligt er en overstimulation af 5-HT 2A-receptorerne og muligvis også 5-HT 1A-receptorerne afgørende. Tilstanden spænder fra milde tilfælde der ofte ikke erkendes til svære tilfælde med multiorgansvigt og død. De lette og moderate tilfælde kan ses ved mono-forgiftning med et enkelt præparat (f.eks. et SSRI-præparat), mens de svære tilfælde oftest skyldes indtag af flere forskellige stoffer (evt. i terapeutisk dosering), hvoraf det ene typisk er en MAO-hæmmer. Ved overdosis af SSRI-præparater er tilstanden beskrevet i ca % af tilfældene (1,2). Risikovurdering Tilstanden udvikles relativt ofte efter overdosering af et enkelt præparat der øger serotonin-koncentrationen i CNS. Dette fører dog generelt kun til milde tilfælde. Sværere tilfælde ses typisk efter opstart af nyt præparat eller øgning af dosis af et præparat der allerede gives, samtidig med at pt. får et eller flere andre præparater der øger serotoninkoncentrationen. De sværeste tilfælde ses næsten altid hos personer der allerede får en MAO-hæmmer og opstarter et andet præparat (ofte SSRI, SNRI eller tricyklisk antidepressivum). Følgende præparater/stoffer kan øge serotonin-koncentrationen i CNS: Lægemiddelgruppe/Stofgruppe MAO-hæmmere** SSRI SNRI Øvrige serotonin-modulerende midler Tricykliske antidepressiva Lithium Triptaner** Præparater (indholdsstof) Isocarboxazid, linezolid*, moclobemid, rasagilin, selegilin, safinamid, Citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin Duloxetin, venlafaxin Mirtazapin**, vortioxetin Clomipramin, imipramin, amitriptylin, maprotilin, nortriptylin, dosulepin, doxepin Lithiumkarbonat, lithiumcitrat Sumatriptan, almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan Opioider Tramadol, fentanyl, petidin, dextromethorphan Serotonin-agonister Buspiron, tryptophan Euforiserende stoffer Kokain, amfetamin, estacy, cathinoner m meskalin, psilocybin, LSD, NBOMe Naturlægemidler Hypericum perforatum (Saint John s Wort) *OBS: Linezolid bruges som antibiotikum ** OBS: Det er omdiskuteret hvorvidt de selektive MAO-B-hæmmere (rasagilin, selegilin og safinamid), mirtazapin samt triptaner kan medføre en hyperserotonerg tilstand Risikopatienter - Personer der får MAO-hæmmere - Personer der får flere midler der øger serotoninkoncentrationen i CNS Terapeutiske/toksiske serum koncentrationer Måling af serumkoncentrationer er ikke relevant mht. vurdering af graden af serotonergt syndrom. I differentialdiagnostisk øjemed kan det dog være relevant at måle koncentrationer af antipsykotiske lægemidler ift. at skelne mellem serotonergt syndrom og malignt neuroleptika-syndrom. Tonny Studsgaard Petersen 3

4 Klinik manifestation Serotonergt syndrom er en klinisk diagnose med symptomer fra følgende triade (3): Neuromuskulær/CNS eksitation (f.eks. klonus, hyperrefleksi, myoklonier, hypertoni, ataksi, akatisi, tremor). Autonom eksitation (f.eks. kvalme, diarré, mydriasis, tremor, takykardi, flushing, svedtendens, hypertension, hypertermi). Ændret mental status (f.eks. søvnløshed, nervøsitet, agitation, hypomani, konfusion, koma). Der behøver ikke være symptomer tilstede fra hvert af disse punkter for at man kan tale om serotonergt syndrom. Typisk debuterer tilstanden med akut indsættende symptomer kort tid (oftest < 6 timer og stort set altid <24 timer) efter indtagelse af (et af de) udløsende agens. Ved svære tilfælde der ikke behandles sufficient kan der udvikles kramper, rhabdomyolyse, acidose, nyresvigt, respirationssvigt, dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) og hjerte-rytmeforstyrrelser. Dødsfald er beskrevet. Tidsperspektiv: Tilstanden forsvinder typisk i løbet af ca. 24 timer efter seponering af det/de udløsende agens. Diagnose Diagnosen serotonergt syndrom /serotonerg toksicitet fordrer at patienten indenfor 24 timer har indtaget mindst et agens der øger serotonin-koncentrationen og stilles ved hjælp af Hunter kriterierne (4), således at diagnosen er givet såfremt blot et af nedenstående kriterier er opfyldt: 1) Patienten har spontan klonus. 2) Patienten har inducérbar klonus OG agitation ELLER udtalt svedtendens (diaforese). 3) Patienten har okulær klonus OG agitation ELLER udtalt svedtendens (diaforese). 4) Patienten har tremor OG hyperrefleksi. 5) Patienten har hypertoni OG kernetemperatur > 38 C OG okular klonus ELLER inducérbar klonus. Ift. at vurdere sværhedsgraden af serotonin toksicitet / serotonergt syndrom kan følgende figur være gavnlig (modificeret fra 5): Tonny Studsgaard Petersen 4

5 Differentialdiagnostik En vigtig (men sjælden) differentialdiagnose er malignt neuroleptika syndrom, der ligesom serotonergt syndrom typisk også giver anledning til hypertermi, hypertension, takykardi og neuromuskulær eksitation. Differentialdiagnosen er vigtig da behandlingen af de to tilstande er forskellig. Typiske forskelle på de to tilstande omfatter tidsperspektivet, reflekser samt klonus/rigiditet: - Serotonergt syndrom opstår oftest indenfor 6 timer efter indtagelse af udløsende agens, mens malignt neuroleptika-syndrom typisk opstår dage efter indtagelsen. - Serotonergt syndrom medfører typisk hyperrefleksi mens malignt neuroleptika syndrom medfører hyporefleksi. - Serotonergt syndrom medfører primært klonus mens malignt neuroleptika syndrom primært medfører hyperrigiditet (af typen blyrørs-rigiditet ). Øvrige differentialdiagnoser omfatter det antikolinerge toksidrom samt det sympatomimetiske toksidrom. Følgende tabel er gavnlig ift. at diskriminere mellem de 4 tilstande (modificeret fra 6): Symptombillede ved serotonergt syndrom og differentialdiagnostiske tilstande Tilstand Anamnese Tidsvindue for tilstandens udvikling Vitalparametre Pupiller Mundslimhindemuskulær Hud Tarmlyde Neuro- tonus Reflekser Mental status Serotonergt syndrom Proserotonerge midler < 6-24 timer Hypertension, takykardi, takypnø, svær hypertermi (typisk > 40.5 C) Mydriasis Sialorrhea (Spytflåd) Diaforese (svedtendens) Hyperaktive Øget, især i benene Hyperefleksi, Agitation, koma klonus (kan være maskeret af øget muskeltomus) Malignt neuroleptika syndrom Dopaminantagonist 1-3 dage Hypertension, tachycardi, tachypnea, svær hypertermi (typisk > 40.5 C) Normal Sialorrhea (Spytflåd) Normale eller nedsatte Bleg, diaforese (svedtendens) Blyrørsrigiditet i reklekser Nedsatte alle muskelgrupper Sløvhed, apati, koma Antikolinergt toxidrom Antikolinerg substans <12 timer Let eller ingen hypertension, takykardi, takypnø, hypertermi (typisk højst 38.8 C) Mydriasis Tør Flushing, varm og tør Nedsatte eller helt fraværende Normal Normale Agitation, delirium, kramper Sympatomimetisk toxidrom Sympatomimetika <1 time (stofafhængigt og afhængigt af indtagelsesmetode) Hypertension, takykardi, takypnø, hypertermi (>38.0 C, hurtigt stigende med ca. 0,1 C/min) Mydriasis Varierende Varm, diaforese (svedtendens) Hyperaktive Normal til øget (tremor) Normale Agitation, desorientering, hallucinationer, kramper Tonny Studsgaard Petersen 5

6 Undersøgelser Klinik: Tp, BT, Puls, RF, SAT, svedtendens, flushing, kulderystelser, bevidsthedsniveau, neuromuskulære og autonome symptomer/fund (sedation, agitation, konfusion, tremor, synsforstyrrelser, mydriasis, ukoordinerede bevægelser, hyperrefleksi, kramper, spontan/inducérbar klonus, øjenklonus, myoklonier, muskeltonus), mentale symptomer (søvnforstyrrelser, nervøsitet, agitation, hypomani, konfusion) GI-symptomer, kardielle symptomer. Paraklinik: EKG telemetri ved EKG forandringer. Ved normalisering af EKG kan telemetri seponeres. Biokemi: Nyre- og væsketal, syrebasestatus, koagulationsstatus, laktat, LDH, CK og myoglobin. Coronarenzymer på vid indikation og altid ved brystsmerter. Behandling Grundet den hurtige udvikling samt det potentielt særdeles alvorlige forløb af serotonergt syndrom, bør alle patienter med nyopståede symptomer henvises til vurdering. Ved fravær af symptomer forenelige med serotonergt syndrom 12 timer efter indtagelse (24 timer efter depotpræparater) kan henvisning til akut vurdering ofte udelades. Initial behandling på sygehus: Seponering af al medicin der potentielt kan øge serotonin-koncentrationen i CNS. Syndromet remitterer oftest indenfor 24 timer efter seponering af udløsende agens. Aktivt kul: 50 g aktivt kul til voksne, 1 g/kg til børn, give hurtigst muligt og efter vanlige kriterier. Ved indtagelse af depottabletter gives en ekstra dosis aktivt kul efter 2-4 timer, alternativt doseret som 2 x 25 g (voksne) / 2 x 0,5 g/kg (børn) efter 2 og 4 timer. NB: Såfremt lithium antages at være det stof der har udløst det serotonerge syndrom, er aktivt kul uvirksomt. Eliminationsfremmende tiltag: Hæmodialyse anbefales såfremt lithium antages at være det stof der har udløst det serotonerge syndrom. Ventrikelaspiration: Anbefales i udgangspunktet ikke. Efterfølgende behandling: Diazepam i refrakte doser. Initielt: Voksne: 5-10 mg iv. Børn: 0,1-0,2 mg/kg Afkøling. Da temperatur-stigningen skyldes muskelkontraktioner er antipyretiske midler uvirksomme. Aktiv køling bør altid initieres ved tp > 40,0 C. Evt. neuromuskulær blokade med: rocuronium (Esmeron) iv. Symptomatisk behandling, herunder væsketilførsel. Antidot: Der findes en antidot (Cyproheptadin et 1. generations antihistamin), som dog ikke er indregistreret eller tilgængelig i Danmark. Evidensen for behandling med Cyproheptatin er usikker. Observation og monitorering Grundet den hurtige udvikling samt det potentielt særdeles alvorlige forløb af serotonergt syndrom, bør observation og monitorering af patienter med betydelige symptomer foretages hyppigt. Referencer I tillæg til nedenstående referencer er Pro.medicin, MicroMedex, samt Goldfrank s Toxicologic Emergencies benyttet som væsentlig baggrund for instruksen. Tonny Studsgaard Petersen 6

7 Reference List 1. Isbister GK, Bowe SJ, Dawson A, Whyte IM: Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose. J Toxicol Clin Toxicol 42: , Whyte IM, Dawson AH, Buckley NA: Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants. QJM 96: , Sun-Edelstein C, Tepper SJ, Shapiro RE: Drug-induced serotonin syndrome: a review. Expert Opin Drug Saf 7: , Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM: The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 96: , Buckley NA, Dawson AH, Isbister GK: Serotonin syndrome. BMJ 348:g1626, Boyer EW, Shannon M: The serotonin syndrome. N Engl J Med 352: , 2005 Tonny Studsgaard Petersen 7