Retningslinjer for diagnostik og behandling af DIFFUST STORCELLET B-CELLE LYMFOM (DLBCL) Dansk Lymfomgruppe 2015

Transkript

1 Retningslinjer for diagnostik og behandling af DIFFUST STORCELLET B-CELLE LYMFOM (DLBCL) Dansk Lymfomgruppe 2015 Senest revideret Maj 2015

2 2 Indhold Introduktion... 3 Epidemiologi & Klinisk præsentation... 4 Patoanatomisk og immunofænotypisk profil... 5 Morfologiske varianter... 6 Immunfænotypiske og molekylære undergrupper... 6 DLBCL subtyper... 7 Udredning: Stadieinddeling: Primærbehandling Behandling ved relaps og primært behandlingssvigt Højdosisbehandling (HDT) med autolog stamcelletransplantation Anden linje behandling uden HDT DLBCL hos ældre patienter Double hit lymfom Behandling af DLBCL patienter med hjertesygdom: CNS-profylakse: Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL): HIV lymfom: Posttransplantations-relaterede lymfomer (PTLD) linje behandling Radioterapi (RT) Stadium I-II: Patienter med avanceret sygdom (stadium III-IV) Bulky- og non-nodal sygdom Særligt hos patienter med ekstra-nodal sygdom Ældre Strålebehandling i forbindelse med HDT Særlige Topografiske lokalisationer Kontrol af patienter efter afsluttet primærbehandling Responsevaluering Appendix Performancestatus (ECOG) Musshoff stadieinddeling af primære ekstranodale lymfomer Levels of evidence Referencer... 25

3 3 Introduktion Formålet med dette notat er i en kortfattet form at angive fælles retningslinjer for diagnostik og behandling af patienter med diffust storcellet B-celle lymfom i Danmark. Den første udgave udkom i 2005, og dette er 4. revision. Udover inklusion af strålebehandlingsinstruksen for DLBCL har vi inkluderet evidensgrad og rekommandationsniveau i retningslinjen, hvilket giver læseren en bedre mulighed for at kende styrken i rekommandationerne der gives. Retningslinjerne er baseret på den gældende evidens, men i en lang række tilfælde er der tale om anbefalinger med beskeden dokumentation for evidensen. Derudover er der ved specifikation af bl.a. primær behandling valgt at anvise behandlinger som er modificeret fra originalpublikationerne, idet de finder bred anvendelse i Danmark. Evidensgrader er anført, så læseren kan se baggrunden for anbefalingerne. Det skal erindres at enhver patient har særlige kendetegn og prognostiske markører, hvorfor retningslinjerne aldrig må anvendes blindt, men altid anvendes med omtanke. Medlemmer af arbejdsgruppen: Judit Jørgensen, Hæmatologisk afdeling, Aarhus Jakob Madsen, Hæmatologisk afdeling, Aalborg Sygehus. Per Boye Hansen, Hæmatologisk afdeling, Roskilde Thomas Stauffer Larsen, Hæmatologisk afdeling, Odense Danny Stoltenberg, Hæmatologisk afdeling, Herlev Peter Meidahl Petersen, Onkologisk afdeling, Rigshospitalet Stephen Hamilton Dutoit, Patologisk afdeling, Århus Peter de Nully Brown, Hæmatologisk afdeling, Rigshospitalet (Formand)

4 4 Epidemiologi & Klinisk præsentation DLBCL udgør omkring 40 % af NHL, og er med en incidensrate på 8/ den hyppigste subtype i WHO klassifikationen. Incidensraten stiger med alderen, median alderen ved diagnose er 67 år (DK). Patienten præsenterer sig typisk med et eller flere hurtigt voksende lymfomer, ofte lokaliseret på hals, i mediastinum og/eller i abdomen. Sygdommen viser sig dog med ekstranodalt involvering hos 40 % af patienterne med involvering af GI-kanalen, testis, knogler, thyreoidea, spytkirtler, lever, mammae, binyrer, bihuler og CNS. I op til 20 % af tilfældene præsenterer lymfomet sig lokaliseret, og ca. 1/3 har kun sygdom på én side af diafragma. Ekstranodal involvering er isoleret set ikke entydig dårlig prognostisk, men flere ekstranodale manifestationer er, og visse lokalisationer er forbundet med øget risiko for CNS recidiv B-symptomer (feber, utilsigtet vægttab > 10 % indenfor 6 mdr. og gentagne episoder med nattesved) ses hos næsten 30 % af patienterne. I de høje stadier har ca. 50 % B-symptomer, og halvdelen af disse præsenterer sig med LDH forhøjelse. DLBCL kan vokse invasivt og forårsage kompression af kar og luftveje, ligesom nerve og spinalkompression forekommer. Op til 40 % af patienterne præsenterer sig med stadium IV sygdom på diagnosetidspunktet hvilket hovedsageligt skyldes ekstranodal manifestation uden for knoglemarven. Ca. 15 % præsenterer sig med knoglemarvsinvolvering. Udover at opstå de novo, kan DLBCL opstå som følge af transformation fra andre undertyper af NHL, især follikulært lymfom og CLL, men marginalzone lymfomer, Waldenström og Hodgkin kan også transformere til DLBCL.

5 5 Patoanatomisk og immunofænotypisk profil Lymfeknudebiopsi Lymfomdiagnostik baseres på histopatologisk vurdering af bioptisk materiale fra lymfeknuder, tonsiller, milt, knoglemarv eller andet afficeret organ. Det er derfor nødvendigt, at der udvises stor omhu i valg af organ, der biopteres, kirurgisk teknik og efterfølgende behandling af udtaget vævsmateriale. Som hovedregel bør en patologisk/suspekt lymfekirtel eksstirperes in toto, også i tilfælde, hvor forudgående FNA har rejst mistanke om malignt lymfom. Ved lymfeknudeforstørrelse i flere regioner eller universelt bør vælges eksspiration af glandel som udviser størst PET positivitet Forsendelse af biopsimateriale Eksstirperet lymfeknude, grovnåls- og mindre kirurgiske/endoskopiske vævsbiopsier: Dersom materialet kan nå Patologiafdelingen indenfor ca. 30 min, placeres den udtagne lymfekirtel/biopsi in toto i beholder, der fyldes helt med isotonisk natriumklorid. Dersom materialet tidligst kan nå Patologiafdelingen indenfor 12 timer (maksimalt indenfor 24 timer), placeres den udtagne lymfekirtel/biopsi in toto i beholder, der fyldes helt med isotonisk natriumklorid, og køles på is eller i termobeholder (ej tøris eller frys). Dersom materialet ikke forventes, at kunne nå Patologiafdelingen indenfor 24 timer, fremsendes biopsimaterialet fikseret i 4 % buffet formaldehyd. Evt. udskæring af lymfekirtel hhv. større vævsbiopsier sker i henhold til lokal aftale med Patologiafdelingen. I øvrigt henvises til Rekommandationer for Vævs- og cellehåndtering ved lymfomdiagnostik Mikroskopi Arkitekturen af lymfeknude eller det ekstranodale væv er sædvanligvis helt eller delvist erstattet af diffus lymfominfiltration. Lymfeknudekapslen er ofte gennembrudt med perinodal lymfominfiltration, ofte med vekslende grader af sklerose. Den maligne cellulære komponent udgøres af store, transformerede lymfoide celler, En mindre del af DLBCL kan subklassificeres i cytomorfologisk, molekylærgenotypiske og immunfænotypiske undertyper og sygdoms enheder. Den store resterende fraktion menes at

6 6 være biologisk heterogen, men kan endnu ikke subklassificeres i sygdomsenheder og betegnes DLBCL not otherwise specified (NOS). Denne gruppe inddeles in flere morfologiske varianter. Morfologiske varianter Centroblasttype DLBCL er den hyppigste variant, og karakteriseres af medium størrelse lymfoide celler (centroblast, large noncleaved cell ), der fremtræder mono- eller polymorft, med rund til oval vesikulær kerne med fin kromatintegning og 2-4 membranassocierede nucleoli. Cytoplasmaet er sparsomt og amfo- til basofilt. Immunoblasttype DLBCL. Langt hovedparten af de maligne lymfoide celler udgøres af immunoblaster, med en enkelt, centralt placeret nukleole og rigeligt, basofilt cytoplasma. Indholdet af centroblaster < 10%. Plasmacytoid uddifferentiering ses, men immunoblastisk lymfom skelner sig klinisk og immunfænotypisk fra plasmablastisk lymfom. Anaplastisk DLBCL er karakteriseret af meget store, ovale eller polygonale celler med pleomorfe kerner, der kan ligne Reed-Sternberg celler. Cellerne kan vokse i sammenhængende, karcinomlignende mønster. Denne variant adskiller sig biologisk og klinisk fra såvel anaplastisk storcellet T-celle lymfom, som ALK-positiv storcellet B-celle lymfom. Immunfænotypiske og molekylære undergrupper Tumorcellen ved DLBCL udtrykker flere pan-b markører: CD19, CD20, CD22 og CD79a, ca. 10 % er CD5+ og op til 50% CD10+. Størstedelen af cellerne (op til 75%) udtrykker SIg og/eller CIg positivitet (IgM>IgG>IgA). CD30 antigen ekspression ses, især i den anaplastiske variant. Den proliferative aktivitet er høj (> 40%), udtrykt ved Ki-67. Plasmablastisk og ALK-pos DLBCL er sjældne subtyper med karakteristiske immunfænotyper (Swerdlow). I flertallet af tilfælde kan påvises rearrangement af IgH og IgL og somatiske mutationer i de variable regioner (IgV). Translokation af BCL2 genet (t(14;18)) ses hos 20-30%, muligvis som udtryk for transformation fra follikulært kimcenter lymfom. Translokation i 3q27 regionen (BCL6) ses ligeledes hos op til 30%, mens rearrangement i c-myc er sjældent forekommende. Ved genekspression profilering er det muligt at subklassificere DLBCL i relation til differentieringsniveau i Germinal centre B-cell-like (GCB) og Activated B-cell-like (ABC) undergrupper, der har vist sig at have prognostisk betydning (Alizadeh,Shipp, Rosenwald).

7 7 ( Lignende undergrupper kan beskrives immunfænotypisk ved hjælp af flowcytometri og immunhistokemi (GCB og non-gcb grupper) (Barrans, Hans). Der er dog ikke evidens for at immunfænotypisk subklassificering er prognostisk relevant og den bruges ikke rutinemæssigt til at vejlede terapi. DLBCL subtyper Den seneste WHO klassifikation beskriver flere særskilte enheder, en række sjældne DLBCL subtyper, samt 2 borderline varianter: 1. DLBCL, T-celle/histiocytrig variant. Størstedelen af cellerne er ikke neoplastiske T-celler, med eller uden infiltrerende histiocytter og < 10% store, neoplastiske B-celler, der cytomorfologisk fremtræder som centroblaster, immunoblaster, L&H celler ( popcorn celler, lymphocytic and/or histiocytic Reed-Sternberg cellevarianter) eller Reed-Sternberg celler. Vækstmønsteret er overvejende diffust med fin retikulinfibrose. Differentialdiagnosen omfatter bl.a. Hodgkin lymfom, nodulær, lymfocytær predominant type. Der er tale om et aggressivt lymfom. 2. DLBCL, primær CNS-variant. Diffust voksende intracerebralt eller intraokulært lymfom, ofte med karakteristisk perivaskulær vækst. Tumorceller ligner centroblaster, dog tit med kerneskrumpning. 3. Primært mediastinalt storcellet B-celle lymfom Typisk præsenteres som isoleret mediastinal tumor, ofte med tegn på vena cava superior syndrom. B-celle immunfænotype, ofte med CD30 positivitet. Genekspression profil overlapper med klassisk Hodgkin lymfom. 4. Plasmablastisk lymfom Ofte lokaliseret til mundhule; associeret med HIV infektion. Diffus proliferation med store immunoblast-lignende celler med aberrerende plasmacytær immunfænotype (nedregulering af B- celle antigener - CD19/CD20/PAX5 svagt eller negativt, CD79 variable; CD138/MUM1-IRF4/CD56/ positive; CD45 negativ). >70% er EBV-positiv. 5. DLBCL, intravaskulært lymfom Et sjældent, aggressivt lymfom, som typisk præsenterer sig som ekstranodal sygdom uden tumormasse. De neoplastiske B-celler findes udelukkende intravaskulært. 6. DLBCL, Epstein-Barr virus positive variant hos ældre Et diffust EBV-positivt storcellet B-celle lymfom, ses hos patienter > 50 år, uden åbenlys

8 8 immundefekt. 7. DLBCL, primært effusionslymfom Et sjældent aggressivt DLBCL som typisk ses ved HIV infection. Der er malign effusion (pleura, perikardium eller peritoneum), oftest uden tumormasse. De neoplastiske B-celler viser anaplastiske, immunoblastiske eller plasmablastiske træk, tit med tab af pan-b-celle markører (CD19/CD20/CD79), samt med varierende positivitet i CD138/CD30/CD38/VS38c/EMA. Tumorceller er inficeret med human herpesvirus 8 (HHV8), ofte også med EBV. 8. Storcellet B-celle lymfom, ALK positivt En sjælden DLBCL variant, karakteriseres af immunhistokemisk positivitet for anaplastisk lymfom kinase (ALK), EMA, og plasmacelle markører (CD138 /VS38). Typisk ses tab af CD45, CD20 og CD79a. Differentialdiagnostisk skal adskilles fra bl.a. T-celle lymfomer. Andre sjældne storcellet B-celle lymfomer DLBCL, primær kutan variant, underekstremitetstype (leg type) DLBCL, associeret med kronisk inflammation Storcellet B-celle lymfom ved HHV8-associeret Castleman sygdom Borderline tilfælde: B-celle lymfom, uklassificerbart, med morfologiske træk intermediært mellem DLBCL og Burkitt lymfom. B-celle lymfom, uklassificerbart, med morfologiske træk intermediært mellem DLBCL og klassisk Hodgkin lymfom. Referencelink patologi:

9 9 Klinisk Prognosticering En lang række prognostiske faktorer er blevet identificeret gennem tidens løb. I 1993 blev det internationale prognostiske index (IPI) publiceret. Dette har siden fundet stor anvendelse og er en af grundstenene i prognosticeringen af DLBCL. Senere er flere varianter opstået, både ved diagnose og recidiv, men IPI er fortsat grundstenen (Ziepert) i den prognostiske vurdering [I,A]. Følgende risikofaktorer indgår i IPI: 4 Risikogrupper er defineret I IPI: Alder > 60 år Score Risikogruppe Stadium III-IV 0-1 low risk >1 ekstranodal lokalisation 2 low-intermediate risk LDH > øvre referencegrænse 3 high-intermediate risk Performancestatus 2 (ECOG) 4-5 high risk Ovenstående figur viser overlevelsen for DLBCL patienter i LYFO (eksl. primært CNS lymfom).

10 10 For patienter år findes det aldersjusterede indeks med følgende risikofaktorer: Stadium III-IV, PS 2, LDH forhøjet: Ovenstående figur viser overlevelsen i LYFO for patienter med DLBCL diagnosticeret , år opdelt efter aaipi (Primære CNS lymfomer ekskluderet). Udredning: Anamnese og klinisk undersøgelse. Der optages vanlig anamnese, hvor der lægges vægt på oplysning om varighed og væksthastighed af evt. lymfeknuder og spontan tilbagedannelse, symptomer på ekstranodal involvering og B- symptomer (vægttab, nattesved og feber). Performancestatus (ECOG) registreres under objektiv undersøgelse ligesom alle patologiske målelige parametre beskrives. Klinisk-kemisk undersøgelser. På diagnosetidspunktet tages følgende blodprøver: (Lyfoblodprøver markeret med fed): Ht, MCV, MCHC, Hb, leukocytter, diff.tælling, trombocytter, retikulocytter, faktor II-VII-X, APTT, ALAT, basisk fosfatase, bilirubin, carbamid, CRP, kreatinin, kalium, natrium, LDH, urat, calciumion, s-albumin, IgG, IgA, IgM, TSH, beta-2 mikroglobulin, M-komponent, glukose,.

11 11 Andre: Erytrocyttype (blodtype), HIV, CMV, EBV, hepatitis B, hepatitis C. DAT test. Urinundersøgelser: Glucose, protein. Knoglemarvsundersøgelse med aspirat og biopsi: Til stadieinddeling anvendes knoglemarvsundersøgelse. Flere studer har undersøgt værdien af knoglemarvsundersøgelse i forbindelse med PET/CT, men sensitiviteten er ikke tilstrækkelig høj til at undersøgelsen kan udelades, ligesom identificering af diskordant knoglemarvinvolvering er af prognostisk betydning (Sehn 2011). Det anbefales at der udføres flow-cytometri på knoglemarvsaspiratet. Billeddiagnostik: Der anvendes altid PET/CT scanning af hals, thorax og abdomen inkl. Femoralregion. MR Scanning af involverede områder ved lymfom lokaliseret tæt ved til CNS, nasalt, paranasalt eller orbitalt skal overvejes, især hvis strålebehandling indgår som led i behandlingen. Rtg. af thorax bør tages hos alle. Hos patienter med palliativt behandlingsniveau bør stadieinddelingsprocedurerne anvendes efter individuelt skøn. Andre præterapeutiske relevante undersøgelser: Lumbalpunktur: Er relevant ved klinisk mistanke om lymfom i CNS. Der henvises til afsnittet om CNS profylakse. Ved lumbalpunktur bør CVS undersøges med flow-cytometri. MUGA/Ekko /LFU Pt. med anamnestisk hjerte/kar sygdom og pt over 60 år. LFU anvendes kun ved behov Tandlæge: Patienter, der skal strålebehandles i hovedhalsregionen, bør ses af tandlæge inden behandlingsstart med henblik på at sanere evt. infektionsfoci og som dokumentation i forbindelse med senere erstatningsberettigede tilskud til udbedring af tandskader, opstået på baggrund af lymfombehandlingen. Nedfrysning af sæd og kryopræservering af ovarievæv: Yngre mænd skal tilbydes nedfrysning af sæd. Yngre kvinder kan evt. som eksperimentel behandling tilbydes udtagning og nedfrysning af ovariebiopsi. Der henvises til retningslinjer fra DHS på

12 12 Stadieinddeling: Ann Arbor Stadium I II III IV Definition Involvering af én lymfeknuderegion, evt med lokaliseret involvering af et ekstralymfatisk område (I E ). Involvering af flere lymfeknuderegioner på en side af diaphragma, muligt ledsaget af lokaliseret involvering af en ekstralymfatisk region (II E ). Involvering af lymfeknuderegioner på begge sider af diaphragma og muligt også milt; muligt endvidere lokaliseret involvering af et ekstralymfatisk område (III E ). Diffus eller dissemineret involvering af ekstralymfatiske organ(er) med eller uden lymfeknudeengagement. Knoglemarvsinfiltration. Bemærkninger Bogstavet A eller B angiver fravær eller tilstedeværelse af et eller flere af almensymptomerne feber (temperatur over 38 o C sidste måned), kraftig nattesved, vægttab på over 10% af legemsvægten over 6 måneder. E er forkortelsen for lokaliseret ekstralymfatisk sygdom. Ekstralymfatisk spredning er sædvanligvis (og som hovedregel) ensbetydende med stadium IV sygdom, men ordet lokaliseret betyder i denne sammenhæng: i nær tilslutning til engageret lymfeknude, hvor direkte overvækst per kontinuitatem kan formodes og her anvendes suffikset E til stadiet i øvrigt. Stadiet kan desuden klassificeres som CS eller PS svarende til clinical stage (f.eks. CS IA) eller pathological stage (f.eks. PS IA). PS opnås ved stadieinddeling, som inkluderer eksplorativ laparotomi eller tilsvarende kirurgisk procedure. I praksis anvendes kun CS. Bulky tumor: Defineres som enhver masse > 7.5 cm Primærbehandling Valget af den primære behandling sker ud fra resultatet af stadieinddelingen og den prognostiske score (IPI). Såfremt patienten opfylder gældende inklusionskriterier i åbne kliniske protokoller skal patienten tilbydes inklusion heri. Nedenstående behandlingsskema baserer sig på publicerede randomiserede fase III/IV undersøgelser. Siden NHL-B1 og NHL-B2 publikationerne i 2004 har der været diskussioner om betydningen af CHOP med 14 og 21 dages interval. To nyligt randomiserede studier viste identiske resultater for 6xR-CHOP14 + 2R vs 8xR-CHOP21, og en meta analyse bekræfter dette (Vidal). Ricover studiet viste at midtvejs status ikke var af betydning for overlevelsen, således at 8 serier R-CHOP14 ikke var bedre end 6xR-CHOP14 + 2R. Der findes ikke publicerede eller planlagt randomiserede studier som sammenligner 6 mod 8xR-CHOP21, men der er bred opbakning til anskuelsen om at 8 serier R-CHOP21 ikke medfører højere overlevelse end 6xR-CHOP21 for patenter der responderer på behandlingen, hvilket NCCN guidelines også anbefaler. For patienter der ikke er i CR efter 6xR-CHOP bør strålebehandling overvejes, jvf. afsnittet om strålebehandling. Studier med R-CHOP14x6 er tillagt 2 serier Rituximab til slut i behandlingen. Der findes ingen studier som har undersøgt effekten af 2 ekstra Rituximab infusioner, men der er ikke hidtil påvist effekt af vedligeholdelses Rituximab til DLBCL, og betydningen af 2x Rituximab efter R-CHOP anses

13 13 som minimal. Flere studier fra DSHNHL har antydet at det er af prognostisk betydning at Rituximab koncentrationen bliver tilstrækkelig høj i starten af behandlingsforløbet. Derfor anbefales det at evt. ekstra Rituximab placeres i starten af behandlingsforløbet, enten som anført i Smarter studiet (Pfreundschuh) eller med 1 uges mellemrum ved 1. og 2. R-CHOP14. Yngre (18-60 år) St.IA, non-bulk, aaipi=0-1 St.I bulk, II-IV, aaipi 0-1 St.I bulk, II-IV, aaipi 2-3 Ældre (>60 år) samt yngre patienter med væsentlig komorbiditet St.IA, non-bulk, IPI=1 St I bulk, II-IV, IPI=2-5, Ældre (>80 år) med væsentlig komorbiditet Behandling R-CHOP 21 x 3 + IF-RT [I,A] R-CHOP-21 x 6 [I,A] R-CHOP 21 x IF-RT ved bulk [I,A] R-CHOP-14 x R [IA] R-CHOP-14 x 6 [II,B] R-CHOEP 14 x 6 3 [II,B] R-CHOP 21 x 3 + IF-RT [I,A] R-CHOP-21 x 6 [I,A] R-CHOP 21 x 8 4 [I,A] R-CHOP 21 x 6 [II,B] R-CHOP 14 x x R [I,A] R-CHOP 14 x 6 [II,B] Se afsnittet om ældre Forbehandling: Ældre patienter (>60 år) og yngre med initial stor tumorbyrde gives forbehandling med og Prednisolon 100 mg p.o. dag 1-7. Der er ikke indikation for tillæg af Vinkristin. [III,B] Antibiotisk profylakse: Pneumocystis Jerovici Pneumoni (PJP) profylakse: Ved anvendelse af 14-dages regimer anbefales sulfotrim profylakse [III,B]. Anvendelse af aciclovir profylakse er ikke anbefalet, men ofte anvendt i regimer hos 60+ årige, hvorfor det anbefales til ældre pt [IV,B] Reference link Primærbehandling: Behandling ved relaps og primært behandlingssvigt For patienter < 65(70) år er der kurative behandlingsmuligheder med HDT. Der foreligger ingen randomiserede undersøgelser, der viser at ét regime er andre overlegent. Hyppigst anvendte regimer er R-DHAP og R-ICE. En undersøgelse fra HOVON har vist signifikant effekt incl. overlevelse ved tillæg af Rituximab til DHAP-VIM-DHAP og efterfølgende HDT med stamcellestøtte (Vellenga). Coral studiet kunne ikke påvise forskel mellem (R)-DHAP og (R)-ICE, mens en sub-analyse (Thieblemont) viser en fordel for R-DHAP ved GCB-typen. Endelig er der publiceret fase III data hvor

14 14 (R)-DHAP blev sammenlignet med (R)-GDP. Patienter behandlet med GDP havde væsentlig færre bivirkninger, færre indlæggelsesdage og øget livskvalitet sammenlignet med DHAP (Crump). Højdosisbehandling (HDT) med autolog stamcelletransplantation Siden Parmastudiet blev publiceret i 1995 har det været standard at anbefale HDT til patienter med recidiv efter 1. linjebehandling. Studiet viste forbedret overlevelse hos patienter, der er i CR eller PR efter DHAP og som efterfølgende gennemgår HDT (Philip). Aldersgrænsen for at tilbyde denne behandling er glidende, hvor alle pt under 65 bør tilbydes behandlingen, mens non-relapse mortality (NRM) er meget høj for 70+ årige. Specielt er tilstedeværelsen af komorbiditet at betydning, hvorfor det er af prognostisk betydning at kende EF, LFU og nyre status inden HDT forløbet mhp. evt. seponering af denne. Valget af myeloablativt regime påvirker ikke NRM eller PFS, men anvendelse af BEAM har den laveste mortalitet i forhold til andre regimer (Chen). BEAM og TBI har begge øget risiko for at udvikle non-infektiøs pneumonitis det første år (ca. 5%). EBMT rapporterer 5 års OS på 63% efter HDT (Mounier). I Danmark er NRM (dag 100) 6%, og OS er 50% efter 5 år (Arboe). Ingen undersøgelser har dokumenteret effekt af HDT ved kemoresistent sygdom. En meta-analyse at HDT som konsolidering i forlængelse af 1. linjebehandling har ikke demonstreret bedre overlevelse, hvorfor det ikke anbefales (Greb) : Det anbefales, at patienter med kemosensitivt recidiv < 65 (70) år uden væsentlig komorbiditet behandles med HDT [I,A] For patienter med non-gcb DLBCL er R-DHAP ligeværdig med R-ICE [II,B] For patienter med GCB DLBCL er anvendelse af R-DHAP forbundet med højere PFS og OS [II,B] GDP er ligeværdigt med DHAP, men giver væsentlig færre gener hvorfor dette foretrækkes [I,B] BEAM foretrækkes frem for andre myeloablative regimer (mortalitet) [I,B] Anden linje behandling uden HDT. For patienter der ikke kan gennemgå et HDT forløb er behandlingen oftest palliativ, livsforlængende, idet < 15 % af patienterne er i live efter 3 år. Anden linie kemoterapi: Der findes ikke dokumentation for at et regime er bedre end andre. R-DHAP og R-ICE kan appliceres, såfremt patienten skønnes at kunne tolerere dem, evt i reduceret dosis. Alternativt anvendes mindre aggressive kemoterapeutiske kombinationer (GDP, GemOx, CEOP, CVP, perorale regimer eller Prednison som monoterapi) [III,B]. I tilfælde hvor recidiv opstår en årrække efter primærbehandlingen, kan principperne for 1. linje behandling bringes i anvendelse under hensyntagen til kummuleret antracyklin dosis. [IV,B] Strålebehandling kan gives supplerende ved lokaliseret sygdom, ved bulk tumor, ved truet organfunktion og som smertestillende behandling (se afsnit om radioterapi).

15 15 Der findes ikke evidens for at anbefale et bestemt regime til 2. linje behandling af DLBCL, som ikke kan tilbydes HDT. [II,B]. Det anbefales at anvende protokolleret behandling, når dette er tilgængeligt. Referencelink relaps DLBCL hos ældre patienter. Lidt over halvdelen af alle nye tilfælde ses hos patienter over 65 år, som i mange sammenhænge definerer grænsen for yngre versus ældre patienter. En stor fraktion af patienter i års alderen vil dog være i stand til at tåle standard R-CHOP behandling, omend en betydelig grad af selektion med eksklusion af patienter med komorbiditet og dårlig PS er velkendt bias i større randomiserede studier (Pfreundshuh; Cunningham; Delarue).Kohortestudier har vist at alder over 75 år og performance status > 2, er forbundet med betydelig højere komplikationsrate og dårligere outcome. Vurdering af komorbiditet og frailty Den ældre population er ganske heterogen mht. komorbiditet og fitnes. Der er således ingen skarp grænse som definerer ældre patienter uegnede til standard R-CHOP behandling. Udfordringen er at definere: 1) Den fit patient uden væsentlig komorbiditet og ingen afhængighed af hjælp og som skal behandles med standard R-CHOP 2) Den frail patient, med komorbiditet og nogen afhængighed af hjælp som er uegnet til standard R-CHOP, men vil profitere af mindre intensiv immunkemoterapi. 3) Den vulnerable patient med betydelig komorbiditet og betydelig afhængighed af hjælp, som alene bør behandles med supportive care. Denne stratificering lader sig selvsagt ikke gennemføre alene ved brug af de mest almindeligt anvendte værktøjer som performance score (ECOG eller Karnofsky). Med i denne vurdering burde optimalt medtages en vurdering af: 1) Komorbiditet. De to mest anvendte værktøjer er ved The Cumultative Illness Rating Scale CIRS og Charlson Comorbidity index. 2) Behov for hjælp (Activities of daily living ADL) 3) Ernæringsstatus (Mini Nutritional Assesment) 4) Polyfarmaci (medicingennemgang/sanering) 5) Psyko-social support (boligforhold, kontakt til pårørende, netværk) 6) Mentalfunktion (MMSE) 7) Funktionelle tests ( Up and Go, Tinetti Gait and Balance Test, Hånd gribe styrke) Ovenstående kan vurderes indenfor rammerne af Comprehensive Geriatric Assesment (CGA), som anvendes i geriatrien, men som ikke er valideret hos hæmatologiske patienter og i øvrigt ikke er praktisk anvendeligt i daglig klinik. Der kan ikke på de foreliggende data anbefales specifikke scoringssystemer, som kan guide behandlingsstrategien hos ældre patienter med DLBCL. Man bør

16 16 forholde sig overordnet til ovennævnte parametre i et forsøg på at klassificere ældre patienter > 70 år som fit, frail eller vulnerable. Anbefaling 1. linje behandling til ældre DLBCL Pt: Fit Frail Vulnerable R-CHOP14/21 [II,B] R-miniCHOP [III,A] Best supportive care [III,B] Til ældre patienter med stor tumorbyrde og dårlig PS anbefales forbehandling med tablet Prednisolon 100 mg x 1 dagligt i 5-7 dage [III,B], som er vist at bedre PS, reducere risikoen for tumorlysesyndrom og tidlig terapirelaterede komplikationer i form dyb og længere neutropeni, alvorlige infektioner og død. Tillæg af vincristin 1 mg synes overflødig. I henhold til ESMO guidelines bør ældre patienter behandles med G-CSF support ved administration af R-CHOP uanset doseringsinterval, idet det mindske morbiditet og mortalitet. [II,B] Standard R-CHOP behandling tåles af korrekt udvalgte fit patienter op til ca. 80 år. For patienter over 80 år (som med få undtagelser alle vil kunne kategoriseres som frail ) foreligger ingen kontrollerede prospektive data. Kun et fåtal vil kunne tåle fuld dosis doxorubicin. Responsrater forringes når dosisintensiteten af særligt doxorubicin og i mindre grad cyclofosfamid reduceres. Dog er der for patienter > 80 år i et fase II studie opnået gode resultater (ORR 73 %, heraf 62% CR/CRu og 2 års PFS og OS på henholdsvis 47% og 59%) med R-miniCHOP, og anbefales derfor til frail patienter. [III,A] Bendamustin-Rituximab er også veltolereret i små opgørelser, men effekt ved anvendelse som 1.linie behandling ved DLBCL er af begrænset varighed. [III, C] I Danmark er der tradition for anvendelse af peroral CCVP med eller uden rituximab som palliationsbehandling i både 1. linie og ved relaps. [IV,B] Referencelink Ældre Double hit lymfom Double hit lymfomer (DHL) udgør 6-14 % af patienter med aggressive B-celle lymfomer. Patienter med DHL har en overhyppighed af høj LDH, udbredt sygdom og knoglemarvsinvolvering på diagnosetidspunktet. Risikoen for CNS involvering og recidiv er højere, (op til 13 %), end ved DLBCL uden DHL (Friedberg, Dunleavy).I retrospektive studier har patienter med DHL behandlet med konventionel R-CHOP en inferiør prognose sammenlignet med klassisk DLBCL (EFS og OS 40 %). Ofte ses refraktær/recidiverende sygdom som trods salvage behandling har en dårlig prognose. Imidlertid viser et stort prospektivt studie, som sammenlignede R-CHOP-14 med R-CHOP-21, at DHL ikke har væsentlig dårligere outcome end non-dhl patienter. I stedet synes C-MYC at være af prognostisk betydning (Cunningham) : Respons på den initiale induktion kemoterapi er vigtig med hensyn til overlevelse, men der er aktuelt ingen tilgængelige prospektive undersøgelser, som bekræfter, at intensivering af

17 17 førstelinjebehandling forbedrer overlevelsen af DHL, og dermed afklarer valget af førstelinjebehandling. Intensive kemoterapiregimer som HyperCVAD og R-CODOX-M/R-IVAC har vist marginal forbedret EFS i nogle retrospektive analyser, mens der i andre opgørelser ikke var forskel i overlevelse sammenlignet med R-CHOP. Retrospektive opgørelse tyder på, at da-r-epoch forbedrer EFS og OS for DHL (Petrich). Rollen af ASCT efter førstelinjebehandling er heller ikke afklaret, men retrospektive studier tyder på en forbedret overlevelse hos patienter, der behandlet med ASCT i første remission. Det anbefales, at patienter med DHL inkluderes i kliniske protokoller [V,B] Intensive kemoterapiregimer som hyper-cvad og R-CODOX-M/R-IVAC kan overvejes [III,B], alternativt R-EPOCH eller R-CHOEP [III,B]. CNS profylakse anbefales til alle patienter [II,B] Referencelink DHL Behandling af DLBCL patienter med hjertesygdom: Behandling med doxorubicin er behæftet med potentiel kardiotoksicitet. Behandlingen af DLBCL pt. med hjertesygdom er derfor udfordrende. Bivirkningerne inddeles i akutte og kroniske. De akutte bivirkninger kan optræde umiddelbart efter påbegyndelsen af kemoterapi indtil flere uger efter afslutning. Hyppigheden er usikker, men atrieflimren, myokarditis/perikarditis, akut hjertesvigt, kardiel iskæmi optræder formentlig hos 3%-21% (Wojnowski, Luminari). De kroniske bivirkninger optræder typisk indenfor et år efter endt behandling og manifesterer sig som kongestiv hjertesvigt (KHS), med potentiel fatal konsekvens hos op til 60% ( Den vigtigste prædiktor for KHS er den kumulative indgivne dosis af doxorubicin. KHS optræder hos op til 5%, 16%, 26% og 48% ved hhv. 400mg/m 2, 500mg/m 2, 550mg/m 2 og 700mg/m 2 kumulativt indgivet doxorubicin (Swain). Høj alder, tidligere hjertesygdom, hypertension og diabetes er også fundet at være risikofaktorer for udvikling af KHS (Hershman), ligesom tidligere mediastinal strålebehandling også er det. NCCN 2015 og ESMO 2012 anbefaler ved (EF < 50 %), at man erstatter doxorubicin med liposomalt doxorubicin eller etoposid (Sarkozy, Pfreundschuh). Der foreligger sparsomme data på den optimale behandling af pt. med hjerteinsufficiens. Flere (Sarkozy, Armitage) anbefaler R-COPE x 6. Et retrospektivt studie er kun publiceret i abstract form (Moccia), 81 pt. behl. med iv. etoposid 50mg/m 2 dag 1 og p.o. etoposid 100mg/m 2 dag 2 og dag 3. En matchet kontrolgruppe (n=162) blev behandlet med R-CHOP. Den 5 årige PFS ikke signifikant forskellige i de to grupper (57 % vs 62 %, p=0,21), modsat OS der var lavere i gruppen der fik R- COPE (49 % vs 64 %, p=0,02) (Moccia). Doxorubicin kan erstattes med liposomalt doxorubicin (Caelyx) under tæt observation af hjertepumpefunktionen. Doxorubicin 50 mg/m 2 erstattes med Caelyx 30 mg/m 2 (Zaja ). Der anbefales R-COPE til DLBCL pt. med EF under 50 % [III,B]. Referencelink hjertesygdom:

18 18 CNS-profylakse: Patienter med høj IPI og ekstranodale manifestationer har højere risiko for CNS recidiv. En lang række specifikke manifestationer har gennem de seneste dekader været anført med øget risiko for CNS recidiv. For testis lymfomer anvendes altid rutinemæssig CNS profylakse, men for mange andre topografiske lokalisationer er der fortsat diskussion om hvilke manifestationer der i sig selv berettiger anvendelsen af CNS profylakse. Flere omfattende reviews er nyligt publiceret (Ferreri, Ghose). Det største prospektive materiale er samlet i en tysk-canadisk opgørelse (Savage). Her beregnes risikoen for CNS recidiv til 14 % ved 4 eller flere risikofaktorer, hvor IPI faktorerne samt nyre/binyre involvering hver vægtes med værdien 1. Denne model er valideret for patienter staget med PET/CT, hvor man udover øget risiko ved involvering af nyrer, og binyre fandt en øget risiko ved involvering af uterus, ovarier og testis. (El-galaly) Der er ikke evidens for at I.t. behandling kan reducere risikoen for at udvikle CNS recidiv, hvorfor det ikke kan anbefales (Kridel, Cheah). Kohorteundersøgelser antyder en omvendt korrelation mellem anvendelsen af HD-MTX og udviklingen af CNS recidiv (Cheah). Flere eksperter anbefaler at benytte 2-3 indskudte HD-MTX (3g/m2) i stedet. Den optimale administration af dette undersøges pt. i flere multicenter undersøgelser, men foreløbige resultater antyder at det er af betydning at HD- MTX gives tidligt i behandlingsforløbet. Pt. med IPI 4-5 og pt. med IPI 3 med >1 ekstranodal manifestation anbefales CNS-profylakse med 2 HD-MTX indskudt mellem de første R-RCHO(E)P [III,B] Ved testis lymfom anbefales altid CNS profylakse [I,A] Referencelink CNS Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL): PMBCL præsenterer sig med oftest med stor anterior mediastinal masse med involvering af de omgivende strukturer (hjerte, lunger, pleura, og vena cava superior). Hoste, dyspnø, brystsmerter, og vena cava syndrom er ofte til stede og LDH er forhøjet hos de fleste patienter. 25 % har stadie III / IV sygdom. Ved recidiv er sygdommen ofte ekstranodal og med involvering af lever, mavetarmkanalen, nyrer og ovarier. PMBCL er et aggressivt lymfom, men genekspression profilering viser en mere gunstig prognose sammenlignet med andre undergrupper af DLBCL (især ABC). I modsætning DLBCL har PMBCL et plateau i overlevelseskurven efter 2-3 år. De fleste tilbagefald forekommer inden for de første måneder (Bratt). Præ-Rituximab studier har vist insufficiente resultater med CHOP, mens de fleste nyere studier med Rituximab ikke kan genfinde dette. Behandling med EPOCH-DA-R har demonstreret PFS på 93% efter 2 år (Dunleavy), men i et selekteret materiale. Selvom der ikke findes studier med PMBCL anbefales at behandle disse pt. som høj-risiko DLBCL ( R-CHOEP 14 x 6) [III,B]. Betydningen af strålebehandling til PMBCL er fortsat omdiskuteret, specielt til PET negative patienter. Der pågår flere multicenter studier der forventes at afklare dette, indtil disse foreligger anbefales det at anvende strålebehandling på samme indikation som andre DLBCL pt. [II,B] Referencelink PMBCL

19 19 HIV lymfom: HIV-positive DLBCL patienter har en række specielle problemstillinger omkring optimalt behandlingsvalg og HIV-behandling. Ofte er der en række interaktioner med HIV-behandlingen, som kræver intensivt kendskab til disse, og der er ofte behov for profylaktisk antibiotika. Behandling af HIV-lymfomer er en derfor en specialistopgave, der kræver erfaring med denne patientgruppe og et tæt samarbejde med infektionsmedicinere. Posttransplantations-relaterede lymfomer (PTLD) En speciel og sjælden undergruppe af DLBCL med stigende forekomst. Lymfomet kan opstå efter allogen stamcelletransplantation eller organtransplantationer. PTLD er ofte lokaliseret ekstranodalt f.eks. til gastrointestinalkanalen, lunger og lever. Ca. 90 % er associeret med EBVinfektion, hvor EBV kan påvises i de maligne celler (Gottschalk). Patogenetisk er der tale om en reaktivering af EBV i B-lymfocytterne hos immuninkompetente patienter. Behandling af PTLD Der findes kun få større studier af PTLD behandling, som derfor spænder fra aftrapning af den immunsupprimerende behandling, med risiko for graft rejektion, over behandling med rituximab og antiviral behandling, til intensiv kemoterapi med betydelig morbiditet og mortalitet. Behandlingen bør under alle omstændigheder foregå i tæt samarbejde med afdelingen som styrer den immunsupprimerende behandling. Igangværende fase III undersøgelser vil forhåbentlig i nær fremtid afklare den optimale behandling til denne gruppe patienter som er karakteriseret ved betydelig komorbiditet. Internationale retningslinjer (Parker) anbefaler primært en reduktion af immunosuppression ved PTLD. I den største prospektive kohorte af PTLD pt. (Trappe) opnåede man højere responsrater og OS end set i tidligere undersøgelser. Hvis en reduktion af immunosuppresionen ikke medfører tumorreduktion, iværksattes sekventiel behandling med rituximab efterfulgt af CHOP, som synes bedre end Rituximab monoterapi. PTLD patienter anbefales inkluderet i eksisterende protokol [III,A]. Øvrige anbefales behandlet med reduktion af immunsuppression, Rituximab og CHOP i nævnte rækkefølge, ad modum Trappe [III,B] Referencelink - PTLD 3+. linje behandling Allogen KMT kan bruges til at konsolidere behandlingen af recidiv efter autolog transplantation, hvis sygdommen er kemosensitiv [II,A]. Muligheden for dette skal overvejes på relaps-tidspunket. Der henvises til DHS-rekommandationer på området.

20 20 Med mindre der er mulighed for allogen transplantation kan det ikke forventes at 3. linje behandling af DLBCL vil være kurativt. Derfor bør et behandlingsvalg altid tage hensyn til effekt og de potentielle bivirkninger hos den pågældende patient. Der findes ikke evidens for at anbefale et bestemt regime til 3. linje behandling af DLBCL. [II,B] Allogen KMT kan bruges til at konsolidere behandlingen hvis sygdommen er kemosensitiv [II,A] Det anbefales at overveje protokolleret behandling, når dette er tilgængeligt. Med ovenstående i mente kan følgende regimer overvejes evt. med tillæg af CD20 antistof: GDP, CEOP, CVP, GemOx. Alternativt enkeltstof behandling med: Gemcitabin, Pixantrone, Bendamustin, Lenalidomid. Desuden anvendes ofte peroral CCVP med eller uden rituximab. Stråleterapi bør overvejes ved lokaliseret recidiv. Radioterapi (RT) Stadium I-II: Der anbefales kombinationsbehandling med kemoterapi og stråleterapi. Strålebehandlingen gives som beskrevet i Guidelines fra The International Lymphoma Radiation Oncology Group (Illidge). Target for strålebehandlingen er de primært involverede lymfeknuder. Der gives 2 Gy x 15-20, 5 F/W Patienter med avanceret sygdom (stadium III-IV) Det er fortsat usikkert om strålebehandling af lokaliserede PET positive restforandringer efter R- kemoterapi giver overlevelsesgevinst (Halasz). Det anbefales, at man hos yngre patienter (<65år) forsøger at afklare, om der er tale om vitalt tumorvæv ved at foretage biopsi og I tilfælde af vitalt tumorvæv overvejes HDT-forløb. Strålebehandling bør således overvejes hos patienter med et enkelt PET-positivt restlymfom (GTV) efter kemoterapi. Der gives 2 Gy x 20, 5 F/W. Hos patienter med refraktær sygdom, som ikke er kandidater til mere aggressiv systemisk behandling, kan dosis op til 55 Gy overvejes (Illidge). Bulky- og non-nodal sygdom Der foreligger få data med hensyn til værdien af radioterapi i tillæg til kemoterapi ved initial bulk sygdom og ved initial extranodal sygdom. I Tyskland er der tradition for at give RT mod initial bulk samt mod initial extranodal sygdom og denne behandlingsmodalitet indgår da også i de randomiserede studier fra DSHNHL (Pfreundschuh). Efter de præliminære resultater fra randomiseret fase III studie (Unfolder) må strålebehandling derfor overvejes: Mod initiel bulky sygdom hos patienter med avanceret (stadium III-IV) sygdom: 2 Gy x 15-20, 5 F/W mod området med bulky sygdom. Hos pt. med avanceret (stadium III-IV) non-nodal sygdom sygdom: 2 Gy x 15-20, 5 F/W mod området med non-nodal sygdom.

21 21 Behandlingen gives som beskrevet i Guidelines fra The International Lymphoma Radiation Oncology Group (Illidge). Særligt hos patienter med ekstra-nodal sygdom Strålebehandling indgår hyppigt som en del af behandlingen ved ekstra-nodale diffust storcellede lymfomer enten som led i konsolidering efter systemisk behandling, som led i salvage behandling eller som pallierende behandling. Det vide spektrum af præsentationer med involvering af hvilket som helst organ betyder at der foreligger sparsom evidens for den optimale behandling i en given situation. For at standardisere behandlingen er der netop udfærdiget internationale guidelines for udførelsen af strålebehandling (Yahalom). Ældre Strålebehandling gives efter samme retningslinjer som hos yngre. Strålebehandlingen kan have en mere fremtrædende plads hos ældre, som tåler kemoterapi dårligt og kan endda i særlige situationer, ved lokaliseret sygdom, gives som monoterapi, hvis patienten ikke findes at være kandidat til kemoterapi. Strålebehandling i forbindelse med HDT: Patienter, der er kandidater til Højdosis behandling kan drage fordel af bestråling enten før eller umiddelbart efter HDT til steder med lokalt recidiv eller residual sygdom. Hos patienter i CR anbefales Gy før eller efter HDT. Hvis behandlingen gives efter HDT er der ingen data for hvornår det optimale tidspunkt for RT er, men praksis er at give RT hurtigst muligt efter at patienten er ovre de akutte bivirkninger af HDT, helst inden 6-8 uger efter stamcelle infusionen. Særlige Topografiske lokalisationer Primært mediastinalt B-celle lymfom Behandlingen planlægges fuldstændig efter sammen principper som CS I-II lymfom i øvrigt. Planlægning i dyb indspiration må overvejes. Dosis vil som regel være 2 Gy x 20, 5 fr per uge. (illidge ) Testes Lymfom Afsluttes med strålebehandling mod skrotum. Ved testikulær DLBCL er risikoen for sygdom i kontralaterale testis 42 % efter 15 år hos patienter som ikke fik profylaktisk strålebehandling (Zucca) og strålebehandlingen er vist at være forbundet med bedre OS (Gundrum). Almindelig anvendt dosis er til kontralaterale testis er 30 Gy hvis den ramte testikel er fjernet (Yahalom). DLBCL, Leg type Ved lokaliseret sygdom gives strålebehandling til det involverede område efter kemoterapi (R- CHOP) (Specht). Patienten skal således vurderes af onkolog før evt. kemoterapi mhp. planlægning af strålebehandling. I nogle tilfælde, specielt hos ældre, kan med fordel behandles med lokaliserede strålefelter, også ved recidiv. Der foreligger ikke evidens for optimal dosis af strålebehandling men en dosis på Gy er anvendt (Zinzani). Medullært Tværsnit Nydiagnosticeret patient Patienter som er under mistanke for medullær kompression eller rodtryk på baggrund af lymfom starter omgående tablet prednisolon 150 mg x 1 (evt. solumedrol 120 mg i.v). Der gennemføres

22 22 akut stadieinddeling (PET/CT). Knoglemarvsundersøgelse kan vente til hverdag, også selv om behandling starter inden. Der udføres akut MR-scanning af hele spinalkanalen til identifikation af niveau for medullær kompression/rodtryk. Undersøgelsen skal identificere såvel øvre som nedre grænse for den medullære påvirkning med henblik på definition af target for den senere strålebehandling. Hos patienter uden histologisk verificeret malign sygdom tages omgående biopsi, ligesom evt. neurokirurgisk intervention skal afklares. Der søges at få omgående histologisk bekræftelse. Ved verifikation af diffust storcellet B-celle lymfom startes kemoterapi (se primær behandlings tabel). Ved progredierende neurologiske symptomer skiftes behandling, såfremt neurokirurgisk intervention ikke er mulig henvises til akut strålebehandling. Patienter der tidligere er behandlet med kemoterapi Påbegynd omgående tablet prednisolon 150 mg x 1 (evt. solumedrol 120 mg i.v). Såfremt neurokirurgisk intervention ikke er mulig påbegyndes strålebehandling med det samme. Referencelink Radioterapi Kontrol af patienter efter afsluttet primærbehandling Der foreligger beskeden dokumentation for hvor hyppigt der skal udføres klinisk og billeddiagnostisk kontrol efter afsluttet primærbehandling. Et dansk-svensk studie viser at patienter med IPI = 0-1, som opnår CR på 1. linje behandlingen har 4% risiko for progression de første 2 år, herefter falder recidivraten. For patienter IPI 2-5 udvikler 18% progression de første 2 år. Plateau opnås i denne gruppe først efter 4-5 år. For patienter med IPI 0-1 som har opnået CR anbefales opfølgning hver måned det første år, herefter hver 6. måned i 2 år, uden rutinemæssig anvendelse af billeddiagnostik. For patienter med IPI >= 2 anbefales klinisk opfølgning hver måned de første 2 år, herefter hver 6. måned i 3 år. CT-scanning anvendes 6, 12 og 24 måneder efter endt behandling For patienter i PR vil der være store individuelle variationer afhængigt af den kliniske problemstilling og hvilke behandlingsmuligheder der vil være tilgængelige hos den enkelte patient. Det vil ofte indebære hyppig klinisk opfølgning og parakliniske undersøgelser (herunder bl.a. CTeller PET/ CT-skanninger, knoglemarvsmarvsundersøgelser) En standardopfølgning kan således ikke defineres mere præcist, hverken kvalitativt eller kvantitativt. Den intensiverede opfølgning fortsætter, indtil der er opnået CR eller stabil PR. Sidstnævnte vil oftest være afklaret i løbet af de første 6 måneder efter afsluttet behandling. LYFO. Alle patienter, der er diagnosticeret med malignt lymfom og som har haft forløb (incl et enkelt besøg) skal anmeldes til den nationale lymfomdatabase (LYFO), se gældende vejledning på Responsevaluering Respons evaluering med PET/CT-scanning foretages 6-8 uger efter endt behandling (2-3 måneder ved stråleterapi). Det anbefales at respons angives strukturelt og metabolisk iht Lugano kriterierne (Se appendix for specifikation)

23 23 Appendix Performancestatus (ECOG) Status Karakteristik 0 Fuldt aktiv. I stand til at udføre alle aktiviteter, som før sygdommen uden begrænsninger. 1 Let nedsat ydeevne, men oppegående og i stand til at udføre let arbejde. 2 Kan ikke arbejde. Oppegående, mere end 50% af tiden og er selvhjulpen. 3 I seng eller stol mere end 50% af tiden, begrænset selvhjulpen. 4 I seng hele tiden. Ikke selvhjulpen. Musshoff stadieinddeling af primære ekstranodale lymfomer (modificeret af Nordisk lymfomgruppe 1997) Stadium Pe I Pe II E Pe II I Pe II 1E Pe II 2 Pe II 2E Definition primært involvering af extranodalt organ/væv primært involvering af extranodalt organ/væv med vækst over på et andet organ/væv involvering af extranodalt organ med spredning til regionale lymfekirtler primært involvering af extranodalt organ med spredning til regionale lymfekirtler og vækst over på et andet extranodalt organ/væv primært involvering af extranodalt organ med spredning til lymfekirtler udover de regionale, men på samme side af diaphragma primært involvering af extranodalt organ med spredning til lymfekirtler udover de regionale, men på samme side af diaphragma samt vækst over på at andet extranodalt organ/væv.

24 24 Levels of evidence I Evidence from at least one large randomised, controlled trial of good methodological quality (low potential for bias) or meta-analyses of wellconducted randomised trials without heterogeneity II Small randomised trials or large randomised trials with a suspicion of bias (lower methodological quality) or meta-analyses of such trials or of trials with demonstrated heterogeneity III Prospective cohort studies IV V Retrospective cohort studies or case control studies Studies without control group, case reports, experts opinions Grades of recommendation A B C D E Strong evidence for efficacy with a substantial clinical benefit, strongly recommended Strong or moderate evidence for efficacy but with a limited clinical benefit, generally recommended Insufficient evidence for efficacy or benefit does not outweigh the risk or the disadvantages (adverse events, costs,...), optional Moderate evidence against efficacy or for adverse outcome, generally not recommended Strong evidence against efficacy or for adverse outcome, never recommended

25 25 Referencer Referencer Patologi: 1. Swerdlow SH, Campo C, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid tissues, IARC. IARC Press, Lyon, AA Alizadeh, MB Eisen, RE Davies et al. Nature 2000; 403: MA Shipp, KN Ross, P Tamayo et al. Nature Medicine 2002; 8: A Rosenwald, G Wright, WC Chan et al. NEJM 2002; 346: Barrans, S.L., Carter, I., Owen, R.G., Davies, F.E., Patmore, R.D., Haynes, A.P., Morgan, G.J. & Jack, A.S. (2002) Germinal center phenotype and bcl-2 expression combined with the International Prognostic Index improves patient risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma. Blood, 99, Hans, C.P., Weisenburger, D.D., Greiner, T.C., Gascoyne, R.D., Delabie, J., Ott, G., Muller-Hermelink, H.K., Campo, E., Braziel, R.M., Jaffe, E.S., Pan, Z., Farinha, P., Smith, L.M., Falini, B., Banham, A.H., Rosenwald, A., Staudt, L.M., Connors, J.M., Armitage, J.O. & Chan, W.C. (2004) Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood, 103, Referencer Klinisk Prognosticering: 7. Ziepert M et al. Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010,28, Referencer Primærbehandling: 8. Coffier B et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b-cell lymphoma. N Engl J Med Jan 24;346(4): Pfreundschuh M et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-b-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol. 2011;12(11): Habermann TM, Weller EA, Morrison VA. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24(19): Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol. 2008;9(2): Delarue R et al. Dose-dense rituximab-chop compared with standard rituximab-chop in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol May;14(6): Cunningham D et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensifi cation with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 2013; 381: Vidal L, Shpilberg O, Gurion R et al. CHOP-like-14 compared to CHOP-like-21 for patients with aggressive lymphoma a meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Oncologica Referencer - Hjertesygdom 15. Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M, et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation. 2005;112(24): Luminari S, Montanini a., Caballero D, et al. Nonpegylated liposomal doxorubicin (MyocetTM) combination (R-COMP) chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): Results from the phase II EUR018 trial. Ann Oncol. 2009;21(7): Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: A retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003;97(11): Hershman DL, McBride RB, Eisenberger A, Tsai WY, Grann VR, Jacobson JS. Doxorubicin, cardiac risk factors, and cardiac toxicity in elderly patients with diffuse B-cell non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26(19): Sarkozy C, Coiffier B. Diffuse large B-cell lymphoma in the elderly: A review of potential difficulties. Clin Cancer Res Pfreundschuh M. How I treat elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Blood Moccia AA, Schaff K, Hoskins P et al. R-CHOP with Etoposide Substituted for Doxorubicin (R-CEOP): Excellent Outcome in Diffuse Large B Cell Lymphoma for Patients with a Contraindication to Anthracyclines. Blood vol 114(22) 2009:abstract Zaja F, Tomadini V, Zaccaria a, et al. CHOP-rituximab with pegylated liposomal doxorubicin for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2006;47(10): Referencer - CNS 23. Savage K et al. Validation of a Prognostic Model to Assess the Risk of CNS Disease in Patients with Aggressive B-Cell Lymphoma. Blood (21) # Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Lancet Oncol Dec;12(13): Cheah CY et al. A multicentre retrospective comparison of central nervous system prophylaxis strategies among patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma. Br J Cancer Sep 9;111(6): El-Galaly et al. Validation of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL) prognostic model for CNS relapse in a large cohort of PET/CT staged patients. Hematol Oncol 2015; 33: (#131)