DAHANCA en registreringsprotokol. Denne protokol og de til den hørende dokumenter kan findes på DAHANCA hjemmesiden:

Transkript

1 DAHANCA.dk Danish Head and Neck Cancer Group DAHANCA 18 Concommitant Cisplatin, Naxogin og accelereret strålebehandling til stadium III og IV patienter med planocellulært carcinom i cavum oris, larynx, oro- og hypopharynx. - en registreringsprotokol. Denne protokol og de til den hørende dokumenter kan findes på DAHANCA hjemmesiden: Protokollen er Forelagt Kræftstyregruppen december 2006 og omfattet af Datatilsynets godkendelse af DAHANCA protokoller og database (jour.nr ) Protokol udarbejdet af DAHANCA Sekretariat ved Jens Bentzen og Jens Overgaard Afdelingen for Eksperimentel Klinisk Onkologi Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bygning 5 DK-8000 Århus C, Danmark Tlf Fax jens@oncology.dk Version februar 2007 Aktiveret: januar 2007.

2 PROTOKOL ORGANISATION DAHANCA sekretariat Investigator: Afd. For Eksp. Klinisk onkologi Overlæge Jens Bentzen Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld Århus C Hovedansvarlig studie koordinator: Tel Prof. dr. med. Jens Overgaard Fax: jens@oncology.dk DELTAGENDE AFDELINGER Finsencenteret, ONK 5073 H:S Rigshospitalet Blegdamsvej København Ø Onkologisk afd. Amtssygehuset i Herlev Herlev Ringvej 2730 Herlev Protokol ansvarlig: Overlæge dr.med. Lena Specht lena.specht@rh.hosp.dk Protokol ansvarlig: Overlæge Jens Bentzen jeben@herlevhosp.kbhamt.dk Onkologisk afd. R Protokol ansvarlig Odense Universitetshospital Overlæge ph.d. Jørgen Johansen 5000 Odense C j.johansen@dadlnet.dk Onkologisk afd. D Århus Universitetshospital Nørrebrogade 44, bld Århus C Protokol ansvarlig: Overlæge Marie Overgaard marie@oncology.dk Onkologisk afd. Protokol ansvarlig: Aalborg Sygehus afsnit Syd Overlæge Lisbeth J. Andersen 9100 Aalborg aas.lja@nja.dk 1

3 1. Undersøgelsens mål Baggrund og introduktion Registrering / inklusion... Fejl! Bogmærke er ikke defineret. 4. Undersøgelsens formål og endpoints Formål Endpoints Primært endpoint Sekundære endpoints Før behandling Inklusionskriterier - patientudvælgelse Klinisk evaluering og parakliniske undersøgelser før behandlingsstart Behandling terapeutiske regimer og modifikationer Strålebehandling Nimorazol/Naxogin Cis-platinbehandling Dosismodifikation... Fejl! Bogmærke er ikke defineret Toxicitet... Fejl! Bogmærke er ikke defineret. 7. Efter behandling kontrol undersøgelse En måned efter afslutningen af strålebehandling To måneder efter afslutningen af strålebehandling Efterfølgende kontrol Efter tilbagefald / progression Kriterier for evaluering Loko-regionalt behandlingssvigt Lokalt behandlingssvigt Overlevelse... Fejl! Bogmærke er ikke defineret. 8.4 Sygdoms-specifik overlevelse Akutte bivirkninger til kemostrålebehandling Sene reaktioner til kemostrålebehandling Statistiske overvejelser Reference liste Appendix I Patientinformation.... Fejl! Bogmærke er ikke defineret. 12. Appendix II - Væskeskema til Konkommitant Cisplatin/ strålebehandling 13. Appendix III Skema DAHANCA 16 INCLUSION FORM Appendiks IV Charlsons Komorbiditets index.... Fejl! Bogmærke er ikke defineret. 2

4 1. Undersøgelsens mål Undersøgelsens primære formål er at forbedre behandlingen til patienter med planocellulært carcinom i cavum oris-, hypopharynx-, oropharynx og larynx stadium III og IV ved at indføre concommitant kemoterapi (cisplatin 40 mg/m 2 x 1 ugentligt i.v) givet sammen med DAHANCA standard stråleterapi 2,0 Gy x 33-34, 6 F/W og hypoxisk modifikation med Naxogin 1,2g/m 2. Undersøgelsens sekundære formål, er, at vurdere behandlingsmorbiditeten. Da toksicitetsdata med netop dette regime er forholdsvis sparsomme vil alle patienter blive nøje fulgt i nærværende registreringstudium. 2. Baggrund og introduktion Selvom der er sket store fremskridt i behandlingen af hoved-hals cancer i de seneste år er prognosen for lokal avanceret sygdom (Stadium III og IV) stadig ret skuffende med en forventet 5 års overlevelse på omkring 30 %. Standardbehandlingen til avanceret sygdom er over det meste af verden strålebehandling. Der har i international forskning været to hovedretninger indenfor udviklingen af bedre behandlingsregimer til disse patienter. Den ene retning har fokuseret på at give supplerende kemoterapi (før, under eller efter strålebehandling) (1-16) den anden retning har lagt vægt på at modificere strålebehandlingen efter radiobiologiske modeller (3,7,17-23). Man har her primært arbejdet med accelereret behandling eller hyperfraktionering. Dertil kommer andre strategier i form af hypoksisk modifikation og senest supplerende behandling med biologisk targeteret terapi (især anti-egfr). Begge disse har potentiale for bedre tumorkontrol, og der stilles store forventninger til sidstnævnte, ikke mindst efter publikationen af et større randomiseret studium, der har vist en overlevelsesgevinst til patienter, som modtog Cetuximab sammen med strålebehandling for lokal avanceret hoved-halscancer (24). I Danmark har vi i DAHANCA gruppen primært undersøgt effekten af hypoksisk modifikation med specielt Naxogin (25) og accelereret behandling (18). I de to randomiserede fase III undersøgelser DAHANCA 5 og DAHANCA 6&7, har vi demonstreret en signifikant bedre loko-regionær kontrol og cancer specifik overlevelse efter henholdsvis supplerende Naxoginbehandling og accelereret behandling med 6 fraktioner ugentligt i stedet for 5. Som konsekvens af disse undersøgelser er standardbehandlingen i Danmark i dag, til hoved-halscancer, strålebehandling med Gy givet med 6F/W, med samtidig Naxogin 1,2 mg / m 2 før hver strålebehandling. Erfaringerne med kemoterapi i forbindelse med strålebehandling blev analyseret i MACH-NC`s metaanalyse (14) (og senere opdateringer) hvor man har fundet en overlevelsesgevinst på 4 % på 5 år. Effekten var klart mest udtalt når kemoterapien blev givet simultant (concommmitant) hvor gevinsten var 8 %. Disse resultater er blevet konfirmeret i en opdatering af analysen. Tilsvarende konklusioner er nået i andre analyser som også har inddraget kombination med accelererede og hyperfraktionerede regimer (8). Fælles for såvel de modificerede stråleregimer og concommitant kemoradioterapi er at de som helhed øger (især de akutte) bivirkninger, der især for kemo-stråleterapien vedkommende kan være dødelige. Disse bivirkninger sætter i princippet grænsen for hvor voldsomme de forskellige regimer kan være. Der er således flere veje man kan gå når man ønsker at komme med et forbedret behandlingstilbud til patienter med lokal avanceret sygdom, men alle medfører desværre også en øget risiko for bivirkninger. I DAHANCA gruppen har vi på det foreliggende besluttet at vi vil give supplerende cisplatin til denne gruppe. I MACH-NC analysen var overlevelsesgevinsten på concommitant 3

5 cisplatin på 11 %. De fleste undersøgelser var med cisplatin, givet som 100mg/ m 2 hver 3 uge. Toksiciteten ved denne behandling er dog ret betragtelig (i større undersøgelser gennemførte kun % alle 3 behandlingsserier). Da vi allerede har nogen erfaring med det mildere regime med ugentlig cisplatin 40mg/ m 2 i DAHANCA14 (nasopharynxcancer), og denne behandling tilsyneladende kan tolereres sammen med accelereret fraktionering og Naxogin, er det dette regime valgt til nærmere vurdering i nærværende registeringsprotokol. 3. Registrering og inklusion Patienter, der opfylder kriterierne for egnethed, skal tilbydes kurativ concommitant kemoradioterapi med Cisplatin 40 mg/ m 2 x 1 ugentligt med DAHANCA standardfraktionering 2 Gy/F, 6 F/W til en total dosis på Gy i kombination med Naxogin. Mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen vil blive givet i forbindelse med indledende forundersøgelse og accept kan modtages ved efterfølgende halskonference hvilket i reglen vil give patienten flere dages betænkningstid. For alle potentielt egnede patienter udfyldes DAHANCA 18 Inklusion form (Appendix III) Denne form er en check liste for inklusions- og eksklusionsparametre. Alle felter skal udfyldes, og formen sendes med fax til DAHANCA sekretariatet: Fax Forud herfor skal der udfyldes On study form som indtastes i web databasen.. 4. Undersøgelsens formål og endpoints 4.1 Formål Det primære mål er at vurdere den loko-regionære kontrol for concommitant cisplatin 40mg/ m 2 ugentligt givet med standardfraktionering 2,0 Gy x 33-34, 6F/W og hypoxisk modifikation med Naxogin 1,2g/ m 2 givet 90 minutter før strålebehandlingen. Sekundære mål er akut og kronisk toksicitet, samt overlevelse. 4.2 Endpoints Primært endpoint Strålebehandling er en loko-regional behandling, og derfor vil det vigtigste endpoint for undersøgelsen være 5-års loko-regional kontrol (T+N lokalisation) Sekundære endpoints Sekundære endpoints omfatter:. 2-års loco-regionær kontrol (surrogat endpoint for 5-års kontrol).. Lokal kontrol (T-lokalisation). Regionær kontrol (N-lokalisation). Sygdoms-specifik overlevelse. Samlet overlevelse. Akutte og sene bivirkninger. Kompliance til behandling 5. Før behandling 5.1 Inklusionskriterier patientudvælgelse a. Histologisk påvist planocellulært karcinom (SCC) i cavum oris, larynx, oropharynx eller hypopharynx, klinisk stadium III og IV. 4

6 b. Kandidat til planlagt kurativ strålebehandling. c. Ingen sygdomsmæssige (herunder co-morbiditet) eller andre forhold der vil forventes at umuliggøre mulighederne for at gennemføre den kombinerede kemo-strålebehandling. d. WHO performance 0-2. e. Sufficient nyrefunktion (GFR >= 50 ml/min) f. Ingen eller kun let neuropati (CTCAE motorisk og sensorisk neuropati <=1) g. Ingen knoglemarvsinsufficiens h. Kvinder må ikke være gravide eller amme (fertile kvinder skal bruge p-piller eller spiral). i. Informeret samtykke. Patienter med store lymfeknudemetastaser (N2/N3) bør inden strålebehandling randomiseres i DAHANCA 16 hvis det skønnes relevant. 5.2 Klinisk evaluering og parakliniske undersøgelser før behandlingsstart Følgende udredning er obligatorisk: a. Informeret samtykke. b. Egnethed defineret ved Kriterier for patientudvælgelse (pkt. 5.1 se ovenfor). c. Medicinsk anamnese. d. Legemsvægt (kg) og højde. e. Charlson Komorbiditetsindex (se Appendix IV) f. Klinisk undersøgelse af pharynx, larynx og cavum oris samt relaterede lymfeknudeområder med skitse. g. Histopatologisk diagnose. h. Røntgenundersøgelse af thorax. i. CT- (eller MR-) scanning af det primære tumorområde og hals anbefales. j. Anden samtidig behandling (registreres). k. Kliniske laboratorieprøver ved basislinie. l. Hæmoglobin (mmol/l eller g/dl ). m. Se-albumin. Ultralyd-undersøgelse af halsen og bronchoskopi er valgfri i henhold til lokal politik. 6. Behandling terapeutiske regimer og modifikationer Alle patienter følges regelmæssigt under behandling, og udviklingen registreres på formen Kontrol under behandling. 6.1 Strålebehandling Alle randomiserede patienter skal have kurativ strålebehandling i henhold til standardiserede retningslinier. DAHANCA s strålebehandlingsretningslinier findes på ( 6.2 Nimorazol/Naxogin Den hyposiske radiosensitizer nimorazol (Naxogin) skal gives i henhold til DAHANCA retningslinier. 6.3 Cis-platinbehandling Alle patienter skal modtage 5 eller 6 serier cisplatin 40 mg/ m 2 med en uges mellemrum under strålebehandlingen. Maksimum dosis per behandling er dog 70 mg. Cisplatininfusionen gives 3-4 timer før strålebehandlingen. Første kemoserie skal, for så vidt det er muligt, gives på første strålebehandlingsdag, men påbegyndelse af cisplatin inden for den første uge accepteres. 5

7 Behandlingerne vil normalt blive givet ambulant. Hydrering gives før og efter cisplatin-indgift f. eks i henhold til Appendix II.. Antiemetika gives efter afdelingens standardregimer, f.eks. Zofran 8 mg x 2 dgl. i 1½ døgn og Vogalene 30 mg x 4 i 2-3 døgn Dosis modifikation Ved leukocytter under 2,5 mmol/l eller trombocytter under 50 x 10 9 /l på behandlingsdagen gives dosis 0. Hvis der ved to på hinanden følgende kemobehandlingsdage er givet dosis 0, reduceres dosis næste gang til 75 % (max. dosis 55 mg). Ved tilfælde af febril leukopeni reduceres dosis ligeledes til 75 % i de følgende behandlinger. Har dosis været reduceret, skal den ikke sættes op igen. Efter tre behandlingsserier gentages Cr-EDTA. Er værdien faldet til under 50 ml/min, skal der ikke gives yderligere cisplatin Toksicitet Den hyppigste komplikation til den concommitante behandling forventes at være accentuering af akut mucositis, som kan nødvendiggøre gastrostomi-/nasogastrisk sonde, samt hæmatologisk toksicitet. Hørenedsættelse kan ses ved cisplatinbehandling. Med hensyn til cisplatins indflydelse på fertilitet findes der ingen specifikke data for patienter med hoved-halscancer. Fra studier på testiscancerpatienter antager man, at kumulerede doser på <400 mg/ m 2 næppe giver irreversible skader på fertiliteten. Med de planlagte cisplatindoser i dette studium burde der derfor ikke forekomme fertilitetsproblemer. 7. Efter behandling kontrol undersøgelse Patienterne vil blive fulgt og evalueret i henhold de generelle DAHANCA retningslinier. 7.1 En måned efter afslutningen af strålebehandling Første kontrol skal finde sted 2 til 4 uger efter afslutningen af strålebehandling med henblik på at vurdere status for akutte strålebevirkninger. Skemaet Primær behandling udfyldes og indtastes. 7.2 To måneder efter afslutningen af strålebehandling Anden kontrol skal finde sted 8 uger efter afslutningen af strålebehandlingen. Dette er med henblik på at vurdere status for strålebevirkninger og loko-regional kontrol. Skemaet Kontrol under behandling afsluttes og indtastes. 7.3 Efterfølgende kontroller Alle patienter skal følges i mindst 5 år efter afsluttet behandling (hertil anvendes skemaet Follow up ). Efter første og anden kontrol foretages evaluering efter 5, 8 og 12 måneder efter behandlingsafslutning. Herefter hver 4. måned det andet år og hver 6. måned det tredje og fjerde år til det femte år. Bivirkninger, som er forekommet siden det forrige besøg, skal registreres sammen med den eventuelle påkrævede behandling herfor. Ved mistanke om recidiv eller persisterende sygdom udredes med billeddiagnostik (CT, MR, PET med videre) samt biopsi for at bekræfte mistanke histologisk. Fjernmetastaser udredes i henhold til lokale retningslinier. 7.4 Ved tilbagefald / progression Ved recidiv eller persisterende sygdom (defineret nedenfor) vil patienter blive behandlet i henhold til DAHANCA protokoller eller lokale retningslinier. 6

8 8 Kriterier for evaluering 8.1 Loko-regionalt behandlingssvigt Loko-regional kontrol vil blive målt fra datoen for protokol registrering (Inklusion form) til den første dokumentation for loko-regionalt behandlingssvigt. Behandlingssvigt skal optimalt dokumenteres med CT-, MR- eller PET scanning. Behandlingssvigtet skal såfremt det overhovedet er muligt histologisk bekræftes. Ved recidiv udfyldes og indtastes Recidiv form.. Følgende hændelser vil blive anset for loko-regionalt behandlingssvigt: a. Lokal eller regional sygdomsprogression eller recidiv på ethvert tidspunkt. b. Persisterende sygdom i hoved-halsregionen dokumenteret mindst 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling. c. Påvisning af en ny malign lymfeknude. d. Påbegyndelsen af loko-regional behandling med kurativt sigte efter afslutning af protokolbehandlingen. Hos prospektivt udvalgte patienter(inkluderet i DAHANCA 16) er halsglandel-dissektion umiddelbart efter afslutningen af strålebehandling tilladt. Dette vil ikke blive anset for regionalt behandlingssvigt, hvis det er radikalt, foretaget indenfor 2 måneder fra afslutningen af strålebehandling og blev forudset under patient-registreringsproceduren.. Ikke-radikal halsglandel-kirurgi vil blive anset for behandlingssvigt på datoen for operation såfremt der histologisk påvises (rest)tumor. Halsglandel-dissektion (med påvist malignitet) vil blive anset for behandlingssvigt, hvis den foretages mere end 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling, eller hos patienter for hvem det ikke var planlagt og registreret for behandlingsstart. 8.2 Lokale behandlingssvigt Da principperne for behandling af halsglandler kan være forskellig, vil lokal kontrol blive evalueret om et sekundært endpoint. Lokal kontrol vil blive målt fra datoen for protokol registrering (Inklusion form) til den første dokumentation for lokalt behandlingssvigt. Regionale behandlingssvigt vil ikke blive anset for hændelser for dette endpoint. 8.3 Overlevelse Død (angives på skemaet Mors ) af alle årsager vil blive taget i betragtning i analysen af den samlede overlevelse. Den formodede dødsårsag skal rapporteres, herunder anden cancer. 8.4 Sygdoms-specifik overlevelse Sygdoms-specifik overlevelse vil blive målt fra datoen for protokol registrering (Inklusion form) til datoen for død, hvis døden skyldes loko-regional sygdom eller metastaser fra den oprindelige sygdom. Patienter, der dør af andre årsager, vil blive censureret i denne analyse. 8.5 Akutte bivirkninger til kemostrålebehandling Akutte strålebehandlingsrelaterede bivirkninger skal registreres ved hjælp af DAHANCA scoringssystem på skemaet DAHANCA 2002 KONTROL UNDER BEHANDLING. De registreres på ugentlig basis og 2 og 2 måneder efter afslutningen af strålebehandling. Uønskede reaktioner, der forekommer efter det tidspunkt vil blive anset for sene reaktioner. Alle akutte alvorlige hændelser/bivirkninger skal rapporteres til DAHANCA sekretariatet, hvad enten de menes at være relateret til strålebehandling eller til behandling med cisplatin. Uventede systemiske reaktioner, som muligvis er stof-relaterede, skal registreres ved hjælp af Common Toxicity Criteria (CTC) scoringssystemet ( 7

9 8.6 Sene reaktioner til kemostrålebehandling Sene reaktioner til strålebehandling skal registreres ved hjælp af DAHANCA scoringssystem på skemaet Follow-up form, mens generelle reaktioner skal registreres ved hjælp af Common Toxicity Criteria ( 9. Statistiske overvejelser Behandlingsresultaterne vil blive vurderet efter de første 100 gennemførte behandlinger eller senest 12 måneder efter retningslinjernes igangsættelse. 10. Reference liste (1) Adelstein DJ, Li Y, Adams GL, Wagner H, Jr., Kish JA, Ensley JF, et al. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol 2003;21:92-8. (2) Beckmann GK, Hoppe F, Pfreundner L, Flentje MP. Hyperfractionated accelerated radiotherapy in combination with weekly cisplatin for locally advanced head and neck cancer. Head Neck 2005;27: (3) Bernier J. Alteration of radiotherapy fractionation and concurrent chemotherapy: a new frontier in head and neck oncology? Nat Clin Pract Oncol 2005;2: (4) Bourhis j, Amand C, pignon JP. Update of MACH.NC (Meta -Analysis of chemotherapy in head and neck cancer) database focused on concommitant chemoradiotherapy p (5) Bourhis J, Calais G, Lapeyre M, Tortochaux J, Alfonsi M, Sire C, et al. Concomitant radiochemotherapy or accelerated radiotherapy: analysis of two randomized trials of the French Head and Neck Cancer Group (GORTEC). Semin Oncol 2004;31: (6) Browman GP, Hodson DI, Mackenzie RJ, Bestic N, Zuraw L. Choosing a concomitant chemotherapy and radiotherapy regimen for squamous cell head and neck cancer: A systematic review of the published literature with subgroup analysis. Head Neck 2001;23: (7) Budach V, Stuschke M, Budach W, Baumann M, Geismar D, Grabenbauer G, et al. Hyperfractionated accelerated chemoradiation with concurrent fluorouracil-mitomycin is more effective than dose-escalated hyperfractionated accelerated radiation therapy alone in locally advanced head and neck cancer: final results of the radiotherapy cooperative clinical trials group of the German Cancer Society Prospective Randomized Trial. J Clin Oncol 2005;23: (8) Budach W, Hehr T, Budach V, Belka C, Dietz K. A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. BMC Cancer 2006;6:28. (9) Calais G, Alfonsi M, Bardet E, Sire C, Germain T, Bergerot P, et al. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advancedstage oropharynx carcinoma. J Natl Cancer Inst 1999;91: (10) Calais G, Bardet E, Sire C, Alfonsi M, Bourhis J, Rhein B, et al. Radiotherapy with concomitant weekly docetaxel for Stages III/IV oropharynx carcinoma. Results of the GORTEC Phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58: (11) Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, Pajak TF, Weber R, Morrison W, et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003;349: (12) Garden AS, Harris J, Vokes EE, Forastiere AA, Ridge JA, Jones C, et al. Preliminary results of Radiation Therapy Oncology Group 97-03: a randomized phase ii trial of concurrent radiation and chemotherapy for advanced squamous cell carcinomas of the head and neck. J Clin Oncol 2004;22:

10 (13) Huguenin P, Beer KT, Allal A, Rufibach K, Friedli C, Davis JB, et al. Concomitant cisplatin significantly improves locoregional control in advanced head and neck cancers treated with hyperfractionated radiotherapy. J Clin Oncol 2004;22: (14) Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designe L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 2000;355: (15) Suntharalingam M. The role of concurrent chemotherapy and radiation in the management of patients with squamous cell carcinomas of the head and neck. Semin Oncol 2003;30(Suppl 9): (16) Wendt TG, Grabenbauer GG, Rodel CM, Thiel HJ, Aydin H, Rohloff R, et al. Simultaneous radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicenter study. J Clin Oncol 1998;16: (17) Semrau R, Mueller RP, Stuetzer H, Staar S, Schroeder U, Guntinas-Lichius O, et al. Efficacy of intensified hyperfractionated and accelerated radiotherapy and concurrent chemotherapy with carboplatin and 5-fluorouracil: Updated results of a randomized multicentric trial in advanced head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64: (18) Overgaard J, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Grau C, Andersen E, et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell carcinoma of head and neck: DAHANCA 6 and 7 randomised controlled trial. Lancet 2003;362: (19) Nguyen LN, Ang KK. Radiotherapy for cancer of the head and neck: altered fractionation regimens. Lancet Oncol 2002;3: (20) Mendenhall WM, Riggs CE, Amdur RJ, Hinerman RW, Villaret DB. Altered fractionation and/or adjuvant chemotherapy in definitive irradiation of squamous cell carcinoma of the head and neck. Laryngoscope 2003;113: (21) Jeremic B, Shibamoto Y, Milicic B, Nikolic N, Dagovic A, Aleksandrovic J, et al. Hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent low-dose daily cisplatin in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2000;18: (22) Bourhis J, Etessami A, Wilbault P, Lusinchi A, Calais G, Lapeyre M, et al. Altered fractionated radiotherapy in the management of head and neck carcinomas: advantages and limitations. Curr Opin Oncol 2004;16: (23) Bourhis J, Overgaard J, Audry H, Ang KK, Saunders M, Bernier J, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in head and neck cancer: a meta-analysis. Lancet 2006;368: (24) Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: (25) Overgaard J, Hansen HS, Overgaard M, Bastholt L, Berthelsen A, Specht L, et al. A randomized double-blind phase III study of nimorazole as a hypoxic radiosensitizer of primary radiotherapy in supraglottic larynx and pharynx carcinoma. Results of the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) Protocol Radiother Oncol 1998;46:

11 11. Appendix I PATIENTINFORMATION Cisplatin én gang ugentligt under strålebehandling til patienter med kræft i hovedhalsområdet Behandlingseffekt og bivirkninger. De har netop fået konstateret kræft i hoved-halsområdet, og det er blevet besluttet, at de skal have strålebehandling, som er den mest effektive behandling. Flere nye internationale undersøgelser har påvist at supplerende behandling med cisplatin kan bedre behandlingsresultaterne ved stråleterapi, hvorfor vi i Danmark har valgt at indføre denne behandling Som De har fået fortalt, vil strålebehandlingen kunne give såvel akutte som sene bivirkninger. De akutte bivirkninger vil opstå under behandlingen og vil i reglen klinge af inden for et par måneder efter behandlingsafslutning. Det drejer sig først og fremmest om en smertefuld påvirkning af slimhinderne i mund og svælg. De sene bivirkninger drejer sig om mundtørhed, hævede slimhinder i halsen samt hævelse og øget fasthed (arvævsdannelse) på halsen, samt i sjældne tilfælde skader på tænder og kæbe. Desuden kan der opstå nedsat hørelse. Udover de bivirkninger, der er forbundet med selve strålebehandlingen, kan cisplatinbehandlingen give anledning til en række andre bivirkninger. Man vil kunne se en forbigående påvirkning af knoglemarven, som vil kunne give anledning til blodmangel (træthed, hovedpine, forpustet), nedsat antal hvide blodlegemer (øget risiko for feber og betændelse) samt nedsat antal blodplader (tendens til småblødninger i hud og slimhinder). Ved tegn på blødning eller feber skal de altid kontakte afdelingens læger. Cisplatin kan påvirke hørelsen, men det er meget sjældent, at opfattelsen af normal tale påvirkes. I meget sjældne tilfælde kan der også opstå øresusen (tinnitus). Nyrefunktionen kan påvirkes af cisplatin, og De vil derfor før behandlingsstart og efter tre serier cisplatin få foretaget en såkaldt Cr-EDTA clearance, som er en pålidelig undersøgelse af nyrernes funktion. For at forebygge nyreskaderne vil behandlingen blive givet med rigelig væske i tilslutning til behandlingen. Mange patienter vil under behandlingen få føleforstyrrelser i fingre og tæer. Det er et udtryk for en påvirkning af nervespidserne og er i reglen af forbigående karakter, om end forandringerne kan være længe om at forsvinde. De første par døgn efter behandlingen kan man opleve kvalme og evt. opkastninger, bivirkninger som vil blive forsøgt forebygget med kvalmestillende medicin. Sådan vil behandlingen foregå. Cisplatinbehandlingerne vil blive gi et een gang ugentligt, mens der gives strålebehandling. Der vil i alt blive givet 5 cisplatinbehandlinger. Behandlingerne kan foregå ambulant eller under indlæggelse, afhængigt af lokale forhold, forudgået af blodprøvetagning. Man vil få behandling samme dag, man indlægges, og man vil i reglen kunne regne med at gå hjem samme aften eller evt. næste dags morgen. Bivirkningerne vil løbende blive vurderet, og det kan hænde, at vi vil reducere den beregnede cisplatindosis eller evt. helt ophøre med cisplatinbehandlingen, hvis vi skønner, at bivirkningerne er for omfattende. Med venlig hilsen Læge Afdeling (kontakt telefon) 10

12 12. Appendix II Væskeskema til Konkommitant Cisplatin/ strålebehandling Navn: CPR: Serie: Dato: Medicin/infusioner ml tid start sign slut sign vandl andet Inf. NaCl iso.+ 4 mmol time Vægt: Mg + Antiemetika bolus Inf. Manitol 15 % 500 ½ time Inf. NaCl + Cisplatin 500 ½ time Inf. NaCl + 4 mmol timer Mg + 1) vægt : 2) 1) Patienten skal strålebehandles 3-4 timer efter indløb af cisplatin 2) Ved en vægtstigning på > 2kg efter behandlingen, da gives tbl. furix 40 mg Til forebyggelse af hypomagnesiæmi (og obstipation pga. Zofran) medgives Mablet 2 dgl. dag 1-3 og til patienter med tendens til hypokaliæmi: tbl. Kaleorid 2 dgl. dag 1-3. NB: Patienten opfordres til at drikke mindst 1 og helst 2 liter væske i løbet af resten af dagen Serie: Dato: Medicin/infusioner ml tid start sign slut sign vandl andet Inf. NaCl iso.+ 4 mmol time Vægt: Mg + Antiemetika bolus Inf. Manitol 15 % 500 ½ time Inf. NaCl + Cisplatin 500 ½ time Inf. NaCl + 4 mmol timer Mg + 1) vægt : 2) 11

13 13. Appendix III Pt. navn og CPR nummer/label DAHANCA-18 Inclusion Form Registrering (skal sendes inden behandling påbegyndes erstatter ikke On Study Form) Pt. Nummer: (genereres af databasen når patienten er indtastet) Inklusion Checkliste for inklusionskriterierne Histologisk påvist planocellulært karcinom _ Nej _ Ja Klinisk stadium 3 eller 4 _ Ja _ Nej Kandidat til kurativ strålebehandling _ Nej _ Ja WHO performance 0-2 _ Nej _ Ja Cr-EDTA clearance 50 ml/min _ Nej _ Ja Knoglemarvsinsufficiens _Ja _ Nej Moderat/svær neuropati _Ja _ Nej Co-morbiditet eller andre kontraindikationer _Ja _ Nej Gravide/ammende samt kvinder i den fødedygtige alder uden relevant prævention _Ja _ Nej Informeret samtykke _ Nej _ Ja Institution: 1: Finsen 2: Herlev 3: Odense 4: Århus 5: Ålborg 7: Oslo Dato (dd-mm-yy) Godkendt af: Underskrift: (Blokbogstaver) Faxes til: Dahanca-sekretariatet Afdeling for Eksperimentel Klinisk Onkologi Århus Sygehus, Nørrebrogade 44, Århus C DAHANCA

14 14. Appendix IV DAHANCA form Charlsons Komorbiditets Index Indtastes i DAHANCA webdatabasen Pt. navn og CPR nummer/label Charlsons Komorbiditets Index 1. Myocardie infarkt - tidligere dokumenteret AMI 2. Hjerteinsufficiens - behandlingskrævende symptomatisk hjertesygdom 3. Perifer arteriel sygdom - f.eks. claudicatio, tidligere perifer bypass opereret, arteriel insufficiens 4. Cerebrovaskulær sygdom - tidligere TCI eller apoplexi uden væsentlig følgesygdom 5. Demens Til stede (sæt X) 6. COLD - inkluderer også behandlingskrævende astma 7. Bindevævssygdom - f.e.ks SLE, polymyositis, polymyalgia rheumatica, moderat til svær rheumatoid artrit 8. Ulcus sygdom -haft behandlingskrævende ulcus sygdom 9. Leversygdom i let grad - cirrrhose uden portal hypertension, kronisk hepatit 10. Diabetes mellitus uden komplikationer - medicinkrævende DM 11. Diabetes med senkomplikationer - retinopati, neuropati, nefropati 12. Hemiplegi - hemi- eller paraplegi 13. Moderat eller svær nyresygdom - creatinin over 256 mikromol/l, dialyse, transplanteret 14. Anden ikke-metastatisk malign sygdom (solid tumor) - ikke hudcancer af non-melanom typen eller carcinoma in situ cervicis uteri 15. Leukæmi - ALL, AML, CLL, CML og polycytæmia vera 16. Malignt lymfom eller myelomatose - non-hodgkin lymfom, Hodgkin, Waldenström sygdom og myelomatose 17. Moderat eller svær leversygdom - cirrhose med portal hypertension 18. Anden metastatisk malign sygdom (solid tumor) 19. AIDS Ingen af ovenstående komorbide faktorer konstateret Evt. kommentarer: 13