En evidensbaseret tilgang til morbus Menière

Transkript

1 En evidensbaseret tilgang til morbus Menière Titel: En evidensbaseret tilgang til morbus Menière Fag: BA-projekt (SUND) Student 1: Helle Jung Andersen Student 2: David Harbo Jordell Fakultet: Humanistisk fakultet Studieretning og studium: Pædagogisk audiologi Semester og år: 6. semester forår 2012 Vejleder: Ture Andersen Syddansk Universitet Billede 1: SDU logo 1

2 An evidence based approach to morbus Ménière English abstract Motivation: Morbus Ménière (mb. Ménière) caught our interest during studies in medicinsk audiologi (Medical audiology). The many idiopathic and unknown aspects of the disease caught our interest. This bachelor project takes an evidence based, medical and clinical approach to mb. Ménière. The authors are seeking an overview of the disease and go into detail on some aspects of mb. Ménière. Through literature reviews, the bachelor project gives an overview of what is published and written on the subject including: Epidemiology, symptoms, treatment and management, clinical features, diagnosis, pathophysiology and etiopathogenesis. There will also be a brief explanation on some of mb. Ménière s historical aspects and a short explanation of some of the more significant medical findings. Furthermore we compare results and discuss some of the contradictions. Method: Our bachelor project is made through literature reviews of published literature, discovered on databases like PubMed and Web of Science (Web of Knowledge v.5.5) or in published books. Our goal was to seek out literature of the highest quality, including the most recently published articles possible on the subjects we are seeking information and answers to. We evaluate the credibility and quality of the sources through the evidence-ladder, literary critic or acknowledgement and our own bachelor project while reading them. Results/conclusions: Our research resulted in a wealth of published literature on the subject we were searching for in mb. Ménière. Many of the studies we came across were questionable due to numerous factors the disease possesses including: difficult diagnosis, high placebo response, idiopathic etiology, questionable epidemiology, and very different anamnesis. Also factors like bias, non-random or nonexistent control groups, non-blinded studies, low participant numbers or other flaws have a tendency to deliver unreliable results. However, scientific advancement has resulted in significant discoveries including endolymphatic hydrops, the endolymphatic flow, endolymphatic sac etc. Good results exist, in the area of treatment - and the pathophysiology is becoming more and more understood. Regarding the etiopathogenesis some things seen earlier as idiophatic are now being categorized as Ménière s syndrome, but to fully understand mb. Ménière considerably more research and discoveries are still to be made. 2

3 Billede 2: "Vertigo" af Tegnet af Rasmus Husted,

4 Indhold En evidensbaseret tilgang til morbus Menière 1 Problemformulering (Fælles) Introduktion (Fælles) Fokus (Fælles) Afgræsning (Fælles) Begrebet vertigo (Fælles) Indledning Prosper Ménière(Helle Andersen) Tiden efter Prosper Ménière (David Jordell) Endolymfatisk hydrops (David Jordell) Diagnosticering og definering af morbus Menière Kriteriet (Helle Andersen) kriteriet (Helle Andersen) retningslinjer (David Jordell) Differentialdiagnoser (Helle Andersen) Diagnosticering generelt (David Jordell) Epidemiologi (David Jordell) Incidens (David Jordell) Prævalens (David Jordell) Overblik over incidens og prævalens (David Jordell) Kønsforskelle (David Jordell) Alder (David Jordell) Etniske forskelle (David Jordell) Arvelighed (David Jordell) Generelle kliniske aspekter og observeringer af morbus Menière (Helle Andersen) Syptomer Vertigo(David Jordell) Høretab, skelnetab og recruitment (Helle Andersen) Tinnitus (Helle Andersen) Aural fullness (Helle Andersen)

5 7.5 Hyperacusis (David Jordell) Migræne (Helle Andersen) Behandlinger (Helle Andersen) Natriumfattig kost (Helle Andersen) Andre livsstils ændringer (Helle Andersen) Farmakologiske behandlinger (Helle Andersen) Betahistin(David Jordell) Trimetazidin (Helle Andersen) Vandrivende medicin (diuretika) (David Jordell) Positivtryk behandling (David Jordell) Menietts påvirkning af vertigo (Helle Andersen) Menietts påvirkning af hørelsen (David Jordell) Menietts fysiologiske påvirkning af øret (David Jordell) Kirurgiske indgreb (Helle Andersen) Dræn(David Jordell) Saccotomi (David Jordell) Vestibulo-toksisk/Aminoglykosider (David Jordell) Vestibulær neurectomi (David Jordell) Patologi (David Jordell) Patofysiologi (David Jordell) Ætiopatogenese (Helle Andersen) genetik og autoimmunitet (David Jordell) Allergi (Helle Andersen) Virus infektioner (Helle Andersen) Diskussion (David Jordell) Konklusion (Fælles) Litteraturliste Bilag Bilag Bilag Bilag Bilag

6 Bilag Bilag Bilag

7 En evidensbaseret tilgang til morbus 1 Menière 1 Problemformulering Hvad findes der af evidens omkring den kliniske og medicinske tilgang til morbus Menière? - Hvordan diagnosticeres og defineres morbus Menière? - Hvilke behandlinger benyttes og stemmer evidensen overens med praksis? - Hvilke patofysiologiske og ætiolopatogenetiske hypoteser er repræsenteret i dag? - Hvor troværdigt er den udgivet evidens? 2 Introduktion Vi har valgt at skrive bachelorprojekt (BA-projekt) om morbus Menière 2 (MM). Vores interesse opstod under div. forelæsninger på vores studie. Vi så det interessante i, at der findes mange uvisse faktorer og forskellige teorier omkring MM. Hele det idiopatiske aspekt så vi som et spændende perspektiv. Via dette BA-projekt har vi valgt at tilegne os et generelt overblik (og i visse emner et mere detaljeret overblik) over evidens og publiceret litteratur om MM. Nogle af de mere kliniskpraktiske- og anamnetiske informationer i BA-projektet bygger på vores arbejde med klienter og andre fagpersoner under projektorienteret forløb på 6. semester, samt nogle selv foretagende patientinterviews. MM er kendt for at besidde 3 hovedsymptomer, også kaldet triade-symptomerne: 1. Intermitterende fluktuerende vertigoanfald (med tiden kan permanent usikkerhed i balancen opstå). 2. Intermitterende fluktuerende perceptivt (sensoneuralt) høretab, specielt under anfald (med tiden et progredierende vedvarende høretab). 3. Intermitterende fluktuerende tinnitus, specielt under anfald (med tiden vedvarende). Oftest ses aural fullness inkluderet som et 4. symptom, især i nyere litteratur (Monsell, 1995). Jf. afsnit 7. 1 Morbus er latin for sygdom. 2 Sygdommen betegnes også: Menières sygdom, menière og i nogle tilfælde det engelske term Ménières disease I dette BA-projekt vil forkortelsen MM blive anvendte dog med få undtagelser. 7

8 MM kan have alvorlige konsekvenser for den ramte patients hverdagsliv og daglige aktiviteter. Psykisk kan det for flere være en stor byrde at leve med MM. Samtidig viser flere studier og erfaringer, at stress påvirkninger kan udløse anfald og forværre sygdomsforløbet (Nakayama et al., 2010). Der findes ingen definitiv kur mod MM og i flere tilfælde kan de anvendte behandlinger have ringe effekt på nogen, mens selvsamme behandlinger kan have en god effekt på andre, såsom: at reducere antallet af vertigoanfald eller helt fjerne dem, forsøge at undgå progrediering af høretab, (hvis ikke kan der kompenseres for høretabet med høreapparatsbehandling (HA-behandling)), gøre nogle kroniske symptomer mere udholdelige og udsætte eller stoppe progrediering af MM (Coelho og Lalwani, 2008). 2.1 Fokus I dette BA-projektet har vi valgt en medicinsk og klinisk tilgang set ud fra dansk MM-praksis. Vi forsøger at give et overblik over: de mest anvendte behandlinger, symtomologi, epidemiologi, patologi, patofysiologi, ætiopatogenese og diagnosticerings aspekter. Der vil yderligere være et lille kort indblik i MMs historie, samt kliniske overvejelser og store forskningsmæssige milepæle. BA-projektet er opbygget gennem en evidensbaseret tilgang til MM, hvor nyeste publiceret forskning af høj evidens 3 så vidt muligt fremhæves. 2.2 Afgræsning Relevant viden om anatomi og fysiologi forudsættes kendt af læseren, dette vil give en bedre forståelse af visse afsnit i BA-projektet. Er dette ikke tilfældet, vil det anbefales at søge anden litteratur omkring dette emne. Latinske termer vil så vidt muligt blive anvendt, men engelske og danske termer kan forekomme. BA-projektets forfattere er bevidste om, at flere psykosomatiske aspekter 4 kan spille en stor rolle. Især emotionel stress og angst påvirker sygdommen, hvilket er til stor gene for den ramtes hverdag og velvære. I dag er denne side af MM generelt accepteret af div. fagpersoner (Nakayama et al., 2010), og af mange menes den psykosomatiske side af sygdommen at have en større betydning for personens liv end selve triade-symptomerne. Vi synes, det er vigtigt, at disse aspekter anerkendes og tages i betragtning for at få det fulde overblik over 3 Vurderet ud fra evidens stigen, andres kritisk samt egne vurderinger. 4 Her anderkendes tilmed at psykiske påvirkninger på mange måder er en fysiologisk og biologisk tilstand som kan spille en stor patologisk rolle. Specielt MM er kendt for dette aspekt og der ses eksempler på forbedring blot ved oplysning og/eller samtale. Til tider kan det være nok at der tages hånd om patienten og at viden og forståelse om emnet deles. 8

9 MM 5. Grundet emnets omfang og BA-projektets anslagsbegrænsning vil det ikke være muligt at belyse dette emne tilstrækkeligt. I forbindelse med afsnit 8, behandlinger, vil samtlige behandlinger ikke gennemgås, men blot de nuværende mest anvendte og kendte behandlinger, set ud fra et dansk-europæisk empirisk perspektiv. Alternative behandlinger, specifikke tinnitusbehandlinger, balancetræning, terapi m.m. vil ikke gennemgås. Yderligere vil HA-behandlingsmæssige aspekter blot kort nævnes. Vi har i forbindelse med BA-projektet foretaget 4 patientinterview. Vi har vedlagt disse som bilag, samt de spørgsmål vi har arbejdet ud fra. Vi har ikke haft mulighed for, at skaffe nok patienter til at kunne konkludere noget, og derfor har vi valgt ikke at kommentere på disse bilag. De kan dog give et indblik af nogle reelle anamneser, og flere karakteristika, informationer og træk som kan genkendes ved gennemlæsning af dette BA-projekt. 2.3 Begrebet vertigo I BA-projektet vil begrebet vertigo anvendes som et af symptomerne på MM. Dette gøres i mangel på et mere præcist dansk term for det pågældende symptom. I dansk information om MM vil man ofte støde på ordet svimmelhed som en erstatning for vertigo. Begrebet vertigo er mere specifikt og dækker over en bestemt form for svimmelhed, som skyldes dysfunktion af vestibulum labyrinthi 6 og giver bevægelseshallucinationer (Monsell et al., 1995). Jf. afsnit Indledning 3.1 Prosper Ménière MM er opkaldt efter den franske MD 7 Prosper Ménière, (18. juni februar 1862, 62 år) udannet på universitet i Anger (hans fødeby) og færdiggjorde sin MD på det (dengang) anerkendte Hôtel-Dieu de Paris. Som medicinsk overhoved 8 på Imperial Institute for Deaf-Mute arbejdede han med indre øre-sygdomme (Baloh, 2001). 5 Dette aspekt er ikke nødvendigt for forståelse af dette BA-projekt. 6 Også kaldet vestibulum auris, vestibulærorganet, balanceorganet og labyrinten. 7 Latin: Medicinæ Doctor. Engelsk: Doctor of Medicine. 8 Cheif of Medicine. 9

10 I 1861 præsenterede han sin berømte rapport for Imperial Academy of Medicine. Rapporten omhandlede at vertigo kan lokaliseres til det indre øre. Rapporten påstod bl.a.: 1. Påvirkning af høreorganet kan resultere i episoder med tinnitus og høretab. 2. Anormaliteter i det indre øre kan være skyld i pludselige vertigoanfald som kan medføre kvalme, opkast og bevidsthedstab På trods af at anfaldene opstår intermitterende er de associeret med et progredierende høretab. 4. Abnormaliteten som medfører tilstanden, senere opkaldt efter ham, er sandsynligvis lokalisereret i de semicirkulære kanaler. (Citat oversat fra; Thorp og James, 2005) Prosper Ménière antog rigtig nok, at tilstanden stammede fra labyrinthus membranaceus (labyrint organet). Tidligere mente man, at vertigo altid var cerebralt betinget (Baloh, 2001). Han relaterede dog fejlagtigt symptomerne med hæmoragi 10 (blødninger) i labyrinthus membranaceus (Pullens og Benthem, 2011). Billede 3: Prosper Ménière Dette var første gang en sådan sammenhæng var blevet lavet (Thorp og James, 2005). Rapporten indikererede flere episoder, hvor patienter oplevede akut vertigo samtidig med fluktuerende akut høretab samt tinnitus. Rapporten blev generelt dårligt modtaget af komitéen på trods af, at han var en velrespekteret mediciner. Det blev til en længere debat specielt med chefen for Hôtel- Dieu de Paris (M. Armand Trousseau), hvor Prosper Ménière ikke fik megen medhold. Det endte med, at M. Armand Trousseau fik nok og nægtede at debattere videre, og dermed afviste han blankt Prosper Ménières opdagelser. På trods af nederlaget fortsatte Ménière med at samle beviser for at bekræfte sine antagelser (Baloh, 2001). Yderligere lavede han nogle korrekte antagelser om, at vertigo af cerebral art ikke er forbundet med høretab, og at folk er ved bevidsthed under vertigoanfald af vestibulær art (i modsætning til tidligere påstande i rapporten fra 1861). Hans forskning fortsatte dog ikke længe eftersom Prosper Ménière afgik ved døden 7. februar 1862 pga. lungebetændelse (Thorp og James, 2005). 3.2 Tiden efter Prosper Ménière 9 Det var ikke en korrekt antagelse at det medførte bevidsthedstab. Denne antagelse afkræftede Prosper Ménière selv senere. 10 Kan også betegnes hæmorragi. 10

11 I 1927 beskrev og fremviste Stacy R. Guild, at det longitudinale endolymfe flow ender med en absorbering i sacculus endolymphaticus 11. Samme år beskrev G. Portman saccotomi 12 som behandling af MM. Jf. afsnit Walte E. Dandy beskrev året efter (1928) overskæring af nervus vestibularis 13 (vestibulær neurectomi) som en behandling af vertigo(sajjadi og Paparella, 2008). Jf. afsnit I 1938 beskrev Charles Skinner Hallpike og Sir Hugh William Bell Cairns for første gang det histologiske fund af endolymfatiske hydrops (EFH), samtidig beskrives observationer af 2 patienter, som efter vestibulær neurectomi mistede deres forhenværende svimmelhedsproblemer (Costa et al., 2002). I 1943 konkluderede Altman og Fowler, at problemer med produktion absorberingen af endolymfe kan føre til MM (Sajjadi og Paparella, 2008). I 1967 kom et større gennembrud, da Kimura og Shuknecht lavede et dyreeksperiment, hvor aquaductus vestibularis blev tillukket, og derefter skabte de en EFH (Harris, 1991). 3.4 Endolymfatisk hydrops MMs ætiologi menes at være forbundet med EFH. EFH er et overtryk og dermed en udvidelse af endolymfen (en væske der findes i scala media). EFH tilskrives at være skabt via en blokering af endolymfe flowet (Minor et al., 2004), nogle tilskriver det også som en overproduktion af endolymfe (Paparella, 1991) Jf. afsnit 11. EFH er blevet spekuleret til at forårsage skader på neuro-epitel og hårceller og andre brud i indre øre (Syed og Aldren, 2012). Det hersker tvivl om EFH er starten på en dysfunktion eller en følge af Billede 4: Endolymfatisk hydrops MM (Semaan et al., 2005). EFH er fundet hos folk der ikke har haft MM-symptomer 14, men aldrig omvendt (Coelho og Lalwani, 2008). Mange spørgsmål vedrørende EFH og dens sammenhæng med MM står stadig ubesvaret (Harris, 1999). 11 Den endolymfatiske sæk. 12 På engelsk kendt som endolyphatic sac surgery, som kan gøres på flere måder. 13 Betegnes også vestibulær nerven eller balancenerven. 14 Disse er histologiske fundet. Fænomenet delayed endolymfatic hydrops er også set forskellig fra MM. 11

12 4 Diagnosticering og definering af morbus Menière Kriteriet Det nuværende mest anvendte og anerkendte kriterie for diagnosticering af MM er fra Kriteriet er udviklet af The American Academy of Otolaryngology Head and Neck Surgery committee on hearing and equilibrium (AAO-HNS). Dette diagnosticeringskriterie er den 2. revurdering/opdatering af deres oprindelige form fra De oprindelige hovedpunkter fra 1972 er således: - Fluktuerende, progressivt, sensoneuralt høretab. - Episodiske, karakteristiske, anfald med vertigo som varer mellem 20 min og 24 timer. Patienten forbliver ved fuldbevidsthed uden neurologiske følger eller mén; vestibulær nygstamus er altid tilstede. - Almindeligvis tinnitus. - Anfaldene er karakteriseret af perioder med forbedring og forværring (Citat oversat fra; Costa et al., 2002) kriteriet I 1985 blev diagnosticeringskriterierne revurderet og modificeret. Man mente, at der skulle strammes op på definitionen fra Hovedpunkterne for kriteriet i AAO-HNS anno 1985 lyder som følger: Et fluktuerende, progressivt, sensoneuralt høretab associeret med tinnitus lidelsen er karakteriseret som lavfrekvent eller af flad type 16 akkompagneret af ustabilitet i balancen og kan vare fra minutter til timer. Mere end et anfald er nødvendigt for at stille diagnosen. Anfald er ofte ekstremt fysisk hæmmende, hvor patient ligger ned, og ofte fulgt af kvalme og opkast. Orienteret og ved bevidsthed, ingen neurologiske mén, horisontal nystagmus eller horisontal rotationsnystagmus er altid tilstede under anfald (Citat oversat fra; Costa et al., 2002) 17. Som der ses ved sammenligningen af de 2 diagnosticeringskriterier, er der kommet tilføjelser. Der er tilføjet en forklaring på, hvad der karakteriserer et anfald. Tinnitus er blevet associeret med høretabet, i stedet for 15 Original kilde: Comittee on Hearing and Equilibrium. Meniere s disease: Criteria for diagnosis and Evaluation of Therapy for reporting. Trans Am Acad Ophthamol Otolaryngol 1972; 76: Der refereres her til typen af høretab. 17 Original kilde: Comittee on Hearing and Equilibrium. Meniere s disease: Criteria for diagnosis and Evaluation of Therapy for reporting. AAO-HNS Bulletin 1985;5(July):

13 som tidligere skrevet, almindeligvis tinnitus, og en karakteristika for hvilken type høretab er tilføjet. Endvidere skal der mere end et anfald til. Sidste tilføjelse er karakteristika af graden af vertigo, og hvor hæmmende den er. Alle disse ændringer kan ses som strengere kriterier eller uddybninger, som søger at undgå misforståelser, som kan føre til fejldiagnosticering retningslinjer I 1995 bliver der for 2. gang lavet en opgradering. Diagnosticeringskriterierne anno 1995 er i skrivende stund den nyeste version af AAO-HNSs diagnosticeringskriterier. Samtidig er det den mest anderkendte, den mest anvendte og den mest udbredte vejledning til at stille diagnosen. Hovedpunkterne i 1995 kriterierene lyder således: 1. Tilbagevendende, spontan episodisk vertigo. Anfald spontan rotationsvertigo varende mindst 20 min. (sædvanligvis flere timer), ofte hvor patient ligger ned, akkompagneret af ubalance som kan vare i flere dage. Almindeligvis kvalme (ofte forbundet med opkast eller opkastfornemmelser); intet tab af bevidsthed. horisontal- eller horisontal rotationsnystagmus er altid tilstede. 2. Høretab (ikke nødvendigvis fluktuerende). 3. Enten aural fullness, tinnitus eller begge dele. (Citat oversat fra; Costa et al., 2002) 18. Possibly Ménière s disease (muligvis MM): Episodisk vertigo af MM typisk type, uden dokumenteret høretab, men med ubalance, fluktuerende eller vedvarende uden anfald. Probable Ménière s disease (sandsynligvis MM): Én bekræftet episode af vertigo. Audiometrisk dokumenteret høretab min. én gang. Tinnitus eller aural fullness på det pågældende øre. Definite Ménière s disease (bestemt MM): Kræver 2 eller flere episoder af bekræftet vertigo i 20 min. eller længere. Audiometrisk dokumenteret høretab min. én gang. Tinnitus eller aural fullness på det pågældende øre. Certain Ménière s disease (utvivlsom MM): Definite Ménière s disease og histopatologisk bekræftelse (Monsell et al, 1995). Der forsøges her at simplificere det hele en smule. Dette skyldes, at den daværende diagnose var for svær at stille. Det er bemærkelsesværdigt, at titlen har skiftet navn fra Criteria for diagnosis and Evaluation of Therapy for reporting. til Guidelines for the diagnosis and Evaluation of Therapy for reporting. Dette 18 Original kilde: Monsell et al.,

14 signalerer, at det mere er nogle retningslinjer end egentlige diagnosticeringskriterier. En ny tilføjelse er aural fullness som et helt nyt symptom. Dette kan nu erstatte tinnitus, og dermed kan MM forekomme uden tinnitus. Symptomet høretab er også simplificeret, da der er blevet lagt vægt på, at et sensoneuralt høretab skal kunne dokumenteres. Der er dog stadig en forklaring på de typiske høretab i forbindelse med MM. Det bliver stadig fastslået, at høretabet ikke nødvendigvis skal være fluktuerende. Dette gør, at diagnose kan stilles med én audiometrisk undersøgelse. Den største tilføjelse er de forskellige grader af vished for en stillet diagnose, listet fra den mest usikre til den mest sikre diagnose. Den mest sikre diagnose er en histopatologisk bekræftelse, men denne diagnosegrad kan kun stilles efter patientens død. Dette skyldes det meget invasive indgreb. Definite Ménière s disease er den mest interessante grad. Dette skyldes, at det er den sikreste diagnose, som kan stilles (ifølge AAO-HNSs retningslinjer), mens patienten lever. I forskning er det almindelig kutyme, at forsøgspersoner skal have stillet diagnosen definite Ménière s disease eller selvopstillede strengere kriterier. Dette skyldes naturligvis, at man skal være sikker på, at diagnosen er stillet præcist og dermed kun har med egentlige MM-ramte at gøre. 4.4 Differentialdiagnoser Der findes utallige andre sygdomme, som alle giver MM-symptomer (eller nogle af dem). Derfor findes der mange differentialdiagnoser. Udelukkelse af disse er en stor del af diagnosticeringen af MM. BA-projektet vil ikke gå i detaljer med disse diagnoser eller give et stort oveblik over dette. Her listes dog nogle af de mere almindelige, vi har stødt på i gennemlæsningen af div. forsknings artikler: Neuritis vestibularis, migræne-associeret svimmelhed, labyrinthitis, cogans syndrom, syfilis, vestibulært schwannom, otosclerose, multiple sclerose, benign proxysmal positional vertigo (BPPV), traume (temporal fraktur), psykogen svimmelhed, barotraumer, labyrint fistel, toksis, meningitis, kirurgiske indgreb m.m. Sommetider kan nogle af disse klassificeres som Menières syndrom. Jf. afsnit 11 og Diagnosticering generelt Der findes undersøgelser, som i en hvis udstrækning kan hjælpe med at diagnosticere MM. Forskellige metoder bliver og er blevet brugt gennem tiden. Eksempelvis kan audiometri, kalorisk prøve, 14

15 hjernestammeaudiometri 19, vestibular evoked myogenic potential (VsEP), nystagmografi elektrocochleografi, otoakustiske emissioner, glycerol test, scanninger og div. visualiserings teknikker, samt andre nævnes. Div. tests og undersøgelser kan give en indikation og en evt. større sikkerhed på diagnosen. Det kan især være relevant i forbindelse med udelukkelse af differentialdiagnoser. Der findes ingen endegyldig test til definitivt at stille en helt sikker diagnose, og dette gør det problematisk at diagnosticere MM, især i tidlige sygdomsstadier. Desuden gør de mange differentialdiagnoser og de meget varierende sygdomsforløb en sikker diagnosticering endnu mere kompleks (Vassiliou et al., 2011). Det vigtigste for at stille en korrekt diagnose er en præcis anamnese, audiometri kan ses som en sekundær hjælp. Dette kan være problematisk, da det kræver, at patienter har været meget opmærksomme på deres tilstande. Andre faktorer som hukommelsesvigt, manglende tidsfornemmelse, angst eller dårlige oplevelser med læger kan spille ind (Paparella, 1991). Det sensoneurale høretab kan være svært at verificere grundet dets fluktuerende karakter. Under rotationsvertigo er alle ikke opmærksomme på ændringer i hørelsen, eller om tinnitus og aural fullness er tilstede. Samtidig vil de fleste hverken have lyst eller mulighed for at bevæge sig, og dermed vil audiometri sjældent blive foretaget under anfald. Desuden kan diagnosticering være langvarig, da det kræver en længere observation af symptomer, flere samtaler og udelukkelse af differentialdiagnoser. 5 Epidemiologi 5.1 Incidens Incidens er antallet af nye tilfælde af en lidelse indenfor en bestemt tidperiode (typisk et år) blandt en bestem befolkningsgruppe, eksempelvis antallet af nye tilfælde pr indbyggere i Dk. Incidensen af MM variere alt afhængig af hvilket land undersøgelserne er blevet lavet i. Der er et ret begrænset antal af undersøgelser på området, flere er af ældre dato og er ikke blevet fulgt op på. Nogle eksempler på incidensundersøgelser er: 15,7/ indbyggere i USA (Wladislavosky-Waserman, et al, 1984) og Sverige 46/ indbyggere (Stahle et al, 1978). 5.2 Prævalens 19 Auditory brainstem response (ABR). 15

16 Prævalens er antallet af eksisterende tilfælde på et givent tidspunkt blandt en bestemt befolkningsgruppe. Her ses, ligesom ved incidens, også store variationer eksempelvis: 43/ indbyggere i Finland (Kotimäki J, et al, 1999) og 17/ i Japan (Nakae 1984). Men også studier indenfor samme landegrænser varierer noget både indenfor incidens og prævalens. 5.3 Overblik over incidens og prævalens Nøjagtige resultater for prævalens og incidens er til dags dato stadig ukendt, da undersøgelsesresultaterne er usikre, og fordi der ikke eksisterer mange studier på området. De nuværende eksisterende epidemiologiske oplysninger er så forældede, at de sandsynligvis ikke er holdbare. Dette skyldes, at sygdoms incidensen muligvis kan have ændret sig i løbet af årene. Siden de anførte undersøgelsers oprindelse er der yderligere kommet revideret diagnosticeringskriterier, som gør, at disse ovenstående undersøgelser bygger på nogle ældre diagnosticeringskriterier. Desuden kan diagnosen være svær at stille. Dette kan resultere i store forskelle på resultaterne. Der er kommet meget kritik af de fleste af undersøgelserne. Der har bl.a. været en tendens til at blande prævalens og incidens sammen. I studiet fra Sverige (Uppsala og Skåne regionen) er dette tilfældet, samtidig blev kun offentlige institutioner medregnet og ingen privatpraksis. Nogle studier er blevet kritiseret for at bruge extrapolation 20. Dette er blevet anerkendt til, at være problematisk, da forskellen er for stor i forhold til andre resultater, som burde være sammenlignelige. Nogle generelle problemer ligger i, at resultaterne ofte bygger på medicinske databaser eller chart reviews. Disse data har alle begrænsninger i forhold til, hvor gennemførte de er med hensyn til nøjagtighed, tilgængelighed og fuldstændighed. Problemet med at identificere MM-tilfælde er stadig tilstede. Et stort kritikpunkt er, at biasproblemer ofte forekommer i diverse undersøgelser. Selvom der er tale om computer organiseret data, kan bias stadig forekomme herunder manglende data og fejl, samt problemet med definitionsændringer over år (Caosta et al., 2002). Selv i undersøgelser lavet indenfor samme diagnostiske kriterier vil der være mulighed for store variationer fra klinik til klink. 5.4 Kønsforskelle Flere studier indikerer, at der er en svag ovevægt af kvinder med MM, 1.3 procent flere ifølge Kotimaki 1999; Sajjadi og Paparella Samtidig har få undersøgelser påvist en svag overvægt af mænd eksempelvis en undersøgelse af 336 personer i Sverige. Tallene i undersøgelserne kan altså variere og intet 20 Fremskrivning. 16

17 tyder på at være fastslået. Overvægt af det ene eller det andet køn kan skyldes tilfældigheder, og er statistisk for lille til at kunne konkludere en tendens (Harris, 1999). 5.5 Alder MM forekommer sjælendt hos yngre. Sygdommen debuterer oftest fra 40 til 60 års alderen (Morrison et al., 2009). MM ses i sjældne tilfælde at debutere hos børn og ældre. Få tilfælde er opdaget ved børn under 10 år, set helt ned til 3 år (Rodgers og Telischi, 1997). 5.6 Etniske forskelle Der findes forskellige konklusioner på dette område, men mange af disse studier er ligeledes af ældre dato. Der er generel enighed om, at MM er mere dominerende blandt kaukasier og eurasiere. Studier viser også, at sygdommen er mere sjælden blandt amerikanske indianere, afro-caribianere og japanere, hvilket (muligvis) understøtter variationerne i incidens blandt div. lande (Morrison et al, 2009). Okafor påpeger, at bedre diagnostiske faciliteter i visse lande måske vil bevise, at MM er ligeså almindeligt blandt sorte, som andre etniske befolkningsgrupper. Antagelsen bygger på obduktioner af 400 personer i Nigeria (Okafor, 1984). 5.7 Arvelighed Det er generelt accepteret, at der er en hereditær faktor indblandet i MM, men dette er ligeledes svært at konkludere noget ud fra. Dette skyldes blandt andet MMs (oftest) meget sene aldersmæssige debut, som gør det praktisk vanskeligt, da mest mulige valide data ville kræve, at mange familier skal følges over en lang årrække, for at fagpersoner kan diagnosticere familiemedlemmerne med større sikkerhed. I langt de fleste tilfælde menes årsagen til MM ikke at være familiære eller arveligt relateret. Resultater af div. undersøgelser har vist en hyppighed svingende på mellem 5.7 % og 20 %. Det meste litteratur konkluderer, at en hyppighed på 5 % er det mest realistiske for første generation. (Morrison et al, 2009); (Sajjadi og Paparella, 2008). I disse studier er bias en usikker faktor. 17

18 6 Generelle kliniske aspekter og observeringer af morbus Menière MM kendetegnes ved triade-symptomerne og aurall fullness. I nogle tilfælde opstår Turmarkins drop anfald 21. Dette er en type af meget voldsomme MM-anfald, med akut tab af extensor tonus dermed komplet tab af balance, og pludselige fald vil forekomme uden varsel (Harris, 1999). En variant af MM, 22 er Lermoyez syndrom, men der findes ikke meget publiceret litteratur om emnet. Lemoyez syndrom kendetegnes ved en paradoksal forbedring af lavfrekvent hørelse under anfald og evt. et stykke tid efter, i modsætning til et typisk MM-anfald. Fænomenet blev beskrevet i 1919 af den franske læge Lemoyez (Manzari et al., 2011). MM er kendt for at have en stor incidens af tilfælde, som ender bilateralt efter flere år med unilateral MM. Flere observationer rapporterer blot om kontralaterale mono-symptompåvirkninger. Incidensen af bilateral påvirkning er blevet observeret fra alt mellem 2 % til 78 %. Incidensen er således stadig uklar. Et studie som fulgte adskillige MM-patienter i 20 år fra den stillede diagnosen viste, at 42,5 % fik bilateral manifestation som en lineær funktion. En anden undersøgelse viste en incidens på 8 % efter 5 år, og efter 7 år var resultatet tredoblet (24 %). Alt i alt tyder meget på, at perioden fra MM debutere til en evt. bilateral manifestation kan variere meget. Gennemsnittet er blevet estimeret til 7 år efter sygdomsdebut (Vassiliou et al., 2011). Et andet studie viste, at 78 % af MM-ramte havde høretab på kontralaterale øre. Incidensen af bilateral manifestation ses dog næsten altid signifikant og relativ høj. Dette stiller store patogenetiske spørgsmål, afstedkommer komplikationer og stiller krav til behandlinger (Costa et al., 2002). Det er til diskussion, om MM har et typisk sygdomsforløb. Der findes flere undersøgelser, som sætter procenter på div. områder eksempelvis: initale symptomer, varighed af anfald og sygdom, alder, køn, typer af høretab m.m. Resultaterne giver et indblik i, hvad flertallet oplever, og dermed et fingerpeg om, hvad der muligvis kan forventes af sygdommen, uden at denne nødvendigvis udvikler sig i anførte retning. Undersøgelser kan være af lav kvalitet grundet metode, bias, antallet af deltagere eller andet. Derudover kan MM have vidt forskellige forløb. Nogle får 2 små anfald og intet andet, mens andre kan opleve anfald flere gange om ugen i flere år (Gates, 2006). Patienter er set have gener af MM gennem 40 år (Harris, 21 Otolithic crisis of Tumarkin (Harris. 1999) el. Falling spells of Turmarkins drop attacks (Costa et al., 2002). 22 Det kan diskuteres om det er en variant af MM eller ej. 18

19 1999). MM kan ramme i alle aldre, og et anfald kan komme, når som helst og symptomer kan variere i længde og grad. Nogle kan forudse et anfald pga. prodromalsymptomer, mens andre falder omkuld øjeblikkeligt, og hverken kan eller har lyst til at rejse sig op (Paparella, 1991). I praksis er det vigtigt, at fagpersonen er opmærksom på den individuelle og varierende karakter, sygdomsforløbet udviser. Er dette ikke tilfældet kan det ende i fejldiagnosticering, når det typiske forløb ikke viser sig. Det kan samtidig diskuteres, hvornår man lider af MM. Selvom diagnosen ikke er stillet, kan nogle have et symptom få gange, og først meget senere udvikle en full-blown MM. Andre kan have det i så svag grad, at de aldrig har søgt læge. Måske er diagnosen aldrig blevet stillet grundet, hvor svært det kan være, eller fordi det ikke har været relevant at behandle symptomerne 23. Disse atypiske træk kan ofte ses i tidlige stadier af MM (Vassiliou et al., 2011). Nogle arbejder med kategorien atypisk MM, der er kendt som MM som ikke følger den typiske form og ikke besidder alle de klassiske symptomer. Samtidig ses atypisk MM ofte opdelt i undergrupperne cochleær og vestibulær MM 24 (Sajjadi og Paparella, 2008). Vestibulær morbus Menières er kategoriseret, som MM kun med vestibulære symptomer (uden cochleære symptomer). Dermed er høretab fraværende, mens vertigo og aural fulness kan være tilstede (Sajjadi og Paparella, 2008); (Paparelle, 1991). Der er eksempler på patienter, der har været ramt af invaliderende vestibulær MM i 40 år uden at udvikle full-blown MM (Costa et al., 2002). Cochleær morbus Menières er kategoriseret, som MM kun med cochleære symptomer (uden vestibulære symptomer). Dermed er vertigo fraværende, mens tinnitus, høretab, og aural fulness kan være tilstede (Sajjadi og Paparella, 2008); (Paparella, 1991). Patofysiologisk kan de 2 tilstande forklares grundet blokeringen/efh/overtrykkets er placeret i indre øre. De kan være placeret så enten cochlea eller vestibulum labyrinthi kun er påvirket (Paparella, 1991). Hvilke symptomer der er initialt varierer fra patient til patient. Det kan være alle symptomer på én gang, eller blot to af dem. Nogle kan gå med et symptom i årevis inden den klassiske MM rammer 25 (Harris, 1999). Et MM-forløb er kendt for at brænde ud. Det vil sige at vertigo ophører og vedvarende tinnitus og høretab forbliver. Dette sker hos nogle patienter efter langvarige MM-forløb. Udtrykket bruges på dansk og i megen udlandslitteratur og fænomenet er beskrevet som nogle typiske stadier patienter ofte gennemgår, hvor dette som regel er det sidste. 23 Dette kan også stille spørgsmål til epidemiologi. 24 Bliver også brugt som mindre distinkte kategorier, hvor der eksempelvis tales om MM af cochleær type. Det kunne være, hvis vertigoanfald er få og svage, mens cochleære symptomer er voldsomme. 25 For nogle rammer den aldrig. 19

20 7 Syptomer 7.1 Vertigo 26 Vertigo er karakteriseret ved bevægelseshallucinationer. Patienten oplevelser bevægelse, på trods af at både kroppen og omgivelserne er i stilstand. Vertigo findes i flere forskellige former. Vertigo under MM er af typen spontan rotationsvertigo. Dette vil sige, at oplevelsen af bevægelse er af roterende karakter. Vertigo beskrives ofte som at rotere på en kontorstol af de MM-ramte patienter. Der vil samtidig med vertigo altid kunne registreres horisontal nystagmus eller horisontal rotatorisk nystagmus. Oftest vil der også forekomme kvalme og opkast. Varigheden kan være alt fra 20 minutter til 24 timer, som regel er det flere timer (Monsell et al., 1995). Størstedelen af MM-ramte anser vertigoanfaldene som værende det mest invaliderende symptom, og vertigoanfald er derfor oftest grunden til, at de opsøger læge (Paparella, 1991). I 37 % af tilfældene er vertigo det initiale symptom (Havia et al., 2002). Der er ingen neurologiske defekter, og patienten er ved fuld bevidsthed under anfaldene. Tilstanden kan være meget invaliderende psykisk såvel som fysisk, idet man typisk under anfald er ude af stand til at holde sig oprejst og derfor må lægge sig ned, selvom man befinder sig i offentligt rum. Vertigo kan opleves som en meget pinlig tilstand, og kan hæmme patienternes aktivitet, da de er bange for at få et anfald i offentligheden. Vertigo er det eneste symptom, som er synligt for andre i modsætning til de andre symptomer. En MMramt person, der ligger på jorden og kaster op, vil af mange fejlagtig opfattes som værende alkoholiseret eller alkoholpåvirket (Paparella, 1991). Svimmelhed kan også forekomme udenfor anfald, det kan være en generel tilstand af ubalance og usikker gang. Hurtige hovedbevægelser og kurvekørsel er især generende og kan fremkalde svimmelhed eller anfald. Mange patienter siger at kunne mærke, at et anfald er under opsejling, før det egentlige anfald rammer. Man kan opleve en aura eller div. prodromalsymptomer, eks. en anderledes tinnitus end den vante, eller aural fullness. Tegnene kan forekomme samtidigt eller uafhængige af hinanden. Prodromalsymptomerne er en af grundene til at mange tør at køre bil og deltage i aktiviteter (Paparella, 1991). 26 Vertigo ses ofte forvekslet med altofobi. Dette ses både nævnt og misforstået div. steder på internettet. Flere medicinske sider gør rede for forskellen eks. ww.nhs.uk. (Jf. Bilag 2) Grunden til misforståelsen er ikke fastslået, det skyldes måske Hitchcock filmen vertigo fra 1958, som omhandler en mand med altofobi. 20

21 I AAO-HNS, 1995 er et skema til karakterisering af hvor funktionshæmmende et individs vertigo er. Skemaet: Angående min nuværende tilstand af generel funktion, ikke kun under anfald (kryds den af som passer bedst): 1. Min vertigo har ingen effekt på mine aktiviteter overhovedet. 2. Når jeg har vertigo bliver jeg nød til at stoppe hvad jeg laver i et stykke tid, men så snart det ophører, kan jeg fortsætte mine aktiviteter. Jeg fortsætter med at arbejde, køre bil og engagere mig i alle aktivitet jeg vælger uden restriktioner. Jeg har ikke ændret mine planer eller aktiviteter for at imødekomme min vertigo. 3. Når jeg har vertigo bliver jeg nød til at stoppe hvad jeg laver i et stykke tid, men så snart det ophører, kan jeg fortsætte mine aktiviteter. Jeg fortsætter med at arbejde, køre bil og engagere mig i de fleste aktiviteter jeg vælger, men jeg bliver nød til at ændre i nogle planer og tilgodese min vertigo. 4. Jeg er i stand til at arbejde, rejse, tage vare på min familie og engagere mig i de mest essentielle aktiviteter, men jeg udøver en stor indsats for at gøre det. Jeg må konstant lave justeringer i mine aktiviteter og budgetterer min energi. Jeg knap nok klare det. 5. Jeg er ikke i stand til at arbejde, køre bil eller tage vare på min familie. Jeg er ikke i stand til at foretage de aktiviteter jeg er vant til, selv essentielle aktiviteter er begrænset. Jeg er handicappet. 6. Jeg har været handicappet i et år eller længere og/eller modtager kompensation (penge) pga. min vertigo eller balance problemer (Oversat citat; Monsell et al., 1995). Skemaet er listet i graderne fra 1-6 sådan, at nr. 1 signalerer bedst fungerende, og nr. 6 er patienten dårligst fungerende med sin vertigo. Skemaet er lavet til, at der noteres en af de 6 kategorier, og dermed gives der et praj om, hvor invaliderende den enkelte patients vertigo er lige nu. Skemaet er ikke objektivt og kan dermed ikke bruges som et resultat eller konklusion. Det kan bruges som retningslinjer til at give overblik i et vejledning/rådgivning/behandlings forløb. Yderligere kan det bruges til at sammenligne vertigo udviklingen eller en behandlingseffekt. 7.2 Høretab, skelnetab og recruitment Det er almindelig kendt, at folk med aural fullness og/eller tinnitus har høretab og ofte associeret med nedsat DS 27, og dette er også tilfældet ved MM (Monsell et al., 1995). I 20 % af MM-tilfælde anslås høretab 27 Discrimination score. 21

22 som værende det initiale symptom. Høretab grundet MM er altid et sensoneuralt. Det starter oftest som et bashøretab (27 % af tilfældene) eller et fladt høretab (55 % af tilfældene). Det skal altid huskes, at audiogrammer for MM-ramte kan være meget forskellige. Under vertigoanfald kan høretabet fluktuere meget og være kraftigt forværret. Mellem anfald kan der være restitution af hørelsen. Høretabet bliver mere og mere vedvarende alt afhængig af, hvor voldsomt man er ramt samt antallet af anfald. Høretabet er typisk meget fluktuerende, men efter 5-10 år vil det i mange tilfælde være stabilt med en fast tærskel på db og DS på 50 % - 60 %. Yderligere skal det nævnes, at recruitment og forvrængning af lydoplevelsen, er almindelige følgesymptomer (Havia et al., 2002), dette samt høretabets fluktuerende natur gør det svært at HAbehandle MM. AAO-HNS har listet 4 stadier, der kan bruges til at definere sværhedsgraden af et høretab under definite- og certain Ménière s disease. Stadierne skal defineres ud fra gennemsnittet af rentonetærskler ved frekvenserne 0,5, 1, 2 og 3 khz. Der skal vælges det audiogram med dårligst hørelse indenfor et interval fra 6 måneder inden, til og med tidspunktet, hvor en evt. behandling er blevet igangsat. Stadierne lyder som følger: Stadie 1: 25 db. Stadie 2: db. Stadie 3: db. Stadie 4: 70 db. Disse stadier skal ses som et frivilligt hjælpemiddel, som kan bruges til at kategorisere en patients status før behandling, og det kan bruges til at sammenligne behandlingseffekten (Monsell et al., 1995). Det skal dog huskes, at gener vedrørende et høretab er en selektiv oplevelse. 7.3 Tinnitus Tinnitus er defineret som sansning af en lyd, uden at øret påføres lyd fra en ekstern lydkilde. Tinnitus er et klassisk symptom ved MM. I meget litteratur bliver vertigo beskrevet som det værste, mens tinnitus i få studier som Hagnebo et al., 1997, bliver beskrevet som det værste symptom (Hagnebo et al., 1997). Tinnitus er det initiale symptom i 18 % af MM tilfælde (Havia et al., 2002). I starten optræder det periodevist og ofte under vertigoanfald. I et længere varigt sygdomsforløb vil tinnitussen blive mere permanent eller total permanent og progrediere, intensitet kan dog stadigt variere. Flere vil sige, at tinnitus er det værste symptom efter, at sygdommen er brændt ud (Møller et al., 2011). Den er ikke pulserende 22

23 og ikke påvirket af blodtryk, men derimod kontinuerlig (Paparella, 1991). Tinnitus under MM er som regel lavfrekvent og kan være lokaliseret til det dårlige øre, mens det i andre tilfælde bliver sanset i hele hovedet. Det kan have mange forskellige lydkarakteristika eks. summende, ringene, fløjtende, hvæsende, hylende, brusende og poppende og mange andre. Bilateral MM vil give mere intens tinnitus (Havia et al., 2002). Tinnitus under MM er ikke forskellig fra tinnitus opstået pga. andre cocleære lidelser. Derfor gælder almene kendte sammenhænge, som at tinnitusforværring er associeret med forværring af høretærskel og hyperacusis. Eksempelvis ses denne forværring i undersøgelserne: Havia et al., 2002 ; Herraizet al., 2006 ; Yoshida et al., 2011, men også faktorer som stress og angst spiller ind. Der findes ikke mange danske valideret tests og undersøgelsesmaterialer til tinnitus testning. Der er dog en valideret og anerkendt test til graduering af tinnitus, Tinnitus Handicap Inventory (T.H.I.) (McCombe et al., 1999) Den danske version er blevet oversat fra sin originale britiske form. Den danske adaption af T.H.I. 28 -materialets troværdighed og validitet er blevet undersøgt i Zachariae, Her er der blevet sammenlignet resultater med den Amerikanske version, og da der ingen signifikante forskelle er påvist, anses testen for at være troværdig (Zachariae, 2000). 7.4 Aural fullness Aural fullness kendetegnes ved følelsen af en trykken i øret eller et tilstoppet øre. Det kan beskrives forskelligt fra patient til patient og forekommer ofte ensidigt. Det er samme følelse som ved en barometrisk trykændring, det vil sige en ændring i forhold til det atmosfæriske tryk, eksempelvis under dykning, og når et fly letter eller lander. Forskellen består i, at personer med MM ikke er i stand til at udligne trykket. I nogle tilfælde kan aural fullness opleves akut og give direkte smerter hos nogle patienter (Møller et al., 2011); (Harris, 1999). Aural fullness beskrives ofte som følelsen af tryk i mellemøret, på trods af at det føles sådan, er dette ikke tilfældet ved MM. Sammenhængen mellem MM og aural fullness er endnu ikke blevet tilstrækkeligt forklaret. Aural fullness opleves ofte i forbindelse med forværring af MM eller omkring anfald. Nogle forklareringer af aural fullness omhandler en udvidelse af det hydrops ramte område. Noget tyder på, at EFH ikke kan ses i forbindelse med forværring af MM. Selv hvis dette var tilfældet, kan det ikke forklare, hvorfor det skulle sanses som tilstanden under otitis media. En anden forklaring er, at hjernen forbinder det lavfrekvente høretab med et konduktivt høretab, som kan associeres med et forkert mellemøre tryk (Harris, 1999). Aural fullness er således ikke et symptom, som kun er relateret til MM, men kan skyldes div. tilstande i øret. Herunder bl.a.: Okklusion af øregang pga. fremmedlegeme, cerumen, øregangs infektioner, 28 Jf. Bilag 3 23

24 Væske i mellemøret, negativ trykændring, tillukning af tuba auditiva, 29 colesteatom, eller otitis media, Benign intrakraniel hypertension (Møller et al., 2011); (Harris, 1999). 7.5 Hyperacusis Hyperacusis er ikke et klassisk symptom i forbindelse med MM, men et alment problem associeret med høretab og tinnitus. Derfor er det også et alment problem blandt MM-patienter (Harris, 1999), vi mener derfor, at det er værd at nævne som symptom. Hyperacusis er en tilstand, hvor der er unormal intolerance overfor almindelige hverdagslyde, som andre ikke opfatter værende høje eller generende. Der er ingen objektiv måde at måle hyperacusis på (Møller et al., 2011). Hyperacusis kan gøre HA-behandling yderligere kompleks. 7.7 Migræne Migræne er ikke et egentligt symptom, men mange undersøgelser viser, at der er en høj procentdel af MMpatienter, som lider af dette. Op til % hos kvinder og % hos mænd 30. Det har givet anledning til mange spekulationer omkring migræne og MM, men det er umuligt at afgøre, om der er tale om en fysisk sammenhæng, eller om migræne er en følge af den enorme psykologiske byrde, det er at leve med MM. De to tilstande kan være svære at skille ad, og migræne kan have mange forskellige oprindelsesårsager. Der er således aldrig blevet påvist en direkte årsagssammenhæng, men nogle ser migræne-associeret vertigo som en differentialdiagnose (Harris, 1999). 8 Behandlinger Dette afsnit vil ikke omhandle samtlige behandlinger, der er blevet forsøgt til afhjælpning af MM. Vi vil gennemgå de nuværende mest anvendte og kendte behandlinger. Dette er set ud fra et dansk-europæisk empirisk metodisk perspektiv. 8.1 Natriumfattig kost Nogle patienter beskriver akutte symptomer ved et højt saltindtag. Salt består af NaCl (Na+ Cl-) og mange har gennem tiderne argumenteret for, at en høj Na+ koncentration i 29 Tidligere tuba eustachii begge latin for det eustatiske rør. 30 Incidensen varierer en del i div. undersøgelser. 24

25 endolymfen kan forværre EFH og dermed forværre MM. Derfor er saltfattig diæt blevet brugt siden Fursternberg et al., anbefalede det i 1934, og sommetider suppleret med et forøget væskeindtag. Nyere undersøgelser af dyr og mennesker viser imidlertid, at natrium plasma koncentrationen næsten ikke ændres ved indtagelse af en saltfattig diæt. Ved histologiske beviste EFH er natriumkoncentrationen fundet normal (Coelho og Lalwani, 2008). Kun få undersøgelser viser, at natriumkoncentration i urin på under 50 mmol reducerer antallet af vertigoanfald. Der er kun en svag evidens for en effekt af saltfattig diæt 31, og samtidig involverede undersøgelsen brug af diuretika. Der findes ingen randomiserede undersøgelser af høj kvalitet på området (Syed og Aldren, 2012). Alligevel er det almindelig kendt, at patienter rådes til at holde saltforbruget lavt, både i publiceret litteratur og klinisk praksis. Rådet indgår almindeligvis som en del af behandlingen i de fleste lande, nogle mere end andre, i Danmark bruges det også. Det skyldes sandsynligvis, at der hverken er noget farligt ved et lavt indtag af natrium eller ved et regelmæssigt væskeindtag (tværtimod). Dog skal saltfattig diæt ikke anbefales til patienter, der bliver diuretisk behandlet, da det give elektrolytforstyrrelser (Syed og Aldren, 2012). 8.2 Andre livsstils ændringer MM-patienter bliver sommetider foreslået at holde sig fra alkohol og koffein, samtidig med mere motion. Der er ingen evidens som vidner om, at dette skulle forbedre eller forværre MM (Syed og Aldren, 2012). Allergi og MM har en evt. sammenhæng (jf. afsnit 11.2). Dermed kan nogle patienter allergitestes og undgå bestemt kost, med fokus på ikke at udløse allergiske reaktioner. Allergi kan måske være forklaringen på, hvorfor nogle mener, at deres MM påvirkes af div. fødevarer (Sajjadi og Paparella, 2008). 8.3 Farmakologiske behandlinger I Danmark findes betahistin, trimetazidin og diuretika registret som konservative behandlinger af MM (Vesterhauge, 2000). Præparaterne bruges profylaktisk og skal tages i fast dosis over længere tid (Lacour et al., 2007). Farmakologisk behandling har en god virkning på vertigo hos % af MM-patienter (Morales- Luckie, 2005) Betahistin Betahistin er en vasodilator kendt under præparatet betaserc i Danmark. Det virksomme stof i præparatet kaldes betahistin, og findes også i andre præparater. Betahistin anvendes med henblik på at mindske 31 Niveau 4 på evidensstigen. 25

26 antallet af vertigoanfald. Det er meget anvendt i Danmark og er det mest anvendte præparat mod MM i Europa. I England har en spørgeundersøgelse fra 2005 påvist, at 94 % af lægerne udskriver betahistin til behandling af MM. Dog er betahistin ikke særlig anvendt i lande udenfor Europa. Betahistin er blevet brugt i over 40 år til at behandle vertigo ved MM(Lacour et al., 2007). Der er ikke mange valide undersøgelser til at dokumentere betahistins effekt. En sådan effekt har været svær at påvise grundet MMs høje placeborate, bias og avanceret diagnosticering, men nogle undersøgelser af ældre dato har vist en effekt på vertigo. Salami et al., 1984 og Fraysse et al., 1991, viser en signifikant forbedring, både i intensitet og hyppighed sammenlignet med placeboeffekt (Coelho og Lalwani, 2008). Flere andre forsøg har også påvist lignende resultater. Et stort study review, senest opdateret i 2011, har opstillet nogle kriterier, som har inkluderet 7 forsøg. Der er ingen af forsøgene, som viser nogen effekt på høretab, kun 1 forsøg viser en effekt på tinnitus, mens alle forsøg tyder på en signifikant forbedring i forbindelse med vertigo. Ingen af de inkluderede forsøg rammer dog den højeste kvalitetsstandard sat af deres review, og der er ingen undersøgelser, der vurderes til at have en tilstrækkelig god effekt på vertigo til, at en effekt kan konkluderes endegyldigt (Burton, 2011). Ingen undersøgelser har påvist en forbedring af nystagmografiske fund (Cleas og Heyning, 2000). Betahistin blev oprindelig anvendt som antiiskæmisk middel. Iskæmi af stria vascularis var tidligere ment som værende (og er muligvis stadig i nogle sammenhænge) en bidragende faktor til MM, og derfor blev præparatet brugt (Coelho og Lalwani, 2008). Andre vestibulære mekanismer og hypoteser er også blevet påpeget som årsag til den evt. antivertigo effekt. Nyere studier har revurderet betahistins mekanismer, og denne forskning tyder på, at effekten ligger mere i centralnervesystemet end i det periferenervesystem. Dog er der flere forslag om, hvorvidt en mindre perifer påvirkning kan have effekt på blod gennemstrømningen grundet påvirkning af histamin H1 receptorer, præsynaptisk histamin H3 heteroreceptorer, og autonome alpha-2 receptorer. Nyere forskning har påvist, at betahistin har en hæmmende effekt på antagonister af H3-receptorers ladning, og dermed aktionpotientialer, af afferente nervebaner. Dette understøtter hypotesen om en hæmmende effekt på de vestibulære endeterminaler. Meget tyder på, at en perifer påvirkning bidrager. Den mere centrale effekt, som mange mener, er den overvejende grund til antivertigo effekten, er blevet påvist ved flere dyreforsøg. Der menes, at det skyldes påvirkning af histamin H3 receptore i nucleus tuberomammillary og nuclues vestibularis, som er kendt for at være balanceregulerende kerner. Dermed menes betahistin at have en opregulerende effekt af disse kerner (Lacour et al. 2007). Selvom en direkte effekt af betahistin ikke er påvist, tyder de fleste forsøg på, at det har en effekt. Brugen 26

27 af betahistin bygger på en lang empirisk og klinisk tradition, og den store brug af præparatet tyder på, at praktikkere vurdere effekten til at være god Trimetazidin Vastarel er et præparat, som er brugt i Danmark og i andre europæiske lande (eks. Frankrig) til behandling af vertigo under MM. Det virksomme stof i præparatet kaldes trimetazidin. Trimetazidin er udviklet i Frankrig, og har en antiiskæmisk virkning og er specifikt udviklet til dette formål (medicin.dk, 2010). Teorien bag brugen er omtrent den samme, som den oprindelige hensigt var med anvendelsen af betahistin: Det skulle dermed have en vaskulær beskyttende effekt af det indre øre. Der er lavet noget forskning om præparatet, men denne er utroligt, lidt valid, og den eventuelle virkning er til dags dato endnu ikke påvist. Brugen bygger på empiri, og mange klinikkere anvender det til behandling. Derfor må det antages, at de mener, det har en antivertigo effekt (Versterhauge, 2000) Vandrivende medicin (diuretika) Vanddrivende medicin (diurerika) var tidligere meget brugt i Danmark, men bruges ikke i så høj grad længere, blandt andet pga. manglende evidens og bivirkninger, men medicinen er stadig brugt og anerkendt i USA. Brugen af diuretika bruges i forsøg på at mindske og påvirke endolymfen på forskelligvis. Fire diuretika er blevet brugt til behandling af MM: 1. Thiazid diuretika. Præparatet hæmmer Na+ og Cl- ioners reabsobering i nyren. 2. Kalium-besparende diuretika. Hæmmer Na+/K+ udveksling i nyrerne. 3. Loop diuretika 32. Hæmmer nyrernes sekundære aktive transportering Carbon-anhydrase hæmmere. Hæmmer H+ ioners sekretion og fremmer Na+ og K+ ioners udskillelse (Oversat fra; Coelho og Lalwani, 2008). Diuretika menes at have en effekt på indre ørevæsker. De anvendes til at skulle reducere EFH og dermed burde afhjælpe MM-symptomer. Dog kan bivirkninger som hypokaliæmi 34, lav koncentration af Cl-, forhøjet 32 I dansk farmakologi er loop-diuretika nævnt som den anbefalede type diuretika i div. medicinske opslagsværker, håndbøger og div. litteratur (eks. Medicin.dk 2010). 33 Engelsk kendt som cotranportation, coupled transport eller secondary active transport. Fænomenet, hvor energi er brugt til at transportere et molekyle igennem en membran, uden en direkte kobling til ATP (biolgisk energi). 27

28 blodsukker m.m. forekomme. Et study review, senest opdateret i 2009, konkluderer, at der i høj grad mangler evidens for effekten af diuretika. Ingen af de fundne forsøg var randomiserede undersøgelser af god kvalitet, dermed viste ingen af dem sig egnede til at passere inklusionskriterierne. Videre forskning ville være relevant (Burgess og Kundu, 2009). Brugen af diuretika må derfor bygge på en lang, empirisk tradition. 8.4 Positivtryk behandling Nogle MM-patienter oplever en midlertidig symptomforbedring ved positive trykændringer, dette kan f.eks. være stigning til højere luftlag eller vejrskift (Gates, 2006). I 1976 var Ingelstedt den første til at forsøge at påvirke indre ørevæsker med positiv trykbehandling, via hypobar trykkammerbehandling. I 1977 skrev Tjernström om positivt trykpåvirkning af mellemørets forbindelse til indre ørevæsker. Derefter begyndte han at behandle MM-patienter med overtryk i mellemøret. Densert 1982 beskrev en ny metode til positiv trykbehandling, dette blev senere til udviklingen af et Billede 5: Meniett svagtryksimpulsapparat, kaldet Meniett (Pullens og Benthem, 2010). Meniettapparatet var klar til brug som behandlingsmetode til MM i 1999, og er dermed en forholdsvis ny behandling (Gates, 2005). Menietten, skaber svage trykimpulser igennem øregangen, og impulserne fortsætter gennem mellemøret og ind i indre øre. Impulserne sendes i en kompleks algoritme og pulserer på en frekvens på 6k i 0,6 Hz i 0,6 sekunder. Meningen er, at trykimpulserne skal påvirke væskerne i det indre øre, og dermed have en afhjælpende virkning på vertigo (Pullens og Benthem, 2010). Patienter kan selv anvende Meniett, og i Danmark kan MM-patienter låne apparatet med hjem til afprøvning, og vurdere om der er en forbedring. Hvis dette er tilfældet kan det offentlige bevilge en Meniett. Meniett er en transportabel, minimal invasiv, og en sikker behandling, dog kræver behandlingen, at der bliver indlagt dræn i membrana tympani (Shokaju et al., 2011). Trykimpulserne er på 0,4-1,2 kpa (meget svage), behandlingen er derfor smertefri, og patienter tilbagemelder generelt ikke nogen bivirkninger ved brugen af Meniett. Derudover giver Meniett patienten en følelse af, at de selv kan kontrollere deres tilstand (Pullens og Benthem, 2010) Menietts påvirkning af vertigo 34 Lav koncentration af K+. 28

29 Meniett behandlingen bliver tilbudt til MM-ramte, der ikke kan afhjælpes tilstrækkeligt via en farmakologisk behandling (Shojaku et al., 2011). En del studier har vist effekt af en kortvarig forbedring 35 af vertigo, og i nogle nyere studier, vises en signifikant langvarig forbedring af vertigo 36 (Gates, 2005). Eksempler på langvarige undersøgelser af Menietts effekt på vertigo er: En svensk langvarig undersøgelse fra 2001 viste, at 19 ud af 37 blev helt fri for vertigo (klasse A), mens 15 patienter fik en signifikant forbedring (klasse B) (Densert og Sass, 2001). Nyeste undersøgelse på området fra 2011 er et japansk studie, hvor 57 % blev klassificeret i klasse A, mens 32 % kom i klasse B (Shojaku et al., 2011). Resultater fra diverse studier er meget svingende mht., hvor mange procent, der oplever forbedring. Eksempelvis har Boudewyns et al., 2005 påvist en ringe effekt på langvarig forbedring. Generelt hersker der enighed om, at Meniett har en signifikant forbedring på vertigo i forhold til placebogrupper på kortvarig sigt, langvarigt er endnu usikkert (Sajjadi og Paparella, 2008). Det kan diskuteres, om en evt. placebogruppe har haft nok validitet. Et udleveret placebo Meniettapparat, udsender ikke mærkbare trykændringer, i modsætning til det rigtige Meniettapparat hos forsøgsgruppen. Der er ingen faste standarter for hvordan, hvornår eller hvor et dræn indsættes i membrana tympani. Endvidere tilbagemelder nogle at indsætning af dræn, har en behandlende effekt på MM. Jf. afsnit Derfor er selve drænnet en faldgruppe i undersøgelserne, der skal gøres opmærksom på. På trods af ovenstående eksempler er Menietten relativ ny, og flere og større studier er efterspurgt for at sikre evidens af Menietts effekt på vertigo (Syed og Aldren, 2012) Menietts påvirkning af hørelsen I skrivende stund hersker der stadig uenighed om, hvorvidt Meniett har en positiv effekt på hørelsen, og resultater er modstridige. Flere undersøgelser har ikke vist en signifikant forbedring i hørelsen, og derfor er der stor overvægt af studier, der viser, at Meniett ikke hjælper på høretab. Nogle patienter har dog oplevet en forbedring, men gruppen har været så lille, at der ikke har kunnet konkluderes noget ud fra disse resultater. I nogle få undersøgelser har der været en kortvarig forbedring i hørelsen, som sandsynligvis ikke vil vare ved. Hertil skal der nævnes, at MM-patienter ofte har et meget fluktuerende høretab, hvilket gør, at nogle af resultaterne kan bære præg af tilfældigheder. Det er blevet diskuteret, om Meniett-behandling i et tidligt MM-stadie kan stoppe den mere permanente hørenedsættelse. 35 Effekten under brug af Meniett inden for nogle måneder. 36 Effekten efter stoppet brug af Meniett efter et par år. 29

30 Skal der konkluderes noget omkring dette emne, skal der laves flere længerevarende undersøgelser med større antal patienter, og der skal kunne påvises flere ensartede og sammenlignelige resultater (Shojaku et al., 2011) Menietts fysiologiske påvirkning af øret Til dags dato er forståelsen af Menietts fysiologiske påvirkning af det indre øre stadig ufuldstændig. Eksperimenter 37 viser, at intermitterende trykpulsering reducerer en eksperimentel hydrops. Det menes, at positive ændringer af det indre øre, fører til en reduktion af den endolymfatiske væske volumen. Ændringer i sacculus endolyphaticus kaliumkoncentration blev demonstreret på en forsøgsperson grundet lavfrekvente trykændringer. Andre forklaringer involverer ilt, hormoner og nedregulering af væskeproduktion (Gates, 2005). 8.5 Kirurgiske indgreb Ca. 25 % af MM-patienter kan ikke behandles tilstrækkeligt farmakologisk, og derfor skal der overvejes operativ behandling (Saeed, 1998). Der findes mange former for operative indgreb til behandling af vertigoanfald, grundet MM. Disse indgreb kategoriseres som værende destruktive eller non-destruktive 38. Dette kategoriseres lidt forskelligt i div. litteratur, men generelt handler det om, hvorvidt og i hvilken grad hørelsen eller balanceorganet vil kunne beskadiges (Syed og Aldren, 2012); (Pullens, 2010). I dette afsnit vil der blive beskrevet et udpluk af div. operative indgreb. Udvalget er taget på baggrund af de mest kendte og mest anvendte indgreb set med dansk fokus. Behandling af MM bør starte med de mindst invasive behandlinger. Operative indgreb bliver og bør først overvejes, når farmakologiske, terapeutisk og generelle konservative behandlinger ikke har haft tilstrækkelig virkning. Derefter kan de mere destruktive metoder tages i brug (Pullens, 2010). Inden et kirurgisk indgreb bør man overveje: - En præcis diagnose, søgen efter prædisponering eller andre evt. medvirkende faktorer. - Et forudgående forløb af farmakologiske og andre konservative behandlinger. - Risicis ved operation bør opvejes imod fordelene og sygdommes generelle historik. 37 Eksperimenter der ikke har med rigtige ører at gøre, men falske EFH. 38 Nogle tilføjer kategorien delvist-destruktiv (Costa et al., 2002). 30

31 - Bilateralitet eller evt. bilateralitet skal overvejes, inden et destruktivt indgreb foretages. - Den generelle helbredstilstand af patienten skal vurderes inden (Costa et al., 2002) Dræn Dræn er et lille ventilationsrør, der bliver lagt ind i membrana tympani. Det er et simpelt non-destruktivt indgreb, som bruges til diverse behandlinger, herunder især mellemørebetændelse. Drænet fungerer som en ventilationskanal til mellemøret, som mindsker trykket. Det bliver brugt i den antagelse, at MMsymptomerne er påvirket af mellemøretrykket (Pullens et al., 2010). Ikke alle kategoriserer dette som værende kirurgisk. Indsætning af dræn i øret er en behandling af MM, som er almindelig kendt i Danmark. Montandon et al., 1988 talte for, at dræn havde en profylaktisk virkning mod MM, relateret til vertigo. Årsagen dertil var, at patienter havde positive tilbagemeldinger efter dette indgreb. Der er ingen evidens på området, der viser, hvorfor der skulle være en sådan virkning (Gates, 2005). Evidens af effekt over placeboeffekt er meget sparsom, men indgrebet kan være nyttigt initialt i forbindelse med gentamicinbehandling, som har god evidens (Syed og Aldren, 2012), og ved brug af Meniett, som har vist interessante resultater. Jf. afsnit I forbindelse med studier af behandlinger med gentamicin og Meniett har effekten af dræn været under observation inden den egentlige undersøgelse, uden at nogen effekt har kunnet påvises (Gates, 2005). Behandlingen bliver stadig brugt i eksempelvis Danmark, da det er en minimal invasiv behandling, og flere patienter melder positivt tilbage Saccotomi Saccotomi er en non-destruktiv operation, da hørelse og vestibulum labyrinthi bibeholdes. Der er dog en lille risiko for komplikationer, som kan give høretab eller total døvhed. Der findes flere forskellige operationer, hvor sacculus endolymphaticus påvirkes. Den mest anvendte i Danmark er saccotomi, som er en shuntoperation på sacculus endolymphaticus (Vesterhauge, 2000). Der er mange studier, der påviser en effekt på kontrol af vertigo. Effekt op til 84 % er blevet påvist i et studie, lavet på baggrund af AAO-HNS 1985 kriterierne (Huang og Lin, 1991). Der kan gives eksempler på mange andre undersøgelser, som viser en effekt på 60 % - 90 %. På trods af talrige eksempler på signifikant vertigoforbedring, er der ikke mange forsøg foretaget af 1 kirurg med god opfølgning på over 2 år, baseret på 1995 kriterierne. En anden ulempe ved disse undersøgelser er, at der ikke er kontrolgrupper. At have en kontrolgruppe i forbindelse med operationer har nogle moralske og etiske aspekter. Det ville i praksis resultere i, at der skulle laves et indgreb lignende en saccotomi, uden det egentlige behandlingsmæssige 31

32 indgreb fortages. Et sådan studie blev lavet i 1981 af Thomsen et al., undersøgelsen viste, at 33 % af MMpatienterne i den aktive gruppe 39 og kontrolgruppen havnede i klasse A. I kontrolgruppen var der 29 % af patienterne, der havnede i klasse B, mens der i den aktive gruppe var 20 %, der havnede i klasse B (Thomsen et al., 1981). Kontrolgruppen havde dermed en smule bedre resultater end den aktive gruppe. Forsøget har gjort saccotomi til en af de mest kontroversielle behandlinger indenfor MM (Saeed, 1998). Skønt undersøgelsen viser, at det er uvist, om saccotomi er ren placebo, eller har en effekt, er indgrebet en af de mest brugte operationer til behandling af MM. Et andet placebokontrolleret forsøg blev beskrevet af Bretlau et al. i I forsøget blev 30 MM-patienter delt op i to grupper. Den ene gruppe fik lavet saccotomi, mens den anden gruppe fik lavet en simpel mastoideketomi. Resultatet af undersøgelsen viste ingen signifikante forskelle på de to grupper, og begge grupper havde en signifikant forbedring af vertigo. Med sin undersøgelse understøttede Bretlau et al. dermed Thomsen et als. resultat som indikerer, at saccotomi muligvis skyldes ren placebo eller psykisk påvirkning (Pullens, 2010). Forsøgene er blevet kritiseret for at bruge mastoidektomi til kontrolgruppen, da dette også bruges som en behandling af MM (Sajjadi og Paparalle, 2008) Vestibulo-toksisk/Aminoglykosider Aminoglykosider er en non-destruktiv behandling. Aminoglykosider har en toksisk virkning på det indre øre. Som MM-behandling bruges vestibulo-toksisk til at beskadige vestibulum labyrinthi for at modvirke vertigo (og muligvis andre MM-symptomer). Der er ved indgrebet risiko for høretab, og dermed ses det som værende destruktivt eller delvis destruktivt. Af den grund er det ikke al litteratur, der kategoriserer det som et kirurgisk indgreb, som er tilfældet i dette BA-projekt. I 1948 blev aminoglykosidet streptomycin brugt for første gang til behandling af MM (Coelho og Lalwani, 2008). I 1956 beskrev Schuknecht brugen af streptomycin for første gang (Pullens og Benthem, 2011). Senere blev streptomycin erstattet af gentamicin, som blev introduceret i 1980 af Schmidt og Beck som en behandling af MM (Kjær og Pedersen, 2000). Fordelen ved brugen af gentamicin fremfor streptomycin er, at det er et mere vestibulo-toksisk end cochleo-toksisk. Dermed giver gentamicin større sandsynlighed for at bevare hørelsen, men risikoen for hørenedsættelse eller døvhed eksisterer stadig (Pullens og Benthem, 2011). I nogle studier har op til 30 % fået nedsat hørelse. Typen af høretab er meget uforudsigelig. Flere patienter, der i forvejen er hørehæmmet på det sygdomsramte øre, er villige til at få gentamicinbehandling for at 39 Gruppen, der fik lavet saccotomi. 32

33 undgå vertigo, og som følge deraf, måske miste hørelsen (Gates, 2005). Gentamicin kan i dag i mange tilfælde erstatte større kirurgiske indgreb, som er mere invasive og risikofyldte (Pullens og Benthem, 2011). Behandling med gentamicin foregår ved, at patienten injiceres med en gentamicinopløsning i mellemøret gennem membrana tympani evt. via et dræn 40. Det finder herefter vej til de semicirkulærekanaler. Det kan evt. injiceres omkring eller direkte igennem fenestra rotunda 41, og nogle patienter vil have behov for mere end en injektion. Indgrebet forårsager en vestibulær destruktion af vestibularisfunktionen. Efterfølgende skal der foretages audiometri for at kunne igangsætte behandling af en mulig hørenedsættelse. Det er ligeledes en god idé at foretage audiometri inden behandlingen for at registrere, om gentamicin har haft ødelæggende effekt på hørelsen, men grundet MM-patienters ofte fluktuerende høretærskel kan denne audiometri være usikker (Coelho og Lalwani, 2008). Gentamicin har en forbedring af vertigo på 76 % af de behandlede (Coelho og Lalwani, 2008). Pullens og Benthem, 2011, er et study review af div. gentamicinforsøg. I deres review gik 2 forsøg igennem inklusionskriterierne for randomiseret dobbel-blindede, placebokontrollerede undersøgelser. Den ene vurderes til at have større biasrisiko end den anden, som til gengæld vurderes til at være af høj kvalitet. Begge undersøgelser viste signifikant forbedring af vertigo, og det ene forsøg viste en forbedring af hørelsen på 4 patienter (25 %). Statistiske effektsammenligninger kan være svære at lave, da der ikke er konsensus eller faste standarter for gentamicinbehandling. Behandlingerne varier i dosering, koncentration, størrelse af nål, antal injektioner, ventetiden imellem injektionerne samt, hvor gentamicin injiceres. I 1991 foreslog Magnusson og Padoan som de første, at medicinere gentamicin i små doser i mellemøret for at bevare så meget hørelse som muligt (Kjær og Pedersen, 2000). På trods af den manglende konsensus er mange forskere enige om, at jo mindre doser des mindre skade tager hørelsen (Pullens og Benthem, 2011) eks. Gates, Viden om de egentlige biokemiske faktorer i det indre øre ved brug af gentamicin er ikke forstået fuldt ud. En histopatologisk undersøgelse viste atrofi af neuroepitel i vestibulum og af de semicirkulærekanaler, fibrosis og ødem af stroma. Gentamicin bliver brugt, hvis andre mere konservative behandlinger er utilstrækkelige. Behandlingen skal overvejes grundigt, grundet risiko for høretab, da ca. 20 % af MM-patienter udvikler bilateral MM. Samtidig 40 Dræn bruges i Danmark, som en behandling af MM i sig selv. Man skal herved være opmærksom på om drænet kan give tilstrækkelig forbedring inden injektion af gentamicin. 41 Også betegnet fenestra cochleae eller det runde vindue. 33

34 bør behandlingen ikke foretages på en patient med ensidig hørelse på det ramte øre (Coelho og Lalwani, 2008) Vestibulær neurectomi Vestibulær neurectomi er en overskæring af nervus vestibularis. Operationen blev for første gang set i Danmark i 1980, og til dags dato bliver den stadig kun udført på Gentofte Sygehus (Møller et al., 2009). Operationen er destruktiv, idet nervus vestibularis, sættes ud af funktion. Under indgrebet er der dog en risiko for at ødelægge eller skade hørelsen, men chancerne for hørebevarelse er god, for kun 4 % har signifikant høretab efter indgrebet (Syed og Aldren, 2012). Div. forsøg viser, at der er en god vertigo kontrol i op til 85 % % af tilfældene (Albera et al., 2011). På nuværende tidspunkt eksisterer ingen placebokontrollerede forsøg, og dermed kan mulig placeboeffekt ikke udelukkes (Pullens, 2010). 9 Patologi MMs patologi bunder ofte i histologiske undersøgelser. Disse er systematisk blevet foretaget af afdøde patienter diagnosticeret med MM. Schuknecht, 1991, har lavet 8 kategorier til at opdele de histologiske fund, der er blevet gjort: 1. Endolymfatiske hydrops. 2. Brud på labyrinthus membranaceus. 3. Labyrinthus membranaceus fitsler. 4. Kollaps af labyrinthus membranaceus. 5. Blokering af det longitudinale flow. 6. Vestibulær fibrose. 7. Sensoriske læsioner. 8. Neurale læsioner. (Costa et al., 2002). BA-projektet vil ikke gå i detaljer i forbindelse med incidens eller uddybning af disse kategorier. Der gives blot dette lille overblik over de typer fund, der bliver gjort. Forfatterne henviser til anden litteratur, hvis mere information om emnet søges. BA-projektet vil dog referere til histologisk patologisk evidens, hvis de er i modstrid eller bekræfter en hypotese eller undersøgelse der gennemgås. 34

35 10 Patofysiologi MMs patofysiologi er ikke fastlagt. De fleste hypoteser er centreret omkring EFH og en dysfunktion af succulus endolymphaticus. Fokus på EFH startede allerede efter Hallpike og Cairns beskrivelse og fund af EFH i 1927, men en mere intensiv forskningen tog først fart efter Kimura og Shuknechts klassiske forsøg i 1967(Harris, 1999). Der findes 3 overordnet gennemgående hypoteser til at forklare patofysiologien af MM (Costa et al., 2002). Dem vil vi kort gennemgå: 1. Hypotese Tidligere var brud/kollaps af Reissners membran brugt til at forklare alle MM-anfald. Dette vurderes generelt som værende afvist, da dette virker usandsynligt 42 (Paparella og Djalilian, 2002). Hypotesen her er en videreudvikling af hypotesen om brud på Reissners membran. 1. Hypotese: formindsket absobering af endolymfe vil forårsage forhøjet tryk, som fører til progressive EFH. Dette vil skabe membranøse brud eller kollaps af Reissners membran og sacculus og medfører, at endolymfen flyder ind i det minimerede perilymfatiske rum. Endolymfe er rig på kaliumioner (K+), som er neurotoksiske, hvilket vil paralysere neuronerne, dermed vil pludselig høretab og vertigo vil opstå. Når de biokemiske komponenter er genoprettede og membranerne er helet, vil symptomerne stilne af. Derefter kan et nyt brud (anfald) ske, især grundet atrofi og forværring af sensoriske strukturer, som over tid kan give vedvarende symptomer (Costa et al., 2002). Hypotese 1 stemmer ikke overens med patologiske fund fremkommet ved dyreforsøg. Disse viste, at brud på Reissners membran medfører, at perilymfen indtræder scala media og ikke omvendt, men resultaterne heraf er forbundet med en grad af tvivl, da forsøgene er foretaget på ører som ikke led af EFH (Costa et al., 2002). Teorien er yderligere blevet kritiseret, fordi et typisk MM-tilfælde giver både høretab og vertigo samtidig. Brud på Reissners membran er ikke blevet påvist i alle MM-tilfælde, og de er ikke nødvendigvis både cochleære og vestibulære samtidigt. Desuden er det svært at skulle forklare, hvordan endolymfen kan finde vej forbi sacculus til crista ampularis, da dette ville kræve brud på både ductus cochlearis og sacculus simultant, hver gang et anfald fandt sted (Paparella og Djalilian, 2002). 2. Hypotese 42 Se længere nede for uddybning. 35

36 Hypotesen fremlægger som udgangspunkt, at EFH kunne skyldes forstyrrelser i ionbalancen 43. Denne forståelse stammer fra rapporteringer om, at folk får en lettelse, når tryk i indre øre bliver udlignet. Noget kunne derfor tyde på, at brud vil afhjælpe en tilstand fremfor at forværre den. Ved nogle EFH indtager utriculus eller ductus cochlearis hele vestibulum labyrinthi. I disse tilfælde vil det radiale flow (langsomt) formindskes, og det longitudinale (hurtige) vil dominere. Sacculus vil dermed fungere, som en form for beholder af endolymfe og blokere flowet til både sacculus endolymphaticus og ductus cochlearis. Dette vil nedsætte cochleafunktionen og give cochleære symptomer. Store EFH vil ramme de semicirkulære kanaler som vil påvirke crista ampularis og give øjeblikkelig vertigo (Costa et al., 2002). 3. Hypotese En abnorm lille ductus endolymphaticus kan blive tistoppet af cellulær debris, og medføre, at endolymfe flowet til sacculus endolymphaticus bliver afbrudt. Denne vil forsøge at modvirke dette på 2 måder: 1. Ved at udskille glykoproteiner, som tiltrækker endolymfe. 2. Ved at udskille peptidhormonet saccin, som øger endolymfe produktionen. Disse to processer får trykket til at stige endnu mere, til sidst bliver debris-blokeringen brudt, hvorefter en stor mængde endolymfe bevæger sig imod sacculus endolymphaticus og forårsager akut vertigo. I senere stadier af MM vil funktionen af sacculus endolymphaticus være nedsat eller ophørt, EFH vil stadig opstå, men ingen vertigoanfald vil forekomme (brænder ud). Ifølge hypotesen vil en forstørret aquaductus vestibularis øge cohcleas funktion, også imens blokeringen bliver brudt (Lermoyez syndrom). Et brud på en membran efter for meget udvidelse ville kunne forklare Turmakins drop attack (Sajjadi og Paparella, 2008); (Costa et al.,2002). 11 Ætiopatogenese Et overtryk som forårsager EFH kan ske ved blokeringen af det endolyfatiske flow, overproduktion af endolymfe eller på grund af malabsorbering af endolymfe. EFH kan ses som værende idiopatisk i sig selv, da årsagen er mere eller mindre ukendt (Sajjadi og Paparella, 2008). Dog findes diagnosen Menières syndrom, som er defineret som MM med en kendt ætiologi. 43 Evt. kan EFH også forsage disse forstyrrelser. 36

37 Efter kortlægningen af det longitudinale- og radiale flow, succulus endolymphaticus absorbering og at en blokering af det longitudionale flow skabte EFH, forekommer der nu ofte beskrivelser og spekulationer i originallitteratur om, at ductus endolymphaticus, ductus reuniei utriculuin et sacculum eller utriculoendolymphatic valve 44 spiller en stor rolle i MM (Harris, 1999). En række temporale undersøgelser af mennesker med blokering af disse steder har påvist, at der kun er signifikant forskel i procentdelen mellem MM-ramte og folk med normalt fungerende ører ved blokeringer af ductus endolymphaticus (Shimizu et al., 2011). MM-ramte med denne blokering er begrænset, og resultatet kan dermed kun potentielt forklare få MMtilfælde. Der er mange teorier og forskningsresultater omkring baggrunden for forstyrrelsen i endolymfen, men resultaterne af disse udelukker nødvendigvis ikke hinanden. MM og EFH kan muligvis have flere forskellige ætiologier og nogle af disse kan evt. spille ind samtidig. At MM besidder en kompleks ætiologi ses af mange som værende mest sandsynligt (Harris, 1999); (Paparella og Djalilian, 2002). I lang tid er EFH blevet tilskrevet en tydelig forbindelse til MMs ætiologi, men hvilken rolle EFH præcis spiller, står stadig uklart, og mange stillede spørgsmål er endnu ubesvarede. Til stadighed er mange nye observationer og interessante fund dukket op, og har medført nye spørgsmål. Dette har både skabt debat om tidligere fund og ført til nye hypoteser. Forskere sætter spørgsmål til, hvor stor en rolle EFH egentligt har, måske er EFH blot en tilstand, som opstår i et senere MM-stadie, som måske forværre sygdomsforløbet yderligere (Harris, 1999). Histologiske undersøgelser viser, at samtlige MMpatienter har haft EFH, men samtidig er EFH også blevet fundet på mennesker uden MM-symptomer (Coelho og Lalwani, 2008). Der findes andre former for undersøgelser 45 end de histologiske, som kan detektere EFH (også på levende patienter), men uanset undersøgelsesmetoder er der aldrig set et tilfælde af full-blown definite Ménière s disease uden, at EFH har kunnet påvises (Costa et al., 2002). Det er derfor usandsynligt, at MMs ætiopatogenese skyldes EFH direkte- alligevel er EFH et yderst interessant fund, da dette bevidner, at der opstår et overtryk i scala media. Det er vigtigt at huske på, at EFH blot er en anatomisk patologisk tilstand, og i princippet kan EFH være en følge af en dysfunktion i indre øre og ikke en årsag til den (Harris, 1999). Forskningen strækker sig bredt i forsøget på at finde MMs ætiopatogenese, og fokus er på emner som: genetik, immunologi, autoimmunitet, allergi, virus, betændelse, morfologi, homøostase, påvirkning fra andre sygdomme m.m. Vi vil her kort gennemgå nogle disse områdes større fund og resultater: 44 Dette er det engelske term. 45 Eksempelvis scanniger og 3D visualiseringer. 37

38 11.1 genetik og autoimmunitet Som skrevet i afsnit 5.7 har MM højst sandsynligt en hereditær sammenhæng. Derudover er MM blevet påvist at have et autosomalt, dominant mønster med en penetrans på 60 % (Semaan et al., 2005). Denne opdagelse antyder, at hver generation med arvelig MM vil opleve en tidligere debut samt en forværring af symptomer, sammenlignet med generationerne før (Morrison, 1995). Familiære studier viser, at der er flere gener involveret i en genetisk disponering af MM. Derudover mistænkes en genetisk prædisponering i form af en abnorm anatomi i det indre øre at øge chancerne for, at EFH kan udvikle sig. Eksempelvis kan dette ses histopatologisk i form af en kort eller en snæver aqueductus vestubuli, som vil medføre, at endolymfe flowet imod sacculus endolymphaticus nedsættes (Paparella og Djalilian, 2002). En snæver aquaductus vestibuli er ofte set hos MM-patienter (Gibson og Arenberg, 1997). MM er blevet associeret med HLA-antigener, herunder bl.a. HLA-A3, B7, CW7 og DR2. MM-ramte er påvist at have en større incidens af disse antigener (samt mange andre), set i forhold til kontrolgrupper. Dette indikerer, at et kandidatgen muligvis er lokaliseret på kromosom 6 (Semaan et al., 2005). I 2011 blev der påvist en større prævalens af patienter med autoimmune sygdomme blandt MM-patienter, sammenlignet med den generelle befolkning. Dette kunne tyde på, at autoimmunitet spiller en rolle i MMs ætiologi (Gazquez et al., 2011). I 1983 opstod teorien om, at autoimmunitet er forbundet med MM. Man mener derfor, at påvirkningen af det indre øre er en type 2 reaktion af antistoffer med antigener i vævet eller, en type 3 reaktion (Paparella og Djalilian, 2002). Indre øresygdomme er almindeligvis associeret med en bilateral cochleovestibulær dysfunktion, og evidens tyder på, at autoimmunitet spiller en væsentlig rolle blandt bilaterale MM-ramte. IgG autoantistoffer rettet mod P0 proteiner og 30-kDa proteiner er blevet fundet på patienter med bilateral MM, men ikke hos unilaterale patienter (Semaan et al., 2005). Autoimmune reaktioner er blevet set blandt patienter med MM-lignende tilstande, og EFH er blevet fremkaldt immunologisk ved injektion af antistoffer eller monoklonal (Gazquez et al., 2011). Skader og symptomer i det indre øre synes at være afhængig af den anatomiske lokalisation af den immune reaktion (Paperalla og Djalilian, 2002). Alt dette tyder på, at MM har en association til autoimmunitet Allergi I 1923 teoretiserede Wiliam W. Duke om allergiens og immunologiens rolle i MM. Først i 1970 erne dokumenterede studier en forbedring af vertigo, tinnitus og hørelse efter desensibilisering af inhalante 38

39 allergener og diæt med de fødevarer, der sandsynligvis giver allergiske reaktioner. En undersøgelse fra 2004 viste, at prævalensen af allergi blandt MM-patienter var signifikant større sammenlignet med kontrolgruppen. I tilfælde af, at sacculus endolymphaticus er immunologisk aktiv, vil der sandsynligvis komme en indtrængen af væsker i sacculus endolymphaticus, sekundært til et brud på Reissners membran (Keleş et al., 2004). Jf. afsnit 10, 1. hypotese. Der hersker stadig stor tvivl om, hvorvidt allergi har en ætiologisk rolle i MM (Paparella og Djalilian, 2002) Virus infektioner Teorien omkring virusinfektioners sammenhæng med MM går ud på, at en virus kan komme ind i indre øre via fenestra rotunda eller hæmatogent. Vira vil følge det endolymfatiske flow mod sacculus endolymphaticus og angribe denne, men kan derudover også angribe div. områder i det indre øre. Ifølge denne teori vil MM-symptomerne optræde værst i starten af sygdomsforløbet, grundet inflamatorisk og mikrovaskulært påvirkning af indre øre. Der findes svag evidens på dette område inkluderende mikrobiopsi af sacculus endolymphaticus uden kontrolgrupper, undersøgelsen viste cytomegalovirus-dna i 78 % på de medvirkende (Parparella og Djalilian, 2002). 12 Diskussion MM bliver ofte beskrevet som en sygdom, hvor der ikke findes megen viden. Siden Prosper Ménière i 1861 tilskrev de kendte triade-symptomer at skyldes en defekt i det indre øre, er der stadig mange ubesvarede spørgsmål, og på trods af de mange interessante opdagelser sidenhen er MM og EFH stadig idiopatisk. Endolymfe og det indre øres fysiologi er et komplekst emne. Flere af mekanismerne er svære at gennemskue, ny viden dukker løbende op, og derfor kan årsagen til en patologisk tilstand være svær at påvise. MM tilskrives en forstyrrelse i endolymfen, set i forbindelse med EFH. Der hersker stadig uenighed om MMs patofysiologi og ætiopatogenese, men den bliver anset for at være en forstyrrelse i endolymfen, hvor EFH er et resultat deraf. Den patologiske tilstand menes af have forbindelse til en dysfunktion af sacculus endolymphaticus, og adskillige studier er udført med afsæt i denne teori. Der findes flere velbegrundede hypoteser, og forskningen spreder sig i flere retninger om emnet. Der er fokus på immunologi, genetik, allergi, vira, osmose og biokemi. Nogle forskere hælder til, at flere faktorer kan være årsag til overtryk i endolymfen, enkeltvis eller i samspil med hinanden kan de danne grundlag for 39

40 MM på forskelligvis. Dette sætter spørgsmål til, hvorvidt MM overhovedet er én sygdom, eller om definitionerne hellere burde ændres. På trods af meget forskning bliver nye spørgsmål ved med at opstå, mens nogle af de tidligere forbliver ubesvaret. Som det kan ses igennem dette BA-projekt, er resultaterne af div. undersøgelser ofte uklare, varierende og til tider modstridende. Der er flere medvirkende faktorer til, at forskning i MM er kompleks. Bias ses i mange undersøgelser som en problematisk faktor. Ménière er kendt for at have en stor procentdel placeboeffekt, og samtidig mangler mange undersøgelser en kontrolgruppe. Alt tyder på, at psykiske faktorer har stor indflydelse, og denne kan komme til udtryk i forsøg med kontrolgrupper. Mange patienter oplever en reel forbedring alene som følge af konsultation og oplysning om sygdommen. Denne forbedring skyldes måske den afstressende effekt. De ekstremt individuelle og varierende MM-forløb gør forskningsresultater usikre, og i forbindelse med behandlingseffekt kan en vurdering af, om en reel forbedring er opnået være meget individuel. Selvfølgelig kan det måles, om antallet af vertigoanfald falder, og om patienterne personligt giver udtryk for en forbedring. Dog kan selve graden af anfald ikke måles, og det er ligeledes yderst problematisk at vurdere, om forbedringen også ville være tilstede uden behandling. At skaffe sikre resultater kræver observation gennem lang tid samt god anamnese. Patienter skal gerne følges gennem en årrække, før det mere sikkert kan vurderes, om vertigo er i egentlig bedring. Det er yderst vigtigt at følge forsøgspersonerne for at kunne vurdere effekten på lang sigt, men dette kan også være problematisk, da sygdommen er kendt for at brænde-ud. Incidensen for folk med definite Ménière s disease er begrænset. Det kan være svært at få nok deltagere i en undersøgelse, og mange undersøgelser bærer derfor præg af manglende patienter. Et andet dilemma er det diagnostiske problem. I de fleste undersøgelser bruges testpersoner diagnosticeret med AAO-HNSs kriterier. Dette gøres for at undersøgelsen er så valid som mulig, men dette kan være problematisk, da definitionen ikke er endegyldig og diagnosen svær at stille. Den stilles ofte i et medicinsk øjemed, med henblik på at behandle vertigo 46. På den baggrund udelukker det ikke, at folk med mono-syptomer ikke har MM, eksempelvis kan definitionerne af vestibulære og cochleære MM, diskuteres. Eksempelvis er en cochleær MM i direkte modstrid med AAO-HNSs, 1995 retningslinjer, hvor vertigo flere gange gerne skal være tilstede og gerne sammen med triade-symptomerne. Jf. afsnit 4.3. Når det er sagt, er retningslinjerne 46 Tinnitus og høretab behandles som det ville gøres uden MM var til stede. Dog kræver HA-behandling af MMpatienter særlige forhold jf. afsnittet symptomer, høretab. 40

41 fra 1995 blot retningslinjer, som blev lavet med henblik på at igangsætte et efterfølgende behandlingsforløb, eller til diagnosticering i forbindelse med forskning. De mere atypiske forløb kan have mange interessante aspekter, men i forbindelse med diagnosticering, med fokus på behandling, vil det være af mere uinteressant karakter, om denne defineres værende MM eller ej. I nogle tilfælde diagnosticeres dette som Menières syndrom, hvorefter evt. anden behandling kan igangsættes (Gates, 2006). Menière syndrom er defineret som MM med en kendt ætiologi. MMs ætiologi ses i dag som værende idiopatisk. Derfor kan definitionen på Menières syndrom adskilles fra MM. Antages der, at MMs ætiologi en dag blev kendt, ville Menières syndrom og MM teoretisk set være ens. Dette er problematisk. Problematikken kan føres over på diskussionen om, hvorvidt MM er én sygdom, eller måske skyldes forskellige former for dysfunktioner i det indre øre grundet forskellige ætiologiske årsager. Dermed kunne det måske være relevant at underinddele MM, eller at opdele nogle af tilstandene i flere sygdomme. Spørgsmålene omkring MMs ætiologi vurderes af flere som værende mange, og dette giver sygdommen dens komplekse karakter, der måske kan forklare de svingende resultater, (især) i forbindelse med behandling. Grunden til at en behandling virker på nogen og ikke på andre, kan evt. skyldes de forskellige årsager bag forstyrrelsen i endolymfen, patienter kan besidde. 13 Konklusion I vores gennemgang af MM har vi fået et godt overblik over publiceret litteratur og evidens inden for vores udvalgte emner. MM er siden 1861 stadig en kompleks størrelse. Sygdommens epidemiologi er svær at fastslå. Anamnesen bliver beskrevet som værende meget varierende. Symptomerne er fluktuerende, og det gør det yderst problematisk at definere den typiske MM. Diagnosen er svær at stille, fordi der ingen endegyldig og afgørende test eller undersøgelse findes. Den må stilles vha. grundig og præcis anamnese samt audiometri, og evt. via andre tests, som kan give en indikationer. Der findes mange MM-behandlingsmuligheder, årsagen hertil skyldes måske den ukendte ætiologi. Næsten alle specifikke MM-behandlinger stræber mod at nedsætte vertigoanfald. Fokus lægger mest på vertigo, da størstedelen af patienter finder det symptom værende det mest generende. Flere behandlinger virker til at have en effekt, men resultaterne er ofte usikre, præget af bias, manglende kontrolgrupper, for få deltagere eller andre fejl forbundet med undersøgelsesmetoder. Der findes endnu ingen reel kur mod MM. 41

42 På trods af en stor mængde publiceret litteratur i form af artikler og undersøgelser, findes der kun en begrænset mængde undersøgelser af høj kvalitet, og derfor munder de ud i mange spekulationer. MMs idiopatiske karakter samt div. faktorer 47 gør det generelt svært at lave MM-forskning af høj kvalitet. Adskillige Undersøgelser giver derfor ofte varierende eller modsigende resultater. Meget forskning er blevet lavet, og adskillige opdagelser er blevet gjort gennem tiden, og samtidig er mange hypoteser blevet afvist. MM skyldes højst sandsynligt en dysfunktion i endolymfe flowet, som er associeret med EFH. Sygdommens ætiologi ses stadig som værende idiopatisk, og spørgsmålene synes endnu at være mange. Set i sin helhed, er det sandsynligt, at MMs ætiopatogenese er kompleks, og at mange forskellige faktorer kan spille ind, og evt. komme til udtryk samtidig. 47 Jf. afsnit 12 for diskussion for uddybning af disse faktorer. 42

43 14 Litteraturliste A. Vassiliou, P. V. Vlastarakos, P. Maragoudakis, D. Candiloros, and T. P. Nikolopoulos. Meniere s disease: Still a mystery disease with difficult differential diagnosis. Ann Indian Acad Neurol 2011 Jan-Mar; 14(1): A.R. Møller, Berthold Langguth, Dirk Deridder, Tobias Kleinjung (eds). Textbook of Tinnitus. 311 DOI / _38, Springer Science+Business Media, LLC Aw Morrison, M E S Bailey, G A J Morrison. Familial Ménière's disease: clinical and genetic aspects. The Journal of Laryngology & Otology (2009), 123, doi: /s B. C. Okafor, Incidence og Menière's Disease. The Journal of Laryngology, Rhinology, and Otology 1984;98:pp: Bretlau P, Thomsen J, Tos M, Johnston N. J.. Placebo Effect in Surgery for Meniere s Disease: nine- Year Follow-up. American Journal of Otology 1989; 10(4): Burgess A, Kundu S. Diuretics for Ménière s disease or syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 4,. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. C. Herraiz, M. C. Tapia, G. Plaza. Tinnitus and Ménière s disease: characteristics and prognosis in a tinnitus clinic sample. Eur Arch Otorhinolaryngol (2006) 263: Daniel H. Coelho, MD; Anil K. Lalwani, MD. Medical Managment Of Ménière s Disease. The Laryngoscope 2008;118: Densert B, Sass K. Control of Symptoms in Patients With Meniere s Disease using middle ear pressure application: Two Years Follow up. Acta Otolarynogol 2001; 121: Dorthe Kjær og Christian Brahe Pedersen. Menieres sygdom, den kliniske effekt af gentamicinbehandling. Århus universitetshospital, Århus kommunehospital, øre- næse- halsafdelingen

44 Edwin M. Monsell; Thomas A. Balkany; George A. Gates; Robert A. Goldenberg; William L. Meyerhoff; John W. House. Comittee on Hearing and Equilibrium. Meniere s disease: Guidelines for the diagnosis and Evaluation of Therapy in Meniere's Disease. Otolaryngol Head Neck surg 1995;113: Elizabet Morales-Luckie, Arnulfo Cornejo-Suarez, Miguel A. Zaragoza-Contreras. Oral Admistration of Prednisone to Control Refractory Vertigo in Meniere s Disease: A pilot study. Otology and Neurotology 2005; 26: Erol Keles, Ahmet Gödekmerdan, Turgut Kalidağ, İrfan Kaygusuz, Şİnasİ Yalҫin, H. Cengİz Alpray, Murat Aral. Meniere s disease and allergy: allergens and Cytokines. The journal of Laryngology and Otology September 2004, Vol. 118, Gazquez I, Soto-Varela A, Aran I, Santos S, Batuecas A, et al. (2011) High Prevalence of Systemic Autoimmune Diseases in Patients with Menie`re s Disease. PLoS ONE 6(10): e doi: /journal.pone George A. Gates. Menieres s Disease Review J Am Acad Audiol 17:16-26(2006). Gibson WPR, Arenberg IK. Pathophysiologic theories in the etiology of Meniere s disease. Otolaryngol Clin N Am 1997;30(6):961 Grayson K. Rodgers, and Fred F. Telischi. Meniere d disease in Children. Otolaryngologic Clinics of North America, Volume 30, number 6 December Hagnebo C, Melin L, Larsen HC et al. (1997) The influence of vertigo, hearing impairment and tinnitus on the daily life of Meniere patients. Scand Audiol 26: Hamed Sajjadi, Michael M Paparella. Meniere s disease. Lancet 2008; 372: Hideo Shojaku, Yukio Watanabe, Hiroyuki Mineta, Mitsuhiro Aoki, Masahato Tsubota, Kazumichi Watanabe, Fumiyuki Goto og Koichiro Shigeno. Long-term effects of the Meniett device in Japanese patients with Meniere s disease and delayed endolymphatic hydrops reported by the Middle Ear Pressure Treatment Research Group of Japan. Acta Oto-Laryngologica, 2011; 131:

45 (Jf. Billag 2) Huang TS, Lin C. Revision endolymphatic sac surgery for recurrent Me nière s disease. Acta Otolaryngol Suppl. 1991;485: I. Syed, C. Aldren. Meniere s disease: an evidence based approach to assessment and management. Int J Clin Pract, February 2012, 66, 2, J. Cleas og P. H. Van De Heyning. A Review of Medical Treatment for Menieres Diseases. Acta Otolaryngol 2000: suppl 544: James A, Burton MJ. Betahistine for Ménière s disease or syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2011 Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD Jeffrey P. Harris. Meniere s Disease. Kugler Publications ISBN Kotimäki J, Sorri M, Aantaa E, Nuutinen J. Prevalence of Meniere disease in Finland. Laryngoscope 1999;109: Leonardo Manzari, Ann M. Burgess, Ian S. Curthoys. Vestibular Function in Lermoyez syndrome at attack. Eur Arch Otorhinolaryngol ; Lloyd B. Minor, David A. Schessel and John P. Carey. Ménière s disease. Curr Opin Neurol :9-16. M. Havia, E. Kentala, I. Pyykko. Hearing loss and tinnitus in Meniere s disease. Auris Nasus Larynx ; Marc A Thorp, Adrian L James. Proper Ménière. Lancet 2005; 366: Maroun T. Semaan, Kumar N Alagramam, Cliff A. Megerian. The basic science of Ménière s disease and endolymphatic hydrops. Curren Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery 2005, 13:

46 Martin Nue Møller, Per Cayé-Tomasen og Jens H. Thomsen. Overskæring af nervus vestibularis ved morbus Meniere. Videnskab og praksis 2009; McCombe, A. Baguley, D., Coles, R., Mckenna, L., McKinney, C. og Windle-Taylor, P. Guidelines for the Gradeing of Tinnitus severity: The results of a working group commission by the British Association of Otolaryngologists, Head and Neck Surgeons, 1999: Clin. Otolaryngol., vol. 26: , Medicin.dk, Infomatum A/S ISBN: Micheal M. Paparella, Hamid R. Djalilian. Etiology, Patophysiology of symptoms, and pathogenesis of Miniere s disease. Otolarygol Clin N Am 35, 2002; Micheal M. Paparella. Methods and Treatment og Meniere s Disease. Acta Otolaryngol (stockh) 1991: suppl. 485: Michel Lacour, Paul H van de Heyning, Miroslav Novotny, Brahim Tighilet. Betahistine in the treatment of Ménière s disease. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007:3(4) Morrison AW. Anticipation in Meniere s disease. J Laryngol Otol 1995; 109(6): Nakae K, Komatuzaki K. Epidemiological study of Meniere s disease. Pract Otol (Kyoto) 1984;69: Nakayama M; Suzuki M; Inagaki A; Takemura K; Watanabe N; Tanigawa T; Okamoto K; Hattori H; Brodie H; Murakami S. Impaired quality of sleep in Ménière s disease patients. J Clin Sleep Med 2010;6(5): Pullens B, Giard JL, Verschuur HP, van Benthem PP. Surgery for Ménière s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Pullens B, van Benthem PP. Intratympanic gentamicin for Ménière s disease or syndrome. Cochrane Database of Systematic. Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. 46

47 Pullens B, van Benthem PP. Intratympanic gentamicin for Ménière s disease or syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Pullens B, van Benthem PP. Positive pressure therapy for Ménière s disease or syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. Robert W. Baloh, MD. Prosper Ménière and His Disease. Arch Neurol. 2001;58: Robert Zachariae, Frank Mirz, Lars Vendelboe Johansen, Svend Erik Andersen, Peter Bjerring, Chr. Brahe Pedersen. Reliability and validity of a Danish adaptation of the Tinnitus Handicap Inventory. Scand Audiol 2000;29: Roberto Albera, Andrea Canale, Fiorella Parandero, Alessandro Ducati, Michele Lanotte. Surgical indication in Menie`re s disease therapy: clinical and epidemiological aspects. Eur Arch Otorhinolaryngol (2011) 268: Sady Selaimen da Costa, Luiz Carlos Alves de So de Sousa, Marcelo Ribeiro de Toledo Piza. Ménière's disease: overview, epidemiology, and natural history. Otolaryngol Clin N Am 35 (2002) Shakeel R. Saeed. Diagnosis and Treatment of Meniere s Disease (Fortnightly Review). British Medical Journal 1998; 316: Shigetaka Shimizu, Sebahattin Cureoglu, Shigetoshi Yoda, Mamoru Suzuki & Michael M. Paparella. Blockage of longitudinal flow in Meniere s disease: A human temporal bone study. Acta Oto- Laryngologica, 2011; 131: Stahle J, Stahle C, Arenberg IK. Incidence of Meniere s disease. Archives of Otolaryngology 1978;104(2): Thomsen J, Bretlau P, Tos M, Johnsen N. J.. Placebo effect in Surgery for Meniere s Disease. A Double-blinded Placebo Controlled Study on Endolymphatic Sac Shunt Surgery. Archives of Otolaryngology. 1981;107(5):

48 Vesterhauge, Søren. Morbus Meniere Behandlingsmæassige aspekter. Videnskab og praksis: Yoshida, T., Stephens, D., Kentala, E., Levo, H., Auramo, Y., Poe, D., Pyykko, I. Tinnitus complaint behaviour in long-standing Ménière s disorder: its association with the other cardinal symptoms. Clin Otolaryngol. 2011, 36, Anvendte billeder Billede 1: SDU logo: Danske_universiteter/Syddansk_Universitet Billede 2: Tegning af Rasmus Husted, Billede 3: Prosper Ménière: Billede 4: Venstre: normalt indre øre tryk. Højre: Endolymfatisk hydrops: jpg Billede 5: Meniett: 48

49 Bilag 1 Screenshots af billedkilder andvent igennem BA-prjoktet (undtagen af billede 2 da den er håndtegnet): Sreenshot af billede 1: universiteter/syddansk_universitet 49

50 Screenshot af billede 3: Screenshot af billede 4: 50

51 Sreenshot af billede 5: 51

52 Bilag 2 Eksempel på hjemmeside som redegører for forkellen mellem vertigo og altoforbi: 52