Praktisk vejledning 2: Rapportering af weight of evidence

Transkript

1 Praktisk vejledning 2: Rapportering af weight of evidence

2 JURIDISK MEDDELELSE Oplysningerne i denne praktiske vejledning udgør ikke juridisk rådgivning og repræsenterer juridisk ikke nødvendigvis Det Europæiske Kemikalieagenturs officielle holdning. Det Europæiske Kemikalieagentur påtager sig intet ansvar for indholdet af dette dokument. ANSVARSFRASKRIVELSE Dette er en oversættelse til arbejdsbrug af et dokument, som oprindeligt blev offentliggjort på engelsk. Det originale dokument findes på ECHA's hjemmeside. Praktisk vejledning 2: Rapportering af weight of evidence Reference: ECHA-10-B-05-EN ISBN-13: ISSN: Udstedelsesdato: Den 24. marts 2010 Sprog: DA Det Europæiske Kemikalieagentur, 2010 Forside Det Europæiske Kemikalieagentur Gengivelse er tilladt, hvis kilden angives i følgende form "Kilde: Det Europæiske Kemikalieagentur, og det meddeles skriftligt til ECHA s kommunikationsafdeling (publications@echa.europa.eu). Dette dokument bliver tilgængeligt på følgende 22 sprog: bulgarsk, tjekkisk, dansk, hollandsk, engelsk, estisk, finsk, fransk, tysk, græsk, ungarsk, italiensk, lettisk, litauisk, maltesisk, polsk, portugisisk, rumænsk, slovakisk, slovensk, spansk og svensk. Hvis du har spørgsmål eller kommentarer til dette dokument, er du velkommen til at sende dem (med reference og udstedelsesdato) ved hjælp af forespørgselsblanketten. Der er adgang til blanketten via Contact ECHA-siden på: DET EUROPÆISKE KEMIKALIEAGENTUR POSTADRESSE: P.O. BOX 400, FI HELSINKI, FINLAND Besøgsadresse: Annankatu 10, Helsinki, Finland

3 INDHOLDSFORTEGNELSE 1. INDLEDNING HOVEDPUNKTER, DER SKAL FORSTÅS Hvad er weight of evidence? Det juridiske grundlag for weight of evidence i henhold til REACH Hvorfor er weight of evidence -konceptet en fordel? FAKTORER, DER BIDRAGER TIL WEIGHT OF EVIDENCE Pålidelighed, tilstrækkelighed, relevans og mængde TRIN TIL OPBYGNING AF EN "WEIGHT OF EVIDENCE"-SAG Indsamling af alle relevante oplysninger Fagbøger & databaser Eksisterende undersøgelser gamle data Analogislutning (Q)SAR In vitro og nyudviklede forsøgsmetoder Historiske oplysninger om effekter på mennesker Vurdering af den samlede pakke med henblik på at drage en konklusion om en effektparameter Kumulativ vægt: Sammenholdning af oplysninger Hvordan håndteres modstridende undersøgelsesresultater Ekspertvurdering Indsendelse i IUCLID WEIGHT OF EVIDENCE I PRAKSIS Primære elementer i weight of evidence Erfaringer med registreringsdossierer Case-undersøgelse 1: tilstrækkelig anvendelse af en weight of evidence -tilgang...14 Case-undersøgelse 2: utilstrækkelig anvendelse af en weight of evidence -tilgang KONKLUSION YDERLIGERE OPLYSNINGER REFERENCER... 22

4 1. INDLEDNING Denne vejledning er en introduktion til begrebet weight of evidence og forklarer, hvordan det kan anvendes til at drage en konklusion om et stofs egenskab. Den indeholder en praktisk trin-for-trin-illustration af, hvordan du udarbejder en weight of evidence -pakke i henhold til bilag XI, 1.2, med henblik på at overholde oplysningskravene i kolonne 1 i bilag VII-X til REACH-forordning (EF) nr. 1907/2006. Oplysningerne i denne vejledning beskriver ikke kravene til at bestå kontrollen af teknisk fuldstændighed, der er illustreret i dossierindsendelsesvejledningen (nr. 5 Udarbejdelse af et teknisk dossier til registrering og PPORD-anmeldelse). Denne vejledning er et resultat af SIEF Awareness -kampagnen. Den sigter mod at hjælpe registranter med at overveje og anvende denne tilgang for (hvor det er muligt) at anvende oplysningernes vægt til at opfylde kravene i henhold til REACH og dermed undgå unødvendig testning med dyr. 1

5 2. HOVEDPUNKTER, DER SKAL FORSTÅS 2.1. Hvad er weight of evidence? Udtrykket weight of evidence er hverken en videnskabeligt veldefineret term eller et vedtaget formaliseret koncept, der er kendetegnet af definerede værktøjer og procedurer (Weed, 2005). En evidensbaseret tilgang involverer en vurdering af den relative værdi/vægt af flere tilgængelige oplysninger, der er blevet indhentet og indsamlet i tidligere trin. Derfor skal hver oplysning tildeles en værdi. Denne vægt/værdi kan tildeles enten objektivt ved at anvende en formaliseret procedure eller ved at anvende ekspertvurderinger. Den vægt, der tildeles den tilgængelige evidens, er påvirket af faktorer, såsom datakvaliteten, resultaternes konsekvens, virkningernes art og alvor og oplysningernes relevans for den pågældende regulatoriske effektparameter. En definition af weight of evidence er: den proces, hvorved forskellige oplysningers styrker og svagheder overvejes med henblik på at drage og understøtte en konklusion vedrørende en egenskab ved stoffet. Inden for REACH-lovgivningen er den såkaldte weight of evidence -tilgang en komponent i beslutningstagningsproceduren vedrørende stoffets egenskaber og dermed en vigtig del af kemikaliesikkerhedsvurderingen. I lovteksten er anvendelsen af weight of evidence -tilgangen i henhold til bilag XI en mulighed for at opfylde oplysningskravene i henhold til bilag VII til X. Måden, hvorpå weight of evidence implementeres, afhænger af sagen. Den påvirkes af forholdet mellem den nødvendige mængde oplysninger og vigtigheden af den beslutning, der skal tages, samt sandsynligheden for og konsekvenserne af en forkert beslutning taget på baggrund af disse oplysninger. Det er vigtigt at dokumentere og kommunikere på en pålidelig, fyldestgørende og gennemsigtig måde, hvordan den evidensbaserede tilgang blev anvendt. Hvis der gives et rationale for at vise, at sådanne data i tilstrækkelig grad beskriver REACH-effektparametre, der giver anledning til bekymring, er yderligere oplysninger om den pågældende effektparameter muligvis ikke nødvendige. Weight of evidence er nært forbundet med integrerede test-/informationsstrategier (ITS), idet den tilgængelige evidens kan medvirke til at bestemme de eventuelle efterfølgende forsøgstrin Det juridiske grundlag for weight of evidence i henhold til REACH I henhold til REACH-forordningen, bilag XI, er tilgangen en mulighed for at overholde informationskravene (bilag VII-X). GENERELLE REGLER FOR TILPASNING AF STANDARDTESTPROGRAMMET I BILAG VII-X 2

6 BETINGELSER FOR UNDTAGELSE FOR TESTNING: 1.2. "Weight of evidence" Flere uafhængige oplysningskilder kan tilsammen have tilstrækkelig vægt ( weight of evidence ) til, at man kan formode/konkludere, at et stof har eller ikke har en bestemt farlig egenskab, mens oplysningerne fra hver enkelt kilde alene betragtes som utilstrækkelige til at understøtte denne opfattelse. Nyudviklede forsøgsmetoder, der endnu ikke indgår i forsøgsmetoderne i artikel 13, stk. 3, eller en international forsøgsmetode, der er godkendt af Kommissionen eller agenturet som tilsvarende, kan have tilstrækkelig weight of evidence og føre til den konklusion, at et stof har eller ikke har en bestemt farlig egenskab. Når der foreligger tilstrækkelig weight of evidence for, om en bestemt farlig egenskab er til stede eller ikke er til stede: - skal yderligere testning på hvirveldyr vedrørende den pågældende egenskab undlades - kan yderligere testning, der ikke omfatter hvirveldyr, undlades. I alle tilfælde fremlægges tilstrækkelig og pålidelig dokumentation. Denne tekst fra REACH understreger det juridiske grundlag for muligheden for at anvende en weight of evidence -tilgang til at opfylde oplysningskravene. Den henviser specifikt til anvendelse af evidens fra flere kilder, hvor oplysninger fra hver enkelt af kilderne hver for sig kan anses for utilstrækkelig. Hvis der foreligger tilstrækkelig weight of evidence, kan testning med dyr udelades Hvorfor er weight of evidence -konceptet en fordel? Weight of evidence -konceptet giver mulighed for at anvende mindre pålidelige oplysninger/undersøgelser, når de sammenholdes med andre oplysninger. Dette er nyttigt ved udvikling af en integreret teststrategi. Hvis oplysningerne bedømmes som egnede, er yderligere testning muligvis ikke nødvendig.

7 3. FAKTORER, DER BIDRAGER TIL WEIGHT OF EVIDENCE 3.1. Pålidelighed, tilstrækkelighed, relevans og mængde Kriterierne for bedømmelse af evidens afhænger af dens pålidelighed, relevans og tilstrækkelighed (se Vejledning om oplysningskrav og kemikaliesikkerhedsvurdering, kapitel R.4). Pålidelighed måles som undersøgelsens kvalitet, den anvendte metode, rapporteringen af resultaterne og konklusionen. Klimisch et al, 1997 definerede den som evaluating the inherent quality of a test report or publication relating to preferably standardised methodology and the way that the experimental procedure and results are described to give evidence of the clarity and plausibility of the findings. [vurdering af den inhærente kvalitet af en forsøgsrapport eller publikation vedrørende fortrinsvis standardiseret metodik og den måde, hvorpå eksperimentproceduren og resultaterne er beskrevet med henblik på at give evidens for resultaternes klarhed og troværdighed.] Ved kommunikation af pålidelighed skal Klimisch-skalaen anvendes: 1 = pålidelig uden begrænsninger, 2 = pålidelig med begrænsninger, 3 = ikke pålidelig, 4 = kan ikke fastslås. Andre eksempler på værktøjer til identifikation af kvaliteten omfatter Hills kriterier for vurdering af kausalitet i epidemiologiske data (Hill 1965), rangordning af kemikalier på baggrund af deres endokrine potentiale (Calabrese et al, 1997) og vurdering af økologisk risiko (Menzie et al, 1996). Relevans dækker det omfang, hvori data og forsøg er passende for en bestemt fareidentifikation eller risikokarakterisering. Eksempler på emner, der kan overvejes ved vurdering af relevans, omfatter: - relevans af forsøgsmaterialet: det skal svare til det indsendte stofs identitet, - relevans af forsøgsmetoden og -betingelserne: de må ikke afvige for meget fra de internationalt vedtagne forsøgsvejledninger, og stoffet skal ligge inden for metodens anvendelsesområde osv. - relevans af effektparameteren: de virkninger, der tjekkes i en undersøgelse, skal være tydeligt relateret til stoffets toksicitet (f.eks. fysiske virkninger, virkninger som følge af komplicerende faktorer er ikke relevante) - relevans af alternative metoder: f.eks. ved anvendelse af (Q)SAR, analogislutning, kategorier eller in vitro-tilgange skal de bekræftes, at de kan anvendes til stoffet (f.eks. (Q)SAR-modellers anvendelsesdomæne, kategoriens konsistens, relevans af in vitro-virkningerne). Tilstrækkelighed er i al væsentlighed oplysningers anvendelighed med henblik på fare- og risikovurdering. De tilgængelige data skal muliggøre klar beslutningstagning om, 4

8 hvorvidt stoffet opfylder kriterierne for klassificering og muliggør udledning af passende DNEL/PNEC-værdier til risikovurdering. Mængde er også et kriterium, der bør overvejes ved vurdering af evidensens styrke. Den samlede weight of evidence henviser til mere end en undersøgelse/oplysning jo mere, jo bedre - især hvis der forekommer modstridende oplysninger. 4. TRIN TIL OPBYGNING AF EN "WEIGHT OF EVIDENCE"-SAG 4.1. Indsamling af alle relevante oplysninger Ved opbygning af weight of evidence -sagen skal registranten indsamle alle oplysninger fra alle mulige kilder, herunder: publiceret litteratur, analogislutning fra kemiske analoger/homologer, (Q)SAR-forudsigelser, data fra eksisterende undersøgelser, in vitro-undersøgelser, epidemiologiske data/data fra menneskers erfaring osv. Generelt gælder det, at jo flere oplysninger, jo bedre. I henhold til REACH er registranterne forpligtet til at indsamle alle relevante oplysninger om stoffets fysisk-kemiske egenskaber og (øko)toksikologiske virkninger. Følgende kilder kan give nyttige oplysninger: Fagbøger Databaser Analogislutning (Q)SAR Undersøgelser vurderet til (2), 3 & 4 på Klimisch-skalaen Nyudviklede forsøgsmetoder Epidemiologiske undersøgelser og andre oplysninger om effekter på mennesker. Registranten er forpligtet til at bekræfte, at han er i retmæssig besiddelse af eller har tilladelse til at anvende disse data med henblik på registrering i henhold til artikel 10 i REACH (se også REACH Vejledning om datadeling) Fagbøger & databaser I tilfælde af grundigt undersøgte kemikalier kan det være acceptabelt at anvende værdier for fysisk-kemiske, toksikologiske og økotoksikologiske parametre, der er opnået ud fra data, der er gennemgået af faglige kolleger. Det er hensigtsmæssigt at tildele disse kilder til data, der er gennemgået af faglige kolleger, en pålidelighedsvurdering på (2) pålidelig med begrænsninger, da det antages, at flere datakilder er blevet gennemgået, at forsøgsstoffets identitet og forsøgsmetodik for stoffet er blevet vurderet, og at der er valgt en pålidelig og repræsentativ værdi for effektparameteren. Det skal være angivet i fagbogens indledning eller indeholdt i

9 resumeoplysningerne for en database på nettet, om der er foretaget en sådan gennemgangsproces. Egnede referencebøger og datasamlinger, der indeholder fysisk-kemiske data, der er gennemgået af faglige kolleger, er anført i Vejledning om oplysningskrav og kemikaliesikkerhedsvurdering, kapitel R7a, tabel R "Sources of physico-chemical data. Databaser på nettet, såsom dem, der er tilgængelige via OECD s echemportal på er nyttige datakilder, især hvis de indeholder en henvisning til den værdi, de har valgt. Da disse databasekilder sædvanligvis i sig selv er sekundære datakilder, skal den originale datakilde kontrolleres, og der skal henvises til den, i stedet for at citere databasen direkte (eller den sekundære kilde uden at hente den). Databaser som disse er værdifulde ressourcer, der primært bør anvendes som kilde til at fremhæve, hvor der findes tilgængelige data. Når der udelukkende anvendes data fra sekundære kilder, er det afgørende, at der opstilles en weight of evidence -tilgang for at fastslå, at der er valgt en passende værdi for den pågældende effektparameter. Det accepteres normalt ikke at anvende en enkelt sekundær kilde, der er gennemlæst af faglige kolleger, uden yderligere bevismateriale. Den tekniske dossier skal indeholde værdier, der er taget fra flere velunderbyggede datakilder, ud over baggrundsdata, såsom produktionsdata, pålidelige QSARforudsigelser og/eller data fra kilder, der muligvis ikke er gennemgået af faglige kolleger. Værdier for fysisk-kemiske egenskaber, der er taget fra materialesikkerhedsdatablade (MSDS er), og alle andre virksomhedsrelaterede tekniske data kan kun tildeles en pålidelighedsvurdering på (4), kan ikke fastslås, medmindre der gives detaljerede oplysninger, såsom eksperimentmetodikken og forsøgsstoffet, der muliggør udarbejdning af et (fyldestgørende) undersøgelsesresume og en uafhængig vurdering af undersøgelsens pålidelighed. Det skal understreges, at det er vanskeligt at drage generelle konklusioner vedrørende hver datakildes pålidelighed i forbindelse med en enkelt parameter, og korrekturlæserne skal bestræbe sig på at sikre, at forsøgsstoffets identitet, forsøgsmetoden og resultaterne er pålidelige Eksisterende undersøgelser gamle data Der findes ingen definition af en gammel undersøgelse, men der kan skelnes mellem undersøgelser, som er udført i overensstemmelse med principperne for god laboratoriepraksis (GLP) i henhold til direktiv 2004/10/EF, og undersøgelser, der er udført før vedtagelsen af GLP-ordningen (1987). Pålideligheden af ikke-glpundersøgelser bør vurderes fra sag til sag med Klimisch-bedømmelsessystemet og afhænger i høj grad af undersøgelsesrapportens kvalitet. Der kan også skelnes mellem undersøgelser, der er udført i overensstemmelse med de nyeste af Kommissionens forordninger eller OECD s vejledninger, og dem, der er udført i henhold til tidligere versioner af vejledningerne. Ækvivalensen med den nye vejledning bør overvejes fra sag til sag. I bilag XI, punkt 1.1, kan anvendelse af eksisterende data anses som en gyldig begrundelse for, at testning ikke er videnskabeligt begrundet, hvis de oplistede betingelser er overholdt.

10 Data fra gamle undersøgelser, som ikke blev udført i henhold til de nuværende forsøgsvejledninger, er muligvis mindre pålidelige eller relevante, eftersom den vejledning/metode, der blev fulgt, eventuelt ikke er i tråd med de nyere vejledninger/metoder. Især kan rapportering og kvalitetssikring være mangelfuld. Derfor er sådanne undersøgelsers pålidelighed muligvis mindre, hvilket kan gøre dem utilstrækkelige til at blive anset som primære undersøgelser. De kan imidlertid være tilstrækkelige til en weight of evidence -tilgang eller som baggrundsundersøgelser. For at gøre ECHA i stand til at vurdere disse ikke-standarddata skal registranten indsende så meget dokumentation som muligt, som bør omfatte en detaljeret beskrivelse af undersøgelsen, forsøgsmetoden og -materialet, eventuelle afvigelser eller abnormiteter osv. Hvis der ikke er tilstrækkeligt med oplysninger til at dokumentere et fuldstændigt fyldestgørende undersøgelsesresume i IUCLID, er det bedre at indsende undersøgelsen som en baggrundsundersøgelse Analogislutning I forbindelse med weight of evidence kan det overvejes at anvende analogislutning fra et analogt kemikalie eller en analog kemikaliekategori (se Vejledning om oplysningskrav og kemikaliesikkerhedsvurdering, kapitel R.6 og Praktisk vejledning 6: Rapportering af analogislutning og kategorier) (Q)SAR En gyldig (Q)SAR-forudsigelse kan være yderligere evidens at tage i betragtning i en weight of evidence -tilgang. Der findes yderligere vejledning om anvendelsen af (Q)SAR-data hos ECHA (se Vejledning om oplysningskrav og kemikaliesikkerhedsvurdering, kapitel R.6 og Praktisk vejledning 5: Rapportering af (Q)SAR er). Et eksempel på anvendelse af (Q)SAR er i en weight of evidence -tilgang er det (Q)SAR-baserede screeningskriterium for identifikation af stoffers persistens (P og vp). De samlede resultater af de tre frit tilgængelige beregningsmodeller BIOWIN 2, 6 og 3 i EPI suite-softwaren (US-EPA 2000) kan anvendes til at bestemme, om der er sandsynlighed for, at P-kriteriet er overholdt. Der findes yderligere oplysninger om tilgangen i tabel R og side 23 i Vejledning om oplysningskrav og kemikaliesikkerhedsvurdering: Kapitel R.11: PBT Assessment In vitro og nyudviklede forsøgsmetoder In vitro-forsøg kan være en kilde til evidens i en weight of evidence -sag. Der findes yderligere oplysninger om anvendelsen af in vitro-forsøg i Praktisk vejledning 1: Rapportering af in vitro-data. I henhold til punkt 1.2 i bilag XI til REACH kan nyudviklede forsøgsmetoder, der endnu ikke er inkluderet i de forsøgsmetoder, som omtales i artikel 13, stk. 3, og som stadig kan være i det prævaliderede stadium, overvejes i en weight of evidence -tilgang.

11 Historiske oplysninger om effekter på mennesker I henhold til bilag XI, 1.1.3, kan der anvendes historiske oplysninger om effekter på mennesker til at begrunde, at testning ikke er videnskabeligt begrundet, hvis de anførte betingelser er opfyldt. Det kan være nyttigt at inkludere epidemiologiske data og andre erfaringer med eksponering af mennesker, såsom uheldsbetinget forgiftning eller erhvervsmæssig eksponering, kliniske undersøgelser eller case-rapporter i en weight of evidence - tilgang. Der skal fremlægges tilstrækkelig og pålidelig dokumentation vedrørende kriterierne i henhold til bilag XI, 1.1.3, til vurdering af oplysningernes tilstrækkelighed Vurdering af den samlede pakke med henblik på at drage en konklusion om en effektparameter Kumulativ vægt: Sammenholdning af oplysninger Tilgængelige data, der hver for sig og i sig selv muligvis ikke er tilstrækkelige til at blive betragtet som primære undersøgelser, kan imidlertid give tilstrækkeligt med oplysninger, når de anvendes sammen med andre undersøgelser, dvs. således at de muliggør en "weight of evidence"-analyse. Eksempler på undersøgelser, der er utilstrækkelige til at blive primære undersøgelser, omfatter: - Problematiske forsøg: Hvis der ikke kan foretages en rimelig vurdering af eksponeringskoncentrationen, skal forsøgets resultat betragtes med skepsis, medmindre det indgår i en weight of evidence -tilgang. - Undersøgelser vurderet til (2), 3 & 4 på Klimisch-skalaen. - Undersøgelser, der udføres i henhold til ikke-standardvejdledninger. Med den kumulative vægt oplysningerne er det muligt at opfylde et bestemt oplysningskrav i REACH. Der kan være flere tilgængelige undersøgelser vedrørende det samme forsøgsstof og den samme effektparameter, der ikke bedømmes fuldstændigt pålidelige. Når undersøgelsernes resultater anvendes sammen, kan de imidlertid vise en virkning i ca. den samme koncentration og på samme tidspunkt. I disse tilfælde kan det være begrundet at anvende alle undersøgelserne samlet til at konkludere i forbindelse med en bestemt effektparameter. Eksempler: 1) Validerede data om toksicitet for fisk er kun tilgængelige for et kort eksponeringsregiment (f.eks. 24 timer). Der findes muligvis tilgængelige forsøg på over 96 timer, der ikke anses for pålidelige (f.eks. på grund af ringe dokumentation), men som giver oplysninger om, at den primære virkning sker inden for de første 24 timer. I dette tilfælde kan 24 timers-værdien anvendes.

12 2) Der er tilgængelige toksicitetsdata for flere tidspunkter fra et 72 timers-forsøg. I dette tilfælde kan tid-virkning-kurven eventuelt muliggøre ekstrapolation af 96 timers-værdien. Ved vurdering af eksisterende data er det almindeligt, at det ikke er alle oplysninger om undersøgelsen, som er tilgængelige for en fuldstændig vurdering, nærmere betegnet alle de ovenstående betragtninger. Undersøgelsen kan imidlertid være af udmærket kvalitet, hvilket kan betyde, at den overvejes til anvendelse som en del af en weight of evidence -tilgang. Under disse omstændigheder skal der være tilgængelige primære oplysninger for at give tiltro til, at de underliggende data er af udmærket kvalitet. Under sådanne omstændigheder er det afgørende at vide, at forsøget er udført i henhold til standardforsøgsvejledninger. Undersøgelsesmetoden skal rapporteres. Desuden skal de primære oplysninger også angives i det tekniske dossier (der findes yderligere vejledning i afsnit 8 af Vejledning om registrering). Disse er 1) identifikation af forsøgsstoffet, 2) prøvens renhed, 3) forsøgsorganismen og 4) forsøgets varighed Hvordan håndteres modstridende undersøgelsesresultater Der bør anvendes en weight of evidence -tilgang, når der er flere tilgængelige undersøgelser, som giver modstridende resultater. Den vægt, som hver undersøgelse tillægges, afhænger af den enkelte sag og af forsøgsmetoden, datakvaliteten og den pågældende effektparameter. For eksempel er det kendt, at forsøget med let bionedbrydelighed er en stringent forsøgsmetode. Hvis du har seks undersøgelser af ringe kvalitet, som viser, at et stof ikke er let bionedbrydeligt, og en undersøgelse af udmærket kvalitet, hvor der anvendes en forsøgsmetode anbefalet i henhold til REACH, og som viser let bionedbrydelighed, vil der normalt blive draget en konklusion om let bionedbrydelighed som følge af denne forsøgsmetodes stringens Ekspertvurdering Ekspertvurdering er afgørende ved opbygning og bedømmelse af weight of evidence - pakken. For eksempel er anvendelsen af velfunderet videnskabelig bedømmelse vigtig ved vurdering af pålidelighed, relevans og tilstrækkelighed, integration og sammenligning af forskellige oplysninger og tildeling af vægt til hver oplysning. Den person, der foretager ekspertvurderingen, skal have ekspertise inden for den eller de relevante effektparametre og undersøgelsesmetoder. Eksperten skal vurdere de tilgængelige datas pålidelighed, relevans og tilstrækkelighed og bedømme, om den samlede evidens er tilstrækkelig til at drage en konklusion om stoffets egenskaber eller potentielle virkninger. I vurderingsprocessen af alle tilgængelige oplysninger i henhold til bilag VI, trin 1, i REACH-forordningen kan data fra andre kilder end forsøg, der specifikt vedrører en effektparameter, og som er beskrevet i bilag VII-X anvendes til weight of evidence. I tilfælde, hvor forsøgsdata i henhold til REACH-krav eventuelt ikke er tilgængelige eller ikke muliggør en solid konklusion, kan anvendelse af andre oplysninger (fra andre kilder end forsøg, som vedrører en effektparameter, og som giver værdifulde oplysninger) og anvendelse af ekspertvurdering gøre det muligt at nå en konklusion. For at gøre denne ekspertvurdering gennemsigtig og forståelig er det afgørende, at alle anvendte oplysninger, alle udførte trin i vurderingsprocessen og alle dragne konklusioner er dokumenteret og begrundet fuldt ud i det tekniske dossier.

13 Eksempel på ekspertvurdering Her er et eksempel på en konklusion, der er opnået ved anvendelse af ekspertvurdering af en weight of evidence -tilgang til in vivo-øjenirritation hos kaniner: - Vurdering af eksisterende undersøgelser med dyr (in vivo-forsøg): akut hudirritation hos rotter og kaniner var negativ, muse-llna viste, at der var tale om et potentielt hudsensibiliserende stof. - Andre tilgængelige data (fra sikkerhedsdatablade, database- og internetsøgninger) indikerede negativ hudirritation, positiv øjenirritation og hudsensibilisering. - Analyse af SAR (ved anvendelse af DEREK 1 ): ingen strukturel advarsel om øjenirritation; - In vitro-øjenirritation negativ - Enkelforekomst af eksponering for mennesker positiv - Fysisk-kemiske egenskaber hydrolytisk ustabil Efter gennemgang af evidensen blev det konkluderet, at stoffet kan forårsage øjenirritation hos mennesker, og derfor blev det vurderet, at yderligere in vivo-testning for øjenirritation ikke var nødvendig Indsendelse i IUCLID Efter de foregående trin er næste trin ved anvendelse af weight of evidence" til opfyldelse af informationskravene til en effektparameter at indsende weight of evidence -sagen i effektparameterafsnittet af IUCLID5-dossieret. For hvert evidensmateriale skal registranten oprette individuelle effektparameterundersøgelsesposter. Hver post skal flagmarkeres som weight of evidence, og derefter skal der inkluderes oplysninger i form af fyldestgørende undersøgelsesresumeer (=samme felter som ved en primær undersøgelse). Dette er også tilrådeligt i forbindelse med dossierer vedrørende 1-10 tons, om end det ikke er et krav i henhold til den juridiske tekst. Hver effektparameterundersøgelsespost, der er indsendt som en del af en weight of evidence -tilgang, skal udfyldes i henhold til bestemmelserne om kontrol af teknisk fuldstændighed (TCC). Ellers består den ikke TCC (se Vejledning i dataindsendelse 5 Udarbejdning af et teknisk dossier til registrering og PPORD-anmeldelse, version 2.2). Hvis niveauet af dokumentation, der er tilgængelig for en undersøgelse, som du ønsker at inkludere i en "weight of evidence"-tilgang, ikke er tilstrækkeligt til at opfylde kravene til et fyldestgørende undersøgelsesresume, kan du overveje at udarbejde et undersøgelsesresume, der indeholder de detaljer, du har, og flagmarkere det som baggrundsundersøgelse i stedet for weight of evidence. (Bemærk, at indsendelse af baggrundsundersøgelser alene for en effektparameter ikke er tilstrækkeligt). Hvis selv de minimale IUCLID-felter, som kræves for et standardundersøgelsesresume (se IUCLID-brugermanualen) ikke kan udfyldes, kan registranten alternativt vælge purpose flag som weight of evidence og vælge Data waiving som: undersøgelse ikke videnskabeligt begrundet. Registranten skal i dette tilfælde udfylde Justification for Data 1 Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge [deduktiv risikovurdering ud fra allerede eksisterende viden], et computerprogram, der ud fra analyse af den kemiske struktur forudsiger, om et kemikalie er toksisk for mennesker, andre pattedyr og bakterier.

14 waiving : for eksempel the information does not come from a test report, and the minimum fields required cannot be filled in. Andre felter i blokkene administrative data (såsom study result type og reliability ), data source, materials and methods og results and discussion skal så vidt muligt udfyldes. For yderligere oplysninger henvises til afsnit 4.4.3, side 47-50, i Vejledning i dataindsendelse 5 Udarbejdning af et teknisk dossier til registrering og PPORDanmeldelse (version 2.2). For at oprette en effektparameterundersøgelsespost skal du gå til trædiagrammet i stofafsnittet og klikke på det relevante effektparameterafsnit. Højreklik og vælg New endpoint study record. Indtast effektparameterpostens navn, og vælg ok. Indstil flagmarkeringen til weight of evidence, og vælg all fields i detaljeringsniveauindikatoren i menubjælken. Sæt hak i robust study summary. Efter udfyldning af alle nødvendige felter vedrørende det fyldestgørende undersøgelsesresume gemmer du og fortsætter med at oprette en ny effektparameterundersøgelsespost for den næste undersøgelses-/oplysningskilde, der udgør weight of evidence -sagen. Fortsæt med at oprette effektparameterundersøgelsesposter for hvert af de evidensmaterialer, der ligger til grund for effektparameterpakken. Hvis det ikke er muligt at udfylde alle de nødvendige felter for det fyldestgørende undersøgelsesresume, vælger du enten en flagmarkering, som angiver en supporting study i stedet for weight of evidence eller vælger flagmarkering som weight of evidence og Data waiving: study not scientifically justified med en begrundelse.

15 Endelig opretter du et Endpoint study summary, for at give en gennemgang af de samlede oplysninger, der er inkluderet i de forskellige effektparameterundersøgelsesresumeposter, som er flagmarkeret weight of evidence, og inkluderer detaljerede oplysninger om rationalet for at drage en konklusion ud fra denne evidens. Registranten skal anvende de oplysninger, der er tilgængelige i effektparameterundersøgelsesposterne til weight of evidence -sagen. Den skal være veldokumenteret, og alle undersøgelser skal være beskrevet med henblik på at begrunde den endelige konklusion. Der findes vejledning om, hvordan effektparameterresumeerne udfyldes teknisk, i afsnit E i IUCLID-brugermanualen under endpoint summary record -vejledning, der er specifik for hver effektparameter. Det er værd at bemærke, at oplysninger, der medtages i effektparameterresumeet i IUCLID5, automatisk kan ekstraheres til specifikke afsnit i kemikaliesikkerhedsrapporten ved anvendelse af CSR-plug-in. Feltet Key value for chemical safety assessment skal mindst udfyldes i forbindelse med de effektparametre, der anvendes som relevante input-parametre ved kemikaliesikkerhedsvurderingen.

16 5. WEIGHT OF EVIDENCE I PRAKSIS Dette afsnit har til hensigt at give en sammenfatning og større forståelse for, hvad ECHA især forventer af de registranter, der anvender weight of evidence -tilgangen, samt at reflektere over vores hidtidige erfaringer Primære elementer i weight of evidence Nogle af de primære aspekter, som ECHA forventer af registranterne: - At de indsender weight of evidence -pakken i dossieret korrekt ved at oprette individuelle effektparameterundersøgelsesposter for hvert evidensmateriale. Disse skal være complete [fuldstændige] i henhold til bestemmelserne om kontrol af teknisk fuldstændighed (TCC), dvs. de skal opfylde kravene til et fyldestgørende undersøgelsesresume. Ellers er der en risiko for, at dossieret ikke består kontrollen af den tekniske fuldstændighed (TCC). Registranten skal også udarbejde et effektparameterundersøgelsesresume, hvor resultaterne vedrørende effektparameteren er opsummeret, samt rationalet for den konklusion, som registranten drager. - At der indsendes tilstrækkeligt med data for hver del af weight of evidence - sagen til at sætte ECHA i stand til at vurdere det samlede evidensmateriale, og at de samlede oplysninger muliggør en rationel bedømmelse af stoffets fysiskkemiske, økotoksikologiske og toksikologiske (farlige) egenskaber. - At registrantens bedømmelse er tydeligt dokumenteret og rapporteret, således at ECHA er i stand til at foretage en neutral vurdering af det samlede evidensmateriale Erfaringer med registreringsdossierer Vurderet på basis af vores hidtidige erfaringer med anvendelse af weight of evidence anvender registranterne ikke denne tilgang korrekt til at få mest muligt ud af flere kilder med utilstrækkelige eksisterende oplysninger. Nogle registranter indsender kun en effektparameterundersøgelsespost til deres "weight of evidence"-sag. ECHA godkender kun en weight of evidence -tilgang, hvis den er underbygget af flere effektparameterundersøgelsesposter sammen med passende dokumentation for de forskellige kilder til evidens. Generelt er det detaljeringsniveau, der indsendes af registranterne, utilstrækkeligt til at understøtte den præsenterede evidens. I mange tilfælde er det således ikke muligt for ECHA at vurdere registrantens konklusioner. Registranterne flagmarkerer ofte en effektparameterundersøgelsespost som weight of evidence i stedet for Data waiving for at forklare, at forsøget ikke er udført i henhold til 13

17 kolonne 2 i bilag VII-X. Især når der kan anvendes væsentlig argumentation til at begrunde ikke at udføre et forsøg på basis af manglende eksponering, skal registranterne ikke flagmarkere en effektparameterundersøgelsespost som 'weight of evidence' men bør i stedet angive en dataudeladelse og vælge årsagen exposure considerations'. De skal derefter fremlægge tilstrækkelig kvantitativ begrundelse på grundlag af det eller de eksponeringsscenarier, der er opstillet i kemikaliesikkerhedsrapporten (CSR) Case-undersøgelse 1: tilstrækkelig anvendelse af en weight of evidence -tilgang Case-undersøgelsen nedenfor illustrerer en situation, hvor weight of evidence - tilgangen ifølge ECHA var anvendt korrekt. Mere specifikt er denne illustration baseret på to effektparameterundersøgelsesposter, som præsenteres i forbindelse med effektparameteren vandopløselighed, samt et ledsagende effektparameterundersøgelsesresume. Den første effektparameterundersøgelsespost (a) er et eksperimentresultat for et strukturelt beslægtet stof (analogislutning), formålsflagmarkeringen er weight of evidence, der er sat hak i afkrydsningsfeltet til fyldestgørende undersøgelsesresume, og det viste oplysningsfelt er valgt som all fields. I dette tilfælde var alle de relevante felter, der skal udfyldes i forbindelse med et fyldestgørende undersøgelsesresume (RSS), udfyldt, herunder registrantens fortolkning og konklusion. En registrant kan med fordel også vedhæfte et baggrundsdokument eller en baggrundsrapport i effektparameterundersøgelsesposten.

18 Effektparameterundersøgelsespost (b) vedrørte en (Q)SAR-forudsigelse. Igen var formålsflagmarkeringen sat til weight of evidence, og alle de nødvendige felter til et fyldestgørende undersøgelsesresume var udfyldt.

19

20 Effektparameterresumeet blev oprettet og omfattede de primære resultater af de enkelte effektparameterundersøgelsesposter. Her var registranten i stand til yderligere at dokumentere, hvordan han ud fra weight of evidence konstaterede denne bestemte egenskab ved stoffet. 17

21 5.4. Case-undersøgelse 2: utilstrækkelig anvendelse af en weight of evidence -tilgang Case-undersøgelsen nedenfor illustrerer en situation, hvor weight of evidence - tilgangen ifølge ECHA ikke blev anvendt korrekt. Bemærk, at ikke alle IUCLIDskærmbilleder er vist her, eftersom mange af felterne var tomme. Dette var den eneste effektparameterundersøgelsespost, der var flagmarkeret som "weight of evidence", og som indeholdt en eksperimentundersøgelse med Klimisch 4- bedømmelse. 18

22 Dette var ikke tilstrækkeligt til at foretage en vurdering og kunne ikke opfylde oplysningskravene. I dette tilfælde var der en stor risiko for, at registranten ville blive bedt om at udføre forsøget under de betingelser, der er pålagt af ECHA. Det er derfor vigtigt, at registranten opstiller en stærkere pakke af evidensmateriale og trækker på yderligere informationskilder, og at han yder bedre dokumentation for evidensmaterialet og rationalet for effektparameterkonklusionen.

23 6. KONKLUSION Weight of evidence er en nyttig tilgang til at opfylde oplysningskravene og til at undgå unødvendig testning. Den udnytter alle tilgængelige oplysninger og tager ethvert muligt evidensmateriale i betragtning i forbindelse med en effektparameter. Dette involverer i første omgang at indsamle de tilgængelige oplysninger jo mere, jo bedre. Næste trin kræver ekspertvurdering at vurdere de indsamlede oplysninger og overveje, om der er basis for en "weight of evidence"-sag. Der skal anvendes ekspertise om den pågældende effektparameter. Hver sag er forskellig. Vægten er ikke altid tilstrækkelig til at undgå yderligere testning, men i det mindste kan den medvirke til at indkredse det mest egnede forsøg (f.eks. integreret teststrategi). Forud for publikationen af denne vejledning har weight of evidence hovedsageligt været anvendt enten ukorrekt eller utilstrækkeligt. ECHA fortsætter med at tjekke referencer til denne tilgang og forventer, at registranterne anvender den til at indsende de forskellige evidensmaterialer i IUCLID med et tilstrækkeligt detaljeringsniveau og med tilstrækkelig dokumentation. Klar og gennemsigtig dokumentation og argumentation er afgørende for, at ECHA bliver i stand til at vurdere evidensen. 20

24 YDERLIGERE OPLYSNINGER REACH Vejledning om oplysningskrav og kemikaliesikkerhedsvurdering document/information requireme nts en.htm?time= Især: Bind 1: Del B Hazard Assessment Bind 3: Kapitel R.4 Evaluation of available information Bind 4: Kapitel R.7a Endpoint specific guidance for physico-chemical properties and human health Bind 5: Kapitel R.7b Endpoint specific guidance for environment Bind 6: Kapitel R.7c Endpoint specific guidance Webinarpræsentation - Weight of Evidence ECHA s websted presentations en.asp Vejledning i dataindsendelse 5: Udarbejdning af et teknisk dossier til registrering og PPORD-anmeldelse (version 2.2) ECHA s websted tech dossier manual.pdf OECD Manual for Investigating of HPV Chemicals, kapitel 3 Data Evaluation ECHA Praktiske vejledninger om oplysningskrav - seks praktiske vejledningsdokumenter om oplysningskrav bliver publiceret på ECHA s websted før udgangen af marts Vejledning om registrering document/registration en.pdf?ver s=28%2008%2009 IUCLID Vejledning og support: Brugermanual blic 21

25 REFERENCER IUCLID-brugermanual Vejledning i dataindsendelse 5: Udarbejdning af et teknisk dossier til registrering og PPORD-anmeldelse (version 2.2) tech dossier manual.pdf REACH Vejledning om informationskrav og kemikaliesikkerhedsvurdering; bind 3: Kapitel R.4 Evaluation of available information document/information requirements en. htm?time= REACH Vejledning; bind 4: kapitel R7a, tabel R Sources of physico-chemical data document/information requirements en. htm?time= REACH-forordning (EF) nr. 1907/ legislation en.asp REACH Vejledning om datadeling document/data sharing en.pdf ECHA Praktiske vejledninger om oplysningskrav - seks praktiske vejledningsdokumenter om oplysningskrav bliver publiceret på ECHA s websted før udgangen af marts Weed, Douglas L., Weight of Evidence: A Review of Concept and Methods. Risk Analysis, bind 25, nr. 6, s , december 2005 Hill, A. B. (1965). The environment and disease: Association or causation? Journal of the Royal Society of Medicine, 58, Edward J. Calabrese, Edward J. Stanek, Robert C. James og Stephen M. Roberts; Soil Ingestion: A Concern for Acute Toxicity in Children. Environmental Health Perspectives, bind 105, nummer 12, s , december 1997 Menzie CA, Henning MH, Cura J, Finkelstein K, Gentile J, Maughan J, Mitchell D, Petron S, Potocki B, Svirsky S, Tyler P. Special report of the Massachusetts weight-of-evidence workgroup: A weight-of-evidence approach for evaluating ecological risks. Hum Ecol Risk Assess 1996; 2(2): Klimisch, H.-J., Andreae, M., Tillmann, U A systematic approach for evaluating the quality of experimental toxicological and ecotoxicological data. Regulatory Toxicology and Pharmacology, 25, 1-5. OECD 2004 ENV/JM/TG Rev 1 OECD Guideline for Testing of Chemicals: Principles and strategies related to the testing of Degradation of Organic Chemicals

26