Keratinocytkarcinomer

Transkript

1 Dermatologi Keratinocytkarcinomer Den hyppigste type af nonmelanomhudkræft Af Mette Mogensen Basalcellekarcinomer og spinocellulære karcinomer er den hyppigste kræftform i Danmark. Begge tumortyper udgår fra epidermis primære celletype keratinocytten, men til trods for dette er der store forskelle i ætiologi, klinisk forløb og behandlingsstrategi. Ultraviolet bestråling er det væsentligste karcinogen. Biografi Mette Mogensen er under speciallægeuddannelse i dermatovenerologi og er p.t. tilknyttet Dermatologisk Afdeling, Gentofte Hospital. Hun har skrevet ph.d. om nonmelanomhudkræft på Dermatologisk Afdeling, Roskilde Sygehus. Forfatters adresse Dermatologisk Afdeling Gentofte Hospital, Niels Andersens Vej 65, 2900 Hellerup. mmog0024@ geh.regionh.dk Til trods for den lidt ulogiske klassifikation nonmelanomhudkræft, bliver en stor gruppe af kutane neoplasier defineret i forhold til hvad de ikke er de er ikke melanomer. Nonmelanomhudkræft er imidlertid den hyppigst forekommende kræftform hos begge køn både i Danmark og i størstedelen af den vestlige verden. Derudover er forekomsten af denne type hudkræft stigende flere steder i verden er der registreret en stigning i incidens på 3-8% årligt siden 1960 erne (1), også i Danmark (2). Betegnelsen nonmelanomhudkræft dækker hovedsagligt over keratinocytkarcinomer, der udgår fra keratinocytterne i huden. Keratinocytter er de celler, der udgør størstedelen af hudens yderste lag, epidermis. Keratinocytkarcinomer udgår derfor altid fra hudens yderste lag og er ofte ganske overfladiske tumorer. Denne type hudkræft er hyppigst lokaliseret i de særligt soludsatte steder på kroppen som ansigtet og hovedet generelt. Tidligere har standardbehandlingen for stort set alle keratinocytkarcinomer været kirurgisk eller anden fysisk destruktiv behandling. De senere år er der dog fremkommet mange noninvasive, dvs. ikkekirurgiske, behandlingsformer af keratinocytkarcinomer, disse vil kort blive gennemgået her. Sygdomsdefinition Betegnelsen nonmelanomhudkræft omfatter dels keratinocytkarcinomer, dels kutane lymfomer, adnekstumorer, Merkelcellekarcinomer og andre sjældne primære kutane neoplasier. Betegnelsen nonmelanom- 371

2 Dermatologi Tabel 1 Alder > 50 Hankøn Lys hud, der let solskoldes Lyse øjne (grønne, blå og grå øjne) Nærhed til ækvator Tidligere nonmelanom hudcancer Høj udsættelse for UV-lys. Både sol, solarium og medi- cinsk UV-behandling Udsættelse for kemiske karcinogener (bl.a. tjære og arsenik) Udsættelse for ioniserende stråling Kronisk immunsuppresion, både patologisk og iatrogen (fx kronisk lymfatisk leukæmi, hiv-patienter, er, organ- transplanterede) Kroniske ardannende de hudsygdomme do (fx epidermolysis bullosa dystrophica) HPV Sjældne genodermatoser: - Gorlins syndrom - Epidermodysplasia verruciformis Type især SCC Kumuleret uleret høj UV-dosis især relevant for SCC, høj intermitterende, især BCC især SCC SCC > 100 gange hyppigere, BCC > 10 gange hyppigere end hos bag- grundsbefolkningen især SCC især SCC, men formentlig også BCC Pigmenteret BCC allerede i barndommen HPV-associeret SCC BBC = basalecellekarcinomer; HPV = humant papilomvirus; SCC = spinocellulære karcinomer; UV = ultraviolet. Månedsskrift for almen praksis april hudkræft bliver dog oftest brugt til at definere den hyppigste type af nonmelanomhudkræft, keratinocytkarcinomer: basalcellekarcinomer (BCC) og spinocellulære karcinomer (SCC) (også kaldet planocellulære karcinomer). Disse to hudkræfttyper er de hyppigst forekommende kræftformer hos kaukasider (1), dvs. lyshudede personer, og altså også den hyppigste kræftform i Danmark. BCC og SCC udgår begge fra epidermis primære celletype keratinocytten, men til trods for dette er der store forskelle i de to kræftformers ætiologi, klinisk forløb og behandlingsstrategien (1). Histologisk deles BCC op i tre hovedgrupper: nodulært, superficielt og morfealignende. Der findes ikke forstadier til BCC. Det gør der derimod til SCC, hvor den aktiniske keratose (AK) med dysplasi af epidermis betegnes som et forstadie, der i op mod 1-10% af tilfældene kan udvikle sig til egentlig SCC. Patogenese Flere forskellige ætiologiske faktorer spiller ind ved udviklingen af både BCC og SCC. Den vigtigste enkeltstående ætiologiske faktor er ultraviolet (UV) bestråling, og UV-lys er det bedst dokumenterede karcinogen ved keratinocytkarcinomer. WHO inddeler forskellige karcinogener i

3 grupper, og UV-lys blev i 2009 betegnet som farligt, dvs. et gruppe 1- karcinogen (3). I Tabel 1 ses de forskellige risikofaktorer for udvikling af SCC og BCC. Sollys og ultraviolet bestråling Generelt er UV-bestråling det primære karcinogen ved dannelsen af keratinocytkarcinomer. UV-bestråling beskadiger DNA og RNA i keratinocytterne direkte ved dannelsen af mutagene fotoprodukter og indirekte ved dannelsen af reaktive oxygenformer, der interagerer med lipider, proteiner og DNA og dermed medfører celleskade. Sammenhængen mellem UV-stråling og hudkræft er særdeles velbeskrevet (1). I et normalt fungerende immunsystem spiller et kompliceret system af DNA-reparationssystemer, bl.a. i form af tumorsupressorgener, sammen med enzymatiske mekanismer, der reparerer de mutationer, der uundgåeligt opstår i de epidermale celler over tid, og begrænser derved udviklingen af keratinocytcelleskader. Det har været vanskeligt at afgøre, om der er en forskel mellem UV-lysets patogenetiske betydning ved SCC og ved BCC. Det ser ud til, at den kumulative soludsættelse har en stærk dosis-repons-sammenhæng med risiko for SCC. Hvorimod en intermitterende høj soludsættelse og høj soleksposition i barndommen formentlig har størst betydning ved BCC (1). Humant papillomvirus Ligesom det er påvist ved de cervikale neoplasier, kan det tænkes, at humant papillomvirus (HPV) spiller en rolle i patogenesen for keratinocytkarcinom. Det er påvist i flere studier, at op mod 40-50% af disse kræftformer indeholder HPV (4-6). Hos immunsuprimerede patienter, som f.eks. organtransplanterede, spiller HPV sandsynligvis en endnu større rolle, idet op mod 90% af BCC og SCC hos denne patientgruppe indeholder HPV (1). Endvidere findes der en sjælden genodermatose (epidermodysplasia verruciformis) med en celle-medieret immundefekt, hvor patienterne ikke kan bekæmpe HPV og udvikler multiple SCC allerede i års-alderen. Epidemiologi BCC er den hyppigste type af nonmelanomhudkræft med en incidens på per indbyggere/år i Danmark og lignende hyppighed i andre europæiske lande (1). SCC er 4-5 gange mindre hyppig. Der ses ca nye keratinocytkarcinomer i Danmark om året, dog finder der en vis underrapportering sted (7). På verdensplan er der siden 1960 erne set en 3-8% s stigning af disse kræftformer pr. år (1, 2), endda til trods for en øget offentlig opmærksomhed på solens kræftfremkaldende potentiale. Hyppigheden af denne type hudkræft afspejles i høj grad af, hvor i verden et lyshudet individ befinder sig. I Australien er incidensen af BCC over 2.000/ pr. år sammenlignet med 50/ pr. år i Finland (1). Generelt ses keratinocytkarcinomer på soludsat hud og jo 373

4 Dermatologi mere solrigt klima, jo nærmere ækvator, des højere incidens i den lyshudede befolkning. Incidensen af BCC stiger i nogle lande med ca. 10% årligt, og fortsætter denne stigning, vil BCC i sig selv snart udgøre den hyppigste kræftform i den vestlige verden. Derudover vil der hos 40-50% af alle patienter med BCC udvikles minimum et nyt BCCelement i en femårsperiode efter diagnosen af et BCC. Hos 10-20% af patienterne med SCC vil der i en treårsperiode udvikles et nyt SCCelement. Incidensen af keratinocytkarcinomer stiger eksponentielt med alderen, og ca. 90% diagnosticeres hos patienter over 50 år (7). Desværre er mange cancerregistre indrettet således, at der kun registreres et tilfælde af nonmelanomhudkræft per patient, hvilket naturligvis vanskeliggør epidemiologiske studier. Klinik Diagnosen BCC og SCC stilles klinisk og konfirmeres som hovedregel af histologiske undersøgelser af vævsprøver fra huden. Der findes klassiske kliniske præsentationer, som vil blive gennemgået her, men i alle tvivlstilfælde, også ved kroniske sår, bør der altid foretages biopsi. Basalcellekarcinomer Der er to typiske kliniske BCC-læsioner: de nodulære og de superficielle desværre er der tumorer, der rent klinisk ligger midt imellem. Den typiske nodulære BCC er en lille, gennemskinnelig nodulus med tydeligere telangiektasier, ofte med en mere perlemorsskinnende randzone og en central ulceration (Figur 1). Den typiske superficielle BCC-læsion er et velafgrænset, lyserødt, makulært element, der kan være svært at adskille klinisk fra et psoriasisplaque eller et nummulat eksem. De superficielle BCC er findes hyppigst på truncus, men ses også ofte i ansigtet (Figur 2). Der findes også pigmenterede BCC, de er Figur 1 / Nodulært basalcellekarcinom. Månedsskrift for almen praksis april

5 Figur 2 / Superficielt basalcellekarcinom hos en ældre kvinde (venstre) og på hoften hos en yngre mand (højre). sjældne, men kan forveksles med naevi og melanomer. En anden sjælden BCC-type (5% af BCC) er det morfealignende BCC, der kan forveksles med ardannelse eller morfea (Figur 3). Størstedelen af BCClæsionerne opstår i kronisk lysudsatte hudområder i ansigts- og hovedregionen. Patienter med blå og grønne øjne, rødblondt hår og fregner er særligt disponerede til både BCC og de øvrige hudkræftformer. Det samme er patienter, der i forbindelse med arbejde eller fritidsaktiviteter har været massivt soludsatte. BCC er ekstremt sjældent hos mørkhudede individer (8). Spinocellulære karcinom-læsioner SCC-læsioner findes også i de soludsatte områder, ud over hovedregionen også hyppigt underben hos kvinder og håndryggene hos begge køn (Figur 4). I modsætning til BCC har SCC et forstadie, nemlig AK, der dog ikke altid udvikler sig til SCC. Generelt er malignitetspotentialet større, jo større og tykkere AK-læsionen er. AK-læsioner er uskarpt afgrænsede, erytematøse og ru med forskellige grader af hyperkeratoser, og selv om ikke alle læsioner udvikler sig til SCC er de en også en vigtig markør for massiv soludsættelse og øget risiko for keratinocytkarcinom per se. SCC in situ betegnes også morbus Bowen og ses som velafgrænsede, røde til brunlige nærmest fløjlslignende plaques på soleksponerede hudområder. SCC-læsioner ses ofte som skællende eller crustabelagte plaques eller noduli. Læsionerne kan være både hyperkeratotiske og ulcererende. Tumorerne er ofte bløde og frit forskydelige og kan have en inflammeret erytematøs base. Etnisk hud Hos mørke hudtyper er SCC-læsioner 20% mere hyppige end BCC (9), og BCC-læsioner er meget sjældne. SCC skyldes ikke UV-lys hos denne gruppe patienter. SCC ses hos indere og afroamerikanere ofte på benene, ofte i kroniske sår og anogenitalt. 375

6 Figur 3 / Morfea basalcellekarcinom. Månedsskrift for almen praksis april Keratinocytkarcinomer er generelt nemme at behandle, og hvis de bliver behandlet tidligt, har de en god prognose og lav morbiditet. Imidlertid har SCC en tendens til både at recidivere og til at metastasere. Derfor skyldes mortaliteten af nonmelanomhudkræft hovedsagligt SCC, hvor der er en femårsoverlevelse på 25% hos patienter med regionale metastaser (9). SCC ses hyppigst hos mænd og 50-60% af tilfældene forekommer i hovedregionen. Visse tilstande disponerer til SCC såsom ar, forbrændinger, kronisk infektion og inflammation. Organtransplanterede patienter har en høj risiko for at få nonmelanomhudkræft. Risikoen for SCC er øget gange hos disse patienter (10). I en australsk undersøgelse af hjertetransplanterede døde 27% af patienterne af hudkræft efter fire år (11), og denne patientgruppe bør derfor monitoreres hyppigt af dermatologer. Patienter med hiv/aids, non- Hodgkin-lymfom og kronisk lymfatisk leukæmi er også i højere risiko for at få keratinocytkarcinomer. Udredning Den kliniske diagnose er ikke altid 100% korrekt (12), og man bør derfor selv tage hud biopsi eller henvise patienten til dermatologisk vurdering i alle tvivlstilfælde. Ved mistanke om SCC bør patient også have palperet regionale lymfeknuder for på et tidligt stadie at vurdere eventuel metastasering. Keratinocytkarcinomer ved legemsåbninger har generelt

7 en dårligere prognose og bør vurderes dermatologisk med henblik på optimal behandling. Differentialdiagnoser Keratoakantomer er meget hurtigtvoksende hudtumorer, nærmest eksofytiske læsioner med en veldefineret margin og et keratinfyldt centralt krater. Keratoakantomer er rent histologisk vanskelige at skelne fra SCC. Besynderligt nok regredierer disse tumorer spontant, men er kosmetisk meget skæmmende og kan skjule et aggressivt SCC i deres indre (13). De mere sjældne typer af nonmelanomhudkræft er generelt ikke så klinisk karakteristiske. Behandling Det primære behandlingsmål er fuldstændigt at fjerne eller destruere hudtumoren. Sekundært ønsker man selvfølgeligt at kombinere dette med et godt eller acceptabelt kosmetisk resultat. Behandlingsvalget er let ved SCC, da den hovedsaglig behandles med excision med en passende margin. BCC kan man også behandle med excision, men curettage eller kryoterapi er også muligheder. BCC kan behandles dels kirurgisk/ destruktivt og dels medicinsk/noninvasivt. De destruktive metoder er: excision, der altid er indiceret ved morfea-bcc, curettage og kaustik, der er en hurtig og effektiv procedure, kryobehandling, der er nedkøling med flydende kvælstof i en sprayflaske, kan også anvendes, men er ikke lige så effektiv som de øvrige til lidt dybere læsioner, radioterapi, dvs. røntgenbestråling er også en mulighed, især til de ældste patienter, da røntgen i sig selv er et karcinogen. Laserbehandling med CO2-laser anvendes sjældent. De nye noninvasive behandlinger er: fotodynamisk terapi (PDT), hvor patienten behandles med rødt lys tre timer efter påsmøring af keratinocytcancerlæsionen med et protoporfyrinderivat, Figur 4 / Hyperkeratotiske aktinske keratoser og spinocellulære karcinomer på håndryggen hos en immunsuprimeret patient. 377

8 Månedsskrift for almen praksis april 2011 Dermatologi 378 en fotosentisizer, der trænger ind i de unormale celler og destruerer læsionerne noninvasivt ved udsættelse for rødt lys. En anden mulighed er topikal imiquimod, der booster immunresponset lokalt og derved kan destruere både AK og BCC. De hyppigst anvendte noninvasive behandlinger, PDT og imiquimod, anvendes på alle dermatologiske afdelinger og ude i praksis hovedsagligt til AK- og superficielle BCCelementer, men også til nodulære BCC efter debulking, dvs. fjernelse af den del af tumoren, der ses over hudniveau. Topikal fluorouracil også betegnet 5-FU er en anden behandlingsmulighed, der dog giver en del hudirritation. Der er flere nye topikale præparater på vej, bl.a. ingenol mebutat, der måske vil vise sig at være en effektivt ved BCC efter kun tre dages behandling. Ved SCC-excision anbefales fire millimeters margin fra læsion til normal hud ved lavriskolæsioner (< 2 cm, veldifferentierede uden subkutan indvækst). Ved større læsioner anbefales seks millimeters margin (højrisikolæsioner er > 2 cm, centralt i ansigtet, på ørerne, i skalpen, på genitalia samt på hænder og fødder). Følges disse retningslinjer er femårsprognosen for intet recidiv 92% for primære tumorer og 77% for recidiverende SCC-læsioner efter excision (1). Generelt kan AK-læsioner behandles efter de samme principper som BCC, dog oftere med kortere behandlingsvarighed. Prognosen afhænger af både tumoren og patientkarakteristika (den er eksempelvis dårligere hos immunsupprimerede), hvilket også bestemmer behandlingsformen. Mortaliteten for nonmelanomhudkræft er generelt lav, men det skal understreges, at den er 12 gange højere for SCC end for BCC. Mortaliteten er især høj for SCC-læsioner på læberne, ørerne og anogenitalt (7). En særlig højrisikogruppe er de organtransplanterede, der har en gange øget risiko for at få keratinocytkarcinomer. De får i modsætning til immunkompetente patienter hyppige SCC end BCC og får ofte meget aggressive SCCtumorer. Alle organtranplanterede bør derfor følges på en dermatologisk afdeling. Profylakse i form af solbeskyttelse betaler sig i høj grad, når det kommer til forebyggelse af hudkræft. I Australien har man den højeste incidens af både BCC og SCC, og det er også et af de lande, hvor man kører de mest ekstensive solbeskyttelseskampagner. I perioden er incidensen af BCC stagneret i gruppen under 60 år, og dette kan i høj grad tilskrives solbeskyttelse (7, 14). Derudover betaler det sig at kontrollere patienter, der tidligere har haft keratinocytkarcinomer, hyppigt, da det øger behandlingssuccesen for efterfølgende læsioner (9). Derfor bør behandling af keratinocytkarcinomer altid følges af information og gode råd om UV-profylakse i form af solbeskyttelse > faktor 20 (SPF 20) på lysudsatte hudområder, indsmøringen bør gentages flere gange i løbet af dagen. Patienterne bør også opfordres til at bære hat med skygge og dækkende beklædning i de solrige sommermåneder og at søge skygge i tidsrummet kl i denne periode. Det er i

9 mange studier påvist, at disse forholdsregler kan nedbringe den enkelte patients risiko for at få nye læsioner (15). Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 1. Madan V, Lear JT, Szeimies RM. Nonmelanoma skin cancer. Lancet 2010;375: Birch-Johansen F, Jensen A, Mortensen L et al. Trends in the incidence of nonmelanoma skin cancer in Denmark : Rapid incidence increase among young Danish women. Int J Cancer 2010;127: International Agency for Research on Cancer. Classification of carcinogens Ref Type: Internet Communication. Classification/ClassificationsAlphaOrder. pdf. (13. marts 2011). 4. Pfister H. HPV and skin neoplasia. Hautarzt 2008;59: Asgari MM, Kiviat NB, Critchlow CW et al. Detection of human papillomavirus DNA in cutaneous squamous cell carcinoma among immunocompetent individuals. J Invest Dermatol 2008;128: Iftner A, Klug SJ, Garbe C et al. The prevalence of human papillomavirus genotypes in nonmelanoma skin cancers of nonimmunosuppressed individuals identifies high-risk genital types as possible risk factors. Cancer Res 2003;63: Jensen AO, Lamberg AL, Olesen AB. Epidemiology of non-melanoma skin cancer. I: Jemec GEB, Miech D, Kemeny L, red. Non-surgical treatment of keratinocyte skin cancer. 1st ed. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, Wong CS, Strange RC, Lear JT. Basal cell carcinoma. BMJ 2003;327: Rigel DS, Friedman R, Dzubow LM et al. Cancer of the skin. 1st ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, Ho WL, Murphy GM. Update on the pathogenesis of post-transplant skin cancer in renal transplant recipients. Br J Dermatol 2008;158: Ong CS, Keogh AM, Kossard S et al. Skin cancer in Australian heart transplant recipients. J Am Acad Dermatol 1999;40: Mogensen M, Jemec GB. Diagnosis of nonmelanoma skin cancer/keratinocyte carcinoma: a review of diagnostic accuracy of nonmelanoma skin cancer diagnostic tests and technologies. Dermatol Surg 2007;33: Marks R. Squamous cell carcinoma. Lancet 1996;347: Cokkinides V, Weinstock M, Glanz K et al. Trends in sunburns, sun protection practices, and attitudes toward sun exposure protection and tanning among US adolescents, Pediatrics 2006;118: Mogensen M, Jemec GBE. The potential carcinogenic risk of tanning beds: clinical guidelines and patient safety. Cancer Manage Res 2010;2: