Forelæsning ved Professor Elsebeth Lynge Velkommen til Epidemiologi

Transkript

1 slide Afdelingen for Epidemiologi Indhold slide1 slide2 slide3 slide4 slide5 slide6 slide7 slide8 slide9 slide10 slide11 slide12 slide13 slide14 slide15 slide16 slide17 slide18 slide19 slide20 slide21 slide22 slide23 Forelæsning ved Professor Elsebeth Lynge Velkommen til Epidemiologi tilbage [ :23:08]

2 [ :23:12]

3 [ :23:16]

4 [ :23:21]

5 (1 of 2) [ :23:24]

6 (2 of 2) [ :23:24]

7 [ :23:27]

8 [ :23:34]

9 [ :23:37]

10 (1 of 2) [ :23:41]

11 (2 of 2) [ :23:41]

12 (1 of 2) [ :23:45]

13 (2 of 2) [ :23:45]

14 [ :23:51]

15 [ :23:55]

16 (1 of 2) [ :24:02]

17 (2 of 2) [ :24:02]

18 [ :24:05]

19 (1 of 2) [ :24:08]

20 (2 of 2) [ :24:08]

21 [ :24:14]

22 [ :24:17]

23 [ :24:20]

24 [ :24:23]

25 [ :24:26]

26 [ :24:29]

27 [ :24:32]

28 [ :24:35]

29 EPIDEMIOLOGISKE ASSOCIATIONSMÅL 1

30 HVAD ER EPIDEMIOLOGISKE PROBLEMER HVOR MANGE? Døde Fødte Kræftpatienter HIV-smittede HVOR HYPPIGT? Fødes børn med hareskår? Får 40-årige kvinder brystkræft? Får ældre kvinder hoftebrud? 2

31 SAMMENLIGNINGER Er der flere trafikdræbte i Frankrig end i Danmark? Får rygere hyppigere lungekræft end ikke-rygere? Dør danskere før svenskere? ÅRSAGSFORHOLD Får man hovedpine af støj? Skyldes den øgede forekomst af modermærkekræft solskoldninger? Falder dødeligheden af hjertesygdomme, fordi vi dyrker motion? 3

32 I = incidens d = antal nye sygdomstilfælde PY = antal personår INCIDENS Eksponerede: Ikke-eksponerede: I e = d e /PY e I o = d o /PY o RELATIV RISIKO RR = I e /I o = (d e /PY e ) / (d o /PY o ) = (d e x PY o ) / (d o x PY e ) RISIKO DIFFERENS RD = I e I o = d e /PY e d o /PY o 4

33 OVARY CANCER INCIDENCE DENMARK Rate per 100,

34 OVARY CANCER INCIDENCE DENMARK Rate per 100,

35 7

36 8

37 OVARY CANCER INCIDENCE DENMARK Risk difference

38 10

39 SÆDKVALITET Relativ risiko: sædkvalitet hos mænd født sammenlignet med sædkvalitet hos mænd født : (41 mio/ml) / (63 mio/ml) = 0.65 Difference: sædkvalitet hos mænd født minus sædkvalitet hos mænd født : 63 mio/ml 41 mio/ml = 22 mio/ml 11

40 ANALYTISKE EPIDEMIOLOGISKE UNDERSØGELSER Kohorte undersøgelser - prospektive - historiske (retrospektive) Case-control undersøgelser 12

41 KOHORTE-UNDERSØGELSE Eksponeret Syg Personår Ja Nej Ja a PY e Nej b PY o Total a+b PY e +PY o I e = a/py e I o = b/py o RR = (a/py e ) / (b/py o ) = (a x PY o ) / (b x PY e ) RD = (a/py e ) - (b/py o ) 13

42 KOHORTE-UNDERSØGELSE Hormone Coronary Personår heart disease use Ja Nej Ja Nej Total Kilde: Stampfer et al, A prospective study of postmenopausal hormones and coronary heart disesse, 1985 Beregn: I e (30/54309) I o (60/51478) RR (30/54309) / (60/51478) = 0.47 RD (30/54309) - (60/51478) = -6.1*

43 UNDERSØGELSE CASE-CONTROL- Eksponeret Syg Total Ja Nej Ja a c a+c Nej b d b+d Total a+b c+d a+b+c+d Vi kan ikke beregne incidensrater, da vi ikke har personår. Derfor kan vi heller ikke beregne risiko differens. MEN vi kan beregne: Odds ratio ~ Relativ risiko OR = (a/c) / (b/d) = (a x d) / (b x c) 15

44 UNDERSØGELSE CASE-CONTROL- Eksponeret Syg Total Ja Nej Ja a c a+c Nej b d b+d Total a+b c+d a+b+c+d c og d udvælges således, at c/d = PY e /PY o Derfor bliver: OR = (a x d) / (b x c) ~ RR = (a x PY o ) / (b x PY e ) 16

45 CASE-CONTROL- UNDERSØGELSE Current Myocardial Total use of infarction OC Ja Nej Ja Nej Total Kilde: Rosenberg et al. Oral contraceptive use in relation to non-fatal myocardial infarction, Beregn: OR (23*2816) / (133*304) = 1.6 ~ RR 17

46 [ :19:14]

47 (1 of 2) [ :19:22]

48 (1 of 2) [ :19:29]

49 (2 of 2) [ :19:29]

50 (1 of 2) [ :19:33]

51 (2 of 2) [ :19:33]

52 [ :19:37]

53 [ :20:10]

54 [ :20:14]

55 (1 of 2) [ :20:17]

56 [ :20:20]

57 [ :20:23]

58 [ :20:26]

59 [ :20:33]

60 [ :20:37]

61 [ :20:39]

62 [ :20:42]

63 [ :20:46]

64 [ :20:52]

65 [ :20:56]

66 [ :20:59]

67 [ :21:02]

68 (1 of 2) [ :21:05]

69 (2 of 2) [ :21:05]

70 (1 of 2) [ :21:09]

71 (2 of 2) [ :21:09]

72 (1 of 2) [ :21:12]

73 (2 of 2) [ :21:12]

74 (1 of 2) [ :21:15]

75 [ :21:18]

76 Velkommen Epidemiologi Medicin semester Lektor Henrik Friis Afdeling for Epidemiologi, Institut for Folkesundhedsvidenskab h.friis@pubhealth.ku.dk

77 Disposition Introduktion Epidemiologi på 6. og 8. semester Hvad du finder på OSVAL II emner Epidemiologi: begreber og metoder Oversigt Confounding og effekt modifikation Randomised, controlled trials confounding og effekt modifikation

78 Epidemiologi på semester Indledende to-ugers kursus Epidemiologi begreber og metoder (2F) Hvad fejler danskerne? (1F+2H) Infektions/lungesygdomme Infektionsepidemiologi, incl Global infections (2F) Overvågning af smitsomme sygdomme (1F+2H) Endokrinologi/mammasygdomme Epidemiologisk transition fedme og diabetes (2F+3H) Hjertesygdomme Hjertesygdommenes epidemiologi (1F+2H) Afsluttende to-ugers kursus Forebyggelsesstrategier (2F)

79 Hvad du finder på Målsætning Skema Pensum Generelt Tema-specifikt Materiale husk at printe ud og medbring! Hand-outs forelæsningsnoter/power-point præsentation Materiale til holdtimer OSVAL II emner

80 Pensum - generelt Epidemiology for the Uninitiated, BMJ Artikler fra Lancets Epidemiology Series fra 2002 An overview of clinical research: the lay of the land Descriptive studies: what they can and cannot do Bias and causal associations in observational research Cohort studies: marching towards outcomes Case-control studies: research in reverse Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice Allocation concealment in randomised trials: defending against deciphering Blinding in randomised trials: hiding who got what Bemærk: den officielle pensumliste er på

81 Pensum tema-specifikt Hvad fejler danskerne? Sund hele livet - nationale mål og strategier for folkesundheden (K. 1) Status (K. 4-5) Sundhedspolitisk redegørelse (K. 5) Infektionsepidemiologi Fra Børnevaccinationsprogrammet, og EPI-NYT: Influenza: Uge 1-2/1998, 23/2001 og 39/2002; HIV: 21/2002 og 47/2002 Belshe R: Influenza as a zoonosis: how likely is a pandemic? Lancet, 1998;351:460 Johansen JD. HIV infektion påvist hos unge i Danmark UfL, 2001;163(42):5820. Glismann SO. Risiko for mæslingeepidemi i Danmark. UfL, 2002;164(49):5745. Madsen KM et al. MFR-vaccination og autisme et populationsbaseret followupstudie. UfL, 2002;164(49): Fedme og diabetes. Bemærk: den officielle pensumliste er på

82 OSVAL II emner Elsebeth Lynge, Cancer Screening Middellevetid Dan Meyrowitsch, Epidemiologisk transition fx ulykker i ulande Mandlig omskæring Parasitære sygdomme Henrik Friis, h.friis@pubhealth.ku.dk Den næste influenza pandemi Tuberkulosens epidemiologi Fedme og diabetes i ulande

83 Epidemiologi begreber og metoder Oversigt Epidemiologiske mål Hvad er epidemiologi? Hvad er en årsag? Processen i et epidemiologisk studie Er estimatet validt? Confounding Effekt modifikation - interaktion Randomiserede, kontrollerede trials Confounding og interaktion i RCT

84 Hvad er epidemiologi? Læren om sygdommes hyppighed, fordeling og årsager Sygdomme opstår ikke tilfældigt, men afhængigt af diverse faktorer - determinanter Disse determinanter kan identificeres, og viden herom bruges til at forbedre sundhedstilstanden Epidemiologiens objekt er populationer nødvendigt for at drage slutninger om årsagssammenhænge Uafhængige variable Afhængig variabel Exposure Disease Study factors Outcome Predictors Explanatory variables Risk factors Determinants

85 Hyppighedsmål Epidemiologiske mål Prævalens fx 2% har sygdommen Incidens Rate incidensrate, fx 2.2/ /år får sygdommen Proportion kumulativ incidensproportion, fx 5% får sygdommen på 5 år Associationsmål Relativ risiko Risikoen for sygdommen blandt eksponerede i forhold til ueksponerede Odds ratio Et mål for den relative risiko ifbm case-control studier

86 Hvad er en årsag? Hvad er en årsag a cause? An act, event or condition, that initiate a series of events leading to an effect alone or together with other causes Rothman, 1976 Sjældent én men kæder eller netværk af årsager Årsager på forskellige niveauer Miljø erhverv bolig familie ernæring livsstil Individet gener celle væv organ psyke Organisme

87 Processen i et epidemiologisk studie Source population 1. Sampling True, unknown population parameter π P (95% CI) Our estimate of π Study population P The estimate in our sample 2. Study conduct 3. Statistical analysis 4. Inference

88 Er estimatet validt? Kun muligt at drage slutninger om befolkningen udfra stikprøven, hvis der ikke er alternative forklaringer Alternative forklaringer kunne være: Bias En systematisk fejl - skyldes studiets design og gennemførelse Et validitetsproblem - kan ikke afhjælpes Confounding En systematisk fejl - skyldes en ydre faktor Et validitetsproblem - kan kontrolleres via design/analyse Tilfældigheder En tilfældig fejl - skyldes stikprøvevariationen Et præcisionproblem - kan beskrives kvantitativt

89 Forårsager en confounder confounding? Confounding En falsk association mellem exposure og disease, på grund af effekten af en confounder C + E - D - E + D + Confounder En risiko faktor for disease, som er associeret med exposure

90 Hvordan undgår vi confounding? En confounder er en risiko faktor for disease Det kan vi ikke ændre på! associeret med exposure Vi kan fordele confounderen ligeligt mellem exposure-grupperne! C + C + E - D - E + D + Hvordan kan vi gøre det?

91 Hvordan undgår vi confounding? Hvordan kan vi fordele C ligeligt mellem eksponeringsgrupperne? C + C + E - D? E + D? I design-fasen Restriktion: vi inkluderer kun C - i studiet eller kun C + Randomisering: vi fordeler deltagerne tilfældigt til E - and E + I analyse-fasen Stratifikation: vi analyserer separat for C - og C + Multivariabel analyse: vi lader computeren klare det!

92 Confounding Risk RR stratum-c+ =1 RR crude =2 RR stratum-c- =1 0 1 Exposure

93 Confounding - positive Risk Rygere RR crude =2 Ikke-rygere Kvinder Mænd

94 Confounding - negative Risk Rygere RR crude =1 Ikke-rygere Kvinder Mænd

95 Confounder kontrol via stratifikation Crude Stratumspecific Ajd RR vægtet gennemsnit af de stratum-specifikke RR

96 Confounder kontrol via stratifikation Crude Stratumspecific Ajd RR - vægtet gennemsnit af de stratum-specifikke RR

97 Hvordan undersøger vi for confounding? Beregn et crude estimate for associationen Kontrollér for confounderen og beregn et adjusted estimate Statificér, og beregn stratum-specifikke estimater Beregn gennemsnittet af de stratum-specifikke estimater Sammenlign adjusted og crude estimates Hvis de er forskellige, så var crude estimate confounded Rapporter derfor adjusted (unconfounded) estimate Bemærk: Hvor forskellige de må være er en skønssag! Undersøgelse for confounding baseres IKKE på p-værdier!

98 Confoundere - confounding? Hvilke faktorer skal man tænke på? Altid alder og køn Sygdommens kendte risikofaktorer Hvordan undersøger man for confounding? Sammenlign adjusted estimate med crude estimate Hvis forskellige, så er crude estimate confounded Man kan ikke bruge signifikanstests!

99 Effekt modifikation - interaktion Risk RR stratum-em+ =4 RR crude =2 RR stratum-em- =1 0 1 Exposure

100 Effekt modifikation Crude Stratumspecific Hvis stratum-specifikke RR er forskellige effekt modifikation! Reporter de stratum-specifikke estimater

101 Hvad er effekt modifikation - interaktion? Effekten af en eksponering afhænger af en tredje faktor Skyldes en kompliceret årsagssammenhæng Skal beskrives ikke elimineres Man undersøger for effekt modifikation ved stratifikation Effekt modifikation vs confounding Begge skyldes samspil med en tredje faktor Begge undersøges ved stratifikation eller multivariabel analyse Confounding: stratum-specifikke estimater ens Effekt modifikation: stratum-specifikke estimater er forskellige Confounding skal elimineres - effekt modifikation skal beskrives

102

103 Interventionsstudie Som et kohortestudie: eksponering outcome Eksponering bestemmes af undersøgeren Effekten sammenlignes med ingen, anden eller placebo intervention Randomised, controlled trial - RCT Randomiseret eliminerer confounding Placebo-kontrolleret muliggør blinding Dobbelt-blindt reducerer bias Stærkeste design til at afgøre årsag-virkning sammenhæng

104 Interventionsstudie Randomisering Allokering bestemmes af undersøgeren ved tilfældighedsprincip Muliggør stor kontrast i eksponering Kun tilfældige forskelle mellem grupperne mht andre variable Forskellig eksponering i øvrigt sammenlignelige Den relative risiko bestemmes, som RR = Risikoen hvis eksponeret Risikoen hvis ikke eksponeret

105 Confounding ved RCT Randomisering vil ideelt føre til Ligelig fordeling af kendte og ukendte confoundere Dermed ingen confounding Randomisering kan svigte sjusk eller tilfældigheder Jo stærkere risiko faktor, jo mindre forskelle medfører confounding Hvordan vurderes om der kan være confounding? Undersøger for baseline equivalence Hvis der er forskelle så laves stratificeret eller multivariabel analyse undersøge og eventuelt kontrollere for confounding

106

107 Effekt modifikation ved RCT Er effekten større hos nogle end hos andre? Fx blandt kvinder, ældre, rygere, syge, etc Eks 1: Effekten af jerntilskud på hæmoglobin hos raske? Eks 2: Effekten af jerntilskud på hæmoglobin hos anæmiske?

108 Effekt modifikation ved RCT ABSTRACT Iron supplements are often prescribed during infancy but their benefits and risks have not been well documented. We examined whether iron supplements affect growth or morbidity of breastfed infants. Full-term infants in Sweden (n 101) and Honduras (n 131) were randomly assigned to three groups at 4 mo of age: 1) placebo from 4 to 9 mo; 2) placebo from 4 to 6 mo and iron supplements [1 mg/(kg d)] from 6 to 9 mo; or 3) iron supplements from 4 to 9 mo. All infants were exclusively or nearly exclusively breast-fed to 6 mo and continued to be breast-fed to at least 9 mo. Growth was measured monthly and morbidity data were collected every 2 wk. Among the Swedish infants, gains in length and head circumference were significantly lower in those who received iron than in those given placebo from 4 to 9 mo. The same effect on length was seen in Honduras, but only at 4 6 mo among those with initial hemoglobin (Hb) >110 g/l. There was no significant main effect of iron supplementation on morbidity, nor any significant interaction between iron supplementation and site, but for diarrhea (with both sites combined), there was an interaction between iron supplementation and initial Hb. Among infants with Hb <110 g/l at 4 mo, diarrhea was less common among those given iron than in those given placebo from 4 9 mo, whereas the opposite was true among those with Hb >=110 g/l (P 0.05). We conclude that routine iron supplementation of breast-fed infants may benefit those with low Hb but may present risks for those with normal Hb. J. Nutr. 132: , 2002.

109 Effekt modifikation ved RCT Dewey KG, 2002

110 RCT confounding og effekt modifikation Nedsætter aspirin risikoen for hjerte-kar dødelighed? Hvilken rolle kunne køn spille? Confounder? Effekt modifier? Aspirin + - Køn m f

111 RCT - two-by-two factorial design To interventioner/hypoteser undersøges i samme studie Aspirin nedsætter risikoen for hjerte-kar dødelighed β-caroten nedsætter risikoen for lungekræft Effekterne forudsættes uafhængige, ie. ingen interaktion Effekten af hver intervention estimeres uden hensyn til den anden Vi sammenligner aspirin (n=11 000) med ingen aspirin (n=11 000) Aspirin + - PHSRG, NEJM, 1989 β-caroten

112 RCT - two-by-two factorial design To interventioner mod samme sygdom: α-tocopherol nedsætter risikoen for lungekræft β-caroten nedsætter risikoen for lungekræft Tillader undersøgelse for interaktion Interaktion estimér effekten separat for hvert niveau af den anden intervention Ingen interaktion større styrke til at bestemme effekter α-tocopherol + - ATBC-CPSG, NEJM, 1994 β-caroten

113 Resumé Årsagssammenhænge er komplekse Sygdomme har flere årsager ikke nødvendigvis uafhængige Exposure-disease sammenhæng påvirkes af andre faktorer Stratifikation afdækker confounding og effekt modifikation Confounding skal elimineres Effekt modifikation skal beskrives Ved randomiserede, kontrollerede trials Confounding mulig check for baseline equivalence og justér Effekt modifikation sandsynlig er vigtig og skal beskrives

114 Hvad fejler Danskerne? Del 1

115 Hvad fejler Danskerne Middellevetid Dødsårsager

116 Middellevetid Det gennemsnitlige antal år, en person kan forvente at leve i, hvis personens dødelighed fremover svarer til det, der gælder for nuet.

117 Middellevetid Middellevetid er en prognose for hvor lang tid man vil leve, baseret på alle aldersklassers dødelighed. Et index det anvendes internationalt til vurdering af landes sundhedstilstand

118 Kohorte vs. periode ALDER KALENDERTID

119 Overlevelseskurver Overlevende af DK 1900 DK 2000 S ALDER (ÅR)

120 Pressen skrev

121 Middellevetid over tid

122 Middellevetid over tid

123 Middellevetidsudvalget Nedsat af sundhedsministeren i 1992 Undersøge, hvilke forhold der kunne påvises at have betydning for udviklingen af middellevetiden i Danmark

124

125 Beskrivelse af ændringen Middellevetid over tid

126 KVINDER Middellevetid-2001 MÆND 28 26

127 Øjebliksbillede

128 Middellevetidsudvalgets første forklaring Udviklingen i de danske kvinders overdødelighed bidrager relativt meget til stagnationen i middellevetiden. Midaldrende kvinder bærer den største del af overdødeligheden

129 Hvad er en dødsårsag

130

131 Dødsårsager Tilgrundliggende lidelse Klassificeres ved ICD koder (ICD-10) Sundhedsstyrelsen

132 Hvilke dødsårsager?

133 Hjertesygdomme - kvinder

134 Levercirrose - kvinder

135 Brystkræft - kvinder

136 Kræft i tyk- og endetarm - kvinder

137 Selvmord - kvinder

138 Ulykker - kvinder

139 KOL - Kvinder

140 Lungekræft - kvinder

141 Dødsårsager der bidrager til stigning Kræft i mund og svælg (K+M) Lungekræft (K) Andre kræftformer (M) Hjertesygdomme (M+K) Kronisk Obstruktiv Lungesygdom (K) Andre sygdomme (M+K) Ulykker (M)

142 Lungekræft og rygning

143

144 Middellevetidsudvalgets konklusion Tobaksrygning er en væsentlig faktor bag overdødeligheden. Tobaksrygning, Alkohol og stofmisbrug er de livsstilsfaktorer der bidrager mest til tab af levetid

145 2,5 2,2

146 Hvad fejler Danskerne? Del 2

147 Generationsperspektivet - en anden historie...

148 The Queen in the Lancet By Dan Meyrowith and Rune Jacobsen

149 It s all the Queen s fault!! (Hugo Kesteloot, The Lancet, March 2001)

150 It s all the Queen s fault!! (Hugo Kesteloot, The Lancet, March 2001) All-cause mortality in women is declining in all western European countries, apart from in Danish women. Many Danish women are smokers. Halting of the decline in mortality occurred 5 years after the ascension to the throne of Denmark by the Queen Margrethe II... The queen is very popular in Denmark and a known cigarette smoker. As a role model for the women, the Queen s example could offer an explanation for the unusual mortality in Danish women.

151 It s all the Queen s fault!! Kesteloot has pooled individuals from all age-groups years! (Hugo Kesteloot, The Lancet, March 2001)

152 The Danes hit back!

153 The Danes hit back! Jacobsen et al., letter in The Lancet, July 2001: The age-specific mortality for Danish women from 1900 to 1995, however, shows that the increase in mortality actually started before (our) curves show an apparent increase in mortality with increasing age. The rise in mortality therefore comes from a certain generation of women. The women with the increase in mortality are the first generation of frequent smokers.. and the generations entering the workforce during the 1960s.

154 It s not the Queen s fault! (Politiken, )

155 Forklaring på tidsforløb Middellevetid Sweden Denmark År

156 ALDER KALENDERTID Alder = periode + fødselskohorte <=> Fødselskohorte = periode - alder

157 Overdødelighed Alder = periode + fødselskohorte <=> Fødselskohorte = periode - alder

158

159 Konklusion Grunden til den lave middellevetid skyldes hovedsageligt en overdødelighed blandt kvinder født imellem de to verdenskrige. Årsagerne (risikofaktorerne) til den lave middellevetid for kvinder skal findes hos generationer født mellem de to verdenskrige.

160 Er rygning årsagen? Risiko for at dø Risiko for at dø af lungekræft Fødselskohorte

161 Konklusion Tobak kan ikke alene forklare stagnationen i middellevetiden Andre årsager må have indflydelse