Jesper Frank Christensen, PhD Center for Aktiv Sundhed, Rigshospitalet

Transkript

1 Jesper Frank Christensen, PhD Center for Aktiv Sundhed, Rigshospitalet

2 Virkelighed Biologisk variation Måleusikkerhed Matematisk Model Y = α+βx + ε

3 HVAD ER STATISTIK? Statistik er et redskab til at beskrive stikprøver (deskriptiv statistik) og analysere, med hvilken sikkerhed man kan slutte fra en given stikprøve til den tilgrundliggende population i lyset af den altid foreliggende variation (prædiktiv/inferentiel statistik) I (sundhedsvidenskabelig) praksis objektiv data-analyse GRUNDLAGET FOR EVIDENS!

4 Læringsmål HVAD FORVENTER I? Introduktion til biostatistik Terminologi og Definitioner: Population Stikprøve / Sample Observationer Outcomes og Kovariater Signifikans, Power, Data typer / strukturer Kategoriske (ordnede?) Kontinuert, diskret Binære Normalfordelt / Parametrisk Varians-homogenitet Deskriptiv statistik Middelværdi (mean) Standardafvigelse (SD) Forekomst/incidens Prævalens Median / Range Inferentiel statistik Hypotese test, P-værdi Standard Error of the Mean Konfidensinterval Regresionsanalyse / korrelation Effektsize

5 LÆR STATISTIK MEN HVORDAN? 5 års kandidatuddannelse. eller 10 ugers PhD kursus... VELKOMMEN TIL EN INTRODUKTION TIL EN INTRODUKTION TIL EN INTRODUKTION TIL (BIO)STATISTIK eller en undervisningsdag på UCSF forskerkursus??? LIDT ONLINE HJÆLP: Kræver start fra scratch!!

6

7 Sammenhæng og kausalitet?

8 Sammenhæng og kausalitet?

9 Sammenhæng og kausalitet? Korrelation mellem skostørrelse og score på læsefærdighedstests hos elever i folkeskolen Skostørrelse Men ikke justeret for effekten af alder!

10 Sammenhæng og kausalitet? Indførelse af hjelm for amerikanske soldater under første verdenskrig: Antallet af hovedskader mere end fordobledes Antal døde var ikke medregnet i kategorien af hovedskader

11 Myter om statistik Statistik er en eksakt videnskab/metode Der findes én (og kun én) korrekt metode Statistik indebærer ingen subjektive valg Statistik kan endegyldigt be- eller afkræfte hypoteser Statistiske analyser er meget svære at udføre

12 FEAR OF STATISTICS

13 One student described:... terrifying... Just basically like, numbers and terrifying equations that made absolutely no sense and look like an alien foreign language, and you re like aughhhhh [sharp intake of breath]...

14 Typisk afsnit i en statistik bog In general, the population mean of a finite population of size N is given by And the population variance is given by In many practical situations, the true variance of a population is not known a priori and must be computed somehow. When dealing with extremely large populations, it is not possible to count every object in the population. A common task is to estimate the variance of a population from a sample. We take a sample of n values y 1,..., y n from the population, where n < N, and estimate the mean and variance on the basis of this sample.

15 Wikipedia, hjælp!?!

16 HVORFOR ER STATISTIK SÅ SKRÆMMENDE? Fase 0 Fase 1 Fase 2 Fase 3 Indsamling og opstilling af data Valg af analyse metode/model (antagelser og modelkontrol) Statistisk kørsel/analyse Fortolkning af data For onesample t- test For paired two sample t-test For independent two sample t-test - equal variance For independent two sample t-test - un-equal variance

17 ? Virkelighed Biologisk variation Måleusikkerhed? Matematisk Model Y = α+βx + ε??

18 SANDHED OM STATISTIK Der findes mange metoder til at analysere data Statistik kræver en lang række subjektive valg som er afgørende for fortolkningen af den statistiske analyse STATISTISKE ANALYSER ER NEMME AT UDFØRE...MEN SVÆRE AT KONTROLLERE OG FORTOLKE

19 INTRODUKTION TIL STATISTIK I SUNDHEDSVIDENSKAB

20 Terminologi og Datatyper Population Hele baggrundsgruppen man ønsker at undersøge Stikprøve Et antal (tilfældigt valgte) observationer fra populationen Observation Én værdi (eller sæt af værdier) udtrukket fra stikprøven Outcome Den afhængige variabel i en observation Kovariat Den uafhængige variabel i en observation Middelværdi Gennemsnit Standardafvigelse (SD) Den gennemsnitlige afstand fra til middelværdien Standard Error (SE) Sikkerheden på middelværdi-estimatet (SD/ N) X%-Percentil: Den observation i datasættet, hvor X% af observationerne er lavere. Median 50%-percentil (midterste observation) Interkvartil range (IQR) Intervallet fra 25% til 75% percentilen Datatyper og tilhørende parametre (beskriver stikprøven; prædikterer populationen) Kontinuerlige, normalfordelte Middelværdi, SD, SE, Kontinuerlige, ikke-normalfordelte Median, IQR Kategoriske, Binære Forekomst, risiko, odds Kategoriske, Rangordnede eller nomimale Forekomst, risiko, odds,

21 Population: Stikprøve 1? Stikprøve 2? Stikprøvens observationer : Gennemsnit Median Forekomst Risiko...

22 DATA STRUKTURER Statistik baserer sig på viden om Sandsynlighedsregning: sandsynlighed for givne hændelser - fx en sekser ved terningekast Kendt fordeling af data: - fx Normalfordelingen

23 VIGTIG SUNDHEDSVIDENSKAB: EFFEKT AF KURSUSDELTAGELSE PÅ DAGLIG INDTAG AF SMÅKAGER Hvor mange småkager spiser man på en forskerkursus-dag?

24 Antal Daglig indtag af småkager ved kursus i Sundhedsplatformen N=100 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Outcome

25 Lidt regning. ID Værdi Kvadreret afstand til gennemsnit Afstand til gennemsnit 1 6 (6-5.9) 2 = 0.01 (6-5.9) 2 = (1-5.9) 2 = (1-5.9) 2 = (10-5.9) 2 = (10-5.9) 2 = (0-5.9) 2 = (0-5.9) 2 = (3-5.9) 2 = 8.41 (3-5.9) 2 = (5-5.9) 2 = 0.16 (5-5.9) 2 = (13-5.9) 2 = (13-5.9) 2 = (6-5.9) 2 = 0.01 (6-5.9) 2 = (0-5.9) 2 = (0-5.9) 2 = (7-5.9) 2 = 1.21 (7-5.9) 2 = 1.1 Gennemsnit Middelværdi 5.9 Varians 7.8 SD 2.8

26 Daglig indtag af småkager ved kursus i Sundhedsplatformen X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Gennemsnit: 5.9 Outcome

27 Statistik baserer sig på viden om: Sandsynlighedsregning: sandsynlighed for givne hændelser - fx en sekser ved terningekast Kendt fordeling af data: - fx Normalfordelingen

28 Daglig indtag af småkager ved kursus i Sundhedsplatformen X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Gennemsnit: 5.9 Outcome

29 Daglig indtag af småkager ved kursus i Sundhedsplatformen X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X Gennemsnit: 5.9 Outcome

30 En sundhedsvidenskabelig undersøgelse

31 En sundhedsvidenskabelig undersøgelse Øvelse 1: Terminologi 1. Formuler forskningsspørgsmålet, der undersøges i artiklen Brug jeres egne ord; fremsæt evt studiets hypotese 2. Definer populationen 3. Definer stikprøven/stikprøverne. 4. Definer en observation

32 DESKRIPTIV OG INFERENTIEL STATISTIK

33 Hvad kan statistik? Stikprøve A Population A? Population B Stikprøve B

34 ID Hvad kan statistik? Har værdien af en (eller flere) kovariater indflydelse på værdien af outcome? Outcome -Død/levende - Kategori af fysisk aktivitet - Muskelmasse Kovariat - Mand/kvinde - Behandlingsgruppe - Alder 1 X1 A 2 X2 B 3 X3 A 4 X4 C N Xn B hvad er sandsynligheden for at kovariaterne ikke har nogen betydning?

35 HYPOTESE TEST

36 HYPOTESE TEST Stikprøve A Population A? Population B Stikprøve B

37 Hvilken datatype? Kategorisk: binær, ordinal, nominal Kontinuerlig: normalfordelt, ikke-normalfordelt, Varianshomogenitet? Hvilket design? Parret eller u-parret Hvor mange grupper hvor mange måletidspunkter HYPOTESE TEST Hvad skal man overveje? Hvilket signifikans-niveau forkaster hypotesen (type 1 fejl)? Hvilket antal observationer (power) skal til for at sikre at man finder en forskel hvis den er der (type 2 fejl)? Fase 0 Fase 1 Fase 2 Fase 3 Indsamling og opstilling af data Valg af analyse metode/model (antagelser og modelkontrol) Statistisk kørsel/analyse Fortolkning af data

38 HYPOTESE TEST Fremgangsmåde Relevante parametre estimeres ud fra stikprøven: Vores bedste bud på middelværdi/risiko/forekomst for vores outcomevariabel, opdelt efter kovariater (fx grupper) 0-hypotesen opstilles: H 0 =; Den forskel/effekt/sammenhæng, vi observerer, kan tilskrives tilfældig variation (fx grupperne har samme middelværdi) Vi udregner sandsynligheden for at observere denne forskel/effekt/sammenhæng i stikprøverne, hvis 0-hypotesen er sand HVIS denne sandsynlighed er tilpas lille, forkaster vi hypotesen Og konkluderer, der er fx: - forskel mellem grupper - effekt af intervention - sammenhæng mellem outcomes og kovariater

39 HYPOTESE-TEST 2 centrale output: p-værdi (probability): hvad er sandsynligheden for at opnå den værdi/forskel, vi ser (ELLER større forskel), under den antagelse af nul-hypotesen er sand? 95% Konfidensinterval (95%CI): det interval, der med 95% sandsynlighed indeholde den sande værdi for populationen

40 HYPOTESE TEST Statistik programmets algoritme: p-værdi 1. Udregner differensen/ratio i middelværdi/risiko for outcome afhængig af kovariaten (fx gruppe) 2. Udregner den fælles variation i outcome for alle observationer 3. Udregner test-størrelse F, t, chi 2 = Differens / variationen for differens 4. Slår p-værdi op i en tabel = angiver sandsynligheden for den observerede differens/effekt kan forklares ved den fælles variation (forskel Stor test størrelse = lille p-værdi)

41 HYPOTESE TEST Statistik programmets algoritme Konfidensintervaller 1. Udregner estimat for differens/ratio 2. Udregner Standard Error ( usikkerheden ) for dette estimat (SD/ N) 3. Bestemmer 95%CI = Estimat ± ~2 SE 4. Tjekker: Indeholder 95%CI 0 (eller 1)? Læs: ingen forskel = 0 (eller 1) er indeholdt i det interval, der med 95% sandsynlighed indeholder den sande værdi

42 HYPOTESE TEST

43 En sundhedsvidenskabelig undersøgelse Øvelse 2: Hypotese-test Galvao et al 2010: Tabel 2 Ostenfeldt et al 2013: Tabel 3 1. Definer outcomes og kovariater (hvilke datatyper?) 2. Hvilke parametre estimeres 3. Hvad er 0-hypotesen 4. Fortolk den primære analyse (i egne ord) 5. Andre overvejelser

44

45 Soft Tissue Composition Change to the soft tissue end points across the 12-week assessment period differed significantly between the groups, with gains in the EX group (Table 2). The adjusted mean difference at 12 weeks for total body lean mass was approximately 0.8 kg (P=0.047) reflecting differences between groups for upper limb (P =0.001), lower limb (P=0.019), and appendicular skeletal muscle (P=0.003). In contrast, changes observed for whole body fat, trunk fat, %fat mass, and whole body weight were not significant.

46 Fordelinger af populationer (fx Normalfordelingen)

47

48 Across all time periods, absolute survival decreased with increasing Charlson score and 5-year absolute survival among patients with Charlson scores 3+ was approximately half of that for patients with Charlson score 0 (Table 3). During the study period, survival improved in all comorbidity groups. From to , 1-year survival improved among patients with Charlson score 0 (72% [95% CI: 69% 75%] to 80% [95% CI: 77% 82%]) as did 5-year survival (44% [95% CI: 41% 47%] to predicted 53% [95% CI: 50% 56%]). Similarly, 1- and 5-year survival improved among patients with Charlson score 1 2 and 3+ from to , mainly due to substantial improvement from to Thus, from the period on, survival appeared to stabilize in these patients. We observed that patients with comorbidity had poorer survival than those with no comorbidity in each diagnostic period (Table 3). Also, we noted a tendency that the relative mortality increased slightly from the first to the last time periods, although differences were not statistically significant. One-year adjusted MRRs for patients with Charlson score 1 2 ranged from 1.19 (95% CI: ) to 1.43 (95% CI: ), and 5-year adjusted MRRs ranged from 1.20 (95% CI: ) to 1.26 (95% CI: ), using patients with Charlson score 0 as a reference.

49

50 OPSUMMERING? Terminologi og Definitioner: Population Stikprøve / Sample Observationer Outcomes og Kovariater Signifikans, Power, Data typer / strukturer Kategoriske (ordnede?) Kontinuert, diskret Binære Normalfordelt / Parametrisk Varians-homogenitet Deskriptiv statistik Middelværdi (mean) Standardafvigelse (SD) Forekomst (incidence) Udbredelse (prevalence) Median / Range Inferentiel statistik Hypotese test, P-værdi Standard Error of the Mean Konfidensinterval Regresionsanalyse / korrelation Effektsize / Effektstørrelser

51 MAMMOGRAFI SCREENING

52 Mammografi Screening Virker det? Olsen et al BMJ vs Jørgensen et al. 2010, BMJ

53 Olsen et al., 2005, BMJ 30,362 women screened (72%), aged ~50-70 years, in Copenhagen from April 1 st 1991 (study group) 3 control groups: historical, national and historical national (Copenhagen, Fyn and Frederiksberg excluded) 10 year follow up period, April 1 st 2001 Poisson regression model, variables: age-group, exposure, period and region. Corrected for interaction bias.

54 Jørgensen et al., 2009, BMJ Approx women screened, aged ~50-70 years, in screening areas: Copenhagen, Fyn and Frederiksberg (study group) Control groups: historical, national and historical national and screened area (age-groups not invited for screening) 15 year follow up period, 2006 Poisson regression model, variables: age-groups, region, screening. Corrected for age-distribution.

55 Olsen et al., 2005, BMJ Jørgensen et al., 2009, BMJ Overall reduction in breast cancer mortality approx. 25% from year 3, significant from year 6. Conclusion In the Copenhagen program, breast cancer mortality was reduced without severe negative side effects for the participants. Breast cancer mortality among women who could benefit from screening (ages years) declined by 1% a year in the screened areas (relative risk (RR) 0.99; 95% confidence interval (CI) 0.96 to 1.01) and by 2% in the non-screened areas (RR 0.98, 95% CI 0.97 to 0.99). Conclusion We were unable to find an effect of the Danish screening program on breast cancer mortality.

56 ?

57 Essentially, all models are wrong, but some are useful. - Statistician George E. P. Box TAK FOR I DAG