HbA 1c som nyt diagnosekriterium for diabetes

Transkript

1 Diabetes HbA 1c som nyt diagnosekriterium for diabetes Hvordan bruges det i praksis? Af Jette Kolding Kristensen og Thomas Drivsholm Biografi Jette Kolding Kristensen er praktiserende læge, ph.d. og lektor ved Afdeling for Almen Medicin i Aarhus. Thomas Drivsholm er praktiserende læge, ph.d. og lektor ved Afdeling for Almen Medicin og Forskningsenheden for Almen Praksis, Københavns Universitet. Begge forfattere er med i skrivegruppen bag DSAM s kliniske vejledning om type 2- diabetes, hvor Thomas Drivsholm er formand. Jette Kolding Kristensens adresse Afd. for Almen Medicin, Aarhus Universitet, 8000 Aarhus. jkk@alm.au.dk WHO anbefalede i 2011, at HbA1c blev indført som diagnostisk kriterium med et diagnostisk cut-off-niveau på 6,5% (48 mmol/mol) (1). I Danmark valgte Sundhedsstyrelsen i februar 2012 at følge de nye WHO-kriterier, og HbA1c ønskes fremover benyttet som primært diagnostisk redskab i almen praksis. Ændringen betyder, at vi kun i enkelte tilfælde behøver at måle fasteglukose og foretage oral glukosebelastningstest. På mange måder betyder dette derfor en lettelse i vores kliniske hverdag. I denne artikel gennemgår forfatterne, hvordan det skal håndteres i hverdagen. HbA 1c afspejler det gennemsnitlige plasmaglukoseniveau i en forudgående periode på op til 12 uger. HbA 1c -analysemetoden er nu standardiseret internationalt, både analytisk og biologisk variabilitet er lille, ligesom HbA 1c ikke kræver faste eller anden særlig forberedelse. Målingen kan derfor udføres på ethvert tidspunkt af dagen. Et diagnostisk HbA 1c skal konfirmeres ved en ny uafhængig måling primært for at udelukke forbytninger af blodprøver. HbA 1c til diagnostisk brug skal analyseres på et laboratorium, da ingen patientnære apparater p.t. kvalitetsmæssigt lever op til gældende kvalitetskrav. Skandinavisk utprøvning af laboratorieudstyr til primærsektoren (SKUP) kvalitetsvurderer løbende apparatur, og anbefalede apparater kan findes på hjemmesiden HbA 1c bør tolkes med varsomhed ved akut opstået sygdom hos såvel voksne som børn. Type 1-diabetes kan udvikle sig så hurtigt, at 681

2 Diabetes HbA 1c ikke når at stige, før patienten får klassiske symptomer. De nye diagnostiske kriterier ændrer derfor ikke ved, at man i almen praksis selvfølgelig skal kunne måle et akut blodsukker. Ved alment påvirkede patienter med klassiske symptomer på diabetes, hvor man har behov for hurtig afklaring af differentialdiagnostiske muligheder, kan man tage et tilfældigt blodsukker og analysere dette i praksis. Håndtering og tolkning af blodsukker på patientnært apparatur fremgår detaljeret af DSAM s kliniske vejledning for type 2- diabetes (2). Månedsskrift for almen praksis september 2012 Hvornår skal vi anvende HbA 1c med særlig omtanke? Ved HbA 1c -analysen måler man, hvor meget glukose der bindes irreversibelt til erytrocytternes hæmoglobin. Dette betyder, at HbA 1c påvirkes af en række genetiske, hæmatologiske og andre sygdomsrelaterede faktorer (1). Tilstande, som kan forlænge eller reducere erytrocytternes levetid, er fejlkilder, der kan give anledning til falsk forhøjede eller falsk for lave HbA 1c -værdier. En stigning i HbA 1c ses som følge af en stigning i den gennemsnitlige erytrocytlevetid og kan forekomme i tilfælde af nedsat erytropoiese forårsaget af jern og vitamin B12-mangel, ved nyresvigt med mangelfuld syntese af erytropoietin (EPO) og på grund af knoglemarvsundertrykkelse ved graviditet og alkoholisme. Ved splenektomi stiger HbA 1c ligeledes som følge af en øget levetid af erytrocytterne (3). Omvendt vil en øget forekomst af reticulocytter i kredsløbet reducere den gennemsnitlige erytrocytlevetid og dermed reducere HbA 1c. Dette kan ses ved hæmolytisk anæmi, efter administration af EPO hos blandt andet patienter med nyresvigt og efter genopfyldning af kroppens lagre af jern og vitamin B12. Hæmolyse forårsaget af splenomegali, reumatoid artritis, eller lægemidler såsom antiretrovirale midler, ribavirin og dapson kan ligeledes medføre nedsat HbA 1c (3). Ovenstående kan umiddelbart skabe usikkerhed om, hvornår HbA 1c ikke kan bruges som diagnostisk test. Før HbA 1c -niveauet påvirkes væsentligt af ovenstående tilstande, skal de være så udtalte, at de oftest vil være klinisk erkendt. Talrige hæmoglobinopatier, som kan påvirke HbA 1c, er blevet identificeret. De ses sjældent i den danske befolkning og hvis, da mest almindeligt hos personer af afrikansk, asiatisk eller indisk afstamning (3). Faktaboks Diagnosen diabetes mellitus (ICPC C kode T90) stilles ved måling af HbA1c 48 mmol/ mol (6,5%). Diagnosen skal altid bekræftes ved fornyet måling en anden dag. Hos patienter med et HbA1c-niveau på mmol/mol (6,0-6,5%) er stigende HbA1c associeret med øget risiko for både hjerte-kar-sygdom r- og død. Vi skal derfor i den samlede vurdering af patienten også inddrage information om de øvrige risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom, primært tobak, lipider og blodtryk. 682

3 Endelig er det vigtigt at være opmærksom på, at det diagnostiske kriterium for gestationel diabetes mellitus (GDM) ikke er ændret. GDM, også kaldet svangerskabsdiabetes, defineres som nedsat glukosetolerans (IGT), der debuterer eller først erkendes i løbet af graviditeten. Diagnosen GDM stilles ved en totimers oral glukosebelastning (OGTT) med 75 g glukose. En totimersværdi 9 mmol/l er diagnostisk for GDM. Hvad nu med patienter, som har fået diagnosen diabetes på baggrund af gamle kriterier, men som aldrig har haft et HbA 1c - niveau 6,5% (48 mmol/mol)? De fleste praktiserende læger har i de seneste år på baggrund af de hidtidige glukosebaserede kriterier (2) opsporet patienter med diabetes, som efter de nye kriterier»nu ikke har diabetes«! Dette umiddelbare dilemma er en følge af det paradigmeskift, som indførelsen af de nye diagnostiske kriterier reelt udgør: Det er ikke nødvendigvis de samme persongrupper, som identificeres med de forskellige diagnostiske kriterier, ligesom en relativt tidligt stillet diagnose efter de tidligere glukosebaserede kriterier medfører, at nogle diabetespatienter reelt aldrig har haft et HbA 1c -niveau over det aktuelle diagnostiske HbA 1c -cut-off-niveau på 48 mmol/mol (6,5%). De er opsporet på et relativt tidligt tidspunkt i sygdomsudviklingen. Baggrunden for dette dilemma er detaljeret gennemgået i artiklen»nye diagnostiske kriterier for diabetes: Hvorfor?«i dette nummer af MPL. Men kort sagt: Når diagnosen type 2-diabetes én gang er stillet, har man type 2-diabetes livslangt. Diagnosen er således permanent uafhængigt af om man har fået stillet diagnosen efter de nye kriterier, eller på et tidspunkt hvor de gamle kriterier var gældende, og uanset om patienten som følge af nonfarmakologisk og/eller farmakologisk behandling har opnået et HbA 1c -niveau under det nye diagnostiske cutoff-niveau på 48 mmol/mol (6,5%). Hvad nu med patienter med HbA 1c < 6,5%? Som det fremgår ovenfor, har de nye diagnostiske kriterier for type 2- diabetes den konsekvens, at en gruppe patienter, som tidligere ville have fået stillet diagnosen diabetes, i dag ikke opfylder kriterierne. Herudover berøres den meget store gruppe af patienter, der tidligere fik konstateret nedsat glukosetoleranse (IGT) og impaired fasting glycaemia (IFG). Det er kendt, at disse patienter ud over øget risiko for udvikling af diabetes også har en øget risiko for udvikling af hjerte-kar-sygdom (4). Ændringen i diagnostisk redskab betyder, at disse grupper fremadrettet ikke opspores. Internationalt diskuterer man, hvorledes man nu mest hensigtsmæssigt definerer et nærdiabetisk glykæmisk HbA 1c -niveau, som afgrænser gruppen af patienter, der er i høj risiko for at få diabetes og hjerte-kar-sygdom. Beslutningen afspejler en balancegang imellem på 683

4 Månedsskrift for almen praksis september den ene side at afgrænse en gruppe af patienter med en ikke ubetydelig øget risiko for udvikling af sygdom og død og på den anden side at undgå at sygeliggøre en meget stor gruppe af mennesker. Man ved i dag, at stigende HbA 1c, entydigt er associeret med øget risiko for både hjerte-kar-sygdom og død: For hver stigning i HbA 1c på 5 mmol/mol (1%) stiger risikoen for død med ca. 25% uafhængigt af andre kendte kardiovaskulære risikofaktorer (5). Sammenlignet med personer med et HbA 1c -niveau < 37 mmol/mol (5,5%) er den relative risiko for at få hjerte-kar-sygdom øget 77% i området mmol/mol (6,0-6,4%) og 23% i området mmol/mol (5,5-6,0%) (6). HbA 1c kan dog ikke stå alene som eneste mål, hverken for øget risiko for hjerte-kar-sygdom eller type 2-diabetes (7). Kun en samlet kardiovaskulær risikovurdering af den enkelte patient, hvor vi også inddrager information om øvrige risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom, såsom tobak, lipider og blodtryk, sikrer en kvalificeret risikovurdering af sygdom og død. Ud fra disse betragtninger angives området HbA 1c mmol/mol (5,7-6,4%) af American Diabetes Association som et højrisikoniveau (8), mens en international expert committee har anbefalet området HbA 1c mmol/mol (6,0-6,4%). Der er således på nuværende tidspunkt ikke international konsensus på området. Selvom disse forskelle kan synes små, omfatter f.eks. gruppen med et HbA 1c -niveau på mmol/mol (5,7-5,9%) et relativt stort antal mennesker. I Danmark har Sundhedsstyrelsen meldt ud, at et HbA 1c -niveau i intervallet mmol/mol (6,0-6,4%) er at betragte som et højrisikoniveau, som bør medføre en årlig revurdering af patienten. Grundlæggende set er det helt afgørende, at vi i almen praksis har et meget stort fokus på patientgruppen med et nærdiabetisk HbA 1c - niveau! Ellers risikerer vi med de nye diagnostiske kriterier at sætte mere til, end vi vinder sundhedsmæssigt på populationsniveau. Danske data (9) viser, at man med en kombination af HbA 1c over 42 mmol/mol ( 6,0%) og/eller en hjerte-kar-risikoscore (SCORE, se herunder) 5 %, kan finde 97% af de personer, som enten havde diabetes efter gamle diagnosekriterier eller havde øget dødelighed syv år senere. Set i lyset heraf anbefales det, at alle patienter med et HbA 1c -niveau på mmol/mol (6,0-6,4%) årligt får målt HbA 1c og risikovurderes i forhold til hjerte-kar-sygdom samt vejledes i livsstilsændringer. P.t. gøres dette bedst ved systematisk brug af Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE)-systemet ( se Figur 1. Den skitserede algoritme er forelagt Sundhedsstyrelsens Diabetesstyregruppe, som bakker op om denne tilgang. Aktiv omlægning af livsstil på et relativt tidligt tidspunkt i sygdomsudviklingen formodes at have stor betydning for sygdomsforløbet. Der foreligger evidens for, at tidlig opsporing og intensiv livstilsintervention af personer med IGT og IFG kan forhale udviklingen til diabetes med ca. 4 år (10). Tilsvarende viden for individer med et HbA 1c -niveau < 48 mmol/mol (6,5%) eksisterer dog ikke i øjeblikket. Der er ligeledes

5 Patienter i høj risiko*: Hjerte-kar-sygdom, hypertension, dyslipidæmi, familiær disposition, tidligere graviditetsdiabetes, PCOS, etnisk didpositon, farmaka som øger risikoen for diabetes, eller 2 andre risikofaktorer* Undersøgelse gentages ca. hvert 3. år eller indtil glykæmisk status er afklaret Mål med behandlingen: Tobaksophør Øget fysisk aktivitet Vægttab ved overvægt HbA 1c 48 mmol/mol ( 6,5%) ved 2 målinger Ja Nej Hjerte-kar-risiko score (SCORE)**: Køn/alder Tobak BT Lipider Hjerte-kar-risiko 5% (SCORE) T2DM Udredning og behandllig sv.t. anbefalinger i denne vejledning Ja Nej *Overvægt høj alder, lavt aktivitetsniveau, rygere, familiær disposition til hjertekar-sygdom (førstegradsslægtninge), mikroalbuminuri Ved HbA 1c 42 mmol/mol ( 6,0%) Tobaksophør BT < 130/80 mmhg LDL < 2,5 mmol/l (uden CVD) / 1,8 mmol/l (med CVD) Øget fysisk aktivitet Vægttab ved overvægt DM-undersøgelse årligt Ved HbA 1c < 42 mmol/mol (< 6,0%) Tobaksophør BT < 140/90 mmhg LDL < 3,0 mmol/l (uden CVD) / 2,5 mmol/l (med CVD) Øget fysisk aktivitet Vægttab ved overvægt DM-undersøgelse ca. hvert 3. år *) Patienter i høj risiko findes udfra den praktiserende læges viden om patienten og dennes risikofaktorer. **) Når en patient én gang har fået konstateret hjerte-kar-sygdom, har en scoring af hjerte-kar-risiko (SCORE) ingen mening og patienten undersøges alene for diabetes. BT = blodtryk; CVD = kardiovaskulære sygdomme; DM = diabetes mellitus; LDL = lavdensitetslipoprotein; PCOS = polycystisk ovariesyndrom; SCORE = Systematic Coronary Risk Evaluation. Figur 1 / Udredningsskema for opsporing af individer med diabetes og/eller forhøjet risiko for hjerte-karf d je sygdom. evidens for, at farmakologisk behandling med metformin, henholdsvis acarbose, kan forhale udviklingen til diabetes hos personer med IGT og IFG, dog ikke så effektivt som en intensiv livstilsintervention (10, 11). Der eksisterer på nuværende tidspunkt ikke interventionsstudier blandt patienter med nærdiabetisk glykæmisk HbA 1c -niveau. Farmakologisk behandling med metformin anbefales først, når diagnosen diabetes er etableret. Opsporing hvem skal vi fokusere på? Der foreligger evidens for at intensiv medicinsk behandling af hyperglykæmi, hypertension og dyslipidæmi kan forbedre prognosen hos patienter med diabetes (12). Opsporing med henblik på tidlig intervention er i dag lige så væsentligt som tidligere. Befolkningsscreening for type 2-diabetes frarådes på grund af usikker viden om de positive og negative konsekvenser ved screening. Det anbefales regelmæssigt med 1-3 års interval at undersøge nedenstående højrisikogrupper (se Figur 2). 685

6 Figur 2 / Opsporing af patienter med høj risiko for udvikling af diabetes og hjerte-kar sygdom. Risikogrupper tilbydes undersøgelse i praksis Patienter med kendt hjerte-kar sygdom, hypertension, dyslipidæmi Personer med to eller flere risikofaktorer såsom: rygere, re svært overvægtige, vægt fami- liær disposition til hjertekarsygdom, førstegradsslægtninge, mikroalbuminuri minur Gestationel diabetes mellitus Polylystisk ovariesyndrom Etniske grupper fra højrisikopopulationer, herunder indvandrer og efterkom-er mere fra Asien, Afrika og Mellemøsten Personer med svær psykisk sygdom, såsom skizofreni og bipolær lidelse 1. konsultation (ved sygeplejerske) e) Primær undersøgelse: HbA1c, lipider, vægt, højde, evt. abdominalomfang, blodtryk, rygestatus, familiær disposition, oplysning 2. konsultation n (ved praktiserende læge) informere om undersøgelsesresultater lt og patientens risikoprofil afdække motivation og behov for støtte til livsstilsændringer aftale behandlingsmål med patienten Kendt hjerte-kar-sygdom Der er her tale om dels patienter med symptomgivende iskæmisk hjerte-kar-sygdom, herunder tidligere akut myokardieinfarkt, apoplexia cerebri/transitorisk cerebral iskæsmi og claudicatio intermittens, dels patienter med kendt hypertension eller dyslipidæmi. Valg af behandlingsmål og -regime hos personer i denne patientgruppe afhænger af, om de har type 2-diabetes eller ej. Herudover anbefales det at have fokus på personer med flere risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom, såsom rygning, svær overvægt (BMI 30 kg/m²), familiær disposition til hjertekar-sygdom (førstegradsslægtninge) eller mikroalbuminuri. Månedsskrift for almen praksis september 2012 Gestationel diabetes mellitus Godt 3% af de gravide i Danmark får årligt GDM, dvs. ca kvinder om året. For langt de fleste forsvinder den nedsatte glukosetolerans igen umiddelbart efter fødslen, men kvinderne vil være i livslang øget risiko for at få type 2-diabetes. Cirka 40% af de kvinder, der har haft GDM, får senere i livet type 2-diabetes (13). Den betydeligt øgede risiko betyder, at kvinderne efterfølgende livsvarigt bør tilbydes opfølgende undersøgelser ved egen læge med måling af HbA 1c. Polycystisk ovariesyndrom Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er den hyppigste endokrine lidelse hos fertile kvinder, med en anslået prævalens på 5-10%. Tilstanden er associeret med abdominal fedme og metabolisk syndrom. I et dansk studie har man fundet, at hyppigheden af diabetes var fem gange højere hos personer med PCOS end i en vægt- og aldersmatchet kontrolgruppe (14). 686

7 Etniske minoritetsgrupper Diabetes forekommer hyppigt i mange etniske minoritetsgrupper i Danmark, således har man i danske undersøgelser fundet, at 12-20% af voksne indvandrere og efterkommere fra Asien, Afrika og Mellemøsten har diabetes (15, 16). Der er flere forskellige faktorer, der antages at bidrage til de etniske forskelle i forekomsten. Ud over genetisk disposition spiller overvægt en væsentlig årsag til den høje forekomst af diabetes i indvandrergrupperne. I en dansk undersøgelse har man fundet, at 17-23% af indvandrerne fra disse lande er svært overvægtige mod 11% af de etniske danskere (16). Skizofreni og bipolar lidelse Adskillige studier har vist, at forekomsten af diabetes er 2-3 gange højere hos mennesker med skizofreni end i den generelle population (17). Ligeledes er forekomsten af diabetes også op til tre gange højere Figur 3 / Det anbefales, at alle patienter med et HbA 1c-niveau på mmol/mol (6,0-6,4%) årligt får målt HbA 1c og risikovurderes i forhold til hjerte-kar-sygdom samt vejledes i forhold til livsstilsændringer. Foto: Colourbox.

8 Figur 4 / Cirka 40% af de kvinder, der har haft gestationel diabetes, får senere i livet type 2-diabetes. Foto: Colourbox. Månedsskrift for almen praksis september hos mennesker med bipolar sygdom end i den almindelige befolkning (17). Baggrunden for denne øgede forekomst er multifaktoriel og omfatter både genetiske faktorer og livsstilsfaktorer, såvel som behandlingsspecifikke virkninger. Således udgør svær overvægt og fysisk inaktivitet sandsynligvis en stor del af den forøgede risiko. Derudover har in vitro- og dyreforsøg vist, at antipsykotiske lægemidler kan have en virkning på insulinsekretion og insulinresistens (17). Anvendelse af datafangst og reminder-system kan være til hjælp

9 med henblik på indkaldelse af disse patientgrupper til regelmæssigt undersøgelse med 1-3 års mellemrum. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 1. Use of glycated haemoglobin (HbA1c) in the diagnosis of diabetes mellitus. Abbreviated report of a WHO consultation. WHO/NMH/CHP/CPM/11.1. Geneve: World Health Organization, DSAM. Type 2 diabetes i almen praksis. En evidensbaseret vejledning. København: DSAM, Gallagher JE, Roith D, Bloomgarden Z. Review of hemoglobin A(1c) in the management of diabetes. J Diabetes 2009;1: Coutinho M, Gerstein H, Wang Y et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. a metaregression analysis of published data from 20 studies of individuels followed for 12,4 years. Diabetes Care 1999;22: Khaw KT, Wareham N, Bingham S et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004;141: Selvin E, Steffes MW, Zhu H et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N Engl J Med 2010;362: Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDI- TION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011;378: American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2010;33(suppl 1):S62-S Lauritzen T, Sandbæk A, Skriver MV et al. HbA1c and cardiovascular risk score identify people who may benefit from preventive interventions: a 7 year follow-up of a high-risk screening programme for diabetes in primary care (ADDITION), Denmark. Diabetologia 2011;54: Li G, Zhang P, Wang J et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 2008;371: Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317: Published erratum appears in BMJ 1999;318: Lauenborg J, Hansen T, Jensen DM et al. Increasing incidence of diabetes after gestational diabetes: a long-term followup in a Danish population. Diabetes Care 2004;27: Glintborg D, Rungby J, Eskildsen P et al. Endokrinologisk udredning, behandling og opfølgning af polycystisk ovariesyndrom. Ugeskr Læger 2010;172: Kristensen JK, Bak JF, Wittrup I et al. Diabetes prevalence and diabetes care among Lebanese or Turkish immigrants compared to a Danish population. Prim Care Diabetes 2007;1: Singhammer J. Etniske minoriteters sundhed. Region Midtjylland: Center For Folkesundhed, De Hert M, Dekker JM, Wood D et al. Cardiovascular disease and diabetes in people with severe mental illness position statement from the European Psychiatric Association (EPA), supported by the European Association for the Study of Diabetes (EASD) and the European Society of Cardiology (ESC). European Psychiatry 2009;24: