U-kursus Reproduktionsmedicin 2014

Transkript

1 U-kursus Reproduktionsmedicin 2014 Abortus Habitualis Elisabeth Clare Larsen, Overlæge ph.d. Rigshospitalets Fertilitetsklinik og Enheden for gentagne aborter

2 Agenda Definitioner Kliniske former Klassifikation af graviditeterne Epidemiologi Mulige årsager Udredning Behandlingsforslag Cases Obstetriske komplikationer Prognose

3 Ufrivillig abort Det spontane tab af en graviditet før fosteret er levedygtigt Til og med gestationsuge

4 Abortus habitualis Definition desværre ikke konsensus 2 eller flere failed pregnancies (ARSM Practice committee 2013) 3 eller flere konsekutive graviditets tab (RCOG 2011) 3 eller flere konsekutive spontane aborter før 20 uger post-menstruation (ESHRE 2006)

5 Abortus habitualis Definition DSOG 2009: 3 eller flere på hinanden følgende spontane aborter før gestationsuge

6 Abortus habitualis Unik sygdoms enhed pga. en serie af events som ikke kan forklares alene ud fra statistisk tilfældighed Egen diagnosekode DN969.1 SST. Højt specialiseret behandling

7 Abortus habitualis Flere forskellige kliniske former

8 Primær abortus habitualis Gentagne aborter i første trimester

9 Eksempel: Kvinde født i 1977 Mand født i 1975: Dec spontan abort i 13.uge (dødt foster ved nakkefoldskanning) Marts 2011 spontan abort i 9.uge (begynder at bløde. Skanning viser tom sæk) Okt spontan abort i 8.uge (tryghedsskanning viser dødt foster)

10 Sekundær abortus habitualis Gentagne aborter efter en graviditet som nåede til minimum gestationsuge 22+0 Uanset om barn er levende- eller dødfødt

11 Eksempel: Kvinde født i 1975 Mand født i 1973: Juni 2008 Graviditet med PE. P.p.med i 38. uge (føder i 38.uge dreng på 2500g) Nov Spontan abort i 11.uge (begynder at bløde. Skanning viser dødt foster) Marts 2012 Biokemisk graviditet (begynder at bløde i 6.uge. Positiv graviditetstest som bliver negativ) Jan Spontan abort i 8.uge (smerter og blødning. Igangværende abort ved ankomst til hospital)

12 Gentagne senaborter To eller flere konsekutive aborter efter graviditetsuge

13 Eksempel: Kvinde født i 1980 Mand født i 1979: Juni 2012 Aborterer i 20.graviditetsuge (Vandafgang uden veer. Anhydramnios. Minus FHA. Normal karyotype og ingen midannelser) Sep Aborterer i 18.graviditetsuge (Foster er dødt ved gennemskanning. Normal karyotype)

14

15 HUSK Primær AH, sekundær AH og gentagne senaborter: Tre forskellige populationer Formentlig forskellig ætiologi Formentlig forskellig prognose

16 Den menneskelige (ineffektive) forplantning 100 befrugtede æg 30 går til grunde mellem 4-6.uge

17 Den menneskelige (ineffektive) forplantning 100 befrugtede æg 30 går til grunde mellem 4-6.uge 30 går til grunde inden forventet menstruation 10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge 30 børn

18 Den menneskelige (ineffektive) forplantning 100 befrugtede æg 30 går til grunde mellem 4-6.uge 30 går til grunde inden forventet menstruation 10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge 30 børn

19 Den menneskelige (ineffektive) forplantning 100 befrugtede æg 30 går til grunde mellem 4-6.uge 30 går til grunde inden forventet menstruation 10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge 30 børn

20 Den menneskelige (ineffektive) forplantning 100 befrugtede æg Prækliniske tab abort 30 går til grunde mellem 4-6.uge(biokemisk graviditet) 30 går til grunde inden forventet menstruation 10 resulterer i klinisk abort mellem 7-12.uge abort 30 børn

21 Klassifikation af graviditeter 1. Biokemisk graviditet: 1. Tab af graviditet i den præ-kliniske periode. Positiv graviditetstest som bliver negativ

22 Klassifikation af graviditeter 1. Spontan abort 1. Abort optræder så sent at man ved ultralydsskanning enten påviser dødt foster/tom gestationssæk eller histologi bekræfter tilstedeværelse af villi chorii

23 Klassifikation af graviditeter 1. Ekstrauterin graviditet = EUG

24 Hvad tæller med i regnskabet? DSOG "Graviditets-tabene skal bekræftes ved en positiv hcg. Mindst 1 af tabene også ved ultralyd eller histologi" 1. BIOKEMISKE GRAVIDITETER/PULs 2. SPONTANE ABORTER

25 PULs et lille obs Ætiologi Tidlige intrauterine tab Spontant resorberede EUGér

26 PULs udgør 37% af alle tab 2454 Graviditets tab blandt 587 henvist til os Senabort EUG PULS SA

27 PULs-Outcome N=499: 3 konsekutive PULs Øger risikoen signifikant for EUG i næste graviditet IVF? Regressionsanalyse PULs og SA ens prognostisk impact på live birth Konklusion Skal inkluderes i definitionen af AH

28 Epidemologi Op til 30% af alle bekræftede graviditeter afsluttes med en ufrivillig abort I 10% af tilfældene optræder aborten så sent, at graviditeten kan ses ved en ultralydskanning Gestationssæk evt. incl. blommesæk/evt. incl. fosterekko Knap 1% af kvinder i fertil alder rammes af 3 på hinanden følgende ufrivillig aborter og har diagnosen Abortus Habitualis. Hvis udelukkende tilfældighed da 0.35%

29 Risiko for spontan abort Vigtige uafhængige risikofaktorer: 1. Maternel alder 2. Antallet af tidligere aborter Disse to faktorer lægger vi meget vægt på, når vi udtaler os om prognose og planlægger behandling

30 Risiko for spontan abort i forhold til kvindens alder ved graviditetens opståen I ALT kvinder deltog i undersøgelsen by British Medical Journal Publishing Group BMJ 2000;320:

31 Risiko for gentagen spontan abort i forhold til kvindens alder ved graviditetens opståen Nybo Andersen AM et al. BMJ

32 Antallet af tidligere aborter Typisk udsagn: Næste gang går det godt Efter 3 aborter vil 35-45% abortere igen uden behandling Efter 4 aborter vil 60% abortere igen uden behandling Faktum: Efter 5 aborter vil 75-80% abortere igen uden behandling

33 Chance for fødsel i % UDEN behandling - ift. antal tidligere spontan aborter aborter* 4 aborter** 5 aborter** *Knudsen et al & **Christiansen OB et al 33

34 Antallet af tidligere aborter Typisk udsagn: Der var nok noget galt med fosteret Efter 5 aborter vil 70% af fostrene have normal kromosombesætning (Carp et al, Fertil Steril 2001) Mao: Jo flere aborter desto større risiko for euploide graviditetstab

35 Patofysiologi hvorfor sker det? Defekt kvalitetskontrol for så vidt angår embryoner? Mao: et sygt embryon får lov at implantere Defekt trofoblastinvasion? Defekt placenta dannelse?

36 Associationer Strukturelle kromosomforandringer hos parret Uterine anomalier Erhvervede eller kongenitte trombofilier Endokrinologisk sygdom Immunologisk dysregulation Livsstilsfaktorer

37 Husk AH er efter alt at dømme en multifaktoriel lidelse Kvinden har flere risikofaktorer Vi finder en mulig forklaring hos 50% af parrene Alle andre tilfælde er: Idiopatisk Abortus Habitualis

38 Strukturelle kromosomforandringer Dette har 5% af par (enten eller ) med gentagne aborter mod ½% i baggrundsbefolkningen Normal

39 Balancerede translokationer

40 Strukturelle kromosomforandringer Op til 50% risiko for at barnet får kromosomfejlen i ubalanceret form.. Op til 50% risiko for spontan abort per graviditet hvis mor eller far har balanceret translokation

41 Intrakavitære processer Dette har 3% af kvinder med abortus habitualis mod 1% i baggrundsbefolkningen Medfødte septae Intrakavitære fibromer

42 Thrombofilier - kongenitte Tilstedeværelse af Faktor V Leidenmutation: Fordobler risiko for ab.hab Tilstedeværelse af Faktor II mutation (protrombin): Fordobler risiko for ab.hab Protein C mangel (sjælden): Tredobler risiko for ab.hab (sjælden) Protein S mangel (sjælden): Mangedobler risiko for ab.hab (sjælden)

43 Thrombofilier - erhvervede Tilstedeværelse af antifosfolipidantistofferne: Lupus antikoagulans og/eller Cardiolipinantistoffer Disse har 15% af kvinder med abortus habitualis mod 2% i baggrundsbefolkningen Cardiolipinantistoffer Disponerer ikke til blodpropper Spontanchance for fødsel efter 3 aborter er 40% Lupusantikoagulans positiv Disponerer til blodpropper Spontanchance for fødsel efter 3 aborter er 10%

44 Antifosfolipid syndrom Lupus antikoagulans = 1 Cardiolipinantistof = 107 Både lupus og cardiolipin-antistoffer i blodet Autoimmun lidelse (kan udvikle sig til SLE) Fosfolipidantistoffer øger risiko for både venøs og arteriel trombose Direkte årsagssammenhæng med abortus habitualis!

45 Endokrinologisk sygdom Thyroideasygdom Hyperthyroidisme Ingen sammenhæng med gentagne aborter Derimod obstetriske komplikationer Hypothyroidisme Ca. 20% af abortus habitualis patienter har påvirkede thyroideatal mod 4% af baggrundsbefolkningen TSH T4 (frit) Tilstedeværelse af TPO-antistoffer (thyroid-peroxidaseantistoffer)

46 Endokrinologisk sygdom Nylig meta-analyse inkluderende 43 arbejder: Hum. Reprod. Update (September-October 2011) Tilstedeværelse af TPO-antistoffer øger risiko for sporadisk abort med en Faktor 4 (OR 3.73, 95% CI ) Tilstedeværelse af TPO-antistoffer øger risiko for abortus habitualis med en Faktor 2 (OR 2.3, 95% CI )

47 PCO s: Endokrinologisk sygdom Hyppig endokrin lidelse blandt kvinder i reproduktiv alder Associeret med: Infertilitet med baggrund i anovulation Spontan abort: ~ 40% af graviditeter hos kvinder med PCOS ender i spontan abort Smith ML et al. Semin Reprod Med

48 Hvor hyppigt finder vi PCOS blandt RM-kvinder? Eneste arbejde hvor PCOS er defineret udfra Rotterdamkriterier 300 med RM Udredt med UL, androgenstatus og cykluslængde 25 ud af 300 opfyldte krieterier ~ 8.3%

49 Hvorfor aborterer kvinder med PCOS?-hypoteser.. Uafklaret MEN: 1. Overvægt Risiko faktor for abortus habitualis 35% af PCOS ptér er svært overvægtige 2. Insulin resistens & hyperandrogenæmi Associeret med abortus habitualis Mulig mekanismen: Faktorer associeret med fedme, insulinresistens og hyperandrogenæmi påvirker oocytkvalitet, endometriet og decidualreaktionen

50 Autoimmunitet Ingen evidens for hypotesen om HLA-inkompatibilitet mellem mand og kvinde Ingen evidens for mangel på maternelle blokerende antistoffer Muligvis defekt cytokin respons moderat association i metaanalyse: Abortus habitualis graviditeter: Proinflammatoriske cytokiner Normale graviditeter: Antiinflammatoriske cytokiner Muligvis spiller uterine natural killer cells en rolle i trofoblastinvasionen Men endnu ikke dokumenteret at kvinder med abortus habitualis har disse i øget koncentration i endometriet

51 Autoimmunitet Tilstande, der indirekte giver os viden om tilstanden af kvindens immunsystem Nedarvet tilbøjelighed (mor, søster) Lupus Hypothyroidisme Reumatoid arthrit Psoreasis Inflammatoriske tarmsygdomme Colitis ulcerosa Mb. Crohn Første født dreng ved sekundær abortus habtualis

52 Sekundær abortus habitualis og HY-immunitet Vi ved; Sekundær abortus habitualis ses oftere efter fødsel af en dreng end en pige Antistoffer mod H-Y antigener er øget hos sek. abortus habitualis patienter sammenlignet med en kontrolgruppe. Male/female ratio hos sekundær abortus habitualis patienter: 1.49 før aborterne 0.76 efter aborterne Patogense Ved fødsel af dreng kan dette medføre opbyggelse af HYimmunitet (antistof mod HY-antigener) Graft vs. Host reaktion ved næste graviditet (Secondary recurrent miscarriage and H-Y immunity, Nielsen HS. Hum Reprod Update Jul-Aug)

53 Livsstil Vi diskuterer altid Kost Rygning Alkohol Motion Dokumentation for BMI

54 BMI 491 kvinder med idiopatisk abortus habitualis BMI < 19 = tynd = sund = overvægtig = mild fedme 35 = moderat til svær fedme Fulgt prospektivt. Efter henvisning yderligere 844 aborter 70% øget risiko for endnu en abort hvis BMI >

55 BMI Logistisk regression Maternal age (P = 0.01) Increased BMI ( P = 0.04) Altså uafhængig risikofaktor Årsagssammenhæng?

56 Udredning Samtale Graviditeter i kronologisk rækkefølge incl. klassifikation Gynækologisk anamnese incl. cyklus Obstetriske komplikationer (IUGR, præeklampsi) Tromboembolisk sygdom? Autoimmun sygdom? Familiær disposition til gentagne aborter KRAM Objektiv undersøgelse Alder!! BMI HSU, HSG eller hysteroskopi Blodprøver Trombofiliudredning, Thyroideatal, autoantistoffer, HLA-klasse II-Vævstype, Karyotype på begge

57 Behandlingsprincipper 1. Tender Loving Care 2. Immunmodulatorisk behandling 1. (Immunglobulin intravenøst og evt. i kombination med lavdosis peroral prednison) 3. AK-behandling i samarbejde med Center for Hæmostase og Koagulation 4. Progesterontilskud 1. Tidlige graviditet frem til 10.uge (ved lav p-progesteron) uge mhp. forebyggelse af præterm fødsel i samarbejde med obstetriker 5. Eltroxin i samarbejde med endokrinologer 6. IVF i samarbejde med Fertilitetsklinikker 7. (PGD) i samarbejde med Fertilitetsklinikker

58 Behandlingsprincipper 1. Tender Loving Care 2. Immunmodulatorisk behandling 1. (Immunglobulin intravenøst og evt. i kombination med lavdosis peroral prednison) 3. AK-behandling i samarbejde med Center for Hæmostase og Koagulation 4. Progesterontilskud 1. Tidlige graviditet frem til 10.uge (ved lav p-progesteron) uge mhp. forebyggelse af præterm fødsel i samarbejde med obstetriker 5. Eltroxin i samarbejde med endokrinologer 6. IVF i samarbejde med Fertilitetsklinikker 7. (PGD) i samarbejde med Fertilitetsklinikker

59 Type af behandling afhænger af Kvindens alder Antal aborter Primær eller sekundær abortus habitualis Spontane graviditeter eller graviditeter opstået efter assisteret reproduktion Tilstedeværelse af autoantistoffer TPO antistoffer Fosfolipidantistoffer Antistof med ds-dna Tilstedeværelse af HLA-klasse II vævstyper der disponerer til abortus habitualis Tilstedeværelse af trombofilier

60 CASES

61 Obstetriske komplikationer Kvinder med abortus habitualis har Øget risiko for IUGR OR = Øget risiko for perinatal mortalitet OR = Øget risiko for præterm fødsel OR = Øget risiko for præeklampsi Øget risiko for abruptio placentae Øget risiko for intrauterin fosterdød

62 Prognose

63 Metode Registerbaseret opgørelse Henvist i perioden juni 1986 til juni 2008 Opfylder kriterier for primær eller sekundær AH (3 konsekutive aborter) Kvinder fulgt indtil: Fødsel af levende barn Emmigration Død End of follow-up (Juni 2008)

64 Kohorten

65 Andel af kvinder med mindst en levende født efter henvisning, udredning og behandling 67% har fået barn 71% har fået barn N = 987 (Kaplan-Meier plot)

66 Aldersspecifik

67 Abortspecifik

68 Take home messages Henvise til Ab.Hab. Klinik ved 3 tidlige konsekutive tab Både SA og biokemiske Henvise til Ab.Hab.Klinik ved 2 senaborter efter 14+0 Hvis lutter PULs overveje IVF Kvindens alder og antal aborter er vigtige prognostiske faktorer Husk at kvinder med abortus habitualis diagnosen har øget forekomst af obstetriske komplikationer Om muligt følge på obstetrisk specialafdeling

69 Tak Lena Scarfi Miscarraige of justice

70 ESHRE Early pregnancy group Referencer: Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment for recurrent miscarriage (Human Reprod, vol 12: ; 2006) RCOG Guideline No.17 The investigation and Treatment of Couples with Recurrent Firsttrimester and second-trimester Miscarriage. (April 2011) Bogen Recurrent Pregnancy Loss. Causes, Controversies and Treatment (2007). (Hindsgavl Guideline DSOG) Abortus Habitualis (Marts 2009) ASRM: A Committee Opinion Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss (Fertil Steril, vol 98: ; 2012)