Malignt Pleuralt Mesotheliom

Transkript

1 Malignt Pleuralt Mesotheliom November 2011 Incidens. Malignt pleuralt mesotheliom er en sjælden tumor. Incidencen i de fleste lande i Europa er 1,0 1,4 pr Årligt diagnosticeres 80 nye tilfælde i Danmark. Ofte er patienten i høj alder eller har alvorlige fysiske problemer hvorfor væsentligt færre kan tilbydes kemoterapi. Asbestudsættelse er den vigtigste årsag til mesotheliom og ca. 2/3 af patienterne har været udsat for asbest, ofte år før sygdommen bryder ud. Klinik og diagnostik. Patienten præsenterer sig typisk med thorakale smerter eller dyspnoe. Røntgen af thorax og CTscanning viser typisk pleuraexsudat, evt også pleurafortykkelse, men denne ses ofte kun på CT scanning. PET-CT scanning er bedste billeddiagnostiske modalitet til at visualisere forandringerne og er CT scanning overlegen til stadieinddeling. Erhvervsmæssig eksposition for asbest skal belyses. Cytologisk undersøgelse af pleuraexsudatet kan være diagnostisk, men giver ofte tvivlsomme resultater. Pleuraexsudat uden maligne celler udelukker ikke malignitet. Ct- eller ultralydvejledt grovnålsbiopsi fra pleura, videoassisteret thoracoskopi med biopsi eller åben thoracotomi med pleurabiopsi er sædvanligvis nødvendige for at opnå sufficient materiale. Thoracoskopisk vejledt biopsi anbefales. Der er tre histologiske undertyper (epitheloid og sarkomatoid samt bifasisk med elementer fra begge de to førnævnte. Omkring 2/3% af tilfældene er epitheloide, og disse har bedst prognose samt responderer bedst på kemoterapi. Stadieinddeling. Stadieinddeling er vanskelig men nøjagtig stadieinddeling er vigtig, dels for prognostisk information og dels for behandlingsvalg. Bør baseres på PET-CT scanning hvis muligt. Det internationale stadiesystem for malignt pleuralt mesotheliom anvender TNM-systemet (Tabel 1). 1

2 Tabel 1 Mesotheliom Stadieinddeling Stage TNM Comments Ia TIa N0 M0 Primary tumor limited to ipsilateral parietal pleura Ib TIb N0 M0 As stage Ia plus focal involvement of visceral pleura II T2 N0 M0 As stage Ia og Ib plus confluent involvement of diaphragma or visceral pleura or involvement of the lung III any T3 M0, any N1 M0, any N2 M0 Locally advanced potentially resectable tumor ipsilateral, bronchopulmonary or hilar lymph node involvement; subcarinal or ipsilateral medidastinal lymph node involvement. IV any T4, any N3, any M1 Locally advanced technically unresectable tumor; contralateral mediastinal, internal mammary, and ipsilateral or contralateral supraclaviculær lymph node involvement; distant metastases Prognostiske parametre for overlevelse omfatter performance status, alder, histologisk undertype (epitheloid type har bedst prognose), vægttab og totalt leucocyttal. Malignt pleuralt mesotheliom kan metastasere som alle andre kræftsygdomme, men ofte først sent i forløbet, og de fleste patienter præsenterer sig på diagnosetidspunktet med lokal avanceret sygdom. Kirurgi. Nogle patienter kan opereres og denne gruppe tilbydes kemoterapi + operation + strålebehandling Trimodal behandling). Gruppen af patienter som kan opereres tilbydes 3-6 serier kemoterapi inden operation. Ved denne gruppe af patienter har den samlede behandling et helbredende sigte. Inklusionskriterier for Trimodal behandling omfatter følgende: - Alder <=70 år - Performance status Lungefunktion tillader pneumonektomi - Ren epitheloid type - Ingen indvækst i mediastinale strukturer (T4) - Ingen fjernmetastaser (M1) 2

3 - Ingen histologisk verificeret involvering af mediastinal glandler (alle bliver mediastinoskoperet præoperativt) - Ingen betydende co-morbiditet Operationen med helbredende sigte er Ekstrapleural Pneumonectomi (EPP) som omfatter pneumonectomi og fjernelse af hele pleura, d.v.s.hele pleura parietale og excision af diafragma og pericardium en bloc, og har potentialet til at opnå mikroscopoisk radikal fjernelse af tumor. Denne procedure kombineres med præoperativ kemoterapi og postoperativ stråleterapi (trimodal behandling). Såvel kirurgi som stråleterapi er kompliceret og behæftet med betydelig morbiditet og også en vis mortalitetsrisiko, og behandlingen er derfor centraliseret på Rigshospitalet i lighed med den centralisering, som foregår for samme procedure i resten af Europa og Nordamerika [III,A]. Effekten af den trimodale behandling, herunder extrapleural pneumonectomi er ikke dokumenteret i randomiserede undersøgelser, men det har vist, at ved nøje patientselektion kan der opnås 5-års overlevelse på omkring 20%. Palliative lokale procedurer kan omfatte pleurectomi og pleurodese. Vedrørende pleurectomi/decorticatio kan dette indgreb anvendes ved ukontrollerbart exudat trods forsøg på pleurodese, hvilket er i henhold til guidelines fra European respiratory Society og European Society for Thoracic Surgery. Muligvis kan operativ debulking være gavnligt ved MPM hvor mesotheliomet ikke vokser ind i fissurerne mellem lunge lapperne, ikke har indvækst i mediastinum eller irresektabelt i thoraxvæg og uden spredning til mediastinale glandler eller fjernmetastaser. Sådanne patienter kan vurderes mhp pleurectomi/decorticatio men effekten er ikke påvist i randomiserede undersøgelser. Proceduren skal forudgås af 3 serier kemoterapi, og hvis effekt af denne gives 3 serier adjuverende kemoterapi med samme regime. Strålebehandling. Brugen af konventionel stråleterapi er begrænset, fordi det er umuligt at undgå en høj stråledosis til den underliggende lunge. Konventionel dosering kan bruges palliativt. Moderne stråleterapiteknik med IMRT-teknik kan give højdosis stråleterapi med kurativ intension efter extrapleural pneumonectomi. Der gives totaldosis 50 Gy på 30 Fraktioner, 5F/W. på samsidige thoraxvæg, mediastinum og diaphragma som led i den trimodale behandling. 3

4 Kemoterapi. Hovedparten af patienter med mesotheliom kan ikke opereres og tilbydes vanligvis kemoterapi alene. Oftest gives 4-6 serier kemoterapi, såkaldt 1.linie behandling. Derefter overgår patienten i et kontrolforløb og hvis/når der igen kommer aktivitet i kræftsygdommen kan der igen gives kemoterapi, såkaldt 2. linie behandling. Hos denne gruppe af patienter er sigtet med behandlingen primært symptomlindring og levetidsforlængelse. Platinanaloger, Anthracycliner, Gemcitabin, Vinorelbine, flere antimetabolitter (Metotrexat, Etatrexat, Raltitrexat, Pemetrexed), samt Taxotere har moderat enkeltstofaktivitet [III,A]. Symptombedring kan opnås ved kombination af ét af ovenstående præparater med enten Cisplatin eller Carboplatin [III,A]. Aktive enkeltstoffer ved mesotheliom Mesotheliom er moderat følsom for kemoterapi. Aktiviteten er nogenlunde på linie med store kræftsygdomme som f.eks ikke-småcellet lungekræft og tyktarmskræft. Talrige enkeltstoffer af kemoterapi er undersøgt i fase II undersøgelser. Nøje gennemgang af sådanne enkeltstof behandlinger er f.eks publiceret af Bergmanhs et al., Lung Cancer 2002, Steele and Klabatsa, Annals of Oncology 2005, og Sørensen JB, Clinical Respiratory Journal Aktive enkeltstoffer bedømt på response rate (RR) er f.eks vinorelbine (24% RR), mitomycin (21% RR), raltitrexed (21% RR), cisplatin (17% RR), alimta (=pemetrexed) (13% RR), carboplatin (11% RR), Gemcitabin og Taxotere. Metotrexat er også aktivt (37% RR) men anvendes i mindre grad på grund af toxiciteten. Man anvender ikke enkeltstof behandling som 1. linie i dag, men giver kombinationsbehandling, typisk med to stoffer, hvoraf det ene er et platinstof. Kombinationskemoterapi ved mesotheliom Talrige kombinationer med ovenstående enkeltstoffer samt mange andre stoffer er undersøgt i fase II undersøgelser. Randomiserede undersøgelser er særdeles sparsomme, i nyere tid foreliger blot 2 randomiserede undersøgelser med hhv. Alimta og Raltirexed plus cisplatin vs. Cisplatin alene som medførte levetidsforbedring og livskvalitetsforbedring for patienter som fik kombinationsbehandling.. I tabel 2 nedenfor ses nogle af de mest aktive kombinationsbehandlinger fra fase II og III undersøgelser, inklusiv de 2 nævnte randomiserede undersøgelser af h.h.v. Vogelzang (cisplatin + 4

5 alimta) og van Meerbeeck (cisplatin + raltitrexed). Ingen kombinationsregimer er sammenlignet med andre kombinationer i randomiserede undersøgelser. Tabel 2. Udvalgte kombinationskemoterapi regimer ved mesotheliom. Forfatter, år Regime n Resp. rate % Median overlevelse (mdr.) Tid til progres - sion (mdr.) 1-års overle -velse (%) Vinorelbine Sørensen JB 2010 CBDCA + Vinorelbine NA 53 Sørensen JB, 2008 CDDP + Vinorelbine Alimta Vogelzang, 2003* CDDP + Alimta Obasaju, 2007 CDDP + Alimta NA 45 Santoro, 2007 CBDCA+Alimta NA NA 64 Ceresoli, 2006 CBDCA+Alimta Raltitrexed Van Meerbeck, 2005* CDDP + Raltitrexed Gemcitabine Byrne, 1999 CDDP + Gemcitabine NA NA Van Haarst, 2002 CDDP + Gemcitabine Favaretto, 2003 CBDCA + Gemcitabine Hillerdal, 2008 CBDCA + Gemc NA 52 Caelyx Epirubicin Berghmans, 2005 CDDP + Epirubicin NA 50 Forkortelser: CDDP, cisplatin; CBDCA, carboplatin; NA, not available. *:Data fra randomiseret undersøgelse. Det ses af ovenstående at adskillige regimer kan give mediane (gennemsnitlige) overlevelser over 12 måneder og respons rater over 20%, herunder både cisplatin + vinorelbine samt cisplatin + alimta. Det ses også at den oprindeligt lovende aktivitet af cisplatin + alimta i Vogelzangs randomiserede undersøgelse (2003) var betydeligt lavere i en senere ikke-randomiseret undersøgelse af Obasaju (2007) med mere end 3 gange så mange patienter. Ingen kombinationskemoterapi regimer er randomiseret sammenlignet med hinanden, kun mod cisplatin monoterapi. På baggrund af ovenstående data er det ikke muligt at udpege et enkelt 2-stofregime 5

6 som er andre 2-stofregimer klart overlegent. Vi kan derfor ikke ud fra den publicerede litteratur i dag afgøre hvad der er den bedste 1. linie behandling ved mesotheliom, men vi kan konkludere at der findes adskillige aktive 2-stofskombinationer. Behandlingstilbud på Rigshospitalet A1. Potentielt Operable Patienter, EPP kan gennemføres: Trimodal behandling Forudsat lungefysiologisk og anatomisk operabilitet, baseret på PET/CT scanning vurderet ved Onkologisk-Thoraxkirurgisk fælleskonference: 1. 3 serier Cisplatin + Alimta 2. Fornyet helkrops PET/CT og mediastinoskopi 3. Extrapleural Pneumonektomi 4. Postop. Stråleterapi 50 Gy/30F med IMRT teknik, starter 6 uger postop. Behandlingskema for denne Trimodale behandling foreligger. A2. Potentielt Operable Patienter, EPP kan ikke gennemføres: Pleurectomi/Decorticatio Se beskrivelse ovenfor under kirurgi. 1. Forudgås af 3 serier Carboplatin + Alimta 2. Postoperativt gives 3 serier Carboplatin + Alimta forudsat effekt af induktions kemoterapien. B. Inoperable Patienter 1. Linie kemoterapi: 4-6 serier Carboplatin + Alimta 2. Linie kemoterapi: Tidligere Vinorelbine: Alimta monoterapi Tidligere Alimta: Vinorelbine 6

7 7