ESSAY I (30 points) (vejledende pointfordeling: 7, 3, 10, 10)

Transkript

1 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Glukokortikoider ESSAY I (30 points) (vejledende pointfordeling: 7, 3, 10, 10) 1. Redegør for glukokortikoiders antiinflammatoriske virkninger. Glukokortikoider virker antiinflammatorisk, dvs. de undertrykker organismens reaktioner på potentielt skadelige stimuli af såvel immunologisk, kemisk som mekanisk art. De virker ved binding til cytoplasmatiske receptorer. [Steroid-receptor-komplekset migrerer til nucleus og "reagerer" med GRE på DNA -> transkription (mrna) -> proteinsyntese.] Den antiinflammatoriske effekt skyldes (bl.a.) dannelse og mobilisering af lipocortin, som [antageligt ved at hæmme fosfolipiddispositionen for PLA2] hæmmer den PLA2- katalyserede arakidonsyrefraspaltning og hermed dannelsen af eicosanoider [samt PAF]. Den indirekte hæmning af PLA2 (via lipocortin) resulterer i nedsat syntese af alle former for eicosanoider (både cyklooxygenase- og lipoxygenaseprodukter, fx prostaglandiner og leukotriener). Da et betydeligt antal af disse er inflammatoriske mediatorer, forstås glukokortikoidernes effektivitet. Et væsentligt bidrag til den antiinflammatoriske effekt er hæmning af induktion/opregulering af COX-II -> yderligere hæmmet prostaglandinsyntese. [Glukokortikoiderne hæmmer endvidere opreguleringen af inducerbare isoformer af lipoxygenase og NOS, hvilket utvivlsomt bidrager til den antiinflammatoriske effekt. Hertil kommer, at glukokortikoiderne ikke blot konkurrerer med de to transskriptionsfaktorer AP-1 og NF-kappaB om DNA-aktivering, men tillige binder og hermed inaktiverer disse to proinflamatoriske signalmolekyler]. Blodbilledet ændres af glukokortikoider med nedsat antal cirkulerende lymfocytter (T og B celler), monocytter, eosinofile og basofile granulocytter, øget antal neutrofile. Funktion/reaktivitet af leukocytter, incl. makrofager, er hæmmet bl.a. p.g.a. hæmmet frigørelse af div. cytokiner samt hæmmet interaktion med adhæsionsmolekyler, fx på endotelet. [Det er ikke afklaret, i hvilken udstrækning de molekylære mekanismer er ansvarlige for det ændrede blodbillede og leukocytfunktion.] Uanset den underliggende mekanisme vil en hæmmet disposition og funktion af inflammatorisk kompetente celler være et vigtigt bidrag til den antiinflammatoriske effekt. Ændringerne når deres maksimale omfang efter ca. 6 timer. 2. Sammenlign repræsentative glukokortikoiders potens med hensyn til antiinflammatorisk og mineralokortikoid effekt. Relativ aktivitet (hydrocortison sat til 1) Antiinflammatorisk Saltretention Hydrokortison 1 1 Prednisolon 4-5 0,3 Dexamethason 30 0 side 1/13

2 3. Redegør for anvendelsen af glukokortikoider ved behandling af asthma bronchiale og reumatoid artrit. Ved astma bronchiale er inflammation og i særlig grad den heraf afledede hyperreaktivitet det alvorligste underliggende problem. Ved profylaktisk anvendelse vil glukokortikoidernes antiinflammatoriske effekt effektivt forhindre hyperreaktiviteten. [En permissiv effekt vil antageligt bidrage ved akut behandling.] Beklometason er et glukokotikoid beregnet til inhalation med overvejende lokal virkning og således [næsten] uden de systemiske bivirkninger. [Fuld effekt indtræder først efter flere dages behandling.] Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, suppleres med prednisolon - p.o. 1 gang/dg om morgenen eller hvis muligt hver anden dag - i lavest mulig dosis. Alternativt, hvis muligt, korte, intensive kure systemisk, efterfulgt af lokalbehandling. Ved anvendelse af et relativt kortvirkende stof og efter disse principper minimeres bivirkningsrisikoen. [Hydrocortison] indgives i.v. ved status asthmaticus. Ved reumatoid artrit er det ligeledes den antiinflammatoriske effekt, der udnyttes. Glukokortikoider er klart den mest effektive symptomatiske behandling; men på grund af de alvorlige bivirkninger er systemisk behandling reserveret akutte forværringer og svære tilfælde, som ikke kan kontrolleres med andre midler, og helst i korte perioder. Dog kan intraartikulær administration anvendes uden væsentlig risiko for systemiske bivirkninger. [Anvendelse tidligt i forløbet som remissionsinducerende behandling er ikke etableret.] 4. Beskriv bivirkninger og risici ved glukokortikoidbehandling. Bivirkningerne er sjældent et problem ved kortvarig systemisk behandling (dage) og ved lokal behandling. Dog kan astmabehandling med beklometason give svampeinfektion i mund og svælg, [kan undgås ved skylning efter inhalationen. Ru stemme og hoste forekommer også.] Langvarig systemisk behandling (uger til måneder) giver anledning til mange, ofte alvorlige bivirkninger [afhængig af dosis og præparat]. Bivirkningerne er en forstærkning af de fysiologiske effekter (metaboliske og suppression af den endogene hormonregulation) og forlængelse af farmakologisk effekter (fx nedsat immunforsvar). Ex: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Væksthæmning hos børn. Osteoporose. Hæmmet sårheling. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen, hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. Ved glukokortikoider med mineralekortikoid effekt, især hydrocortison, er der risiko for ødem og hypertension. side 2/13

3 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Anæstesimidler og muskelrelaksantia 1. Definér anæstesi. ESSAY II (30 points) (vejledende pointfordeling: 2, 2, 7, 7, 7, 5) Anæstesi er en reversibel tilstand karakteriseret ved smertefrihed (analgesi), amnesi, bevidstløshed, muskelrelaksation og hæmning af reflekser. 2. Inddel anæstesigasser i forhold til deres blod/gas fordelingskoefficient. Lav: N 2 O, sevofluran. Middel: isofluran. 3. Redegør for farmakokinetikken for inhalationsanæstetika med en lav blod/gas fordelingskoefficient og herunder for, hvorledes fordelingskoefficientens størrelse påvirker anæstesiforløbet. En lav blod/gas fordelingskoefficient [f.eks. 0,47 for N 2 O] betyder, at anæstesigassen er relativt tungtopløselig i blodet. Dette indebærer, at der pr. tidsenhed fjernes en relativ lille mængde N 2 O, og at det alveolære partialtryk forbliver højt. Da tensionen i arterielt blod afhænger af det alveolære partialtryk, vil det arterielle partialtryk hurtigt blive højt, når fordelingskoefficienten er lav. Resultatet er, at induktionstiden vil være kort, når fordelingskoefficienten er lav, idet tensionen af gasarten i arterielt blod bliver høj. Tilsvarende vil induktionstiden for en gasart med en lav fordelingskoefficient ikke forkortes nævneværdigt, når ventilationen øges. En lav blod/gas fordelingskoefficient betyder desuden, at anæstesidybden hurtigt kan ændres ved ændring af gastilførslen (øget styrbarhed). Ved ophør af administration af anæstesigasser med lav opløselighed er udvaskningsfasen og dermed opvågningstiden kortere end for midler med middel eller især høj opløselighed. 4. Redegør for inhalationsanæstetikas virkning på kredsløbet og angiv herunder hvordan dette påvirker perfusionen af hjerne, nyrer og lever. Alle inhalationsanæstetika har en (dosisafhængig) negativ inotrop virkning og virker vasodilaterende i modstandskarrene, hvorved det systemiske blodtryk nedsættes. [For halotans vedkommende er dette overvejende sekundært til en nedsættelse af hjertets kontraktilitet og dermed af hjertets minutvolumen.] Isofluran og sevofluran påvirker kun i ringe grad hjertets kontraktilitet og påvirker ikke pulsfrekvensen, men nedsætter blodtrykket sekundært til en direkte vasodilaterende virkning. N 2 O virker kun i ringe grad deprimerende på selve myokardiet og kan øge den sympatiske aktivitet i hjertet. [Anvendelse af N 2 O i kombination med andre anæstesigasser kan derfor hæmme faldet i hjertets kontraktilitet.] Alle gasanæstetika øger hjernens gennemblødning. Alle inhalationsanæstetika nedsætter gennemblødningen af nyrer og lever (sekundært til faldet i systemisk blodtryk, øget frigørelse af katekolaminer og aktivering af renin-angiotensin II-systemet). side 3/13

4 5. Opdel de neuromuskulært blokerende lægemidler i to hovedgrupper, beskriv virkningsmekanismen for begge og forklar, hvorledes den neuromuskulære blokade kan ophæves medikamentelt. Neuromuskulære blokkere opdeles i depolariserende og ikke-depolariserende midler. Via forskellige mekanismer opnås en hæmning af den neuromuskulære transmission medførende paralyse af tværstribet muskulatur. Midler fra begge grupper virker postganglionært ved binding til den nikotine acetylkolinreceptor. Depolariserende blokkere er agonister, der simulerer virkningen af acetylkolin: Den neuromuskulære endeplade depolariseres, men pga. nedsat metabolisering i forhold til acetylkolin forlænges tiden til repolarisering. Dette afspejles i en hurtigt indsættende, generaliseret, ukoordineret kontraktion af muskler (twitch) efterfulgt af en 2 10 min varende relaksation. [Den molekylære mekanisme bag denne depolariserede relaksation antages at bero på at de hurtige spændingsfølsomme Na + -kanaler på muskelfibrene bliver refraktære pga. manglende repolarisering.] Ikke-depolariserende blokkere er kompetitive acetylkolinantagonister. Acetylkolinesterasehæmmere (neostigmin) anvendes til at fremskynde ophævelse af (revertere) virkningen af non-depolariserende relaksantia. Ved hæmning af nedbrydningen af acetylkolin øges mængden af acetylkolin i synapsekløften i forhold til blokkeren. (Anvendelse af kolinesterasehæmmere samtidig med depolariserende relaksantia vil øge blokaden.) Da acetylkolinesterasehæmmere generelt hæmmer nedbrydningen af acetylkolin, og da dette virker både på nikotine og muskarine receptorer, gives samtidigt atropin [glykopyrrolat] for at undgå bradykardi og andre muskarine effekter. 6. Redegør med stofeksempler for neuromuskulært blokerende stoffers bivirkninger. Depolariserende: Suxameton. Medfører ofte muskelsmerter, især i nakke- og skuldermuskulatur, pga. af ovennævnte twitch. Desuden ses arytmier og, især ved gentaget administration, bradykardi. Endvidere: Hyperkaliæmi [især hos patienter med brandsår, hovedtraumer, akut parese, sepsis], øget intraokulært tryk [suxameton er kontraindiceret hos patienter med penetrerende øjenskader], øget abdominalt tryk (øget risiko for opkastning og aspiration). Ikke-depolariserende: atracurium og vecuronium. Vecuronium har stort set ingen kardiovaskulære bivirkninger, mens atracurium har en let blodtrykssænkende virkning sekundært til histaminfrigørelse, og i høje doser, til ganglieblokade. side 4/13

5 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Antidiabetika ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 8, 2, 4, 6) 1. Beskriv tidsforløbet for virkningen af forskellige insulinpræparater. Hvilke principper benyttes for at opnå forlænget effekt af insulin? Redegør for administrationsmåder for insulin. Krystallinsk insulin har en meget hurtigt indtrædende maksimalvirkning og kort halveringstid. For at få en længerevarende virkning og en senere indtrædende maksimalvirkning af insulin, benyttes præparater, hvor insulin er bundet i et komplex med protamin eller zink. Der findes således hurtigtvirkende insulin (krystallinsk), intermediært og langtidsvirkende insulin (komplex-bundet insulin) samt kombinationspræparater med såvel krystallinsk som protaminbundet insulin. Insulin kan gives subkutant, intramuskulært og intravenøst, hvorimod insulin ikke kan gives peroralt, da insulin nedbrydes i mavetarmkanalen. Til i.v. brug benyttes kun krystallinsk insulin. Den hurtigste virkning opnås ved i.v. indgift. Ved intramuskulær indgift absorberes hurtigtvirkende insulin ca. dobbelt så hurtigt som ved subkutan indgift. Ved subkutan indgift er absorptionshastigheden bl.a. afhængig af indstikssted (hurtigere optagelse fra abdomen end fra femur), fysisk aktivitet og rygning, hvilket gør at absorptionshastigheden efter subkutan administration varierer meget. 2. Angiv de vigtigste bivirkninger ved insulinbehandling. Hypoglykæmi. Lipodystrofi der er fedtvævshypertrofi eller sjældnere atrofi ved indgiftstedet. Udvikling af insulin-antistoffer, der dog sjældent giver anledning til udvikling af kliniske symptomer eller insulinresistens. 3. Redegør for interaktionen mellem insulin og β-blokkere, samt mellem insulin og antikonceptiva. β-adrenerge antagonister som propranolol hæmmer den hepatiske glykogenolyse ved blokade af de hepatiske β 2 -receptorer og hæmmer desuden den hypoglykæmi-inducerede sympatikusaktivitet. Ved brug af β-blokkere samtidig med insulin behandling er der derfor øget tendens til hypoglykæmi og en risiko for, at de kliniske tegn på hypoglykæmi (hjertebanken, koldsved og tremor), der skyldes øget sympatikus-aktivitet, svækkes. Dette betyder at patienterne har en øget risiko for at overse de tidlige tegn på hypoglykæmi. [Derudover er det muligt, at recovery efter hypoglykæmi forlænges.] Antikonceptiva af kombinationstypen [samt graviditet] øger insulinbehovet, idet progesteron nedsætter glukosetolerans. 4. Redegør med stofeksempler for vor viden om virkningsmekanismer for perorale antidiabetika, og angiv disse stoffers vigtigste bivirkninger. Sulfonylureider (tolbutamid) blokerer en ATP-afhængig K + -kanal i betacellernes plasmamembran. Dette fører til membran-depolarisering, hvorunder spændingsafhængige Ca 2+ -kanaler åbnes og Ca 2+ -influxen øges. Dette medfører øget intracellulær Ca 2+ - side 5/13

6 koncentration, som på en ikke fuldstændig forstået måde stimulerer insulinsekretionen, men ikke insulinproduktionen. Derudover er der god evidens for, at sulfonylureid-behandling reducerer plasma glukagon-koncentrationen. Måden er ukendt. Den vigtigste bivirkning ved behandling med sulfonylureider er udviklingen af hypoglykæmi, desuden ses vægtøgning. Biguanidernes (metformin) virkningsmekanisme er ikke kendt. I modsætning til sulfonylureiderne stimulerer de ikke insulinsekretionen. Derimod taler meget for at deres hovedvirkning er på det perifere væv, hvor de sandsynligvis stimulerer glykolysen, hæmmer den hepatiske glukoneogenese og nedsætter absorptionshastigheden af glukose i tarmen. I modsætning til sulfonylureider giver biguanider stort set aldrig hypoglykæmi. Biguanider giver ofte gastrointestinale gener som nedsat appetit, kvalme, opkastninger og diare. [En sjælden men meget farlig bivirkning er laktat-acidose. Denne bivirkning er en funktion af den nedsatte hepatiske glukoneogenese fra laktat, der hvis leverfunktionen hæmmes af e.g. røntgenkontrastmidler kan medføre livstruende akkumulation af laktat.] Thiazolidinedioner - Insulinsensitizers [rosiglitazon, pioglitazon] er en ny stofgruppe. Deres virkningsmekanisme er uklar, men deres effekt er at øge insulinfølsomhed og glukoseoptagelse samt nedsætte hepatisk glukoneogenese. Stofferne har få bivirkninger men kan medføre ødem samt hypoglykæmi ved kombinationsbehandling med sulfonylureider eller insulin. side 6/13

7 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Redegør for behandling af overdosering med antikoagulantia. Svar: Ved heparin-overdosering standses blødning med protaminsulfat, der gives i.v. og virker ved at kompleksbinde heparin. Ved warfarin-overdosering gives vitamin K (fytomenadion) i.v., hvorved syntesen af koagulationsfaktorer genetableres. Sufficient plasmaniveau opnås dog langsomt, derfor tilføres koagulationsfaktorer omgående ved infusion af frisk plasma eller faktorpræparater. 2. Beskriv forskellen i indikationer for terfenadin og mepyramin. Svar: Begge er antagonister ved histamin H 1 -receptoren, men terfenadin er, i modsætning til mepyramin, (stort set) uden antimuskarine effekter og passerer kun i yderst ringe udstrækning blod-hjerne barrieren. Terfenadin [eller anden nyere H 1 -antagonist] foretrækkes til behandling af type I-allergiske lidelser p.g.a. den mindre bivirkningsrisiko sammenlignet med mepyramin, men er til gengæld uegnet til behandling af kvalme og transportsyge. 3. Angiv med stofeksempler tre typer af lægemidler, der anvendes mod kvalme. Svar: 5HT3-antagonister (ondansetron), H1-antagonister - antihistaminer (cyklizin), dopamin D2 antagonister - metoklopramid, antipsykotika, [cannabinoler, glukokorticoider, benzodiazepiner]. 4. Angiv 2 fordele ved brugen af non-peptid agonister i forhold til peptider som lægemidler. Svar: Oral applikation, længere halveringstid, specificitet over for receptorsubtyper, billigere, øget stabilitet. 5. En patient med anstrengelsesudløst angina pectoris har udviklet bronkial astma. Redegør for hvilke lægemidler der er indicerede og hvilke der bør undgås ved den fortsatte behandlingen af patientens angina pectoris. Svar: Anvend calciumantagonister profylaktisk og nitroglycerin som anfaldskuperende behandling. Undgå betablokkere som ved β 2 -adrenoceptor blokade virker bronkokonstriktorisk. Også såkaldte selektive β 1 -adrenoceptor antagonister (metoprolol) har en vis β 2 -effekt som vanskeliggør monitorering af astmabehandlingen. 6. Redegør for laksantias virkningsmekanismer. Svar: irriterende laktantia (bisakodyl) øger tarmens peristaltik. Rumopfyldende laksantia (laktulose, magnesiumoxid) danner en gel i tyktarmen, hvorved denne udvides og øger sin peristaltiske aktivitet. Blødgørende laksantia [parafinolie] emulgerer tarmindholdet og gør passagen lettere. 7. Beskriv virkningsmekanisme og anvendelse for clomifen. Svar: clomifen er en partiel østrogenreceptor agonist, der ved en negativ feed-back mekanisme kan øge FSH/LH frigørelsen. Dette bruges til at fremkalde ægløsning ved anovulation. side 7/13

8 8. En patient på 70 kg indbringes til skadestuen 6 timer efter indtagelse af en phenobarbitaloverdosis. Plasmakoncentrationen måles kort efter til 100 mg/l. Det vides, at for phenobarbital er fordelingsvolumen 38 L/70 kg og halveringstiden 4 døgn. Hvor stor en dosis phenobarbital har patienten ca. indtaget? Svar: Ca. 3,8 g, da der ikke har været nogen betydelig elimination mellem indtagelsestidspunkt og blodprøve. 9. Angiv lægemidler til behandling af infektion med forskellige slags indvoldsorm. Svar: mebendazol et bredspektret ormemiddel mod rundorme: spoleorm (Ascaris), børneorm (Enterobius) og piskeorm (Trichuris), niklosamid - bændelorm, [pyrvin, levamisol]. 10. Antipsykotika påvirker en række receptorer. Angiv disse receptorer og angiv en bivirkning for som er associeret med blokade med hver enkelt af disse. Svar: Dopaminerge - akatisi, muskarine - mundtørhed, adrenerge - ortostatisk hypotension, histaminerge - sedation. side 8/13

9 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. Ovenstående kurve viser et lægemiddels clearance som funktion af urinens ph. Følgende tre slutninger kan drages: 1. lægemidlet er en svag base R 2. lægemidlets halveringstid øges, hvis der samtidig administreres ammoniumchlorid F 3. udskillelsen af stoffet øges ved administration af natriumhydrogenkarbonat F 4. den glomerulære filtration af et lægemiddel er uafhængig af plasmaproteinbindingsgraden F 5. der er proportionalitet mellem et lægemiddels potens og dets maximalvirkning F 6. for enkelte peroralt doserede lægemidler er biotilgængeligheden væsentligt større end 1,0 F 7. fase I reaktioner er konjugeringsreaktioner F 8. furosemids tilsyneladende fordelingsrum er 7,7 liter pr. 70 kg legemsvægt. Dette indebærer, at der må være områder i legemet, hvor koncentrationen er lavere end i plasma 9. halveringstiden for et lægemiddels plasmakoncentration er uafhængig af dets fordelingsvolumen R F 10. terapeutisk index kan i klinisk sammenhæng angives som TD50/ED50 R 11. α1-adrenerge agonister virker kardilaterende i skeletmuskulaturen F side 9/13

10 12. adrenerge β2-receptor antagonister kan anvendes til at relaksere uterusmuskulaturen ved truende for tidlig fødsel F 13. akkomodationsspasme er en bivirkning ved behandling med pilokarpin R 14. atropin har ringe effekt på centralnervesystemet F 15. clonidin er en adrenerg α2 receptor agonist R 16. aktivering af dopaminerge D1-receptorer medfører renal vasodilatation R 17. håndtremor behandles med β-adrenerge antagonister R 18. i tilstrækkelig store doser kan atropin blokere for samtlige virkninger af en forgiftning med et organofosfat F 19. tricycliske antidepressiva hæmmer optagelsen af kolin i kolinerge nerveender F 20. kokain er en direkte agonist på adrenerge receptorer F 21. nikotin virker initialt gangliestimulerende R 22. noradrenalin og adrenalin udløser begge takykardi ved intravenøs administration F 23. prazosin er en non-selektiv α-adrenerg receptorantagonist F 24. propranolol virker bronkiekontraherende hos astmapatienter R 25. timolol er førstevalgspræparat til behandling af åbenvinklet glaukom R 26. amilorid bør ikke gives sammen med tiazider F 27. kaliumtabet ved behandling med loop-diuretika skyldes hæmning af K+reabsorptionen i Henles slynge F 28. lithium er en vasopressin V2-receptorantagonist F 29. loopdiuretika øger reninfrigørelsen R 30. hoste er en hyppig bivirkning ved behandling med captopril R 31. losartan er en ACE (angiotensin converting enzyme) hæmmer F 32. nifedipin er en calciumantagonist med overvejende virkning på hjertet F 33. propranolol hæmmer frigørelse af renin R 34. verapamils nedsættelse af hjertets minutvolumen medvirker til dets blodtrykssænkende virkning R side 10/13

11 35. digoxin er førstevalgspræparat ved kronisk hjerteinsufficiens F 36. nitroglycerin modvirker lungestase ved hjerteinsufficiens R 37. verapamil hæmmer den renale udskillelse af digoxin R 38. β-blokkere har profylaktisk virkning ved anstrengelsesudløst angina pectoris R 39. oral indgift af calcium antagonister virker anfaldskuperende ved anstrengelsesudløst angina pectoris F 40. ortostatisk hypotension er en bivirkning ved behandling med nitroglycerin R 41. intravenøs lidokain behandling er indiceret ved atrieflimmer F 42. acetylsalicylsyre kan fremprovokere astmaanfald R 43. ergotamin er kontraindiceret ved graviditet R 44. codein bør ikke anvendes mod hoste hos astmapatienter R 45. omeprazol skal aktiveres i organismen, før det virker R 46. sedation er en bivirkning ved anvendelsen af ipratropium F 47. sumatriptan er anfaldskuperende ved migræne R 48. disulfirams effekt beror på en hæmmet nedbrydning af acetaldehyd R 49. behandling af parkinsonisme med biperidin er kontraindiceret ved ubehandlet glaukom R 50. carbamazepin er indiceret ved behandling af status epilepticus F 51. phenytoin hæmmer metaboliseringen af perorale antikonceptiva F 52. teratogenicitet er en bivirkning ved behandling med valproat R 53. aluminiumhydroxid udviser interaktion med tetracykliner R 54. obstipation er en bivirkning ved behandling med magnesiumhydroxyd F 55. loperamid er indiceret ved turist-diaré R 56. antidepressiva hæmmer primært den præsynaptiske dopamin genoptagelse F 57. baclofen er et antidepressivum F 58. benzodiazepiner hæmmer GABA's binding til GABA-receptorer F side 11/13

12 59. chlorpromazin er antiemetisk R 60. citalopram virker sederende F 61. hjertearytmi er en farlig bivirkning ved behandling med citalopram F 62. lithium har et højt terapeutisk index F 63. ortostatisk hypotension er en bivirkning ved behandling med selektive serotonin transporthæmmere (SSRI) F 64. acetylsalicylsyre passerer ikke blod-hjerne barrieren F 65. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt skyldes hæmmet prostaglandinsyntese i centralnervesystemet 66. ibuprofen er et velegnet antireumatikum til patienter med intolerance overfor acetylsalicylsyre R F 67. ibuprofen hæmmer cyklooxygenase irreversibelt F 68. morfin er indiceret ved akut lungeødem R 69. morfin er kontraindiceret hos patienter med kranietraume hvor der er mistanke om forhøjet intrakranielt tryk R 70. morfin-6-glukuronid har analgetisk effekt R 71. paracetamol er kontraindiceret til patienter i antikoagulansbehandling F 72. tramadol er en opioid µ-receptoragonist R 73. fentanyl er uden analgetisk effekt hos cancerpatienter F 74. bisphosphonat-behandling hæmmer knoglenedbrydning R 75. glukagon er indiceret ved insulinoverdosering R 76. gonadotropiner (hmg og FSH) er ansvarlige for hæmning af ovulationen efter menopausen F 77. høje doser ethinylestradiol er effektivt som postkoital kontraception R 78. mifepriston er en progesteronreceptor agonist F 79. propranolol er kontraindiceret ved hyperthyreose F 80. heparin administreres intramuskulært F 81. heparin accelererer antitrombin III's hæmmende effekt på trombin R side 12/13

13 82. statiner er HMG-CoA reduktaseinhibitorer R 83. warfarin elimineres hurtigt via nyrerne F 84. ampicillin er ikke syrestabil og skal derfor administreres parenteralt F 85. gentamycin passerer let blod-hjernebarrieren F 86. metronidazol er effektivt ved infektioner med anaerobe bakterier R 87. nedsat hørelse er en bivirkning ved behandling med erythromycin F 88. vancomycin er effektivt ved infektioner med Staphylococcus aureus R 89. ciprofloxacin kan bruges ved behandling af salmonella-induceret diaré R 90. isoniazid anvendes ved behandling af tuberkulose R 91. alkohol fremkalder en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol R 92. ciclosporin hæmmer afstødning ved organtransplantation R 93. doxorubicin er kardiotoksisk R 94. metotrexats anticancer effekt beror på hæmning af dihydrofolsyrereduktasen R 95. vinkristins effekt er cellecyklusspecifik R 96. blyforgiftning behandles med penicillamin R 97. dimerkaprol er antidot ved forgiftning med uorganiske kviksølvforbindelser R 98. blodig diarré er et symptom på akut jernforgiftning R 99. forgiftning med acetylsalicylsyre medfører risiko for metabolisk acidose R 100. ved kulmonoxidforgiftninger er patienten cyanotisk F side 13/13

14 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Antihypertensiva ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 35, 5) 1. Redegør for de forskellige stofgrupper, der benyttes til behandling af forhøjet blodtryk (hypertension). For hver stofgruppe ønskes en kort redegørelse for virkningsmekanismer på såvel cellulært som organ niveau, herunder hæmodynamisk virkemåde og vigtigste bivirkninger. Relevante lægemiddeleksempler skal nævnes og indbyrdes forskelle i disses virkninger beskrives. Svar: Generelt: BT = CO x PR β-adrenerge antagonister: metoprolol (β 1 - selektiv) (propranolol (non-selektiv)) β-adrenerge receptorer er G s koblede 7TM receptorer som ved stimulation aktiverer adenylat cyklase og derved camp produktion og protein kinase A aktivering. I hjertet fører β 1 receptor stimulation til øget Ca 2+ -influx og derved øget frekvens og kontraktilitet. I glatte muskelceller fører β 2 receptor stimulation til muskel relaksation muligvis ved at fosforylere og derved inaktivere myosin light chain kinase. I nyrernes juxtaglomerulære system fører β 1 receptor stimulation til renin sekretion. Den antihypertensive virkning af β-adrenerge antagonister skyldes blokade af β 1 adrenerge receptorer. CO reduceres vedvarende p.g.a. hæmmet hjertekontraktilitet og -frekvens. Den perifere resistans stiger initialt kompensatorisk, men falder igen senere i behandlingen [dog næppe til under udgangsniveauet som beskrevet i Katzung]. Mekanismerne bag det sekundære fald i PR kendes ikke. β 1 adrenerg receptor-blokade hæmmer desuden renin sekretionen, hvilket kan medvirke til blodtryksfaldet. Bivirkninger: Bronkokonstriktion hos astmatikere og kronisk obstruktiv lungesygdom (β 2 receptor stimulation fører til bronkodilatation), myokardiedepression, AV-blok, kolde ekstremiteter, søvnforstyrrelser, impotens, seponeringssyndrom og sløring af symptomer på og forværring af hypoglykæmi hos insulinbehandlede diabetikere. Calciumantagonister: verapamil, diltiazem, nifedipin Disse bindes til [L-type] Ca-kanalerne i hjerte og kar og bevirker derved en hæmning af Ca 2+ -influx i cellerne, førende til nedsat frekvens og kontraktilitet. Nifedipin virker mest på karrene (overvejende arteriolerne; fald i PR), mens verapamil især virker på hjertet (fald i CO). Diltiazem både/og. Bivirkninger: Myokardiedepression, A/V blok, [ankel]ødem, svimmelhed, rødme, forstoppelse. Hæmmere af renin-angiotensin-systemet: ACE-hæmmere: Captopril AT 1 -antagonister: Losartan side 1/16

15 Angiotensin II (Ang II) receptorer findes i en lang række organer og væv. Der er identificeret to hovedklasser af Ang II receptorer AT 1 og AT 2. De fleste kendte effekter af Ang II sker via AT 1 -stimulation. AT 1 receptorer er G-protein koblede 7TM receptorer. I karrenes glatte muskel celler fører AT 1 receptor stimulation via G q til fosfolipase C medieret inosotol-trifosfat og diacylglycerol produktion og derved protein kinase C aktivering. AT 1 receptor stimulation kan dog aktivere andre signaltransduktionsveje. Ang II dannes fra Ang I som dannes fra angiotensinogen. Omdannelsen af angiotensinogen katalyseres af renin og omdannelsen af Ang I til Ang II katalyseres af angiotensin converting enzyme (ACE). Til klinisk brug benyttes to principielt forskellige måder til blokade af renin-angiotensinsystemet: ACE-hæmning og AT 1 -receptor blokade. ACE-hæmmere sænker blodtrykket ved at hæmme angiotensin converting enzyme og dermed dannelsen af angiotensin II. Blodtryksfaldet skyldes overvejende et fald i PR. Samtidig hæmmes også nedbrydningen af det vasodilaterende peptid bradykinin, hvilket antageligt bidrager til blodtryksfaldet og giver anledning til bivirkningerne angioødem og hoste. Øvrige bivirkninger: Hypotension, hyperkaliæmi, akut nyresvigt og fosterskader [samt smagspåvirkning og allergiske reaktioner]. Losartan er en specifik antagonist på AT 1 -receptoren. Virker antihypertensivt med fald i perifer modstand ligesom ACE-hæmmerne (har dog ingen effekt på bradykinin) og har samme bivirkninger, bortset fra hoste og angioødem. Diuretika: Thiazider: bendroflumethiazid (Loop-diuretika: furosemid) Thiazider blokerer Na +,Cl - -cotransporteren i nyrernes distale tubuli. Denne transporter sidder i den luminale membran og blokade af denne fører til natriurese og diurese. Den blodtrykssænkende virkning skyldes initialt volumentabet, som medfører en akut reduktion i blodvolumen og dermed cardiac output (CO). Ved længere tids behandling, dvs efter ca 6-8 uger, ses normalisering af CO sideløbende med et fald i perifere resistans. Man kender ikke mekanismen bag denne arterioledilaterende virkning udløst af kronisk thiazid behandling. Loop-diuretika som furosemid der hæmmer Na +,K +,2Cl - -cotransporteren i tykke ascenderende ben af Henles slynge og derved fører til natriurese og diurese har lignende antihypertensive effekter og har derudover en akut vasodilaterende effekt, som især manifesteres i lungekredsløbet. Klinisk bruges loop-diuretika som antihypertensiva stort set kun ved nedsat nyrefunktion. Bivirkninger: Hypokaliæmi, [i sjældne tilfælde hyponatriæmi], hypomagnesæmi (loop diuretika), alkalose, hyperglykæmi, hyperlipidæmi, hyperuricæmi, allergi, impotens. Øvrige stofgrupper: Centrale sympatikushæmmende stoffer: metyldopa, clonidin Metyldopa omdannes i CNS til metylnoradrenalin, som oplagres i noradrenerge granula og frigøres ved nervestimulation. Både metylnoradrenalin og clonidin er α 2 -adrenerge agonister og begge stoffer virker antihypertensivt via stimulation af centrale α 2 -adrenerge receptorer, enten præ- eller postsynaptiske. [Clonidin bindes endvidere til imidazolinreceptorer, men betydningen heraf for den antihypertensive effekt er uafklaret]. side 2/16

16 Stimulation af α 2 -adrenerge receptorer fører via G i -kopling til hæmning af adenylat cyklase og derved nedsat camp produktion. Central α 2 -adrenerg stimulation medfører hæmning af sympatikustonus fra blodtrykscentret i hjernestammen med bevaret baroreceptor kontrol. Således fører central α 2 -adrenerg stimulation til nedsat sympatikus stimulation af hjerte og blodkar, og blodtryksfaldet skyldes således en reduktion i såvel cardiac output som i den perifere resistans. Fælles bivirkninger: Sedation, mental depression. Desuden leverpåvirkning (metyldopa), mundtørhed og seponeringssyndrom (clonidin) α-adrenerge antagonister: prazosin (α 1 -selektiv) fentolamin (non-selektiv) α 1 -adrenerge receptorer er Gq koblede 7TM receptorer som ved stimulation aktiverer fosfolipase C medieret inositol-trifosfat og diacylglycerol produktion og derved protein kinase C aktivering. I glatte muskelceller fører dette til Ca 2+ -frigørelse og derved kontraktion. Prazosin blokerer kompetitivt postsynaptiske α 1 -receptorer i arterioler og vener, og reducerer derved både den perifere resistans og cardiac output. Bivirkninger: Ortostatisk hypotension, væskeretention. Fentolamin er en non-selektiv α-blokker, som udover α 1 -effekt øger NA-frigørelsen ved blokade af de præsynaptiske α 2 -receptorer. Virker kun antihypertensivt ved hypertension forårsaget af forhøjet konc. af katekolaminer i plasma (fæokromocytom) og fremkalder takykardi. α og β-adrenerge antagonister: labetalol Andre vasodilaterende midler: hydralazin og nitrater. Hydralazin er arterioledilaterende, mens nitraterne både dilaterer arterioler og vener. Rene arterioledilaterende midler fremkalder reflektorisk takykardi og skal derfor kombineres med en beta-blokker. Virkningsmekanismen for hydralazin kendes ikke. Nitraterne virker via dannelse af NO. Generelle bivirkninger: Reflektorisk takykardi, væskeretention, flushing. Hydralazin tillige lupus erythematosus-lignende syndrom. 2. Redegør kort for behandlingsprincipper, herunder valg af stofgruppe ved medikamentel behandling af hypertension. Svar: Behandlingsmål: BT niveau under 140/90 mmhg. Hos diabetikere: Diastolisk BT på 80 mmhg eller lavere. Valg af stofgruppe: Thiazider, β-adrenerge antagonister (β1-selektive), calciumantagonister og ACE hæmmere er førstevalgspræparater (AT1-antagonister er ikke førstevalgspræparat, men bruges som alternativ til ACE-hæmmere). Der startes typisk med monoterapi, f.eks. thiazid eller en β-adrenerg antagonist. Ved utilstrækkelig effekt skiftes til andet præparat. Hvis effekten stadig er utilfredsstillende gives kombinationsbehandling: F.eks. thiazid + β-adrenerge antagonist; thiazid + ACEhæmmer. I visse tilfælde kan det være nødvendigt med trestofsbehandling: f.eks. ACEhæmmer + thiazid + calcium antagonist. side 3/16

17 Særlige forhold gør sig gældende for patienter med diabetes mellitus og patienter med nedsat nyrefunktion, hvor ACE hæmmere bør indgå i behandlingen. β-adrenerge antagonister bør undgås til patienter med astma eller COLD. side 4/16

18 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Antidepressiva ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling: 2, 3, 4, 4, 3, 4) 1. Angiv indikationerne for antidepressiva. Depression, panikangst, obsessive kompulsive tilstande, kroniske smertetilstande, [spiseforstyrrelser]. 2. Monoaminteorien udsiger, at depression skyldes en funktionel mangel på monoaminer i hjernen. Angiv eksempler på farmakologiske virkninger, der styrker teorien eller svækker den. Teorien støttes af at stoffer med antidepressiv virkning øger mængden af serotonin og/eller noradrenalin i den synaptiske kløft ved at hæmme reuptake af disse to monoaminer (tricykliske antidepressiva og serotoninreuptakehæmmere), eller øge indholdet af serotonin og noradrenalin i nerveenderne (MAO-hæmmere). Endvidere støttes teorien af at stoffer, der hæmmer syntese eller oplagring af serotonin og noradrenalin, kan fremkalde depression. Teorien svækkes af at visse stoffer, der hæmmer noradrenalin uptake (amfetamin og kokain), ikke har antidepressiv effekt. [Lærebogen anfører forsinkelsen af den antidepressive effekt som en svækkelse af teorien, hvad der ikke nødvendigvis er rigtigt efter nyeste viden]. 3. Redegør (på receptorniveau) for de forskelle der findes mellem tricykliske antidepressivas (TCA s) og selektive serotonin reuptake hæmmeres (SSRI s) bivirkninger. TCA s bivirkninger skyldes hæmning af kolinerge muskarine receptorer (mundtørhed, synsforstyrrelser, vandladningsbesvær, forstoppelse), histaminerge receptorer (sedation), α-adrenerge receptorer (ortostatisk hypotension), [natriumkanal] (hjertearytmier). SSRI er påvirker ingen af disse receptorer og har derfor ikke disse bivirkninger. SSRI s bivirkninger er kvalme og andre GI-symptomer, [vægttab], søvnforstyrrelser og seksuelle forstyrrelser som er den hyppigste og mest langvarige bivirkning. Da SSRI kun virker via serotoninreceptorer må disse bivirkninger skyldes påvirkning af en eller flere af disse receptorer. [Da TCA også hæmmer serotonin uptake kunne den tænksomme student undre sig over at TCA ikke også har alle SSRI s bivirkninger]. 4. Sammenlign TCA s og SSRI s terapeutiske indeks. Beskriv symptomerne ved forgiftning med tricycliske antidepressiva hhv. SSRI, samt diskuter mulighederne for at forcere eliminationen af dem. TCA har et lavt terapeutisk indeks, og den dødelige dosis er maksimalt 5-10 gange den normale terapeutiske dosis. Ved svær forgiftning [ofte i suicidalt øjemed] bliver patienten komatøs, får nedsat blodtryk og ofte metabolisk acidose. Der kan forekomme respirationsdepression, kramper og feber. Der ses hjertepåvirkninger med ledningsdefekt og arytmier. Forgiftninger med dødeligt forløb skyldes ledningsforstyrrelser og arytmier side 5/16

19 med hjertestop [skyldes blokade af en Na + -kanal]. Ved forgiftningen ses i forstærket grad de antikolinerge (antimuskarine) symptomer. SSRI-stoffer har i modsætning til TCA et meget højt terapeutisk index, og er i monoterapi næppe dødelig giftige. Ved forgiftning med TCA eller SSRI-stoffer er det pga. deres store fordelingsvolumen ikke klinisk relevant at behandle forgiftningen ved at øge eliminationen ved dialyse eller forceret diurese. Ved forgiftning med TCA er det ofte muligt at noget af medicinen stadig befinder sig i ventriklen pga. disse stoffers antimuskarine virkning, og man bør derfor altid tømme ventriklen ved aspiration. 5. Angiv potentielt farlige interaktioner hos patienter i behandling med MAO-hæmmere. MAO-hæmmere forhindrer inaktivering af sympatomimetiske aminer og ved kombination med indirekte sympatomimetika som amfetamin og [efedrin] kan der fremkaldes hypertension. Visse aminer [tyramin], der kan fremkalde hypertension findes i forskellige fødeemner, som patienterne derfor skal undgå. Ved fejlagtig kombinationsbehandling med SSRI-stoffer og MAO-hæmmere kan der ses serotoninsyndrom. Symptomerne på dette er bl.a. hyperthermi, muskelstivhed og myoklone kramper. 6. Angiv indikationer og hyppige bivirkninger for lithium, samt beskriv hvorledes man sikrer sig mod lithiumforgiftning. Lithium kan anvendes til behandling af manier [men oftest bruges antipsykotika, evt. antiepileptika]. Hovedanvendelsen er dog som forebyggende lægemiddel mod affektive humørsvingninger [én depression plus én mani, eller 3 uafhængige depressioner er indikation for langvarig behandling med lithium]. De hyppigste bivirkninger ved lithiumbehandling er vægtøgning, tremor, polyuri/polydipsi, [ødem, nedsat tyreoideafunktion]. Lithium har et lavt terapeutisk indeks, og der kræves regelmæssig måling af serumlithium for at sikre sig mod forgiftning [Terapeutisk 12-timers værdi for serumlithium er 0,6-0,9 mm; toksisk værdi større end 1,2 mm]. side 6/16

20 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Almen farmakologi. ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 3, 5, 2, 2, 2, 2, 4) 1. Definér begreberne agonist, antagonist og partiel agonist. Svar: En agonist er et stof, som udløser et respons ved binding til receptorer (dvs. besidder både affinitet og efficacy). En antagonist er et stof, der ved binding til receptorer nedsætter det respons som udløses af en agonist eller partiel agonist. Kan f.eks. være et stof der besidder affinitet, men mangler efficacy. En partiel agonist [= en partiel antagonist] er et lægemiddel, som har nogen receptorstimulerende virkning, men som virker antagonistisk over for lægemidler med højere efficacy. 2. Angiv de forskellige overordnede typer af receptorer og beskriv for hver enkelt type de primære signaltransduktionsmekanismer, der aktiveres når en agonist bindes til receptoren. I. Intracellulære receptorer. Intracellulære receptorer binder lipofile agonister hvorved normalt et DNA-bindende område på receptoren frigøres og derved muliggør at receptorens transkriptionsaktiverende område kan bringes til at fungere. IIa. Membranbundne receptorer med direkte enzymaktivitet. Ved binding af extracellulær agonist til transmembranale receptorer kan intracellulær enzymaktivitet startes. IIb. Membranbundne receptorer med indirekte enzymaktivitet (tyrosinkinaser). Ved binding af extracellulære agonister til transmembranale receptorer kan der fra intracellulære områder af receptoren aktiveres en bunden tyrosinkinase. III. IV. Receptorer, der er ionkanaler. Ved binding af extracellulær agonist til transmembranale receptorer, der er ionkanaler, kan kanalen åbnes. G-proteinkoblede (7-TM) receptorer. Ved binding af extracellulær agonist til transmembranale receptorer kan intracellulære G-proteiner aktiveres. side 7/16

21 3. Skitser log dosis-virkningskurver for i alt 3 lægemidler (A, B og C), heraf 2 lægemidler med forskellig potens og samme maksimalvirkning (A og C), samt 1 lægemiddel med en anden maksimalvirkning (B). Svar: A og C er to lægemidler med samme maksimalvirkning, men forskellig potens, og A har større potens end C. B er et lægemiddel med lavere maksimalvirkning, men (ifølge Katzung) større potens end de to lægemidler end A og C. 4. Definer begrebet spare receptors og beskriv betydningen af disse for effekten af en given lægemiddelkoncentration. Svar: Det fænomen, at der nås et maksimalt farmakologisk respons med kun delvis mætning af receptorerne. Kan bl.a. forklares ved tilstedeværelse af et stort antal receptorer i forhold til koblingsproteiner [G-proteiner]. 5. Angiv et enkelt eksempel på et selektivt lægemiddel, der kun påvirker en enkelt receptortype. Angiv desuden lægemidlets receptorudløste virkninger og dets eventuelle bivirkninger. Svar: Et blandt mange eksempler er diazepam: Diazepam binder til benzodiazepinreceptoren. Det virker hypnotisk, anxiolytisk, muskelrelakserende og antikonvulsivt. Benzodiazepinernes vigtigste bivirkning er afhængighed udløst ved kronisk brug. 6. Angiv et enkelt eksempel på et lægemiddel, der påvirker flere forskellige receptorer. Angiv lægemidlets receptorudløste virkninger og bivirkninger, samt hvilke receptorer, der forårsager virkninger og bivirkninger. Svar: Et blandt mange eksempler er prometazin: Prometazin binder til histamin H 1 receptorer, natriumionkanaler og til kolinerge muskarine receptorer. Det kan anvendes som antihistamin ved høfeber (H 1 -receptorantagonisme), som lokalanalgetikum ved insektbid (blokade af natriumionkanaler + H 1 -receptorantagonisme) og ved transportsyge (især antikolinerg effekt på muskarinreceptorer). I forhold til disse indikationer er de vigtigste bivirkninger sedation (receptorantagonisme centrale H 1 og muskarine receptorer) og de perifere antimuskarine virkninger. side 8/16

22 7. Et lægemiddel indgives som en enkelt intravenøs injektion til en standard patient på 70 kg. Dosis er 300 mg. Der udtages blodprøver til forskellig tid og plasmakoncentrationen af lægemidlet bestemmes. Nedenstående kurve viser forløbet. Der ses førsteordens og énkompartment kinetik. Find ud fra kurven halveringstiden og det tilsyneladende fordelingsvolumen (V d ) for lægemidlet. Beskriv hvorvidt hæmodialysering vil være relevant ved forgiftning med dette stof. Svar: Halveringstiden aflæses direkte på kurven og er ca. 15 timer. Koncentrationen til tiden 0 aflæses til 60 µg/l. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (V d ) beregnes til 300/0,06 = 5000 liter. Hæmodialyse vil ikke være relevant ved forgiftning med det givne lægemiddel, idet under 0,1% af lægemidlet på et hvert tidspunkt vil befinde sig patientens plasma, forudsat et standard plasmavolumen på ca. 3,5 liter. side 9/16

23 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv to lægemidler til behandling af amøbedysenteri (Entamoeba histolytica). Svar: metronidazol, chloroquin, diloxanid furoate, [tetracyklin]. 2. Angiv farmakologiske behandlingsprincipper samt virkningsmekanismer for farmaka, der anvendes til behandling af prostatahypertrofi. Svar: Prostatahypertrofi kan hæmmes ved at nedsætte syntesen af androgenet dihydrotestosteron fra testosteron med en 5-α-reduktasehæmmer [finasterid]. Alternativt kan uretra og prostata relakseres med en α1 [α1a] antagonist [tamsulosin]. 3. Beskriv virkningsmekanisme for og angiv anvendelsen af tamoxifen. Svar: Tamoxifen er en kompetitiv partiel agonist til østrogenreceptoren [med lav intrinsic efficacy], der bruges til behandling af (østrogenafhængig) mammacancer. Virkningen består i at tamoxifen binder til østrogenreceptorer i cancerceller, og derved blokerer for østrogens vækststimulerende virkning på tumorcellerne. 4. Beskriv propyltiouracils virkningsmekanisme. Svar: Propyltiouracil hæmmer peroxidaseaktiviteten i glandula tyreoidea hvorved iodids oxidation hæmmes. Derudover hæmmes koblingen af iodtyrosin til MIT og DIT. Endelig hæmmes den perifere dejodering af T4 til T3. 5. Angiv med stofeksempler virkningsmekanismerne for laksantia. Svar: Der findes 3 grupper af laksantia: Irriterende (fx bisakodyl), rumopfyldende (laktulose, magnesiumoxid) og blødgørende [parafinolie, natriumdioktyl sulfosuccinat, natriumlaurylsulfoacetat]. Irriterende laksantia øger intestinal motilitet via lokalirriterende effekt. Rumopfyldende laksantia udvider tarmlumen og stimulerer dermed den peristaltiske aktivitet. Dette sker ved at trække vand ud i tarmlumen ved osmose. Blødgørende laksantia gør afføringen mere blød og letter dermed tarmpassagen. 6. Angiv hvorledes en cyanidforgiftning behandles. Svar: Pt. dekontamineres, vask og evt. opkastning. Vitale funktioner understøttes (resp., kredsløb, væskebalance, acidosen korrigeres). Forgiftningen behandles med methæmoglobindannere [inhalation af amylnitrit], ilt og thiosulfat [hydroxocobalamin i.v.]. 7. Redegør for behandlingen af anafylaktisk shock. Svar: Adrenalin kan være livsreddende; gives som injektion. Blodtrykket øges dels ved karkontraktion - α-adrenerg effekt - dels ved øgning af hjertets funktion - især effekt på β 1 -adrenoceptorer. Endvidere vil adrenalin modvirke bronkospasme - især effekt på β 2 - adrenoceptorer. Behandlingen kan følges op med glukokortikoider (hydrocortison) - antiinflammatorisk effekt og med histamin H 1 -receptorantagonist. 8. Redegør for anvendelsen af naloxon. Svar: Naloxon er en ren opioid-receptor antagonist med stor affinitet for opioid-receptorer. Virkningen beror på kompetitiv antagonisme. Anvendes ved opioid side 10/16

24 overdosering/forgiftning, hvor i.v.-injektion hurtigt ophæver forgiftningssymptomerne inkl. respirationsdepression. På grund af naloxons korte virkningsvarighed kan det være nødvendigt at gentage injektionen. (Cave narkomaner, hvor et abstinenssyndrom kan udløses!). 9. Redegør for allopurinols virkningsmekanisme ved arthritis urica. Svar: Arthritis urica er karakteriseret ved udfældning af uratkrystaller i led (pga. forhøjet urinsyrekoncentration i blodet). Anvendelsen af allopurinol beror på hæmning af urinsyresyntesen ved hæmning af enzymerne xanthin- og hypoxanthin-oxidase. Herved standser purinnedbrydningen ved xanthin og hypoxanthin, som begge er mere opløselige end urinsyre og cleares bedre. Herved reduceres urinsyrekoncentrationen i blodet og efterhånden også uratdepoterne i led mv. [Ved akutte anfald iværksættes behandlingen først efter, at inflammationen er bragt under kontrol.] 10. Angiv hvorfor neostigmin og ikke fysostigmin anvendes ved behandling af myastenia gravis. Svar: Begge er acetylkolinesterase hæmmere, men mens fysostigmin også hæmmer hjernens acetylkolinesterase med risiko for kramper og koma [fordi det er en tertiær amin som går over BBB] vil neostigmin hovedsageligt have en perifer effekt og stimulere den neuromuskulære synapse [fordi det er en kvaternær amin]. Desuden har neostigmin en direkte agonistisk effekt på den neuromuskulære synapse. side 11/16

25 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. for et givet lægemiddel er eliminationshastighedskonstanten ligefrem proportional med halveringstiden 2. middelplasmakoncentrationen ved steady state er afhængig af, om døgndosis gives i få store eller flere små doseringer 3. ved gentagen dosering af et lægemiddel er steady-state plasmakoncentrationen omvendt proportional med doseringsintervallets længde 4. udskillelsen af lægemidler, der elimineres ved glomerulær filtration, følger altid 1. ordens kinetik F F R R 5. adrenalin kan reducere det intraokulære tryk ved glaukom R 6. atropin er indiceret ved fosfostigminforgiftning R 7. biperiden er en kolinerg muskarinreceptor antagonist R 8. dopamin anvendes til behandling af kardiogent shock R 9. drypning med timolol i øjet nedsætter produktionen af kammervædske R 10. ipratropium anvendes til behandling af COLD (chronic obstructive lung disease) R 11. kolinerge muskarine agonister øger spytsekretionen R 12. neuromuskulær blokade med atracurium modvirkes af neostigmin R 13. pilokarpin er en acetylkolinesterase hæmmer F 14. salmeterol har en længerevarende bronkodilaterende effekt end terbutalin R 15. xylometazolin er indiceret ved akut rhinitis R 16. furosemid reducerer lithiuminduceret polyuri F 17. furosemidbehandling reducerer risikoen for hørenedsættelse ved samtidig behandling med aminoglykosider F 18. spironolacton er førstevalgspræparat ved behandling af ascites ved levercirrhose R 19. ved et diuretikums maksimalvirkning forstås den maksimale urinproduktion som kan observeres vedvarende under kronisk administration F side 12/16

26 20. hypomagnesiæmi øger risikoen for hjertearytmier ved digoxin-behandling R 21. hjerteglykosidernes inotrope virkning skyldes en direkte hæmning af Na + /Ca 2+ exchange over plasmamembranen i myokardiecellen F 22. steady-state plasmakoncentrationen for digoxin opnås i løbet af 2-3 dage F 23. nitroglycerin har en høj first pass metabolisering R 24. nitroglycerins vasodilaterende virkning medieres af metabolitten NO R 25. digoxin anvendes i behandlingen af atrieflagren og -flimren R 26. lidokain blokerer både aktive og inaktive Na + -kanaler R 27. lidokain er førstevalgspræparat ved supraventrikulær takykardi F 28. NSAID øger den renale udskillelse af lithium F 29. acetylcystein er førstevalgspræparat ved tør hoste F 30. anvendelsen af noskapin begrænses af dets respirationsdeprimerende effekt F 31. ergotamin forårsager en langvarig nedsættelse af den perifere gennemblødning R 32. gynækomasti er en bivirkning ved behandling med omeprazol F 33. mepyramin virker kløestillende ved lokal applikation R 34. metoklopramid virker hæmmende på tarmmotiliteten F 35. teofyllin har bronkodilaterende effekt R 36. akut alkoholforgiftning giver hypoglykæmi R 37. aplastisk anæmi er en bivirkning ved behandling med carbamazepin R 38. biperiden bruges til behandling af medikamentelt induceret parkinsonisme R 39. indtagelse af alkohol under disulfiram behandling kan medføre livstruende blodtryksstigning F 40. levodopa er indiceret ved antipsykotika-induceret parkinsonisme F 41. seponering af carbamazepin øger blødningsrisikoen hos patienter i langtidsbehandling med warfarin 42. anvendelse af natriumbikarbonat som syreneutraliserende middel kan medføre alkalose R R side 13/16

27 43. diarré er en bivirkning ved behandling med aluminiumhydroxid F 44. omeprazols terapeutiske effekt beror på gastrin-receptor blokade F 45. prostaglandinanaloger [E 1 -analogen misoprostol] beskytter mod NSAID-induceret ulcera R 46. ranitidin hæmmer ventriklens protonpumpe F 47. adrenalintilsætning giver kun en lille øgning af bupivakains virkningsvarighed R 48. anslagstiden for gasanæstetika er ligefrem proportional med blod-gasfordelingskoefficienten R 49. baclofen anvendes til behandling af spasticitet R 50. dantrolen anvendes ved behandling af malign hypertermi R 51. lokalanalgetika virker kraftigere smertedæmpende i inflammeret væv end i normalt væv F 52. propofol er et inhalationsanæstetikum F 53. sevofluran har høj opløselighed i blod F 54. tiopentals korte virkningsvarighed skyldes dets hurtige metabolisering F 55. antipsykotikas potens er korreleret til deres affinitet overfor dopamin D2 receptoren R 56. behandling med olanzapin medfører kun få ekstrapyramidale bivirkninger R 57. flumazenil anvendes som antidot ved behandling af forgiftning med phenobarbital F 58. benzodiazepiner fremmer GABA's binding til GABA-receptorer R 59. de fleste antipsykotiske lægemidler er også α-adrenerge antagonister R 60. kronisk behandling med nitrazepam fører til udvikling af fysisk afhængighed R 61. valproat anvendes til behandling af mani R 62. zolpidem anvendes som hypnotikum R 63. respirationsdepression er en bivirkning ved behandling med phenobarbital R 64. acetylsalicylsyre hæmmer dannelsen af leukotriener F 65. acetylsalicylsyres antitrombotiske effekt bevirker øget blødningsrisiko i flere dage efter seponering R side 14/16

28 66. der udvikles hurtigt tolerance overfor morfins pupilkontraherende effekt F 67. ibuprofens effekt på blodplader er først ophørt en uge efter seponering F 68. morfin nedsætter tonus i blærens sfinkter F 69. morfin har ingen aktive metabolitter F 70. bromokriptin virker laktationshæmmende R 71. paracetamolforgiftning behandles med acetylcystein R 72. metotrexat anvendes ved behandling af reumatoid arthrit R 73. miosis er en bivirkning ved behandling med tramadol R 74. beklometasonbehandling er kontraindiceret hos astmapatienter med ulcus ventriculi F 75. fluorhydrocortison har primært mineralokortikoid effekt R 76. glukokortikoider hæmmer virkningen af insulin R 77. hypoglykæmi er en bivirkning ved behandling med metformin F 78. høj-dosis gestagen kan anvendes som postcoital antikonception R 79. Addisons sygdom behandles med hydrokortison i kombination med fluorhydrakortison R 80. mifepriston bruges til at fremkalde abort R 81. postmenopausal østrogenbehandling modvirker knogleafkalkning R 82. risikoen for endometriecancer er uændret ved brug af sekvenspræparater F 83. subkutan injektion af humant insulin medfører atrofi omkring injektionsstedet F 84. efter intravenøs indgift af warfarin opnås terapeutisk effekt i løbet af ca. 2 timer F 85. folinsyremangel kan give fosterskader R 86. warfarin absorberes dårligt ved peroral administration F 87. ampicillin er bedre end benzylpenicillin til behandling af infektioner med gramnegative bakterier R 88. cefalosporiner bør gives med forsigtighed til patienter med penicillinallergi R 89. erytromycinbehanding medfører diarré R side 15/16

29 90. længere tids anvendelse af aciclovir giver anledning til resistente HIV hos patienter med AIDS F 91. resistens er ikke et problem ved behandling med ciprofloxacin F 92. chloroquin opkoncentreres i erythrocytter R 93. permetrin gives peroralt F 94. azatioprin virker immunstimulerende F 95. cisplatin er nyretoksisk R 96. fluoruracil hæmmer purinsyntesen F 97. cyanidforgiftninger kan opstå i forbindelse med brand i plastmaterialer R 98. leukovorin er antidot ved overdosering med metotrexat R 99. akut jernforgiftning behandles med natriumedetat (EDTA) F 100. etanol anvendes ved behandling af metanolforgiftningen R side 16/16

30 ESSAY I (50 point) (vejledende pointfordeling: 12, 4, 10, 16, 8) SYGEEKSAMEN JANUAR 2003 Analgetika (opioide og non-opioide) 1. Redegør for morfins virkning på centralnervesystemet, respirationen og mavetarmkanalen. Morfins analgetiske effekt fremkommer ved specifik binding til og stimulation af opioide receptorer (µ-receptoren er væsentligst), som er regionalt fordelt i CNS i baghornene i medulla spinalis, i formatio reticularis [den periakvæduktale grå substans], og i thalamus og det limbiske system. Receptorerne er placeret såvel præsynaptisk [nok de vigtigste på spinalt niveau] som postsynaptisk, og aktivering bevirker hæmning af transmitterafgift samt nedsat ekscitabilitet og hermed nedsat transmission af noksiske impulser. Endvidere findes et væsentligt bidrag til analgesien supraspinalt, hvor morfin indirekte aktiverer [et endogent transmissions-modulerende system, bl.a. bestående af] descenderende baner, som virker inhibitorisk på transmissionen i 1. synapse spinalt. Analgesien manifesterer sig dels ved, at morfin hæver smertetærsklen, dels at det ændrer patientens reaktion på sensoriske input. Efter almindelige terapeutiske doser kan der komme let sedation, mest udtalt ved parenteral administration; men enkelte patienter reagerer med ekscitation. De fleste patienter oplever en vis eufori ved morfinbehandling, men nogle klager over dysfori. Herudover har morfin en vis angstdæmpende effekt. Pupilkonstriktion ses konstant [formentlig som følge af stimulation af oculomotoriuscentret]. Hyppigt optræder kvalme og opkastning som følge af stimulation af den kemoreceptive triggerzone i medulla oblongata. Morfin har en respirationsdeprimerende virkning, som skyldes, at respirationscentrets følsomhed for CO 2 nedsættes. Desuden har morfin en hostestillende effekt, som ved tilstande med sekret i luftvejene kan medføre sekretophobning af betydning for respirationen. Morfin kan forårsage histaminfrigørelse [som hos astmatikere kan give anledning til bronkokonstriktion]. Morfin hæmmer ventriklens motilitet og tømning, øger tonus i tarmens glatte muskulatur og hæmmer tarmens propulsive bevægelser, hvilket medfører obstipation. Angrebspunktet er formentlig lokalt [opioidreceptorer i plexus myentericus], men CNSmekanismer har også betydning [hæmmet defækationsrefleksen]. Ved langtidsbehandling udvikles tolerance for alle morfins virkninger, undtagen virkningen på tarmen og pupillerne. 2. Beskriv morfins farmakokinetik. Side 1/13

31 SYGEEKSAMEN JANUAR 2003 Morfin absorberes hurtigt både efter parenteral (s.c. og i.m.) og oral administration, men oral/parenteral potensratio er lav på grund af en betydelig [ca. 70%] first pass metabolisering. Morfin fordeles fra blod til alle væv, med relativt lav koncentration i CNS, - også placenta passeres. Morfin kobles i leveren til glukuronsyre af mikrosomale enzymer. En af metabolitterne [morfin-6-glukuronid] har analgetisk effekt [hvorimod 3- glukuronidet er en antagonist]. Hovedparten [ca. 65%] af en morfindosis kan genfindes i urinen i konjugeret form. [En ringe del udskilles via galdevejene med fæces]. 3. Angiv indikationerne for opioider, og redegør for kontraindikationerne. Morfin og andre stærktvirkende analgetika er indiceret ved a) svære akutte smerter, fx myokardieinfarkt og postoperativt, b) kroniske smerter bl.a. i forbindelse med cancer og andre terminale sygdomme, c) visse former for anæstesi, d) lungeødem. De svagerevirkende opioider, kodein og dextropropoxyfen, er indiceret ved lette til moderate smerter som alternativ eller i kombination med "perifert virkende" analgetika. Opium og loperamid kan være indiceret ved diarré. Kodein er indiceret ved tør, irritativ hoste. Opioider er kontraindicerede ved astma bronchiale og andre lungelidelser med nedsat respiratorisk kapacitet, fordi den respirationsdeprimerende og hostedæmpende virkning medfører øget risiko for sekretstagnation og infektion samt hypoxi. [Hos astmatikere er der endvidere risiko for bronkokonstriktion]. Opioider er kontraindicerede ved forhøjet intrakranielt tryk, fordi respirationsdepression med CO 2 -retention fører til cerebral kardilatation og trykøgning, samt ved forgiftninger med CNS-deprimerende midler som alkohol og anxiolytika. Opioider er kontraindicerede de sidste par timer før fødslen, fordi opioider passerer placenta og kan fremkalde respirationsdepression hos barnet efter fødslen. [Kan endvidere være kontraindicerede ved krampetilstande.] 4. Redegør for acetylsalicylsyres og paracetamols virkninger og sammenlign deres indikationsområder. Paracetamol har ligesom ASA analgetisk og antipyretisk effekt, men kun ubetydelig antiinflammatorisk og ingen antitrombotisk effekt (i modsætning til ASA). Dette skyldes formodentlig, at paracetamol, i modsætning til ASA, kun er en svag hæmmer af cyclooxygenase (COX) i perifert væv. [Paracetamol er derimod stort set lige så effektiv en COX-hæmmer som ASA i CNS.] ASA's analgetiske effekt har et perifert angrebspunkt, ved hæmning af COX og hermed prostaglandin(pg)syntese, idet PGer sensibiliserer nociceptorerne over for mekaniske og kemiske stimuli. Analgesien skyldes sandsynligvis også effekter i CNS (subcortikalt), [igen ved hæmning af COX og PGsyntese - PGer faciliterer synaptisk transmission, bl.a. den nociceptiske]. Paracetamols analgetiske effekt har ikke kunnet relateres til perifere mekanismer [og beror formodentlig på COX-hæmning i CNS, ligesom det delvis er tilfældet for ASA.] ASA's [og paracetamols] antipyretiske effekt antages at bero på hæmmet PG-syntese i det temperaturregulerende center i hypothalamus => øget varmeafgift forårsaget af perifer kardilatation og sved. Side 2/13

32 SYGEEKSAMEN JANUAR 2003 Paracetamol og ASA er indiceret ved svage til moderate smerter, [mens stærke smerter, herunder viscerale smerter, kun lindres utilstrækkeligt]. Paracetamol er ækvivalent til ASA (samme potens og maksimalvirkning) ved smertetilstande, hvor inflammation ikke indgår i ætiologien, hvorimod ASA må foretrækkes ved tilstande med inflammation (fx gigtlidelser). Hvor der er relevant indikation for et analgetikum eller antipyretikum, foretrækkes paracetamol for ASA hos patienter med: - disposition for ulcussygdommen, da det er uden ASA's effekter på G-I, - blødningsproblematik (fx hæmofili-, antikoagulansbehandling, graviditet), da det er uden ASA's effekt på trombocytfunktion og blødningstid, - ASA-intolerance - artritis urica, da det er uden ASA's interaktion med urinsyre-clearance og probenecid. Ved febertilstande hos mindre børn anbefales paracetamol fremfor ASA, pga. mistanke om en sammenhæng mellem brug af ASA og øget forekomst af Reye's syndrom. Paracetamol er selvsagt ikke et alternativ til ASA på de mangfoldige indikationer, som er relateret til ASA's antiinflammatorisk og antitrombotiske effekt. Disse to effekter af ASA er ligeledes relateret til COX-hæmning - her i perifert væv - den antiinflammatoriske effekt bl.a. ved hæmmet syntese af proinflammatoriske PG, den antitrombotiske effekt ved hæmmet dannelse af tromboxan i blodplader. Tromboxan udøver en positiv feed-back mekanisme i aktiveringen af blodplader, og den hæmmede syntese medfører hæmning af blodpladernes aggregation og adhæsion til karvæggen samt nedsat karkontraktion. 5. Redegør for mekanisme, symptomer og behandling af forgiftning med paracetamol. Ved paracetamol i terapeutiske doser [mindre end 4g/dag] udgøres størsteparten af metabolitterne [95%] af konjugeringsprodukter med glukuronsyre eller sulfat. En mindre del [5%] skyldes oxidation via leverens cytokrom P450-system til en toksisk metabolit, der imidlertid inaktiveres ved konjugering med glutathion. Ved forgiftning mættes glukuroniderings- og sulfateringsvejene, og mængden af toksisk metabolit øges. Når leverens glutathionindhold er udtømt, reagerer den toksiske metabolit med levercellernes funktionelle proteiner, hvilket kan føre til levernekrose og -svigt. Ved forgiftning med paracetamol kan der indtræde svimmelhed, excitation og desorientering. Ved doser, der fremkalder leverskader, desuden kvalme, opkastning, diaré og mavesmerter. Acetylcystein kan erstatte den manglende glutathion i omdannelsen af den toksiske metabolit, og behandling med acetylcystein kan således beskytte mod leverskade, hvis det gives indenfor 8-16 timer efter overdosering med paracetamol. Side 3/13

33 SYGEEKSAMEN JANUAR 2003 Histamin og histaminantagonister ESSAY II (30 points) (vejledende pointfordeling: 15, 15) 1. Redegør for histamins virkninger, herunder dets fysiologiske og patofysiologiske rolle. Histamins virkninger Histamin virker ved at aktivere specifikke G-proteinkoblede histaminreceptorer, hvoraf H 1 - og H 2 -receptorer er af etableret betydning, mens H 3 -receptorens funktion er ufuldstændig afklaret, bl.a. præsynaptisk hæmning [p.t. ingen terapeutisk relevans]. Hjerte-kredsløb: Vasodilatation førende til blodtryksfald, skyldes både H 1 - og H 2 - receptoraktivering i arterioler og prekapillære sfinktere, [også kapillærer og venoler dilateres]. Karpermeabiliteten øges ved aktivering af H 1 -receptorer, hvilket fører til ødemdannelse. Der udløses refleks-medieret takykardi og histamin har også en direkte virkning på hjertet, hvor H 2 -stimulation medfører positiv inotropi og kronotropi. Glat muskulatur: Bronkierne kontraheres ved H 1 -receptor aktivering, [ligeledes tarmen]. I huden fører injektion af histamin eller histaminfrigørende stoffer, relevant antigen hos allergikere eller fx opioider, til et trefaset respons (triple-response) bestående af ovennævnte vaskulære effekter sammen med en axonrefleksmedieret vasodilation længere fra injektionsstedet - ligner hudreaktionen ved urticaria. Sensoriske nerveender: Nociceptorer og andre sensoriske nerveender stimuleres ved aktivering af H 1 -receptorer førende til smerte og kløe. Sekretion: I ventriklen stimuleres syre- og pepsin-sekretionen ved aktivering af H 2 - receptorer [på parietalcellen. Sekretion i luftveje, næseslimhinde, spyt og tårer stimuleres muligvis også]. Immunmodulation: Histamin modulerer immunologiske og inflammatoriske reaktioner, idet leukocytter har både H 1 - og H 2 -receptorer som virker hhv. fremmende og hæmmende på cellernes aktivitet. Fysiologisk rolle Histamin er [sammen med gastrin og parasympatikus] stimulus for syre- og pepsinsekretion i ventriklen. Det antages at frigørelse af histamin og andre vævsaktive stoffer fra granulocytter og mastceller spiller en vigtig rolle i organismens forsvar mod parasitter. Histamin frigjort fra mastceller og basofile granulocytter spiller en integral rolle i immunforsvaret incl. det inflammatoriske respons, både som mediator og modulator (positiv og negativ). Histamin fungerer som neurotransmitter i CNS. Side 4/13

34 SYGEEKSAMEN VINTER 2003 Patofysiologisk rolle Symptomerne ved allergiske reaktioner af type I (rhinitis, urticaria, conjunctivitis, angioødem, astma og anafylaktisk shock) skyldes overvejende eller i mindre grad histamin. De inkluderer hyperæmi, ødem, kløe, sekretion fra slimhinder, bronkokonstriktion [samt evt. kardielle forstyrrelser ved anafylaksi]. Tilsvarende reaktion ses ved lægemiddelinducerede anafylaktoide reaktioner, fx forårsaget af opioider eller neuromuskulært blokerende stoffer. Opioiders vasodilaterende effekt, udslet og kløe ved injektionssted og evt. bronkokonstriktion, skyldes til dels histamin frigjort fra mastceller. 2. Redegør med stofeksempler for anvendelsen af histamin antagonister, herunder virkningsmekanismer, vigtigste bivirkninger og interaktioner. Virkningsmekanismer H 1 - og H 2 -antagonisters antihistaminerge effekt beror på kompetitiv hæmning af histamin på receptorniveau. [H 1 -antagonister har bl.a. derfor bedst effekt ved allergiske lidelser når de gives profylaktisk]. H 1 - og H 2 -antagonisters selektivitet for henholdsvis H 1 - og H 2 - receptorer er praktisk talt fuldstændig. Herudover har de klassiske H 1 -antagonister i modsætning til de nyere en blokerende effekt på muskarine receptorer (fx mepyramin, difenhydramin og cyklizin), en lokalanalgetisk effekt (fx mepyramin og difenhydramin) samt en mere eller mindre sederende effekt. H 1 -antagonister: Anvendelse, bivirkninger og interaktioner Oftest benyttes nyere H 1 -antagonister (fx terfenadin) ved allergiske type I-lidelser som rhinitis, urticaria og angioødem samt evt. som sekundær terapi ved anafylaktisk shock. Herved hæmmes H 1 -receptor forårsagede symptomer som kløe, ødem og hypersekretion. Terfenadin nedsætter også dannelse/frigivelse af andre proinflammatoriske mediatorer, hvilket antageligt bidrager til den terapeutiske effekt. Anvendelse af klassiske H 1 -antagonister: Lokalt mod kløe, hvor den lokalanalgetiske effekt udnyttes (fx mepyramin og difenhydramin). Må ikke benyttes lokalt ved allergiske hudlidelser, da de kan give anledning til kontaktdermatitis. Mod transportsyge, kvalme og opkastning benyttes deres CNS-effekter, som beror på antihistaminerg og/eller antimuskarinerg virkning (fx difenhydramin og cyklizin). Den sederende effekt af klassiske H 1 -antagonister kan udnyttes som indsovningshjælp, - CNS-effekt beroende på antimuskarin og/eller antihistamin effekt - fx difenhydramin. De klassiske H 1 -antagonisters væsentligste bivirkninger er sedation (antageligt via antikolinerg og/eller antihistaminerg CNS-effekt) og perifere antikolinerge effekter som mundtørhed, akkomodationsbesvær, vandladningsbesvær og takykardi. Der er betydelig individuel variation i effekterne. Den sedative effekt øges synergistisk med andre CNSdepressiva, fx alkohol, opioider og hypnotika. Visse nyere histamin H 1 -antagonister, inklusiv terfenadin, kan ved overdosering give hjertearytmi. [Kardiale arytmier er specielt hyppige ved interaktion mellem terfenadin og visse antibiotika, inkl. erytromycin]. side 5

35 SYGEEKSAMEN VINTER 2003 H 2 -antagonister: Anvendelse, bivirkninger og interaktioner H 2 -antagonister, fx cimetidin og ranitidin, anvendes primært ved ulcussygdommen (til opheling og profylakse). Ved H 2 -receptorblokade kan der opnås 90% reduktion af syresekretionen både histamin-, gastrin- og fødestimuleret, og hermed en effektiv helingsrate - hurtigere ved duodenalulcus end ved ventrikelulcus. De benyttes også til behandling af oesofagus-reflukssygdom [og Zollinger-Ellison s syndrom]. Bivirkninger er sjældne; men konfusion er set hos ældre pt. [antageligt pga. overdosering]. For cimetidin er der efter længere tids behandling rapporteret enkelte tilfælde af gynækomasti og impotens som skyldes en antiandrogen effekt. Interaktioner: Cimetidin (og i mindre grad ranitidin) hæmmer den hepatiske omsætning af en række lægemidler ved en effekt på cytokrom P450-systemet. Det kan medføre øget plasmakoncentration af farmaka, der nedbrydes af de samme enzymer, fx fenytoin, warfarin og teofyllin med risiko for intoksikation. side 6

36 SYGEEKSAMEN VINTER 2003 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Den plejehjemsindlagte patient med Alzheimer s demens behandles også symptomatisk for sine depressive symptomer med et SSRI-præparat. Dette gives i en enkelt daglig dosis. Begrund, om det er mest hensigtsmæssigt at give denne dosis om morgenen eller om aftenen. Svar: Om morgenen, fordi SSRI-præparater ofte giver søvnforstyrrelse som bivirkning. 2. Redegør kort for fordele og ulemper ved anvendelse af propofol i sammenligning med andre intravenøse anæstesimidler. Svar: Propofol er i dag et af de mest anvendte intravenøse anæstesimidler. Fordelene omfatter en kort induktionstid (< 1 min), hurtig opvågning ved seponering, færre tømmermænd i forhold til andre intravenøse anæstetika og, sidst men ikke mindst, stort set ingen postoperativ kvalme. Ulemperne omfatter smerte ved injektionsstedet (kan pallieres effektivt ved forudgående injektion af lille dosis lidokain), negativ inotrop virkning og (ved høje doser) udtalt vasodilatation. Desuden kan ses uønskede virkninger i form af ufrivillige muskelbevægelser og tremor. PP Følgende tabel angiver 5 forskellige stoffers relative blokering af 4 forskellige CNS receptorer. Farmaka β-adrenerge Muskarine-kolinerge Dopaminerge-D2 GABAerge (A) A B C D E Hvilket af de fem farmaka kan forventes at være mest tilbøjelig til at forstærke symptomer på Parkinsons sygdom? Svar: Farmaka D 4. Hvilket af de fem farmaka kan forventes at være mest tilbøjelig til at sænke krampetærsklen? Svar: Farmaka B 5. Hvilken lægemiddelkombination kan fremkalde det såkaldte serotoninsyndrom? Svar: SSRI plus MAO-hæmmer. 6. Ved indledning af behandling af forhøjet blodtryk anbefales det, at man efter ca. 1 års forløb udfører et såkaldt seponeringsforsøg, for at se om der stadig er indikation for behandlingen. Hvorfor kan man ikke uden videre stoppe behandlingen i alle tilfælde, og hvilke lægemidler bør aftrappes langsomt? Svar: For visse stoffer er der risiko for seponeringssyndrom i form af rebound-hypertension (klonidin), angina pectoris anfald (β-blokkere) og væskeretention (diuretika). Behandlingen med disse stoffer bør derfor aftrappes gradvist. side 7

37 SYGEEKSAMEN VINTER årig mandlig alkoholiker indfinder sig på skadestuen med kraftige smerter i højre storetåens grundled. Han er i behandling for forhøjet blodtryk med diltiazem, hydroklortiazid og amilorid. Redegør for mulige farmakologiske årsager til patientens akutte symptomer. Svar: Der kan være tale om urinsyregigt med symptomer lokaliseret til storetåen (podagra) forårsaget af tiazidbehandlingen. Tiaziderne fremkalder en stigning i serum-urat p.g.a. hæmning af urinsyreudskillelsen. 8. Pens. Pkt Beskriv kort det tilsyneladende fordelingsrums betydning for middelplasmakoncentrationen i steady state. Svar: Ingen! 9. Angiv virkninger og virkningsmekanisme for metoklopramid. Svar: Metoklopramid har stimulerende virkning på mavetarmkanal motiliteten [med øget ventrikeltømningshastighed og nedsat tyndtarmstransittid] og antiemetisk virkning. Virkningen på motiliteten skyldes stoffets kolinomimetiske/parasympatikomimetiske [5- HT4 agonist] egenskaber. Den antiemetiske virkning betinges primært af en blokade af dopaminreceptorer i kemoreceptor triggerzonen. 10. Hvorledes udtrykkes diuretikas maksimalvirkning, og hvad er maksimalvirkningen for tiazider, loop-diuretika og K + -besparende diuretika? Svar: Diuretikas maksimalvirkning udtrykkes ved max. FE Na, d.v.s. den maksimale procentdel af de udfiltrerede Na-ioner, der akut kan blive udskilt i urinen. Max. FE Na er for de 3 grupper: Tiazider: ca. 8% Loop-diuretika: ca. 25% K + -besparende diuretika: ca. 3% side 8

38 SYGEEKSAMEN VINTER 2003 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. en partiel agonist har kun virkning på receptorer ved tilstedeværelsen af en fuld agonist F 2. ikke-ioniserede lægemidler udskilles hurtigere med urinen end ioniserede lægemidler F 3. fase II reaktioner er konjugeringsreaktioner R 4. biotilgængeligheden for et lægemiddel til peroral brug defineres ved forholdet AUCiv/AUCpo 5. ved 1.ordens elimination er eliminationshastigheden af lægemidlet uafhængig af lægemidlets plasmakoncentration 6. lægemidler, der udelukkende elimineres ved glomerulær filtration, udviser 0. ordens kinetik F F F 7. I eksperimentelt øjemed administreres et lægemiddel til to patienter, O.J. og A.F.. Lægemidlet indgives med 500 mg 3 gange i døgnet peroralt. Der udtages blodprøver hver 4. time. De to patienters plasmakurveforløb er angivet i ovenstående figur. Forskellen i kurveforløbene skyldes at: 8. lægemidlets totale clearance hos A.F. er større end hos O.J. F 9. lægemidlets tilsyneladende fordelingsrum hos A.F. er større end hos O.J. R 10. lægemidlets biotilgængelighed hos O.J. er større end hos A.F. F 11. der er proportionalitet mellem et lægemiddels potens og dets maximalvirkning F side 9

39 SYGEEKSAMEN VINTER akkomodationsspasme er en bivirkning ved behandling med pilokarpin R 13. biperiden er kontraindiceret ved prostatahypertrofi R 14. lavdosis dopaminbehandling medfører renal vasodilatation R 15. ipratropium anvendes til behandling af COLD (chronic obstructive lung disease) R 16. kokains centralstimulerende effekt skyldes dets binding til dopaminreceptorer F 17. kolinerge muskarine agonister øger spytsekretionen R 18. anafylaktisk shock behandles akut med intramuskulær noradrenalin injektion F 19. metyldopa er en dopaminreceptoragonist F 20. neostigmin har ringe effekt på centralnervesystemets funktion R 21. neuromuskulær blokade med atracurium modvirkes af neostigmin R 22. den synergistiske natriuretiske effekt af tiazider kombineret med loop-diuretika kan forklares ved, at disse diuretika virker på 2 forskellige NaCl-cotransportører i tubuli R 23. metabolisk acidose er en bivirkning ved furosemidbehandling F 24. spironolacton er førstevalgspræparat ved behandling af hepatisk ascites R 25. captoprils antihypertensive effekt skyldes hæmning af renin-angiotensin systemet R 26. klonidin nedsætter både hjertets minutvolumen og den totale perifere modstand R 27. prazosin er kontraindiceret til patienter med prostatahypertrofi F 28. behandling med ACE-hæmmere reducerer mortaliteten ved kronisk hjerteinsufficiens R 29. hypomagnesiæmi øger risikoen for hjertearytmier ved digoxin-behandling R 30. hjerteglykosidernes akutte diuretiske virkning ved kronisk hjerteinsufficiens skyldes hæmning af den tubulære natriumreabsorption i nyrerne 31. kombineret arteriole + venedilatation (hydralazin og isosorbid dinitrat) øger overlevelsen ved kronisk hjerteinsufficiens F R 32. verapamil kan forværre kronisk hjerteinsufficiens R 33. β-blokkere har profylaktisk virkning ved anstrengelsesudløst angina pectoris R 34. β-blokkere og nifedipin må ikke benyttes samtidigt ved angina pectoris F side 10

40 SYGEEKSAMEN VINTER verapamil virker mere selektivt på kar end nifedipin F 36. digoxin anvendes i behandlingen af atrieflagren og -flimren R 37. lidokain blokerer både aktive og inaktive Na + -kanaler R 38. ventrikulær takykardi kan behandles med nifedipin F 39. NSAID øger den renale udskillelse af lithium F 40. gynækomasti er en bivirkning ved behandling med spironolakton R 41. β-blokkernes antihypertensive effekt skyldes blokade af adrenerge β-2 receptorer F 42. ved diuretikabehandling af kronisk hjerteinsufficiens falder hjertets minutvolumen F 43. amiodaron er en kaliumkanalblokker R 44. ACE-hæmmere øger risikoen for hyperkaliæmi ved behandling med kaliumbesparende diuretika R 45. aminoglykosider forstærker cisplatins nefrotoksiske virkning R 46. jerntabletter nedsætter absorptionen af tetracykliner fra mave-tarmkanalen R 47. digoxins elimination nedsættes af amiodaron R 48. loop-diuretikas diuretiske virkning modvirkes af NSAID R 49. risikoen for gentamycin-induceret akut nyresvigt forøges ved samtidig behandling med loopdiuretika R 50. bisfosfonaters knoglestabiliserende virkning skyldes en øget calcitoninfrigørelse F 51. thyreoideahormoner binder sig til G-proteinkoblede transmembranale receptorer F 52. neuromuskulære blokkere administreres i.v. R 53. cisplatins har ingen cytotoksiske effekt overfor celler i hvilefase af cellecyklus F 54. anvendelsen af teofyllin i astmabehandling kompliceres af dets lave terapeutiske indeks R 55. terbutalin er en antagonist overfor adrenerge β2-receptorer F 56. cimetidin hæmmer leverens mikrosomale P450-system R 57. omeprazol hæmmer Na+/K+-ATPasen i ventriklens parietalceller F side 11

41 SYGEEKSAMEN VINTER bromocriptin er en agonist på dopaminreceptorerne R 59. effekten af disulfiram beror på hæmmet nedbrydning af acetaldehyd R 60. phenytoins plasmahalveringstid er uafhængig af dosis F 61. levodopa er indiceret ved antipsykotika-induceret parkinsonisme F 62. valproat benyttes til behandling af generaliseret epilepsi R 63. tiopental nedsætter hjernens gennemblødning R 64. baclofen virker muskelafslappende R 65. der er proportionalitet mellem gasanæstetikas potens og lipidopløselighed R 66. suxameton stimulerer hjertets muskarine receptorer R 67. timolol har ingen lokalanæstetisk virkning R 68. atropin er indiceret ved åbenvinklet glaukom F 69. antipsykotika anvendes til behandling af mani R 70. behandling med olanzapin medfører betydelig risiko for extrapyramidale bivirkninger F 71. chlorpromazin er antiemetisk R 72. de fleste antipsykotiske lægemidler er også α-adrenerge antagonister R 73. allopurinol virker urikosurisk F 74. guldsalte anvendes for at modvirke sygdomsprogression ved reumatoid artrit R 75. streptokinase aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin R 76. administration af vævsplasminogenaktivator medfører risiko for antistofdannelse og hermed nedsat effekt ved senere behandling med vævsplasminogenaktivator F 77. jodbehandling øger gennemblødningen af glandula thyreoidea F 78. metformin-overdosering giver hypoglykæmi F 79. propylthiouracil hæmmer optagelsen af iodid i glandula thyroidea F 80. risikoen for bivirkninger ved glukokortikoidbehandling er mindst, når hele døgndosen indtages lige før sengetid F side 12

42 SYGEEKSAMEN VINTER risikoen for endometriecancer er uændret ved brug af sekvenspræparater F 82. tolbutamid nedsætter eliminationen af insulin F 83. ved behandling af akut binyrebarkinsufficiens skal højdosis hydrocortison suppleres med et mineralokortikoid F 84. sildenafil hæmmer syntesen af cyclisk GMP F 85. nystatin administreres parenteralt F 86. ampicillin er penicillinaseresistent F 87. nucleosid analoger anvendes i behandling af influenza virus infektioner F 88. nucleosid analoger anvendes i behandling af HIV infektioner R 89. gentamycin forstærker kompetitiv neuromuskulær blokade R 90. nefrotoksicitet er en bivirkning ved behandling med erythromycin F 91. vancomycin er effektivt ved infektioner med Staphylococcus aureus R 92. mebendazol er uden virkning ved infestationer med Ascaris lumbricoides F 93. niklosamid er indiceret ved de fleste former for infestationer med bændelorm R 94. proguanil er virksomt mod Plasmodium vivax's sekundære leverstadium F 95. cyklofosfamid er en irreversibel hæmmer af dihydrofolsyre reduktasen F 96. doxorubicin er kardiotoksisk R 97. vinkristins effekt er cellecyklusspecifik R 98. blodige opkastninger er et symptom på akut jernforgiftning R 99. tiosulfat er antidot ved cyanidforgiftning R 100. ved forgiftning med stoffer, der udviser enterohepatisk kredsløb, er gentagen indgift af aktivt kul indiceret R side 13

43 HOVEDEKSAMEN VINTER 2003 ESSAY 1 (50 point) Behandling af kronisk hjerteinsufficiens Redegør for de farmakologiske behandlingsprincipper ved kronisk venstresidig hjerteinsufficiens. Der ønskes en gennemgang af de anvendte lægemidlers virkningsmekanismer, hæmodynamiske virkninger, symptomatiske virkninger (herunder på mortalitet) samt bivirkninger. Svar: Besvarelsen forventes at omfatte nedenstående grupper af lægemidler: 1. Diuretika (tiazider, loop-diuretika, spironolakton) 2. Vasodilaterende stoffer (ACE-hæmmere, AT 1 -antagonister, nitrater) 3. Inotrope stoffer (digoxin, adrenerge β-agonister, fosfodiesterasehæmmere) 4. Adrenerge β-blokkere Ad 1: Diuretika er næsten altid førstevalg ved kronisk hjerteinsufficiens med stase og ødemer og har en hurtigt indsættende symptomatisk virkning. De virker ved at hæmme specifikke Na + -transportere i nefronets luminale membran (Henles slynge, distale konvolute tubuli og samlerørene) og fjerner derved væske fra blodbanen og den ekstracellulære fase. Det forhøjede diastoliske fyldningstryk/centrale venetryk (preload) reduceres hvorved lungestase og ødemer reduceres. Hæmodynamisk ses uændret eller let forøget minutvolumen, hvilket kan forklares ved en reduktion af afterload (arterioledilatation). Lungearbejdet reduceres [kan beslaglægge op til 50% af hvilestofskiftet hos svært hjerteinsufficiente] og den fysiske præstationsevne forbedres. Pulsen falder. Der findes ingen dokumentation af virkninger på mortalitet af tiazider eller loop-diuretika, men en ny undersøgelse (RALES) har vist, at spironolakton i lav dosis (25 mg) kan reducere mortaliteten med 27% hos pt. i gruppe III og IV (NYHA). Mildere grader behandles initialt med tiazider, senere skiftes til loop-diuretika, evt. kombineres disse (additiv/supraadditiv natriurese). Kaliumtabet skal kompenseres, og i lyset af RALES studiet bør alle i dag have spironolakton, som effektivt begrænser K-tabet. Bivirkninger: Tiazider og loop-diuretikas generelle bivirkninger er elektrolytforstyrrelser, fx hypokaliæmi og alkalose, hypomagnesiæmi, sj. hyponatriæmi, metaboliske sidevirkninger hyperuricæmi, hyperglycæmi, (hyperlipidæmi), hypotension, allergi og impotens. Bivirkningerne accentueres ved kombinationsbehandling. Ved hjerteinsufficiens skal man især søge at undgå hypokaliæmien p.g.a. øget risiko for arytmier, specielt ved samtidig digoxinbehandling. Loopdiuretika kan i høj dosis fremkalde hørenedsættelse og lægkramper. Spironolakton kan fremkalde hyperkaliæmi og acidose, hyponatriæmi og gynækomasti. Ad 2: ACE-hæmmerne virker ved at hæmme konverteringsenzymet, og dermed dannelsen af angiotensin II, som virker vasokontraherende og øger aldosteronsekretionen. De hæmmer endvidere nedbrydningen af bradykinin, som virker vasodilaterende. AT 1 -antagonisterne virker specifikt blokerende på AT 1 -receptoren. Nitraterne virker som NO-donorer, og dilaterer karrene via øget intracellulært cyklisk GMP. Overvejende venedilaterende stoffer som nitrater virker ved at nedsætte det forhøjede fyldningstryk til hjertet (preload) mens arterioledilaterende stoffer som hydralazin virker ved at side 1

44 HOVEDEKSAMEN VINTER 2003 reducere hjertets arbejde (afterload). ACE-hæmmere og AT 1 -antagonister dilaterer både vener og arterioler. De virker endvidere antiproliferativt ved kardiovaskulær hypertrofi. Behandling med ACE-hæmmere øger ejection fraction og den fysiske præstationsevne og nedsætter mortaliteten. AT 1 -antagonisternes placering i behandlingen er endnu ikke fastslået. Bivirkninger: ACE-hæmmere og AT 1 -antagonister kan fremkalde excessivt blodtryksfald hos pt. med aktiveret reninsystem og akut nyresvigt hos pt. med nyrearteriestenose. Hyperkaliæmi. Yderst sjældent ses angioneurotisk ødem. En hyppig bivirkning ved ACE-hæmmerne (men ikke AT1- antagonisterne) er tør hoste. ACE-hæmmere er kontraindicerede i andet og tredje trimester af graviditet pga. risiko for føtal hypotension og nyresvigt. Nitraterne: Hovedpine, rødme, svimmelhed, tolerance - for at undgå tolerance skal depotpræparaterne doseres med pause på mindst 8 timer/dg. Ad 3: Digoxin benyttes især ved atriale takyarytmier i forbindelse med hjerteinsufficiens, men kan også benyttes sammen med diuretika og ACE-hæmmere hos nogle pt. med sinusrytme. Den positive inotrope virkning skyldes hæmning af Na + -K + -ATPasen, der fører til øget intracellulær Ca ++ via nedsat Ca ++ /Na + exchange over myocytmembranen. Slagvolumen og minutvolumen øges, kompensatorisk vasokonstriktion, takykardi og væskeretention reverteres. Den antiarytmiske virkning ved atriale arytmier skyldes øget vagustonus, hvorved overledningshastigheden i AVknuden forlænges og refraktærperioden øges. Automatien øges i atrier og ventrikler, medførende arytmier ved overdosering. Digoxin har ingen dokumenteret effekt på overlevelsen, men det øger livskvaliteten og reducerer antallet af indlæggelser. Bivirkninger: Digoxin har et lavt terapeutisk index og bivirkningerne er hyppige, og bør give anledning til dosisreduktion. Kardiale bivirkninger er ekstrasystoler, ventrikulær takykardi, ventrikelflimren, samt sinus bradykardi og vekslende grader af A-V blok. Disse bivirkninger forværres af diuretikainduceret kalium- og magnesiumtab. Ekstrakardiale bivirkninger: Kvalme, opkastning, diaré, gynækomasti, CNS-symptomer (konfusion, eufori, depression) og synsforstyrrelser. Forgiftning kræver seponering, antiarytmisk behandling, pacemaker ved AVblok, kaliuminfusion ved hypokaliæmi, evt. digoxinantistof. Andre inotrope stoffer har ingen plads i behandlingen af kronisk hjerteinsufficiens, men benyttes i.v. i den akutte behandling af hjertepumpesvigt (kardiogent chock). Dopamin er en dopamin (D 1 +D 2 ) agonist med β 1 -stimulerende virkning. [Dobutamin er en selektiv β 1 -agonist, der øger hjertets inotropi ved af stimulere kardiale β 1 -receptorer, førende til øget cyklisk AMP i myokardiecellen.] Ad 4: β-blokkerne ansås tidligere for kontraindicerede ved hjerteinsufficiens, men nye undersøgelser har overraskende vist at behandling med visse β-blokkere (metoprolol), [bisoprolol og carvedilol] rent faktisk forlænger overlevelsen. Virkningsmekanismen er ukendt [men hænger antagelig sammen med, at den kompensatoriske sympatikusaktivering fører til nedregulering af de kardiale β 1 -receptorer, og at dette reverteres ved β 1 -blokade]. Bivirkninger: Myokardiedepression, bradykardi, bronkokonstriktion (astma), kolde ekstremiteter, risiko for insulinchok hos diabetikere, CNS-bivirkninger (mareridt, sj. depression), hyperlipidæmi, seponeringssyndrom. side 2

45 HOVEDEKSAMEN VINTER 2003 ESSAY II (15 points) (vejledende pointfordeling: 3, 2, 2, 8) Antipsykotika 1. Beskriv indikationerne for antipsykotika (neuroleptika). Antipsykotiske stoffer modvirker psykotiske symptomer og adfærd. Antipsykotiske stoffers primære indikation er skizofreni. Derudover responderer maniske patienter godt. Stofferne er desuden generelt effektive ved psykotiske episoder af ukendt ætiologi. Endvidere er de fleste antipsykotika antiemetiske. [Stofferne anvendes som adjuvans ved smertebehandling]. 2. Beskriv hvilke receptorpåvirkninger, der antages at ligge til grund for antipsykotikas terapeutiske virkninger. Antipsykotikas virkning antages især at skyldes blokade af centrale D2-dopaminreceptorer, hvorimod D1-dopaminreceptor blokade menes at være af mindre betydning. [Blokade af D4-receptorer og 5-HT2A-receptorer har også betydning]. 3. Angiv eksempler på traditionelle antipsykotika og nye antipsykotiske stoffer, samt de vigtigste grunde til at vælge de nye frem for de gamle antipsykotiske stoffer. Chlorpromazin og haloperidol er eksempler på gamle antipsykotiske stoffer, mens olanzapin er et nyt antipsykotisk stof. De nye antipsykotiske stoffer giver meget færre ekstrapyramidale bivirkninger (Parkinsonisme, akathisi, akut dystoni), og giver ikke anledning til udvikling af tardiv dyskinesi. [De virker desuden i et vist omfang på de såkaldte negative symptomer ved skizofreni.]. 4. Redegør for traditionelle antipsykotikas bivirkninger samt hvilke receptorpåvirkninger der ligger til grund for disse bivirkninger. Akkomodationsproblemer, mundtørhed, vandladningsbesvær og forstoppelse skyldes blokade af muskarine kolinerge receptorer. Ortostatisk hypotension, impotens og ejakulationsbesvær skyldes blokade af adrenerge α 1 -receptorer. Ekstrapyramidale bivirkninger (Parkinson's syndrom, akatisi (motorisk uro), dystoni) og det neuroleptiske maligne syndrom skyldes blokade af dopaminreceptorer. [Tardiv dyskinesi skyldes supersensitivitet (øget antal) af dopaminreceptorer.]. Sedation skyldes blokade af histaminerge og muskarine kolinerge receptorer. Amenoré-galaktoré, infertilitet og impotens skyldes dopaminreceptorblokade og den deraf følgende øgede prolaktinfrigørelse i hypofysen. Lavpotente (højdosis) antipsykotika karakteriseres ved relativ lav affinitet for dopaminreceptorer og relativ høj affinitet for andre receptorer. Stofferne giver derfor sedation og autonome bivirkninger, men kun få ekstrapyramidale bivirkninger. Højpotente (lavdosis) antipsykotika karakteriseres ved relativ høj affinitet for dopaminreceptorer og lav affinitet for andre receptorer og er derfor praktisk taget uden sedativ og autonom effekt, men fremkalder til gengæld ekstrapyramidale bivirkninger. side 3

46 HOVEDEKSAMEN VINTER 2003 ESSAY III (15 points) (vejledende pointfordeling: 10, 5) Benzodiazepiner 1. Redegør med stofeksempler for benzodiazepiners molekylære virkningsmekanismer, farmakologiske virkninger, anvendelse og bivirkninger. Virkningsmekanismer: Benzodiazepiners virkninger skyldes binding til benzodiazepinreceptorer på GABA-A receptor-kontrollerede kloridionkanaler i centralnervesystemet, hvorved affiniteten af den vigtige inhibitoriske neurotransmitter GABA (gamma-aminosmørsyre) til GABA-A receptoren øges. GABA-A receptorer er ionotrope receptorer bestående af en kombination af polypeptid subunits [en pentamer, sammensat af α-, β-, gamma-, delta-, epsilon-, pi-, rho-, theta-subunits], der danner en kloridionkanal. Binding af GABA til GABA-A receptorer medfører influx af kloridioner pga. en øget kanalåbnings-frekvens, førende til neuronal hyperpolarisering (=nedsat excitabilitet), hvilket igen bevirker en nedsat fyringsfrekvens af kritiske neuroner i mange hjerneregioner. Farmakologiske virkninger: Benzodiazepiner virker antikonvulsivt, anxiolytisk, sedativt/hypnotisk, muskelrelaxerende (=spasmolytisk). Anvendelse: Benzodiazepiner anvendes som anxiolytika (diazepam, oxazepam) ved angsttilstande, til sedation før medicinske og kirurgiske procedurer (diazepam), som antiepileptika ved status epilepticus og ved forgiftningsinducerede kramper (diazepam) og også som profylaktisk antiepileptisk behandling (andre benzodiazepiner end diazepam), som hypnotika ved søvnproblemer (nitrazepam), som komponent i en balanceret anæstesi (diazepam, [midazolam]), til alkohol-abstinensbehandling (diazepam) og som spasmolytika ved spasticitet (diazepam). Bivirkninger: respirationsdepression (særligt et problem hos patienter med lungelidelse), kardiovaskulær depression (især hos patienter med påvirket hjertekredsløbsfunktion), sedation, amnesi, svimmelhed, i højere doser usikker motorik og bevidsthedssvækkelse stigende til konfusion. Ved kronisk behandling kan der udvikles tolerance. Ved pludselig seponering kan ses abstinenssymptomer varierende fra anspændthed til epileptiske kramper. Hos disponerede patienter ses eufori, der kan føre til misbrug med psykisk og fysisk afhængighed. 2. Angiv benzodiazepiners interaktioner, og beskriv kort behandlingen af overdosering med benzodiazepiner. Interaktioner: Benzodiazepiner virker synergistisk med hensyn til den CNS-deprimerende (=sederende og respirationsdeprimerende) virkning af opioider, alkohol, barbiturater, antihistaminer, antipsykotika, antiepileptika, hypnotika, [antihypertensiva, tricykliske antidepressiva; cimetidin fordobler halveringstiden for diazepam]. Overdosering med benzodiazepiner kan behandles med benzodiazepin-antagonisten flumazenil [i.v.] i kombination med adækvat monitorering og understøttelse af respiration. Opretholdelse af plasmavolumen, nyrefunktion og kardiovaskulær funktion. [Evt. dopamin for at opretholde renal bloodflow og hæmodialyse for at øge elimination.] side 4

47 HOVEDEKSAMEN VINTER 2003 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Efter en intravenøs bolusinjektion af tiopental eller propofol indtræder hurtigt (inden for 1 minut) anæstesi, som varer få minutter. Redegør kort for de to anæstesimidlers farmakokinetiske forhold, som kan forklare dette. Svar: Tiopental er et barbiturat med høj fedtopløselighed. P.g.a. hjernens store blodgennemstrømning opnås anæstetiske koncentrationer ved første gennemløb. Den efterfølgende redistribution til andre væv (muskler, fedtvæv) medfører hurtigt faldende koncentrationer i hjernen. Den korte virkningsvarighed skyldes derfor redistribution. Tiopental metaboliseres overvejende i leveren og har i forhold til propofol en lang halveringstid på 4-5 timer. Propofol passerer umiddelbart blod-hjernebarrieren og udviser samme induktionstid som tiopental. Propofol har i forhold til tiopental en ti gange kortere halveringstid, fordi det metaboliseres hurtigt (overvejende) i leveren. 2. Der er markedsført et nyt farmakon, som kan afhjælpe kronisk mundtørhed (Sjögrens syndrom). Hvilken klasse af farmaka er det mest sandsynligt at stoffet tilhører? Svar: Kolinerge muskarine agonister [cevimeline]. 3. Responset fra en receptor, der stimuleres af et lægemiddel, vil ofte falde med tiden, selvom lægemiddelkoncentrationen holdes konstant. Hvilke mekanismer kan forklare dette fænomen. Svar: Covalent modifikation f.eks. fosforylering af receptoren, øget internalisering af receptoren, nedgang i biosyntesen af receptorer, afkobling af receptor og signalsystemer. 4. Beskriv fordelene ved den nye generation af NSAID, de selektive cyklooxygenase II (COX-2) hæmmere, sammenlignet med konventionelle NSAID som fx ibuprofen. Svar: Vævsindholdet af enzymet COX-2 opreguleres under patologiske forhold som fx inflammation og menes at være ansvarlig for dannelsen af proinflammatoriske prostaglandiner (PG) under disse forhold. Ved inflammationsbehandling er det med selektive COX-2 hæmmere [fx celecoxib og rofecoxib] muligt at opnå terapeutisk effekt i samme grad som med de ikke-selektive COX-hæmmere [fx ASA, ibuprofen], men uden mange af sidstnævntes bivirkninger, som skyldes COX-1 hæmning, => reduceret ulcusog blødningsproblematik. [Derimod er de renale bivirkninger fortsat til stede, idet nyrernes PG-produktion har vist sig at være medieret også af COX-2. Aktuelt er der bekymring for en øget risiko for kardio-vaskulære begivenheder under behandling med de selektive COX-2 hæmmere.] 5. Redegør for behandlingen af anafylaktisk shock. Svar: Adrenalin kan være livsreddende, gives i.v. (evt. i.m., Katzung angiver s.c.!). Blodtrykket øges dels ved karkontraktion - α-adrenerg effekt - dels ved øgning af hjertets funktion - β-1-adrenerg effekt. Endvidere vil adrenalin modvirke bronkospasme - β-2-adrenerg effekt. Behandlingen kan følges op med glukokortikoider (hydrocortison) - antiinflammatorisk effekt - og med histamin H 1 -[ og H 2 -]receptorantagonist. side 5

48 HOVEDEKSAMEN VINTER Angiv forskellige virkningsmekanismer for farmaka til behandling af HIV-infektioner Svar: 1) nucleosid analoger / revers transcriptase hæmmere, 2) non-nucleosid analoger/revers transcriptase hæmmere, og 3) protease hæmmere. 7. Angiv de variable, der har betydning for størrelsen af steady state plasmakoncentrationen Css (evt. formel). Svar: C ss D F t1/ 2 = τ V d Totalclearance (Cl total ), biotilgængeligheden (F), doseringsintervallet (τ ), dosis (D). 8. Beskriv årsagen til perniciøs anæmi samt hvorledes sygdommen behandles. Svar: Sygdommen skyldes malabsorption af B12 vitamin pga. mangel på intrinsic factor. Patienterne behandles med intramuskulære injektioner med B12 vitamin [en gang om måneden]. 9. Angiv med stofeksempler virkningsmekanismer for laksantia. Svar: Der findes 3 grupper af laksantia: Irriterende (fx bisakodyl), rumopfyldende (laktulose, magnesiumoxid) og blødgørende [parafinolie, natriumdioktyl sulfosuccinat, natriumlaurilsulfoacetat]. Irriterende laksantia øger intestinal motilitet via lokalirriterende effekt. Rumopfyldende laksantia udvider tarmlumen og stimulerer dermed den peristaltiske aktivitet. Dette sker ved at trække vand ud i tarmlumen ved osmose. Blødgørende laksantia gør afføringen mere blød og letter dermed tarmpassagen. 10. Angiv administrationsmåde for tre forskellige svampemidler. Svar: mikonazol administreres lokalt; griseofulvin administreres systemisk (peroralt); amfotericin B administreres systemisk (i.v.) og lokalt i mave-tarm kanalen; nystatin administreres lokalt. side 6

49 HOVEDEKSAMEN VINTER 2003 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. metaboliske fase I reaktioner er konjugeringsreaktioner F 2. steady-state plasmakoncentrationen af et lægemiddel forøges når patienten daglig får 3 enkelte doser på 100 mg i stedet for 2 doser af 150 mg 3. størrelsen af det tilsyneladende fordelingsrum kan ikke overstige organismens samlede vandfase F F 4. ved 1. ordens kinetik vil en fordobling af enkeltdosis fordoble virkningsvarigheden F 5. cytokrom P450 enzymer er overvejende lokaliseret i mitokondrier F 6. en non-kompetitiv antagonist vil parallelforskyde agonistens dosis/virkningskurve mod højre 7. lægemiddelmetabolisering fører sædvanligvis til metabolitter med højere lipidopløselighed end modersubstansen F F 8. ved øget antal spare receptors fås øget maksimalvirkning F 9. adrenerge β2-receptor antagonister kan anvendes til at relaksere uterusmuskulaturen ved truende for tidlig fødsel F 10. atropin er kontraindiceret ved snævervinklet glaukom R 11. dopamin anvendes til behandling af kardiogent shock R 12. fysostigmin passerer kun vanskeligt blodhjerne barrieren F 13. ipratropium hæmmer bronkiekonstriktion hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (COLD) R 14. kolinerge muskarine agonister medfører pupildilatation F 15. længerevarende behandling med antikolinerge lægemidler er kontraindiceret ved prostatahypertrofi R 16. pilokarpin virker bronkodilaterende F 17. propranolol har lokalanalgetisk virkning R 18. timolol bruges ved behandling af åbenvinklet glaukom R 19. der er allergisk krydsreaktion mellem tiaziddiuretika og sulfonamider R side 7

50 HOVEDEKSAMEN VINTER furosemids akutte symptomatiske virkning ved akut lungeødem beror på venedilatation 21. calciumantagonister nedsætter kontraktiliteten i hjerte- og karceller ved at hæmme influx af Ca2+ gennem cellemembranens spændingsafhængige calciumkanaler R R 22. nifedipin er en calciumantagonist med overvejende virkning på hjertet F 23. kombinationsbehandling med β-blokkere og verapamil kan medføre AV-blok R 24. lidokain er førstevalgspræparat ved supraventrikulær takykardi F 25. ankelødemer er en bivirkning ved behandling med calciumantagonister R 26. amiodaron er indiceret ved supraventrikulære og ventrikulære takyarytmier R 27. amiodarons halveringstid er ca. 12 timer F 28. antacida nedsætter absorptionen af tetracykliner fra mave-tarmkanalen R 29. tiaziddiuretika kan udløse litiumforgiftning hos patienter i litiumbehandling R 30. aminoglykosider forstærker ciclosporins nefrotoksiske virkning R 31. β-blokkere forstærker insulin-induceret hypoglykæmi og maskerer symptomerne R 32. rifampicin reducerer effekten af østrogenholdige antikonceptiva R 33. ved lægemiddelinteraktion forstås generelt, at administration af ét lægemiddel ændrer farmakokinetikken af et andet lægemiddel 34. acetylsalicylsyres koagulationshæmmende virkning skyldes hæmning af thromboxan-syntesen F R 35. en partiel agonist er også en antagonist R 36. sumatriptan anvendes til behandling af cytostatika-induceret kvalme F 37. morfins vasodilaterende effekt skyldes til dels histaminfrigørelse fra mastceller 38. risikoen for udvikling af hypertension er mindre ved behandling med prednisolon end med hydrocortison 39. administration af verapamil til astmapatienter medfører risiko for bronkokonstriktion R R F 40. behandling med magnesiumhydroxyd medfører obstipation F side 8

51 HOVEDEKSAMEN VINTER behandling med ranitidin medfører hyppigere gynækomasti end behandling med cimetidin F 42. cimetidin øger metaboliseringen af phenytoin F 43. antibiotika anvendes i behandlingen af ulcus ventriculi R 44. ranitidin hæmmer ventriklens protonpumpe F 45. sukralfats terapeutiske effekt forøges ved samtidig indgift af et antacidum F 46. metoklopramids antiemetiske virkning skyldes serotonin receptor antagonisme F 47. biperiden bruges til behandling af medikamentelt induceret parkinsonisme R 48. disulfirams effekt varer kun ca. ét døgn F 49. carbamazepin anvendes ved behandling af status epilepticus F 50. fentanyl anvendes som intravenøst anæstesimiddel R 51. alle gasanæstetika nedsætter det arterielle blodtryk R 52. atracuriums virkning nedsættes af aminoglykosider F 53. MAC-værdien for N 2 O er større end 100 %. R 54. ved nedsat vævs-ph nedsættes lokalanalgetikas optagelse i perifere nerver R 55. alle antidepressiva har antikolinerge bivirkninger F 56. baclofen er et antidepressivum F 57. fluoxetin er ikke kardiotoksisk R 58. allopurinols virkning beror på hæmning af xanthinoxidase R 59. en overdosering med morfin vil give dilaterede pupiller F 60. morfin er kontraindiceret ved akut lungeødem F 61. ibuprofens effekt på blodplader er først ophørt en uge efter seponering F 62. kombinationsbehandling med morfin og buprenorfin virker synergistisk F 63. metotrexat anvendes ved behandling af rheumatoid arthrit R side 9

52 HOVEDEKSAMEN VINTER metadon-behandling giver ikke anledning til toleranceudvikling F 65. acetylsalicylsyreforgiftning er karakteriseret ved hypotermi F 66. paracetamol har antiinflammatorisk virkning F 67. probenecid virker urikosurisk R 68. warfarin aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin F 69. efter intravenøs indgift af heparin opnås terapeutisk effekt indenfor 2 timer R 70. overdosering med streptokinase behandles med antifibrinolytika R I har en halveringstid på ca. 50 dage F 72. clomifen virker ovulationsstimulerende R 73. glukagon s terapeutiske effekt ved insulinchok skyldes stimulation af hepatisk glykogenolyse og glukoneogenese R 74. jod hæmmer thyroxinfrigørelsen fra glandula thyreoidea R 75. propylthiouracils virkning indtræder i løbet af få timer F 76. langvarig behandling med prednisolon medfører risiko for udvikling af glaukom R 77. protamin s forlængelse af insulins virkningsvarighed skyldes øget plasmaproteinbinding af insulin F 78. tolbutamid stimulerer sekretionen af insulin R 79. østrogen anvendes ved behandling af prostatacancer R 80. sildenafil potenserer virkningen af nitroglycerin R 81. ren etanol har kraftigere bactericid virkning end 70% etanol F 82. ciprofloxacin har dårlig biotilgængelighed F 83. erythromycin forstærker virkningen af en kompetitiv neuromuskulær blokade F 84. gentamycin passerer let blod-hjernebarrieren F 85. cefalosporiner bør gives med forsigtighed til patienter med penicillinallergi R 86. probenecid øger den renale udskillelse af penicilliner F side 10

53 HOVEDEKSAMEN VINTER længere tids anvendelse af aciclovir giver anledning til resistente HIV hos patienter med AIDS F 88. tetracykliner er kontraindicerede til børn under 8 år R 89. mebendazol anvendes ved infektion med Enterobius vermicularis R 90. primakin anvendes til afsluttende behandling af malariapatienter inficeret med Plasmodium vivax R 91. azatioprin anvendes mod renal rejektion efter nyretransplantation R 92. den terapeutiske effekt af metotrexat øges ved samtidig administration af leukovorin F 93. nucleosidanaloger anvendes i behandling af Herpes-virusinfektioner R 94. amantadin anvendes profylaktisk ved risiko for influenza-virusinfektioner R 95. fluoruracil påvirker funktionen af både DNA og RNA R 96. akut jernforgiftning behandles med deferoxamin R 97. den orale absorption af blyforbindelser er større hos børn end hos voksne R 98. efter inhalation af irritative luftarter er risikoen for lungeødem ophørt efter 12 timer F 99. metallisk kviksølv kan optages gennem huden R 100. ved atropinforgiftning ses hypotermi F side 11

54 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 Det sympatiske nervesystems farmakologi ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 4, 8, 12, 12, 4) 1. Angiv det sympatiske nervesystems neurotransmittere og deres receptorer. Neurotransmittere er adrenalin (α 1, α 2, β 1, β 2, [β 3]), noradrenalin (α 1, α 2, β 1, [β 3]) og dopamin [D 1, D 2, samt nogen affinitet for de adrenerge receptorer (α 1, α 2, β 1 ).] Acetylcholin, muskarine receptorer. 2. Angiv de adrenerge receptorers lokalisation og funktion. α 1 -receptorer på glat muskulatur fremkalder ved stimulation kontraktion. Kontraktion af vaskulære glatte muskler medfører øget kredsløbsmodstand og nedsat venøst volumen. Kontraktion af m. dilatator pupillae medfører mydriasis. α 2 -receptorer har forskellige virkninger afhængig af om det er præsynaptisk lokaliserede receptorer på adrenerge og kolinerge neuroner, der stimuleres, hvorved neurotransmitterfrigørelse hæmmes, [eller om det er receptorer på glat muskulatur, hvor stimulation fører til kontraktion.] β 1 -receptorer har positiv kronotrop, inotrop, batmotrop og dromotrop virkning på hjertet. Lipolyse stimuleres i fedtcellerne via β 3 -receptorer. β 2 -receptorer på glat muskulatur fremkalder ved stimulation relaksation. Vigtige virkninger er relaksation af bronkier og blodkar i skeletmuskulaturen. β 2 -receptorer i leveren aktiverer glykogenolyse. β 2 receptorstimulation udløser tremor. 3. Redegør med stofeksempler for anvendelse af de forskellige typer af adrenerge agonister. α-adrenerge agonister anvendes lokalt: 1) Ved ødematøse slimhinder [ved rhinitis, sinuitis, otitis og larynxødem] som reduceres via karkontraktion ved stimulation med agonister, xylometazolin og adrenalin; 2) Ved åbenvinklet glaukom hvor α-adrenerge agonister kan øge drænage via de Schlemske kanaler, adrenalin; 3) Ved kirurgiske indgreb kan blødningstendens og diffusion af lokalanalgetika hæmmes ved at fremkalde karkontraktion med α-adrenerge agonister, adrenalin. α-adrenerge agonister kan anvendes til fremkaldelse af kortvarig mydriasis ved oftalmoskopi, [fenylefrin]. α 2 -adrenerge agonister som clonidin og metyldopa (autoreceptoragonister) hæmmer sympatisk aktivitet fra det vasomotoriske center i hjernestammen og virker antihypertensive. side 1

55 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 Ved shock af forskellige årsager (fx. kardiogent eller neurogent) kan blodtilførsel til vitale organer (hjerne, hjerte og nyrer) øges med konstant infusion af dopamin, der er fordelagtig, fordi nyre- og hjertekar dilateres [via D 1 receptorer]. Herudover giver dopamin β 1 - og en vis α-stimulation, der giver hhv. hjertestimulation og nogen karkontraktion. En selektiv β 1 -agonist [dobutamin] med inotrop virkning på hjertet er en alternativ måde at øge organperfusionen på. Ved hjerteblok og hjertestop kan hjertet aktiveres med β 1 -stimulation, adrenalin og isoprenalin. Anafylaktisk shock behandles med adrenalin, der samtidig bevirker vasokonstriktion (α 1 ), hjertestimulation (β 1 ) og bronkodilatation (β 2 ). Selektive β 2 -adrenerge agonisters muskelrelakserende virkning bruges: 1: Ved astma bronkiale der behandles symptomatisk med β 2 -agonister, der fremkalder bronkorelaksation, terbutalin og salmeterol, og 2: Ved truende præmatur fødsel hvor β 2 - stimulation hæmmer veerne, terbutalin. [Ny undersøgelse anfægter den terapeutiske værdi af denne behandling]. 4. Redegør for anvendelsen af de forskellige typer af adrenerge antagonister. α 1 -adrenerge antagonister er en behandlingsmulighed ved arteriel hypertension. Stofferne kan også anvendes ved blæretømningsbesvær og ved Raynauds syndrom, prazosin. Non-selektive α-adrenerge antagonister (α 1+2 ) (fentolamin) kan anvendes ved hypertensiv krise, fx som følge af adrenalinoverdosering eller hos patienter i MAOhæmmer behandling, som er blevet udsat for tyramin i maden. [Desuden ved diagnose og behandling af fæokromocytom]. [α2-antagonister, yohimbin, eller non-selektive α-adrenerge antagonister, fentolamin, kan ved lokalinjektion ophæve erektionsproblemer. Priapisme kan ophæves med α- adrenerge agonister - fenylefrin]. β-adrenerge antagonister har veldokumenteret klinisk virkning ved en række sygdomme, hvor det primært er β 1 -antagonismen, der er vigtig. Vigtige farmaka er: metoprolol (β 1 ), propranolol og timolol (β 1+2 ), pindolol der er en partiel agonist (β 1+2 ). Ved arteriel hypertension: Virkningen indtræder langsomt. Blodtryksreduktionen skyldes en vedvarende reduktion af hjertets frekvens og minutvolumen, som i starten af behandlingen kompenseres af en stigning i den perifere resistans. (Katzung skriver, at minutvolumenet normaliseres ved fortsat behandling; ikke rigtigt, men må accepteres). [Det sekundære fald i perifer resistans tilskrives en CNS virkning, hæmning af reninsekretion o.a. mekanismer]. Ved angina pectoris: Virkningen skyldes blokade af hjertets β 1 -receptorer resulterende i nedsat hjertefrekvens og kontraktion, medførende nedsat iltbehov. side 2

56 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 Profylaktisk efter myokardieinfarkt. Store prospektive studier har vist at overlevelsen efter et myokardieinfarkt øges ved langtidsbehandling med β-adrenerge antagonister Ved takyarytmier. Effektive ved både supraventrikulære og ventrikulære arytmier. Virkningen skyldes en forlængelse af A-V knudens refraktærperiode, samt nedsat excitabilitet af ledningssystemet i hjertet. Ved hypertyreoidisme/tyreotoksikose. Excessiv katekolamin sensitivitet er et vigtigt aspekt af hypertyroidisme, og β-adrenerge antagonisters gavnlige virkning skyldes hæmning af virkningen både på stofskifte og hjerte, samt muligvis også en hæmning af omdannelsen af tyroxin til trijodtyronin. Profylaktisk mod migræne. Virkningsmekanismen er ukendt. Ved [essentiel benign og nervøs] tremor. Virkningen skyldes formodentlig både blokade af perifere og centrale receptorer. De somatiske manifestationer af angst responderer ofte godt på profylaktisk indtagelse af β-adrenerge antagonister. Åbenvinklet glaukom kan behandles lokalt med β-adrenerge antagonister. Virkningen skyldes nedsat dannelse af kammervæske ved blokade af β-adrenerge receptorer i c. ciliare. Timolol, der ikke virker lokalanalgetisk, foretrækkes. 5. Beskriv effekten af langvarig stimulation eller blokade af adrenerge receptorer. Langvarig stimulation af adrenerge receptorer fører til receptornedregulering, hvilket påvirker både behandlingsresponset ved længerevarende behandling med adrenerge agonister, samt det fysiologiske respons ved seponering af behandlingen. Langvarig behandling med β-adrenerge antagonister fører til opregulering af receptorer, hvoraf navnlig opreguleringen af β 1 -receptorerne i hjertet er farlig. Seponering af β- adrenerge antagonister skal derfor altid foretages langsomt. side 3

57 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling: 11, 4, 2, 3) Cancerkemoterapeutika l. Beskriv med stofeksempler virkningsmekanismen for de forskellige stofgrupper indenfor cancerkemoterapeutika, med undtagelse af radioisotoper og hormoner. Alkylerende midler: Cyklofosfamid reagerer med DNA, [med præference for guanin]. Resultatet bliver: 1) modificeret guanin, hvilket kan medføre fejlkodning eller brud på DNA-strengen, 2) krydsbinding af DNA-strengene ved reaktion [bifunktionel] med en base i hver streng; sidstnævnte reaktion er antageligt vigtigst. Templatefunktionen ødelægges således med konsekvens både for DNA- og RNA-syntese, og hermed tillige for proteinsyntese. Alle aspekter af cellens "liv" bliver påvirket; men effekten vil selvsagt være mest udtalt hos celler i vækst. Cisplatin ligner virkningsmæssigt de alkylerende midler (reagerer med DNA, evt. med krydsbinding til følge). [Sandsynligvis krydsbinder det nabostillede guanidiner i samme DNA-streng, men virkningmekanismen er ikke fuldt afklaret]. Antimetabolitter: Virker ved på forskellig måde at hæmme nukleinsyresyntesen og har derfor størst effekt på celler i vækst. Metotrexat [er kemisk nært beslægtet med dihydrofolsyre og] hæmmer dannelsen af tetrahydrofolsyre (den aktive form) ved binding til enzymet dihydrofolsyrereduktase, hvorved purin- og thymidin-syntesen forhindres og hermed tillige DNA- og RNA-syntesen. Fluoruracil er en pyrimidinanalog, som p.g.a. substrat-lighed omdannes til nukleotid og hæmmer syntesen af thymidin og hermed DNA-syntese. Nukleotidet inkorporeres i RNA og forstyrrer herved dets funktion. Purinantagonister [6-mercaptopurin], der interfererer med syntesen af purinnukleotider. Antibiotika: Doxorubicin virker primært ved binding med høj affinitet til DNA [skyder sig ind mellem baser], hvilket medfører hæmmet DNA- og RNA-syntese og evt. brud på DNA-strengen, [men binder også til membraner, hvorved deres funktion forstyrres, og giver anledning til dannelse af cytotoksiske radikaler]. Mitosehæmmere (Plantealkaloider): Vinkristin binder til tubulin, hvilket fører til depolymerisering af mikrotubuli og hæmmet "spindel-funktion" => standsning af mitosen i metafase. 2. Redegør for ovennævnte cancerkemoterapeutikas vigtigste bivirkninger. side 4

58 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 Generelt er cancerkemoterapeutika særdeles toksiske, og behandlingen ledsages oftest af massiv kvalme og opkastning. For alle ovennævnte stoffer gælder, at deres cellulære effekter ikke er selektive for maligne celler. Derfor vil også normalt, specielt hurtigtprolifererende væv påvirkes, hvilket fører til knoglemarvsdepression, alopeci, toksicitet på slimhinder i mavetarmkanal og påvirkning af gonaderne. Der er risiko for mutagenicitet og cancerogenicitet, sidstnævnte specielt ved alkylerende midler. Herudover forekommer mere specielle bivirkninger som nefrotoksicitet ved cisplatin og kardiotoksicitet ved doxorubicin. 3. Beskriv anvendelsen af leukovorin. Leukovorin [er et tetrahydrofolsyrederivat og] anvendes som antidot ved metotrexatoverdosering og som "redning" ved høj-dosis metotrexatbehandling. 4. Angiv indikation og virkningsmekanisme for tamoxifen. Tamoxifen anvendes ved behandling af cancer mammae. [Stoffet har også været anvendt ved progesteron-resistent endometriecancer.] Tamoxifen er en kompetitiv partiel agonist med lav efficacy til østrogenreceptorer, hvorved østrogens stimulerende virkning på mammacancercellers østrogenreceptorer modvirkes. side 5

59 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 Medikamentel behandling af parkinsonisme ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 14, 3, 3) 1. Redegør for virkningsmekanismer og angiv bivirkninger for lægemidler som anvendes til behandling af Parkinsons sygdom. Parkinsonsyndromet skyldes en forskydning af balancen i basalganglierne mellem hæmmende dopamin og aktiverende acetylkolin. [Herved forstærkes den toniske thalamiske stimulation af cortex, resulterende i et overstyret motorisk output.] Parkinsons sygdom udløses af en væsentlig degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra [mindre end 20% tilbage]. A. Levodopa (levodopa + dekarboxylasehæmmer) Levodopa er det umiddelbare forstadium til den dopamin som mangler i basalganglierne. Dopamin selv kan ikke passere blod-hjerne barrieren, men levodopa kan passere og kan efter dekarboxylering øge hjernens dopaminniveau. For at forlænge levodopas halveringstid i plasma og mindske ekstracerebrale bivirkninger, gives levodopa sammen med en dekarboxylasehæmmer som ikke kan passere blod-hjernebarrieren. Levodopa modvirker initialt patientens rigiditet og langsomme bevægelser, men mister over en længere årrække ofte sin effekt og giver anledning til udvikling af dyskinesier (ufrivillige bevægelser). Ved længere tids behandling med levodopa kan også optræde on-off fænomener [måske pga fluktuationer i plasmakoncentrationen]. Levodopa kan give appetitløshed og kvalme, ortostatisk hypotension, takykardi, hjertearytmi og dyskinesier. Endvidere forekommer psykiske forstyrrelser (eufori, irritabilitet, aggressivitet, depression, konfusion og hallucinationer). B. Amantadin. Amantadin [en NMDA receptor hæmmer, som desuden er et antiviralt stof,] kan [ved indirekte at øge dopaminfrigørelsen?] i en kortere periode nedsætte patienternes rigiditet m.m. [særligt tidligt i sygdomsudviklingen]. Amantadin har en række psykiske bivirkninger (konfusion m.m.). C. Dopamin agonister: Bromocriptin. Bromocriptin er et ergot (sekale) alkaloid derivat med agonistisk virkning på dopamin D 2 - receptorerne. Det har en vis antagonistisk virkning på α-adrenerge receptorer og på 5HT receptorer [5-HT 2 ]. [Bromocriptin anvendes i lav dosis sammen med lav-dosis levodopa tidligt i behandlingen af Parkinsons syge og som supplement til evt. virkningsløs høj-dosis levodopa.] Bromocriptin kan give appetitløshed og kvalme, og i høje doser konfusion, hallucinationer, og hypotension, [nasal kongestion og lægkramper ses også]. side 6

60 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 D. Antimuskarine lægemidler. Antimuskarine lægemidler, som let passerer blod-hjernebarrieren og derfor, i de anvendte doser, har relativ svag perifer antikolinerg virkning, kan benyttes til at modvirke den kolinerge overvægt i basalganglierne. Biperiden er et eksempel herpå. [Antimuskarine lægemidler kan anvendes hvis levodopa ikke tåles eller er blevet virkningsløst og som supplement til levodopa.] Antimuskarine stoffers bivirkninger skyldes dels virkninger på centralnervesystemet (konfusion, sløvhed, humørforandringer og hallucinationer), men især den perifere antikolinerge effekt. Der ses mundtørhed, akkomodationsbesvær, urinretension og takykardi. E. MAO-B hæmmer: Selegilin Som en selektiv MAO-B hæmmer bremser selegilin nedbrydningen af dopamin i hjernen og forstærker og forlænger levodopas anti-parkinsonerge effekt. Herved mindskes tendensen til on-off fænomenet. Ingen væsentlige bivirkninger. [Desuden er det muligt at selegilin har en antioxidant virkning og forsinker henfaldet af dopaminerge nerveceller. Selegilin kan gives som eneste lægemiddel tidligt i udviklingen af Parkinsons syge]. [F. COMT-hæmmere øger udnyttelsen af indtaget levodopa ved at hæmmer den perifere omdannelse af dette til 3-O-methyldopa.] 2. Beskriv de vigtigste kontraindikationer og interaktioner for antiparkinson-midler. Levodopa må ikke gives sammen med uselektive [generelle] MAO-hæmmere [tidligst 2 uger efter ophør med MAO hæmmer], da de giver en adrenergt udløst hypertensiv krise. Behandling med klassiske antipsykotika (neuroleptika) ophæver levodopas anti-parkinson virkning. [Store doser B 6 -vitamin ophæver også levodopas virkning]. [Amantadin er kontraindiceret ved nyreinsufficiens, leverinsufficiens og epilepsi; forsigtighed ved hjerteinsufficiens]. Dopamin agonister er kontraindicerede hos patienter med psykotiske sygdomme og ved nylig AMI. Sekalealkaloider bør undgås hos patienter med perifer vaskulær sygdom. Anvendelse af antimuskarine stoffer kræver forsigtighed ved snævervinklet glaukom, prostataforstørrelse og takykardi. Selegilin har en forstærkende virkning på tricykliske antidepressiva og SSRI. 3. Redegør kort for medikamentelt induceret parkinsonisme og dens behandling. Klassiske antipsykotika (neuroleptika) og dopamin antagonister som f.eks. metoklopramid blokerer dopaminreceptorerne og kan i visse tilfælde udløse et parkinsonsyndrom. Antipsykotika-induceret parkinsonisme kan behandles ved nedsættelse af dosering af antipsykotika eller ved at skifte til højdosis antipsykotika [chlorpromazin] og atypiske antipsykotika [clozapin, olanzapin]. Antimuskarine lægemidler [biperiden] kan mindske eller fjerne symptomerne på medikamentelt induceret parkinsonisme. side 7

61 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Redegør for behandlingen af en metanolforgiftning. Svar: Førstevalg er uanset forgiftningsgraden etanolindgift evt. ved infusion. Etanol blokerer for metanols metabolisering til de giftige metabolitter formaldehyd og myresyre. Pga. acidosen infunderes med bikarbonat. Ved svære forgiftninger dialyseres med 1o/oo etanol i dialysevæsken. 2. Angiv en metode til bestemmelse af et lægemiddels biotilgængelighed. Svar: Lægemidlet administreres henholdsvis intravenøst og peroralt. Ud fra plasmakoncentrationsforløbene beregnes AUCi.v. og AUCp.o. Biotilgængeligheden er F= AUCp.o./AUCi.v. Dette forudsætter 1.ordens kinetik og et-kompartments fordeling. 3. Angiv eksempler på lægemidler, der er indicerede ved hhv. partielle epilepsier, generaliserede epilepsier og ved status epilepticus. Svar: Phenytoin og carbamazepin kan anvendes ved partielle epilepsier og ved generaliserede epilepsier med generaliserede tonisk-kloniske anfald. Valproat er indiceret ved generaliseret epilepsi. Phenobarbital kan anvendes ved partiel og generaliseret epilepsi. Diazepam, phenytoin, phenobarbital [og valproat] anvendes ved behandling af status epilepticus. 4. Angiv med stofeksempler virkningsmekanismer for laksantia. Svar: Der findes 3 grupper af laksantia: Irriterende (fx bisakodyl), rumopfyldende (laktulose, magnesiumoxid) og blødgørende [parafinolie, natriumlaurylsulfoacetat]. Irriterende laksantia øger intestinal motilitet via lokalirriterende effekt. Rumopfyldende laksantia udvider tarmlumen og stimulerer dermed den peristaltiske aktivitet. Dette sker ved at trække vand ud i tarmlumen ved osmose. Blødgørende laksantia gør afføringen mere blød og letter dermed tarmpassagen. 5. Inddel antidepressiva i grupper efter neurofarmakologisk virkning. Svar: Antidepressiva kan inddeles i 1) antidepressiva der hæmmer både serotonin og noradrenalins præsynaptiske genoptagelse, imipramin m.m., [venlafaxin]; 2) antidepressiva der kun hæmmer serotonins genoptagelse (SSRI; fluoxetin m.m.); 3) antidepressiva der kun hæmmer noradrenalins genoptagelse [reboxetin]; antidepresiva som er antagonister på specifikke adrenerge og serotonerge receptorer [mianserin, nefazodon m.m.]; og 4) monoaminoxidasehæmmere [moclobemid]. 6. For hvilke lægemidler foreligger der dokumentation for, at de kan forlænge overlevelsen hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens? Svar: ACE-hæmmere, betablokkere [spironolakton]. 7. Beskriv årsagen til perniciøs anæmi samt hvorledes sygdommen behandles. Svar: Sygdommen skyldes malabsorption af B12 vitamin pga. mangel på intrinsic factor. Patienterne behandles med intramuskulære injektioner med B12 vitamin [en gang om måneden]. side 8

62 SYGEEKSAMEN SOMMER Angiv forskellen på fase 1 og fase 2 undersøgelser af ny potentielle lægemidler. Svar: I fase 1 undersøgelser gives stoffet til et lille antal raske frivillige forsøgspersoner for at vurdere farmakokinetikken og eventuelle bivirkninger. I fase 2 prøves stoffets kliniske/terapeutiske effekt på et mindre antal patienter med den relevante lidelse som stoffet forventes anvendt på i en åben undersøgelse. 9. Angiv behandlingen af en digoxin-forgiftning. Svar: Ophør med digoxinbehandling, elektrolytstatus korrigeres, hjertemonitorering. I alvorligere tilfælde og ved hypokaliæmi indgives kalium parenteralt, evt. antiarrytmika og antistof mod digitalis [anti-digitalis-fab]. 10. En person på 70 kg er i vedvarende behandling med en døgndosis på 100 mg af et lægemiddel. Hvor stor en dosis af lægemidlet skal der gives til en person der vejer 140 kg, men har samme totalclearance og biotilgængelighed, for at opnå samme steady state koncentration. Svar: De skal have samme dosis. side 9

63 SYGEEKSAMEN SOMMER 2003 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. acetylsalicylsyres antitrombotiske effekt vedvarer i op til en uge efter seponering R 2. kumariner (warfarin) har høj akut toksicitet F 3. udskillelsen af lægemidler, der elimineres ved glomerulær filtration, følger altid 1. ordens kinetik R 4. ved induktion af det mikrosomale enzymsystem øges antallet af enzymmolekyler R 5. akut jernforgiftning behandles med deferoxamin R 6. lægemiddelmetabolisering fører normalt til metabolitter med højere lipidopløselighed end modersubstansen 7. svær hjerteinsufficiens medfører nedsat clearance af lægemidler med høj hepatisk ekstraktionsratio F R 8. ved LD50 forstås 50% af dødelig dosis F 9. den glomerulære filtration af et lægemiddel er uafhængig af plasmaproteinbindingsgraden F 10. en non-kompetitiv antagonist vil parallelforskyde agonistens dosis/virkningskurve F 11. furosemids tilsyneladende fordelingsrum på 7,7 liter pr. 70 kg legemsvægt indebærer, at koncentrationen af stoffet er højere i plasma end gennemsnitligt i resten af legemet R 12. fase II reaktioner er konjugeringsreaktioner R 13. ioniserede lægemidler udskilles hurtigere med urinen end uioniserede lægemidler R 14. terapeutisk index kan i klinisk sammenhæng angives som ED50/TD50 F 15. ved 0. ordenskinetik er eliminationshastigheden for et stof proportional med plasmakoncentrationen F 16. atropin forårsager miosis F 17. fysostigmin passerer kun vanskeligt blod-hjerne barrieren F 18. ipratropium modvirker bronkiekonstriktion hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (COLD) R side 10

64 SYGEEKSAMEN SOMMER neostigmin er indiceret ved myasthenia gravis R 20. nikotin er en depolariserende agonist i alle autonome ganglionære synapser R 21. obstipation er en bivirkning ved behandling med atropin R 22. pilokarpin nedsætter kammervandsproduktionen i øjet F 23. acetazolamid er kontraindiceret ved levercirrose R 24. amilorid er en kompetitiv aldosteron receptor antagonist F 25. diuretikas maksimalvirkning måles ved den fraktion af de filtrerede natriumioner, som kan udskilles i urinen R 26. furosemidbehandling kan udløse metabolisk acidose F 27. furosemids akutte symptomatiske virkning ved akut lungeødem beror på venedilatation 28. kaliumtabet ved behandling med loop-diuretika skyldes hæmning af K+reabsorptionen i Henles slynge R F 29. loop diuretika kan provokere anfald af arthritis urica R 30. spironolacton er førstevalgspræparat ved behandling af ascites ved levercirrhose R 31. captoprilbehandling medfører ikke reflektorisk takykardi R 32. digoxin absorberes fuldstændigt fra mave-tarmkanalen F 33. kontinuerlig brug af nitroglycerin fører til udvikling af nitrattolerance R 34. lidokain anvendes ved ventrikulære takyarytmier R 35. ergotamin er kontraindiceret ved graviditet R 36. noskapin virker slimløsnende F 37. kvalme er en bivirkning ved behandling med ondansetron F 38. sumatriptan er kontraindiceret til patienter med iskæmisk hjertesygdom R 39. teofyllin har kardiale bivirkninger R 40. langvarig cimetidinbehandling medfører risiko for gynækomasti R side 11

65 SYGEEKSAMEN SOMMER omeprazol skal aktiveres i ventriklen, før det virker R 42. ranitidin hæmmer ventriklens protonpumpe F 43. biosyntesen af det lægemiddelmetaboliserende enzym cytochrom P-450 stimuleres af alkohol R 44. hepatotoxicitet er en bivirkning ved behandling med valproat R 45. dantrolen hæmmer kontraktionen af tværstribet muskulatur R 46. isofluran har en lavere blod/luft fordelingskoefficient end N 2 O F 47. lokalanalgetika har kraftigere virkning i inflammeret end i normalt væv F 48. respirationscentret i medulla er relativt ufølsomt overfor gasanæstetikas virkning R 49. sevofluran virker bronkokontraherende F 50. suxametoninduceret muskellammelse ophæves ved indgift af neostigmin F 51. suxametons nedbrydning udviser genetisk polymorfi R 52. vecuronium fremkalder histaminfrigørelse F 53. alle hypnotika virker også muskelrelakserende F 54. antipsykotisk behandling med haloperidol er forbundet med udtalte autonome bivirkninger F 55. behandling med citalopram medfører risiko for kardiale ledningsforstyrrelser F 56. behandling med olanzapin medfører betydelig risiko for extrapyramidale bivirkninger F 57. benzodiazepiner hæmmer kloridtransporten i GABA-erge neuroner F 58. chlorpromazin virker antiemetisk R 59. SSRI lægemidler virker sederende F 60. tricykliske antidepresiva har antimuskarine bivirkninger R 61. zolpidem anvendes i behandlingen af kramper F 62. allopurinol virker urikosurisk F side 12

66 SYGEEKSAMEN SOMMER ibuprofen hæmmer cyklooxygenase irreversibelt F 64. kombinationsbehandling med morfin og buprenorfin virker synergistisk F 65. metadonforgiftning medfører mydriasis F 66. metotrexat anvendes ved behandling af rheumatoid arthrit R 67. morfin elimineres overvejende uomdannet. F 68. probenecid virker urikosurisk R 69. store doser af acetylsalicylsyre fremkalder hypothermi F 70. heparin opløser tromber F 71. warfarin aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin F 72. streptokinase medfører risiko for antistofdannelse og hermed risiko for nedsat effekt ved senere behandling med streptokinase R 73. den antikoagulerende virkning indtræder hurtigere for heparin end for warfarin R 74. bisphosphonat-behandling hæmmer knoglenedbrydning R 75. glukagon s terapeutiske effekt ved insulinchok skyldes stimulation af hepatisk glykogenolyse og glukoneogenese. R 76. jod hæmmer thyroxinfrigørelsen fra glandula thyreoidea R 77. metformin er førstevalgspræparat hos overvægtige patienter med NIDDM (type II diabetes) R 78. mifepriston bruges til at fremkalde abort R 79. perorale antikonceptiva af kombinationstypen indeholder etinylestradiol R 80. protaminbundet insulin kan doseres intravenøst F 81. prostatahypertrofi behandles med 5α-reduktasehæmmere R % ethanol har kraftigere bactericid virkning end 70% ethanol F 83. benzylpenicillin er penicillinaseresistent F 84. der er forøget risiko for udvikling af høreskader ved samtidig behandling med furosemid og gentamycin R side 13

67 SYGEEKSAMEN SOMMER erythromycin forstærker virkningen af en kompetitiv neuromuskulær blokade F 86. isopropylalkohol har ingen virkning på bakteriesporer R 87. probenecid øger den renale udskillelse af penicilliner F 88. urinvejsinfektioner behandles effektivt med ciprofloxacin R 89. giardia lamblia infektioner behandles med metronidazol R 90. mebendazol anvendes ved infektion med Enterobius Vermicularis R 91. meflochin er indiceret til malaria profylakse R 92. proguanil er effektivt ved behandling af malariaanfald F 93. zidovudin modvirker AIDS-induceret knoglemarvsdepression F 94. behandling med phenytoin nedsætter effekten af antikonceptive kombinationspræparater R 95. verapamil øger digoxins toksicitet R 96. cimetidin hæmmer metaboliseringen af benzodiazepiner R 97. blyforgiftning behandles med penicillamin F 98. forgiftning med grøn fluesvamp er dødelig indenfor 24 timer F 99. kemisk lungebetændelse er hyppigste komplikation efter indtagelse af lampeolie R 100. oral indtagelse af stærke syrer behandles med store doser natriumhydrogencarbonat F side 14

68 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2003 ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 4, 24, 8, 4) Diuretika 1. Angiv med stofeksempler en gruppeinddeling af lægemidler som øger diuresen. 1) Karboanhydrasehæmmere Acetazolamid 2) Loop-diuretika Furosemid, [bumetanid, etakrynsyre] 3) Tiazid-diuretika Bendroflumetiazid, [klortiazid] 4) Kaliumbesparende diuretika Amilorid, [triamteren], spironolakton 5) Osmotiske diuretika Mannitol 6) ADH-antagonister Lithium, [vasopressin V2-receptorantagonister] 2. Redegør for ovennævnte diuretikas renale virkningsmekanismer. Angiv virkninger på elektrolyt- og vandudskillelse, samt bivirkninger. Generelt: Grupperne 1-4 udskilles ved tubulær sekretion i nyrernes proksimale tubuli og hæmmer de luminale transportere for Na + og ledsagende anioner. Vandudskillelsen øges sekundært til saltudskillelsen i en osmotisk tilsvarende mængde. Grupperne 5-6 hæmmer primært reabsorptionen af vand i tubuli. 1) Karboanhydrasehæmmerne hæmmer kulsyreanhydrasen i nyrernes proksimale tubuli og derved reabsorptionen af Na + og HCO 3 -. Udskillelsen af Na +, HCO 3 - og Cl - øges. Endvidere øges udskillelsen af K + p.g.a. øget tilbud af Na + til samlerørene. Bivirkninger: Hyperkloræmisk metabolisk acidose, hypokaliæmi, nyresten (p.g.a. alkalisk urin). 2) Loop-diuretika hæmmer Na + /K + /2Cl - cotransporteren i Henles slynges tykke opadstigende ben og nedsætter derved det lumen-positive potentiale, som driver den paracellulære reabsorption af Ca 2+ og Mg 2+. Udskillelsen af Na +, Cl -, Ca 2+, Mg 2+ øges. Endvidere øges udskillelsen af K + og H + p.g.a. øget tilbud af Na + til samlerørene samt sekundær hyperaldosteronisme. Maksimalvirkning ca. 25% af de filtrerede natriumioner. Nyrernes koncentrerings- og fortyndingsevne reduceres. Bivirkninger: Hypokaliæmi og alkalose, hyperuricæmi p.g.a. hæmmet reabsorption af urinsyre, hypomagnesiæmi, hørenedsættelse, allergiske reaktioner. 3) Tiaziderne hæmmer Na + /Cl - cotransporteren i de distale konvolute tubuli og øger derved udskillelsen af Na + og Cl - og sekundært K + og H + (se ovenfor). Endvidere øges reabsorptionen af Ca 2+ [p.g.a. øget peritubulær Na + /Ca 2+ exchange] førende til nedsat udskillelse af Ca 2+. Maksimalvirkning 8-10% af de filtrerede natriumioner. Nyrernes fortyndingsevne reduceres. Bivirkninger: Hypokaliæmi og alkalose, hyperuricæmi, hyperglycæmi, hyperlipidæmi, hyponatriæmi, allergiske reaktioner. side 1

69 HOVEDEKSAMEN SOMMER ) Kaliumbesparende diuretika hæmmer reabsorptionen af Na + i samlerørene. P.g.a. nedsættelse af det transtubulære lumen-negative potentiale hæmmes sekretionen af K + og H +. Na + udskillelsen øges, mens K + og H + udskillelsen reduceres. Maksimalvirkning 2-3% af de filtrerede natriumioner. Amilorid virker ved at blokere de luminale natriumkanaler, mens spironolakton [via den aktive metabolit kanrenoat] virker som aldosteronantagonist. Aldosteron stimulerer den peritubulære Na + /K + -ATPase samt indbygning af Na + kanaler i den luminale membran. Bivirkninger: Hyperkaliæmi og acidose, gynækomasti (kun spironolakton). 5) Osmotiske diuretika er ikke-absorberbare osmolytter, som populært sagt virker diuretisk ved at tilbageholde vand i nefronsegmenter med høj vandpermeabilitet, d.v.s. proksimale tubuli og nedadstigende ben af Henles slynge. Sekundært nedsættes Na + reabsorptionen. Da de ikke absorberes fra tarmen skal de administreres i.v. Bivirkninger: Ekstracellulær volumenekspansion [kan udløse lungeødem], dehydrering og hypernatriæmi. 6) ADH-antagonister øger selektivt vandudskillelsen [aquaretika] ved at hæmme virkningen af ADH på samlerørene. [Lithium virker ved at hæmme ADH-stimuleret dannelse af cyklisk AMP. Demeklocyklin har en tilsvarende virkning; V2- receptorantagonister er endnu ikke registreret til klinisk brug. Bivirkninger: Lithium kan udløse nefrogen diabetes insipidus.] 3. Angiv indikationer for ovennævnte grupper af lægemidler. 1) Karboanhydrasehæmmere: Glaukom, højdesyge, epilepsi, metabolisk alkalose, alkalinisering af urinen 2) Loop-diuretika: Akut lungeødem, ødemer/ascites ved kronisk hjerteinsuffificiens, levercirrose, nefrotisk syndrom og kronisk nyreinsufficiens, forceret diurese ved forgiftninger, hypercalcæmi, [profylakse ved akut nyresvigt]. 3) Tiazider: Arteriel hypertension, kronisk hjerteinsufficiens, nefrogen diabetes insipidus, nyresten, [osteroporose]. 4) Kaliumbesparende diuretika: Adjuvans til loop-diuretika og tiazider for at modvirke kaliumtab og alkalose. Spironolakton: Primær hyperaldosteronisme, levercirrose, kronisk hjerteinsufficiens. 5) Osmotiske diuretika: Forceret diurese ved forgiftninger, [profylaktisk ved akut nyresvigt]. Reduktion af intracranielt [og intraoculært] tryk. 6) ADH-antagonister: ADH-overproduktionssyndrom (SIADH), hjerteinsufficiens, levercirrose. side 2

70 HOVEDEKSAMEN SOMMER Redegør for den antidiuretiske effekt af tiaziderne ved nefrogen diabetes insipidus. Ved kronisk behandling med tiazider bevirker volumentabet et kompensatorisk fald i GFR og stimulation af den proksimale reabsorption af tubulusvæske. Derved reduceres tubulusvæskens strømningshastighed ud af de proksimale tubuli. Dette vil hos patienter med diabetes insipidus (og lithium-polyuri) føre til et fald i diuresen og en stigning i urinosmolaliteten. side 3

71 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2003 ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling: 7, 5, 4, 4) Antikoagulantia, fibrinolytika og antitrombotiske stoffer 1. Redegør med lægemiddeleksempler for virkningsmekanismer og adminstrationsmåder for antikoagulantia, fibrinolytika og antitrombotiske stoffer. Redegør desuden for, hvor hurtigt terapeutisk effekt opnås. Antikoagulantia Heparin bindes til antitrombin III, en proteasehæmmer som afbalancerer aktiveringen af trombin og andre koagulationsfaktorer. Herved fremmes inaktiveringen af koagulationsfaktorer, dvs. gendannelse/nydannelse af tromber hæmmes. Heparin administreres i.v. eller s.c., men ikke i.m. (hæmatom); det absorberes ikke efter oral indgift. Øjeblikkelig virkning efter i.v. indgift. Warfarin og andre vitamin K antagonister hæmmer den vitamin K afhængige syntese af koagulationsfaktorer i leveren. Administreres oralt [eller i. v.]. Virkningen indtræder langsomt, da dannede koagulationsfaktorer først skal elimineres. [Begyndende virkning efter 8-12 timer], fuld effekt efter ca. 3 døgn. Fibrinolytika Streptokinase og vævsplasminogenaktivator (alteplase) aktiverer omdannelsen af plasminogen til aktivt plasmin, der nedbryder fibrinnetværket, hvorved tromben opløses. Fibrinolytika gives i.v., virker hurtigt (indenfor timer). Antitrombotiske stoffer Acetylsalicylsyre hæmmer både i høj og i lav dosering irreversibelt cyclooxygenasen og hermed tromboxan A2 dannelsen som er medansvarlig for blodplade-aggregationen. Herved hæmmes gendannelse/nydannelse af tromber. Administreres oralt. (Virker i løbet af 1-2 timer.) 2. Redegør med virkningsmekanismer for behandling af overdosering med antikoagulantia og fibrinolytika. Antikoagulantia Ved heparin overdosering standses blødning med protamin sulfat. Gives i.v. og virker hurtigt ved at kompleksbinde heparin. Ved warfarin overdosering gives vitamin K (fytomenadion) i.v. hvorved syntesen af koagulationsfaktorer genetableres. Sufficient plasmaniveau opnås dog langsomt, derfor tilføres koagulationsfaktorer omgående ved infusion af frisk plasma eller faktorpræparater. Fibrinolytika Ved overdosering med fibrinolytika gives tranexamsyre i.v., virker hurtigt ved kompetitiv hæmning af plasminogenaktiveringen til plasmin, hvorved fibrindannelsen fremmes, resulterende i standsning af blødningen. side 4

72 HOVEDEKSAMEN SOMMER En velkontrolleret patient har gennem en længere periode været i behandling med warfarin i fast dosering. Visse lægemidler kræver en ændring i warfarindosering ved samtidig administration. Nævn mindst to lægemidler der kræver øgning og to der kræver nedsættelse af warfarindosis. Doseringen øges ved behandling med phenobarbital, carbamazepin, rifampicin. Den nedsættes ved cimetidin, disulfiram, sulfamethizol samt acetylsalicylsyre. 4. Redegør for medikamentel behandling af en patient med akut myokardieinfarkt (AMI) uden komplikationer som hjerteinsufficiens eller arytmier. Tromber opløses ved fibrinolytisk behandling med vævsplasminogenaktivator (alteplase) eller streptokinase (her, højst 1 time pga risiko for stimulation af antistofdannelse resulterende i risiko for nedsat fibrinolytisk effekt og evt anafylaktisk shock ved senere behandling med streptokinase). Herved reetableres gennemblødningen. Hurtig behandling (indenfor 6 timer) er vigtig for åbning af tillukkede karområder. Gendannelse / nydannelse af tromber hæmmes med acetylsalicylsyre i lav dosering eller heparin givet i.v. (Morfin er indiceret pga de stærke smerter og angst som belaster hjertet.) side 5

73 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2003 ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 8, 2, 4, 6) Antidiabetika 1. Beskriv tidsforløbet for virkningen af forskellige insulinpræparater. Hvilke principper benyttes for at opnå forlænget effekt af insulin? Redegør for administrationsmåder for insulin. Krystallinsk insulin har en meget hurtigt indtrædende maksimalvirkning og kort halveringstid. For at få en længerevarende virkning og en senere indtrædende maksimalvirkning af insulin, benyttes præparater, hvor insulin er bundet i et komplex med protamin eller zink. Der findes således hurtigtvirkende insulin (krystallinsk), intermediært og langtidsvirkende insulin (komplex-bundet insulin) samt kombinationspræparater med såvel krystallinsk som protaminbundet insulin. Insulin kan gives subkutant, intramuskulært og intravenøst, hvorimod insulin ikke kan gives peroralt, da insulin nedbrydes i mavetarmkanalen. Til i.v. brug benyttes kun krystallinsk insulin. Den hurtigste virkning opnås ved i.v. indgift. Ved intramuskulær indgift absorberes hurtigtvirkende insulin ca. dobbelt så hurtigt som ved subkutan indgift. Ved subkutan indgift er absorptionshastigheden bl.a. afhængig af indstikssted (hurtigere optagelse fra abdomen end fra femur), fysisk aktivitet og rygning, hvilket gør at absorptionshastigheden efter subkutan administration varierer meget. 2. Angiv de vigtigste bivirkninger ved insulinbehandling. Hypoglykæmi. Lipodystrofi der er fedtvævshypertrofi eller sjældnere atrofi ved indgiftstedet. Udvikling af insulin-antistoffer, der dog sjældent giver anledning til udvikling af kliniske symptomer eller insulinresistens. 3. Redegør for interaktionen mellem insulin og β-blokkere, samt mellem insulin og antikonceptiva. β-adrenerge antagonister som propranolol hæmmer den hepatiske glykogenolyse ved blokade af de hepatiske β 2 -receptorer og hæmmer desuden den hypoglykæmi-inducerede sympatikusaktivitet. Ved brug af β-blokkere samtidig med insulin behandling er der derfor øget tendens til hypoglykæmi og en risiko for, at de kliniske tegn på hypoglykæmi (hjertebanken, koldsved og tremor), der skyldes øget sympatikus-aktivitet, svækkes. Dette betyder at patienterne har en øget risiko for at overse de tidlige tegn på hypoglykæmi. [Derudover er det muligt, at recovery efter hypoglykæmi forlænges.] Antikonceptiva af kombinationstypen [samt graviditet] øger insulinbehovet, idet progesteron nedsætter glukosetolerans. 4. Redegør med stofeksempler for mulige virkningsmekanismer for perorale antidiabetika, og angiv disse stoffers vigtigste bivirkninger. Sulfonylureider (tolbutamid) blokerer en ATP-afhængig K + -kanal i betacellernes plasmamembran. Dette fører til membran-depolarisering, hvorunder spændingsafhængige side 6

74 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2003 Ca 2+ -kanaler åbnes og Ca 2+ -influxen øges. Dette medfører øget intracellulær Ca 2+ - koncentration, som på en ikke fuldstændig forstået måde stimulerer insulinsekretionen, men ikke insulinproduktionen. Derudover er der god evidens for, at sulfonylureid-behandling reducerer plasma glukagon-koncentrationen. Måden er ukendt. Den vigtigste bivirkning ved behandling med sulfonylureider er udviklingen af hypoglykæmi. Biguanidernes (metformin) virkningsmekanisme er ikke kendt. I modsætning til sulfonylureiderne stimulerer de ikke insulinsekretionen. Derimod taler meget for at deres hovedvirkning er på det perifere væv, hvor de sandsynligvis stimulerer glykolysen, hæmmer den hepatiske glukoneogenese og nedsætter absorptionshastigheden af glukose i tarmen. I modsætning til sulfonylureider giver biguanider stort set aldrig hypoglykæmi. Biguanider giver ofte gastrointestinale gener som nedsat appetit, kvalme, opkastninger og diare. [En sjælden men meget farlig bivirkning er laktat-acidose.] Thiazolidinedioner - Insulinsensitizers [rosiglitazon, pioglitazon] er en ny stofgruppe. Deres virkningsmekanisme er uklar, men deres effekt er at øge insulinfølsomhed og nedsætte hepatisk glukoneogenese. side 7

75 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2003 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Beskriv årsagerne til, at der er forskel på anvendelsen af terfenadin og promethazin. Svar: Begge er histamin H1-receptor antagonister. Promethazin har tillige antikolinerge (antimuskarine) egenskaber og passerer let blod-hjerne barrieren, hvilket (næsten) ikke er tilfældet for terfenadin. Terfenadin [eller anden nyere H1-receptor antagonist] foretrækkes til behandling af type I-allergiske lidelser pga. den relativt mindre bivirkningsrisiko (antikolinerge og sedation) sammenlignet med promethazin. Promethazin er derimod velegnet mod kvalme, transportsyge og kløe [samt som indsovningsmiddel]. 2. Angiv diazepams interaktioner med stoffer fra 3 forskellige stofgrupper. Svar: Diazepam virker synergistisk med hensyn til den CNS-deprimerende virkning af 1) alkohol, 2) morfin, buprenorfin, metadon (opioidanalgetika), 3) fenobarbital (barbiturater/ antiepileptika) 4) klorpromazin (antipsykotika), 5) mepyramin (antihistaminer) 3. Angiv en metode til bestemmelse af et lægemiddels tilsyneladende fordelingsvolumen (en-kompartment og første ordens elimination). Svar: Lægemidlet indgives i.v. i en kendt dosis (D), og plasmakoncentrationen måles gentagne gange i patientens blod. Logaritmen til koncentrationen afbilledes som funktion af tiden og ud fra eliminationskurven estimeres plasmakoncentrationen til tiden nul (C 0 ). Fordelingsvoluminet beregnes som forholdet D/C Antipsykotikas bivirkninger skyldes påvirkningen af en række receptorer. Hvilke bivirkninger skyldes påvirkning af dopaminreceptorer? Svar. Dystoni, parkinsonisme, tardive dyskinesier, akatisi. hyperprolaktinæmi med brystspænding og galaktoré. 5. Redegør for anvendelsen af glukokortikoider ved asthma bronchiale. Svar: Deres antiinflammatoriske effekt udnyttes dels ved fortsat behandling (profylakse) dels ved svære akutte anfald (status asthmaticus). Ved profylakse foretrækkes lokaltvirkende glukokortikoider (beklometason), som dog i sværere tilfælde må suppleres med systemiske (prednisolon, p.o.). Ved status astmatikus anvendes glukokortikoider (hydrocortison) i.v. 6. Beskriv forskellen i effekten på hjertet ved behandling med hhv. en selektiv α1-adrenerg antagonist og en non-selektiv α-adrenerg antagonist. Svar: Risikoen for takykardi er væsentlig større ved behandling med en uselektiv α-adrenerg antagonist pga. blokade af de inhibitoriske præsynaptiske α2-adrenerge autoreceptorer, end ved behandling med en selektiv α1-adrenerg antagonist. side 8

76 HOVEDEKSAMEN SOMMER Blod/gas fordelingskoefficienten er for halotan (2,3), for isofluran (1,4) og for sevofluran (0,7). Redegør for betydningen af fordelings-koefficienten for anæstesiforløbet, samt hvilket af de tre farmaka, der giver den hurtigste anæstesiindledning når stofferne gives i ækvipotent dosering. Svar: Fordelingskoefficienten har betydning for det relative fordelingsrum. Koncentrationsstigningen i CNS bliver hurtigere jo lavere fordelingskoefficient, og derfor opnås den tilstrækkelige anæstetiske koncentration i CNS hurtigere for sevofluran end for halotan og isofluran. Ud fra fordelingskoefficienten er sevofluran derfor det anæstesimiddel, der giver den hurtigste indledning og opvågning. 8. Angiv 3 typer af lægemidler, gerne med stofeksempler, der anvendes mod kvalme. Svar: 5HT3-antagonister (ondansetron), H1-antagonister - antihistaminer (cyclizin), dopamin D2 antagonister - metoklopramid, antipsykotika, [cannabinoler, glukokortikoider, benzodiazepiner]. 9. Redegør for behandlingen af anafylaktisk shock. Svar: Adrenalin kan være livsreddende; gives som injektion. Blodtrykket øges dels ved karkontraktion - α-adrenerg effekt - dels ved øgning af hjertets funktion - især effekt på β1-adrenoceptorer. Endvidere vil adrenalin modvirke bronkospasme - især effekt på β2- adrenoceptorer. Behandling kan følges op med glukokortikoider (hydrocortison) - antiinflammatorisk effekt og med histamin H1-receptorantagonist. 10. En patient i behandling for myastenia gravis frembyder klare tegn på at behandling ikke er i balance med muskelsvækkelsen. Hvordan diagnosticeres om patienten skal sættes op eller ned i neostigmin-dosis. Svar: Patienten skal have en indgift (injektion) af en kortvirkende acetylcholinesterase-hæmmer [edrofonium]. Hvis patienten får for lidt neostigmin vil muskelstyrken herved forbedres, hvorimod muskelstyrken forbliver uændret eller reduceres hvis patienten får for meget neostigmin. side 9

77 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2003 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. morfin nedsætter tonus i blærens sfinkter F 2. dextropropoxyphen er indiceret ved svære akutte smerter F 3. langvarig behandling med prednisolon medfører nedsat glukosetolerance R Et lægemiddels renale clearance har følgende afhængighed af urin-ph: urin-ph clearance ml/min følgende kan konkluderes: 4. lægemidlet er en base F 5. lægemidlet secerneres aktivt R 6. første symptom ved en jernforgiftning er metalsmag i munden F 7. blod-hjernebarrieren er mere permeabel for kvaternære end for tertiære aminer F 8. cytokrom P450 enzymer er overvejende lokaliseret i levercellernes mitokondrier F 9. ved øget antal spare receptors fås øget maksimalvirkning F 10. et peroralt doseret lægemiddels biotilgængelighed afhænger af "first pass" elimination i leveren R 11. fase I reaktioner er konjugeringsreaktioner F 12. for et givet lægemiddel er eliminationshastighedskonstanten ligefrem proportional med halveringstiden F 13. nogle antidepressiva hæmmer primært noradrenalin genoptagelse R 14. middelplasmakoncentrationen ved steady state er afhængig af, om døgndosis gives i få store eller flere små doseringer F 15. ved 1. ordens kinetik vil en fordobling af enkeltdosis fordoble virkningsvarigheden F 16. propranolol er kontraindiceret til patienter med Raynauds sygdom R side 10

78 HOVEDEKSAMEN SOMMER timolol bruges ved behandling af åbenvinklet glaukom R 18. xylometazolin modvirker symptomerne ved rhinitis R 19. pilokarpin øger spytsekretionen R 20. længerevarende behandling med antikolinerge lægemidler er kontraindiceret ved prostatahypertrofi R 21. kokain hæmmer den synaptiske optagelse af katekolaminer R 22. infusion med dopamin i lave doser øger nyrernes gennemblødning R 23. ipratropium administreres peroralt F 24. fysostigmin er mere effektivt end neostigmin til at modvirke en atropinforgiftning R 25. biperiden passerer let blod-hjernebarrieren R 26. atropin er kontraindiceret ved snævervinklet glaukom R 27. adrenerge receptoragonister inddryppet i øjet fremkalder mydriasis R 28. agranulocytose er en bivirkning ved behandling med clozapin R 29. ved vasodilatatorbehandling af kronisk hjerteinsufficiens foretrækkes arterioledilaterende midler 30. calciumantagonister nedsætter kontraktiliteten i hjerte- og karceller ved at hæmme influx af Ca2 + gennem cellemembranens spændingsafhængige calciumkanaler F R 31. captopril er kontraindiceret ved nyrearteriestenose R 32. hoste er en hyppig bivirkning ved behandling med losartan F 33. labetalol anvendes til behandling af hypertensiv krise R 34. azatioprin anvendes mod renal rejektion efter nyretransplantation R 35. ACE-hæmmere øger følsomheden for digoxin F 36. Ved fortsat behandling med digoxin opnås steady-state plasmakoncentration i løbet af 2-3 dage 37. nitroglycerins smertestillende virkning ved anstrengelsesudløst angina pectoris skyldes øget flow i coronarkarrene F F side 11

79 HOVEDEKSAMEN SOMMER transdermal administration af nitrater giver ikke anledning til toleranceudvikling F 39. ventrikulær takykardi kan behandles med nifedipin F 40. beklometason anvendes kun ved sværere astma F 41. ergotamin forårsager en langvarig nedsættelse af den perifere gennemblødning R 42. gynækomasti er en bivirkning ved behandling med omeprasol F 43. salmeterol er en specifik antagonist overfor ß 2 -receptorer F 44. sumatriptan anvendes profylaktisk mod migræne F 45. aluminiumhydroxid nedsætter absorptionen af tetracykliner R 46. anvendelsen af loperamid begrænses af eufomanirisikoen F 47. metoklopramid er en dopaminantagonist R 48. prostaglandinanaloger forebygger recidiv af ulcus ventriculi R 49. cimetidin øger metaboliseringen af diazepam F 50. valproat benyttes til behandling af generaliseret epilepsi R 51. adrenalin-tilsætning giver kun en ubetydelig øgning af bupivakains virkningsvarighed R 52. alle gasanæstetika nedsætter det systemiske blodtryk R 53. baclofen virker muskelafslappende R 54. fentanyl er et svagtvirkende analgetikum F 55. isofluran øger effekten af vecuronium R 56. lokalanalgetika virker ved at blokere nervecellens spændingsfølsomme kaliumkanaler F 57. N 2 O har en høj blod/luft fordelingskoefficient F 58. alle antidepressiva har antikolinerge bivirkninger F 59. antipsykotika anvendes til behandling af mani R 60. behandling med NSAID hæmmer lithiums renale elimination R side 12

80 HOVEDEKSAMEN SOMMER biperiden er indiceret ved medikamentelt fremkaldt parkinsonisme R 62. flumazenil er en benzodiazepinreceptoragonist F 63. hjertearytmier er en bivirkning ved overdosering med tricykliske antidepresiva R 64. acetylsalicylsyre kan fremprovokere astmaanfald R 65. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt skyldes en direkte stimulation af svedkirtlerne F 66. en overdosering med morfin vil give dilaterede pupiller F 67. metadons abstinenssyndrom afspilles indenfor 24 timer F 68. morfin bør anvendes med stor forsigtighed ved mistanke om kranielæsion R 69. morfin modvirker kvalme F 70. naloxon er en kompetitiv opioid receptor antagonist R 71. remissionsinducerende antireumatika virker ved at hæmme cyklooxygenase F I har en halveringstid på ca. 50 dage F 73. bromocriptin nedsætter prolaktinkoncentrationen i plasma R 74. dexametason er indiceret ved mb. Addison (binyrebarkinsufficiens) F 75. farmakologisk aktive thyreoideahormoner bindes til G-protein koblede receptorer F 76. mifepriston er en østrogenreceptor antagonist F 77. perorale antikonceptiva af kombinationstypen påvirker ikke risikoen for endometriecancer 78. alkoholindtagelse fremkalder en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol F R 79. ciprofloxacin har lav biotilgængelighed ved peroral administration F 80. dicloxacillin er penicillinaseresistent R 81. erytromycinbehandling kan medføre knoglemarvsdepression F 82. klorhexidin benyttes til desinfektion af åbne sår R 83. retinopati er en bivirkning ved langvarig behandling med chloroquin R side 13

81 HOVEDEKSAMEN SOMMER rifampicin hæmmer bakteriers nukleinsyresyntese R 85. vancomycin er effektivt ved infektioner med Staphylococcus Aureus R 86. aciclovir modvirker retrovirus infektioner F 87. malathion bør ikke anvendes til behandling mod hovedlus (Pediculosis Capitis) hos gravide R 88. mebendazol er uden virkning ved infestationer med Ascaris Lumbricoides F 89. niklosamid er indiceret ved de fleste former for infestationer med bændelorm R 90. primakin anvendes til behandling af malaria R 91. alkohols eliminationshastighed øges betydeligt ved forceret diurese F 92. cyklofosfamids toksiske virkninger skyldes manglende selektivitet for tumorceller R 93. doxorubicin er kardiotoksisk R 94. rifampicin øger metaboliseringen af østrogenholdige antikonceptiva R 95. aminoglykosider forstærker cisplatins nefrotoksiske virkning R 96. digoxins elimination nedsættes af amiodaron R 97. fase II reaktioner giver anledning til dannelse af reaktive iltmetabolitter F 98. metallisk kviksølv kan optages gennem huden R 99. thiosulfat er antidot ved cyanidforgiftning R 100. ved forgiftning med organiske opløsningsmidler må opkastning ikke fremprovokeres R side 14

82 Sygeeksamen Vinter 2002 ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 4, 24, 8, 4) Diuretika 1. Angiv en gruppeinddeling af lægemidler, som øger diuresen. Angiv eksempler på lægemidler fra hver gruppe, forudsat at sådanne eksempler findes i stoflisten. 1) Karboanhydrasehæmmere [Acetazolamid] 2) Loop-diuretika Furosemid, [bumetanid, etakrynsyre] 3) Tiazid-diuretika Bendroflumetiazid, [klortiazid] 4) Kaliumbesparende diuretika Amilorid, [triamteren], spironolakton 5) Osmotiske diuretika [Mannitol] 6) ADH-antagonister [Lithium, vasopressin V2-receptorantagonister] 2. Redegør for ovennævnte diuretikas renale virkningsmekanismer. Angiv virkninger på elektrolyt- og vandudskillelse samt bivirkninger. Generelt: Grupperne 1-4 udskilles ved tubulær sekretion i nyrernes proksimale tubuli og hæmmer de luminale transportere for Na + og ledsagende anioner. Vandudskillelsen øges sekundært til saltudskillelsen i en osmotisk tilsvarende mængde. Grupperne 5-6 hæmmer primært reabsorptionen af vand i tubuli. 1) Karboanhydrasehæmmerne hæmmer kulsyreanhydrasen i nyrernes proksimale tubuli og derved reabsorptionen af Na + og HCO 3 -. Udskillelsen af Na +, HCO 3 - og Cl - øges. Endvidere øges udskillelsen af K + p.g.a. øget tilbud af Na + til samlerørene. Bivirkninger: Hyperkloræmisk metabolisk acidose, hypokaliæmi, nyresten (p.g.a. alkalisk urin). 2) Loop-diuretika hæmmer Na + /K + /2Cl - cotransporteren i Henles slynges tykke opadstigende ben og nedsætter derved det lumen-positive potentiale, som driver den paracellulære reabsorption af Ca 2+ og Mg 2+. Udskillelsen af Na +, Cl -, Ca 2+, Mg 2+ øges. Endvidere øges udskillelsen af K + og H + p.g.a. øget tilbud af Na + til samlerørene samt sekundær hyperaldosteronisme. Maksimalvirkning ca. 25% af de filtrerede natriumioner. Nyrernes koncentrerings- og fortyndingsevne reduceres. Bivirkninger: Hypokaliæmi og alkalose, hyperuricæmi p.g.a. hæmmet reabsorption af urinsyre, hypomagnesiæmi, hørenedsættelse, allergiske reaktioner. 3) Tiaziderne hæmmer Na + /Cl - cotransporteren i de distale konvolute tubuli og øger derved udskillelsen af Na + og Cl - og sekundært K + og H + (se ovenfor). Endvidere øges reabsorptionen af Ca 2+ [p.g.a. øget peritubulær Na + /Ca 2+ exchange] førende til nedsat udskillelse af Ca 2+. Maksimalvirkning 8-10% af de filtrerede natriumioner. Nyrernes fortyndingsevne reduceres. Bivirkninger: Hypokaliæmi og alkalose, hyperuricæmi, hyperglycæmi, hyperlipidæmi, hyponatriæmi, allergiske reaktioner. side 1

83 Sygeeksamen Vinter ) Kaliumbesparende diuretika hæmmer reabsorptionen af Na + i samlerørene. P.g.a. nedsættelse af det transtubulære lumen-negative potentiale hæmmes sekretionen af K + og H +. Na + udskillelsen øges, mens K + og H + udskillelsen reduceres. Maksimalvirkning 2-3% af de filtrerede natriumioner. Amilorid virker ved at blokere de luminale natriumkanaler, mens spironolakton [via den aktive metabolit kanrenoat] virker som aldosteronantagonist. Aldosteron stimulerer den peritubulære Na + /K + -ATPase samt indbygning af Na + kanaler i den luminale membran. Bivirkninger: Hyperkaliæmi og acidose, gynækomasti (kun spironolakton). 5) Osmotiske diuretika er ikke-absorberbare osmolytter, som populært sagt virker diuretisk ved at tilbageholde vand i nefronsegmenter med høj vandpermeabilitet, d.v.s. proksimale tubuli og nedadstigende ben af Henles Slynge. Sekundært nedsættes Na + reabsorptionen. Da de ikke absorberes fra tarmen skal de administreres i.v. Bivirkninger: Ekstracellulær volumenekspansion [kan udløse lungeødem], dehydrering og hypernatriæmi. 6) ADH-antagonister øger selektivt vandudskillelsen [aquaretika] ved at hæmme virkningen af ADH på samlerørene. [Lithium virker ved at hæmme ADH-stimuleret dannelse af cyklisk AMP. Demeklocyklin har en tilsvarende virkning; V2- receptorantagonister er endnu ikke registreret til klinisk brug. Bivirkninger: Lithium kan udløse nefrogen diabetes insipidus.] 3. Angiv indikationer for ovennævnte grupper af lægemidler. 1) Karboanhydrasehæmmere: Glaukom, højdesyge, epilepsi, metabolisk alkalose, alkalinisering af urinen 2) Loop-diuretika: Akut lungeødem, ødemer/ascites ved kronisk hjerteinsuffificiens, levercirrose, nefrotisk syndrom og kronisk nyreinsufficiens, forceret diurese ved forgiftninger, hypercalcæmi, [profylakse ved akut nyresvigt]. 3) Tiazider: Arteriel hypertension, kronisk hjerteinsufficiens, nefrogen diabetes insipidus, nyresten, [osteroporose]. 4) Kaliumbesparende diuretika: Adjuvans til loop-diuretika og tiazider for at modvirke kaliumtab og alkalose. Spironolakton: Primær hyperaldosteronisme, levercirrose, kronisk hjerteinsufficiens. 5) Osmotiske diuretika: Forceret diurese ved forgiftninger, [profylaktisk ved akut nyresvigt]. Reduktion af intracranielt [og intra oculært] tryk. 6) ADH-antagonister: ADH-overproduktionssyndrom (SIADH), hjerteinsufficiens, levercirrose. side 2

84 Sygeeksamen Vinter Redegør for den antidiuretiske effekt af tiaziderne ved nefrogen diabetes insipidus. Ved kronisk behandling med tiazider bevirker volumentabet et kompensatorisk fald i GFR og stimulation af den proksimale reabsorption af tubulusvæske. Derved reduceres tubulusvæskens strømningshastighed ud af de proksimale tubuli. Dette vil hos patienter med diabetes insipidus (og lithium-polyuri) føre til et fald i diuresen og en stigning i urinosmolaliteten. side 3

85 Sygeeksamen Vinter 2002 ESSAY 2 (40 point) (vejledende pointfordeling: 4, 20, 10, 6) Astmamidler 1. Beskriv de patofysiologiske baggrunde for asthma bronchiale. Asthma bronchiale er en kronisk inflammatorisk sygdom i lungernes luftveje, karakteriseret af reversibel luftvejsobstruktion. [Asthma bronchiale viser sig klinisk ved episodiske anfald af hoste, kortåndethed, brystsmerter og hvæsende åndedræt]. Asthma bronchiale er fysiologisk karakteriseret ved øget følsomhed af trakea og bronkier for forskellige stimuli med efterfølgende kontraktioner i luftvejenes glatte muskulatur, delvis via en vagal refleks, og ved bronkialt ødem koblet til øget sekretproduktion. De omtalte stimuli kan være specifikke (allergener) eller helt uspecifikke [kold luft, infektionssygdomme i luftvejene, forurenet luft]. Den umiddelbare grund til kontraktionerne i luftvejenes glatte muskulatur ved asthma bronchiale er frigørelse af mediatorer fra mastceller, her i blandt histamin, [tryptase, prostaglandiner (PGD 2 )], leukotriener [(LTC 4, LTD 4 ), PAF, interleukiner (IL4, IL5) og TNF]. Ved gentagne stimuli etableres en kronisk inflammation medieret via bl.a. eosinofile celler. 2. Redegør for virkningsmekanismer og bivirkninger for de lægemidler, der anvendes til behandling af asthma bronchiale. A. Adrenerge stoffer: Salmeterol og terbutalin, som er overvejende β 2 -receptorstimulerende. Virkningsmekanisme: De adrenerge stoffer virker bronkodilaterende ved stimulation af β 2 -receptorer førende til øget adenylatcyklase aktivitet. Herved øges den intracellulære cykliske AMP (camp) koncentration, hvilket medfører afslappelse af den glatte muskulatur i bronkierne. Et forhøjet camp niveau i mastceller, førende til hæmmet cellulær frigørelse af allergiske mediatorer, bidrager muligvis til den terapeutiske effekt ved vedligeholdelsesbehandling, men den direkte virkning på bronkiemuskulaturen må anses for vigtigst ved anfaldsbehandling. Endvidere vil en adrenerg øgning af den mucociliære sekrettransport antagelig bidrage til den terapeutiske effekt. Bivirkninger: Der ses færre bivirkninger ved lokal anvendelse, dvs. spray, end ved systemisk anvendelse. Bivirkningerne er relateret til β 2 -receptoragonisme, der kan give tremor, [øget muskeltonus, nervøsitet]. Endvidere takykardi som dels er refleksbetinget som følge af β 2 -medieret vasodilatation og dels β 1 -medieret som følge af manglende selektivitet [eller β 2 -receptorer i hjertet. Hypokaliæmi.] B: Glukokortikoider: Glukokortikoider tages i anvendelse ved sværere astma. Glukokortikoider kan administreres ved inhalation (beklometason) såvel som systemisk (prednisolon). Glukokortikoider virker antiinflammatorisk, dvs. de undertrykker organismens inflammatoriske reaktioner på såvel immunologiske, kemiske som mekaniske stimuli. Den antiinflammatoriske effekt kan delvist forklares ved en indirekte hæmning at side 4

86 Sygeeksamen Vinter 2002 fosfolipase A2 og hermed af arakidonsyrefrigørelsen fra membranfosfolipider. Hermed hæmmes dannelsen at prostaglandiner, leukotriener og andre inflammatorisk aktive produkter. Endvidere hæmmes opreguleringen af COX-2. Frigørelsen at cytokiner hæmmes. [Cytokiner er ansvarlige for celleproliferation, cellemigration og aktivering af inflammatoriske celler, specielt eosinofile granulocytter som beskadiger luftvejsepitelet resulterende i bronkialhyperreaktivitet.] Glukokortikoider øger antallet af cirkulerende neutrofile granulocytter pga. nedsat adhæsion til karvæggen, hvilket nedsætter migrationen, mens eosinofil-, basofil-, lymfocyt- og monocyttallet nedsættes [ved deponering i lymfoide væv]. Bivirkninger: Administration af glukokortikoider (beklometason) ved inhalation har overvejende lokal virkning og er næsten uden systemiske bivirkninger. Som eneste bivirkning ses i få tilfælde svampeinfektion (candidiasis) i mund og svælg som følge af at beklometason inhaleres [ru stemme og hoste]. Kortvarig systemisk administration [dage] giver sjældent bivirkninger, medens langvarig systemisk administration [måneder] giver mange, ofte alvorlige bivirkninger [bl.a. afhængig af dosis]: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Væksthæmning hos børn. Osteoporose. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. C. Muskarine antagonister: Ipratropium er en kolinerg muskarin antagonist, som inhaleres. Det blokerer muskarine receptorer på bronkiernes muskulatur og frembringer herved en bronkodilatation svarende til β 2 -agonisternes - oftest er virkningen dog svagere. På grund af ipratropiums kemiske struktur [positivt ladet] absorberes det kun i ringe grad fra bronkiernes overflade og giver derfor kun få systemiske antimuskarine bivirkninger. D. Methylxantiner: Teofyllin virker bronkodilaterende, hvilket måske skyldes hæmmet nedbrydning af camp ved hæmning af et af phosphodiesteraseenzymerne, førende til øget intracellulært camp niveau. Som et alternativ kan adenosin-antagonisme være en virknings-mekanisme. Hæmmet frigørelse af mediatorer fra lungevævet bidrager muligvis til den terapeutiske effekt ved fortsat behandling. [Teofyllin har i øvrigt virkninger, som er hensigtsmæssige i behandling af asthma bronchiale. Hjerte: positiv inotrop effekt og øget minutvolumen. CNS: stimulation af respirationscentret. Diafragmamusklens kontraktilitet øges.] Bivirkninger: Gastro-intestinale gener: kvalme og opkastninger [ses også efter intravenøs administration], takykardi, tremor, hovedpine, søvnløshed og "nervøsitet". Ved overdosering eller for hurtig intravenøs administration er der risiko for arytmier og kramper [blodtryksfald]. E: Leukotrien receptor antagonister: Leukotriener er involveret i det bronkokonstriktoriske respons og øger den bronkiale reaktivitet over for histamin. Via antagonistisk effekt på leukotrienreceptorer [montelukast som LTD 4 -antagonist] virker disse nye stoffer side 5

87 Sygeeksamen Vinter 2002 antiastmatisk. Er velegnede ved acetylsalicylsyre induceret asthma bronchiale [som skyldes en øget dannelse af leukotriener pga. COX-hæmning]. Bivirkningerne er få [men der ses gastro-intestinale problemer og influenzalignende symptomer]. [F. Natriumkromoglikat: [cromolyn sodium] Virkningsmekanismen menes at bero på hæmmet frigørelse af allergiske mediatorer men påvirkningen af nerveaktivitet og glat muskulatur medvirker muligvis. Det virker ikke bronkodilaterende og skal derfor gives profylaktisk. Stoffet inhaleres, da peroral indgift er uvirksom. Bivirkningerne er slimhindeirritation, bronkospasme, hoste og mundtørhed.] 3. Beskriv med stofeksempler principperne for anfaldsbehandling og profylaktisk behandling af astma bronchiale samt behandling af patienter med status asthmaticus. Anfaldsbehandling: Til patienter med kun lejlighedsvise anfald foretrækkes inhalationsbehandling (selvmedikation) med β 2 -agonisten terbutalin, hvis virkning er hurtigt indsættende, eller eventuelt det langtidsvirkende salmeterol. Ved sværere akutte anfald eller vedvarende bronkospasme indgives parenteralt β 2 -agonist [s.c. eller i.v.] eller teofyllin [i.v.]. Profylaktisk behandling: Ved hyppigere anfald eller utilfredsstillende kontrol med anfaldsbehandling er profylaktisk behandling indiceret, som regel kombineret med anfaldsbehandlingen. Effektiv profylakse opnås med glukokortikoider, hvor et lokaltvirkende foretrækkes, f.eks. beklometason. Kun i alvorlige tilfælde, og hvis alternativ terapi [inklusive kortvarig steroidkur] har været utilstrækkelig, anvendes profylakse med systemiske glukokortikoider [prednisolon] i lavest mulig dosering, som enkelt dosis om morgenen eller om muligt hver anden morgen. [Natriumkromoglikat kan evt. anvendes] Kombinationen af profylaktisk- og anfaldsbehandling kan suppleres med vedligeholdelsesbehandling med bronkodilatator, β 2 -agonist (inhaleret eller p.o., hver 4. time) og/eller teofyllin (p.o.). Ved natlig astma anvendes salmeterol som har lang virkningstid [ca. 12 timer] i modsætning til terbutalin [ca. 4 timer]. Status asthmaticus: - svære akutte anfald: Tilstanden kan være livstruende og bør behandles på hospital. Behandlingen består i intravenøs indgift af systemiske glukokortikoider [hydrokortison] i kombination med de bronkodilaterende stoffer [teofyllin/β 2 -agonist]. Den maksimale virkning af glukokortikoiderne er relativt langsomt indsættende [timer] i modsætning til bronkodilatatorernes hurtigt indsættende effekt. [Behandlingen bør ofte suppleres med ilttilskud]. 4. Redegør for hvilke lægemiddelgrupper, til behandling af andre sygdomme, der kan medføre risiko for astmapatienter. β-adrenerge antagonister [propranolol]: Virker kontraherende på bronkierne ved bortfald af β 2 -adrenerg stimulation. Kan også ses med β 1 -antagonister, da disse ikke er helt selektive. Kolinerge muskarine agonister: Kontraherer bronkierne ved stimulation af kolinerge muskarine receptorer og øger sekretionen. side 6

88 Sygeeksamen Vinter 2002 Opiater: Hæmmer respirationen ved depression af respirationscentret og evt. ved bronkokonstriktion [via frisætning af histamin fra mastceller]; er hostestillende. Barbiturater og andre respirationsdeprimerende lægemidler, [f.eks. benzodiazepiner]: Respirationsdepression. Acetylsalicylsyre samt de øvrige non-steroide anti-inflammatoriske stoffer kan udløse anfald, hvilket antageligt skyldes hæmning af prostaglandinsyntese og dermed øget leukotrien [SRS-A] syntese. Hostestillende midler: Sekretophobning og dermed øget infektionsrisiko i luftvejene samt yderligere besværet respiration. [Antikolinerge stoffer: kan øge sekretets sejhed]. side 7

89 Sygeeksamen Vinter 2002 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv farmakokinetiske parametre, der har betydning for størrelsen af et lægemiddels steadystate plasmakoncentration. Svar: a) dosis, dosisinterval, biotilgængelighed, clearance, eller b) dosis, dosisinterval, biotilgængelighed, eliminationshastighedskonstanten/halveringstiden, fordelingsrummet. 2. En patient på 70 kg indbringes til skadestuen 6 timer efter indtagelse af en phenobarbitaloverdosis. Plasmakoncentrationen måles kort efter til 100 mg/l. Det vides, at for phenobarbital er fordelingsvolumen 38 L/70 kg og halveringstiden 4 døgn. Hvor stor en dosis phenobarbital har patienten ca. indtaget? Svar: Ca. 3,8 g, da der ikke har været nogen betydelig elimination mellem indtagelsestidspunkt og blodprøve. 3. Hvordan påvirkes hjertets frekvens af noradrenalin før og efter indgift af en kolinerg muskarin antagonist? Svar. Før: Blodtryksstigningen vil fremkalde reflektorisk bradykardi. Efter: Direkte påvirkning af hjertet vil give takykardi. 4. Redegør for behandlingen af anafylaktisk shock. Svar: Adrenalin kan være livsreddende; gives som injektion. Blodtrykket øges dels ved karkontraktion - á-adrenerg effekt - dels ved øgning af hjertets funktion - især effekt på β 1 - adrenoceptorer. Endvidere vil adrenalin modvirke bronkospasme - især effekt på β 2 - adrenoceptorer. Behandlingen kan følges op med glukokortikoider (hydrocortison) - antiinflammatorisk effekt og med histamin H 1 [og H 2 ]-receptorantagonist. 5. Patienter med Zollinger-Ellisons syndrom (hypersekretion af mavesyre) behandles ofte med histamin H2-antagonister i høj dosis. Angiv to forskellige H2-antagonister, samt hvilke bivirkninger, der ikke er knyttet til H2-antagonismen, men som hyppigt ses med disse farmaka. Svar: cimetidin og ranitidin og [famotidin og nizatidin]. Cimetidin blokerer mange af cytochrom P-450 isoenzymerne [1A2,2C9,2D6 og 3A4] og medfører derfor interaktion med farmaka, der inaktiveres af disse enzymer. Cimetidin virker antiandrogent ved at binde til androgene receptorer. Ranitidin binder kun svagt [og famotidin og nizatidin slet ikke] til P-450 isoenzymerne, og de medfører derfor ingen interaktioner. Ingen af disse stoffer virker antiandrogent. 6. Redegør for anvendelsen af naloxon. Svar: Naloxon er en ren opioid-receptor antagonist med stor affinitet for opioid-receptorer. Virkningen beror på kompetitiv antagonisme. Anvendes ved opioid overdosering/forgiftning, hvor i.v.-injektion hurtigt ophæver forgiftningssymptomerne inkl. respirationsdepression. På grund af naloxons korte virkningsvarighed kan det være nødvendigt at gentage injektionen. (Cave narkomaner, hvor et abstinenssyndrom kan udløses!). side 8

90 Sygeeksamen Vinter Angiv for zolpidem virkningsmekanisme, anvendelse og fordele i forhold til stoffer med samme anvendelse. Svar: Zolpidem virker som benzodiazepiner ved at potensere GABA s binding til GABA-A receptorer. Det er et hurtigtvirkende hypnotikum med en kort halveringstid (1,5-3,5 time). Det er selektivt for en benzodiazepin-receptor subtype [BZ1], der ved stimulation primært fremkalder sedation. Zolpidem er pga. sin selektivitet næsten fri for muskelrelakserende, antikonvulsive og antiamnestiske virkninger. 8. Angiv lægemidler til behandling af infektion med forskellige slags indvoldsorm. Svar: mebendazol et bredspektret ormemiddel mod rundorme: spoleorm (Ascaris), børneorm (Enterobius) og piskeorm (Trichuris), niklosamid - bændelorm, [pyrvin, levamisol] 9. Angiv indikationerne for anvendelse af tricykliske antidepressiva og SSRI. Svar: Depression, panikangst, obsessive-kompulsive tilstande, kronisk smerte [ufrivillig vandladning; kun tricykliske antidepressiva]. 10. Redegør for allopurinols virkningsmekanisme ved arthritis urica. Svar: Arthritis urica er karakteriseret ved udfældning af uratkrystaller i led (pga. forhøjet urinsyrekoncentration i blodet). Anvendelsen af allopurinol beror på hæmning af urinsyresyntesen ved hæmning af enzymerne xanthin- og hypoxanthin-oxidase. Herved standser purinnedbrydningen ved xanthin og hypoxanthin, som begge er mere opløselige end urinsyre og cleares bedre. Herved reduceres urinsyrekoncentrationen i blodet og efterhånden også uratdepoterne i led mv. [Ved akutte anfald iværksættes behandlingen først efter, at inflammationen er bragt under kontrol.] side 9

91 Sygeeksamen Vinter 2002 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. En undersøgelse af lægemidlet A viser at stoffet elimineres hepatisk. Ved administration af 100 mg peroralt til en forsøgsperson beregnes AUC til (12 mg/l) x time, ved administration af 200 mg beregnes AUC til (25 mg/l) x time og ved administration af 500 mg beregnes AUC til 100 (mg/l) x time. Følgende kan konkluderes: 1. absorptionshastigheden ændres med stigende dosis F 2. eliminationskapaciteten udviser mætningskinetik R Følgende kan konkluderes når et lægemiddels renale clearance har følgende afhængighed af urin-ph: urin-ph clearance ml/min lægemidlet er en base F 4. lægemidlet secerneres aktivt R 5. en partiel agonist kan reducere effekten af en fuld agonist R 6. en semilogaritmisk afbildning (logaritmen til plasmakoncentrationen mod tid) er retlinet for lægemidler med første ordens eliminationskinetik R 7. terapeutisk index kan i klinisk sammenhæng angives som TD50/ED50 R 8. noradrenalin aktiverer dopaminerge D1-receptorer F 9. α1-adrenerge agonister virker kardilaterende i skeletmuskulaturen F 10. antihypertensiv behandling med prazosin sænker ikke HDL/LDL forholdet i blodet R 11. atropin er kontraindiceret ved snævervinklet glaukom R 12. clonidin er en adrenerg α2 receptor agonist R 13. dopamininfusion medfører renal vasodilatation R 14. længerevarende behandling med antikolinerge lægemidler er kontraindiceret ved prostatahypertrofi R side 10

92 Sygeeksamen Vinter propranolol har lokalanalgetisk virkning R 16. propranolol mindsker symptomer på stress R 17. xylometazolin modvirker symptomerne ved rhinitis R 18. calciumantagonister nedsætter kontraktiliteten i hjerte- og karceller ved at hæmme influx af Ca2+ gennem cellemembranens spændingsafhængige calciumkanaler 19. antihypertensiv behandling med diltiazem medfører ikke risiko for negativ inotrop virkning R F 20. ACE-hæmmere medfører dilatation af både arterioler og vener R 21. stenose af nyrearterier er en kontraindikation for enalaprilbehandling R 22. labetalol blokerer både adrenerge α- og â-adrenerge receptorer R 23. metyldopa selv er inaktivt, men omdannes til en aktiv metabolit R 24. clonidins antihypertensive effekt skyldes overvejende en nedsat central sympatikustonus R 25. isosorbidmononitrat har en virkningsvarighed på min F 26. propranolol har anfaldskuperende effekt ved angina pectoris F 27. ved angina pectoris er kombinationen calciumantagonister og adrenerge β-blokkere kontraindiceret F 28. behandling med ACE-hæmmere reducerer mortaliteten ved kronisk hjerteinsufficiens R 29. profylaktisk behandling med β-adrenerge receptor antagonister nedsætter mortaliteten hos patienter, der har overlevet et myokardieinfarkt R 30. ventrikulær takykardi kan behandles med nifedipin F 31. anvendelsen af ergotamin begrænses primært af dets gastrointestinale bivirkninger F 32. anvendelsen af noskapin begrænses af eufomanirisikoen F 33. cimetidin medfører øget blødningsrisiko hos warfarin-behandlede patienter R 34. cyklizin anvendes mod transportsyge R 35. ergotalkaloider anvendes som ve-stimulerende middel F 36. omeprazol hæmmer Na+/K+-ATPasen i ventriklens parietalceller F side 11

93 Sygeeksamen Vinter sukralfat er kun virksomt ved surt ph R 38. aluminiumhydroxid virker lakserende F 39. antibiotika anvendes i behandlingen af ulcus ventriculi R 40. aplastisk anæmi er en bivirkning ved behandling med carbamazepin R 41. indtagelse af alkohol under disulfiram behandling kan medføre blodtryksstigning F 42. levodopas virkning nedsættes af metoklopramid R 43. behandling med phenobarbital under graviditet giver ikke øget risiko for fosterskader F 44. spasticitet behandles med depolariserende neuromuskulær blokade F 45. adrenalintilsætning giver kun en lille øgning af bupivakains virkningsvarighed R 46. aminoglykosid-antibiotika kan forlænge atracuriums virkningstid R 47. atracuriums neuromuskulært blokerende effekt skyldes depolarisering F 48. dantrolen hæmmer kontraktionen af tværstribet muskulatur R 49. propofol er et inhalationsanæstetikum F 50. alle antidepressiva har antikolinerge bivirkninger F 51. antipsykotika er antagonister på D 2 receptoren R 52. valproat anvendes til behandling af mani R 53. behandling med olanzapin er generelt uden ekstrapyramidale bivirkninger R 54. flumazenil kan anvendes som antidot ved behandling af forgiftning med morfin F 55. diazepambehandling fremkalder ikke fysisk afhængighed F 56. i GABA-erge neuroner hæmmer benzodiazepiner natriumiontransporten F 57. kvalme er en hyppig bivirkning ved behandling med antipsykotika F 58. sedation er generelt en dosisafhængig bivirkning for anxiolytika R 59. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt er centralt udløst R 60. buprenorfin er en fuld opioid receptor agonist F 61. en overdosering med morfin vil give dilaterede pupiller F side 12

94 Sygeeksamen Vinter guldsalte anvendes for at modvirke sygdomsprogression ved rheumatoid arthrit R 63. ibuprofen hæmmer cyklooxygenase irreversibelt F 64. morfin bør anvendes med stor forsigtighed ved mistanke om kranielæsion R 65. morfin har samme potens administreret parenteralt og peroralt F 66. paracetamol virker febernedsættende R 67. warfarin hæmmer dannelsen af prothrombin R 68. heparin administreres intramuskulært F 69. streptokinase medfører risiko for antistofdannelse og hermed risiko for nedsat effekt ved senere behandling med streptokinase R 70. heparin passerer placentabarrieren F 71. antikonceptiva af kombinationstypen reducerer risikoen for endometriecancer R 72. behandling med bisphosphonater hæmmer knoglenedbrydning R 73. gonadotropiner (hmg og FSH) er ansvarlige for hæmning af ovulationen efter menopausen F 74. hypoglykæmi er en bivirkning ved glibenclamid behandling R 75. jod hæmmer thyroxinfrigørelsen fra glandula thyreoidea R 76. Addisons sygdom behandles med hydrocortison i kombination med et mineralocorticoid R 77. metformin er kontraindiceret hos patienter med nyreinsufficiens R 78. semisyntetiske androgener har samme ratio mellem androgen og anabol effekt som testosteron 79. prostatahypertrofi kan behandles med α-adrenerge antagonister uden at der opstår ortostatisk hypotension som bivirkning F R 80. streptokokker udvikler let resistens over for gentamycin R % etanol har kraftigere baktericid virkning end 70% etanol F 82. aminoglykosider virker ved en irreversibel hæmning af bakteriers proteinsyntese R 83. cefalosporiner bør gives med forsigtighed til patienter med penicillinallergi R side 13

95 Sygeeksamen Vinter isopropylalkohol har ingen desinficerende virkning på bakteriesporer R 85. tetracykliner er kontraindicerede til børn under 8 år R 86. klorokin opkoncentreres i erythrocytter R 87. giardia lamblia infektioner behandles med metronidazol R 88. meflochin anvendes til malariabehandling R 89. zidovudin giver kun sjældent anledning til resistensudvikling F 90. cisplatin virker udelukkende ved at standse celledelingen i metafasen F 91. doxorubicin er kardiotoksisk R 92. fluoruracil virker ved at hæmme dihydrofolsyrereduktasen F 93. leukovorin er antidot ved overdosering med metotrexat R 94. symptomerne på insulin-induceret hypoglykæmi maskeres ved samtidig administration af adrenerge â-blokkere R 95. den orale absorption af blyforbindelser er større hos børn end hos voksne R 96. fase II reaktioner giver anledning til dannelse af reaktive iltmetabolitter F 97. inhalation af chlor kan medføre lungeødem R 98. metallisk kviksølv kan optages gennem huden R 99. overdosering med ferrosalte ved jernmangelanæmi medfører gastrointestinale blødninger 100. ved indtagelse af ætsende stoffer fremkaldes opkastning for at undgå senere ventrikelperforation R F side 14

96 Hovedeksamen Vinter 2002 ESSAY 1 (45 point) Vejledende pointfordeling (40, 5) Antihypertensiva 1. Redegør for de forskellige stofgrupper, der benyttes til behandling af forhøjet blodtryk. For hver stofgruppe ønskes en kort redegørelse for virkningsmekanismer på såvel cellulært som organ niveau, herunder hæmodynamisk virkemåde og vigtigste bivirkninger. Relevante lægemiddeleksempler skal nævnes og indbyrdes forskelle i disses virkninger beskrives. Svar: Generelt: BT = CO x PR β-adrenerge antagonister: metoprolol (β 1 - selektiv) (propranolol (non-selektiv)) β-adrenerge receptorer er G s koblede 7TM receptorer som ved stimulation aktiverer adenylat cyklase og derved camp produktion og protein kinase A aktivering. I hjertet fører β 1 receptor stimulation til øget Ca-influx og derved øget frekvens og kontraktilitet. I glatte muskelceller fører til β 2 receptor stimulation til muskel relaksation muligvis ved at fosforylere og derved inaktivere myosin light chain kinase. I nyrernes juxtaglomerulære system fører β 1 receptor stimulation til renin sekretion. Den antihypertensive virkning af β-adrenerge antagonister skyldes blokade af β 1 adrenerge receptorer. CO reduceres vedvarende p.g.a. hæmmet hjertekontraktilitet og -frekvens. Den perifere resistans stiger initialt kompensatorisk, men falder igen senere i behandlingen [dog næppe under udgangsniveauet som beskrevet i Katzung]. Mekanismerne bag det sekundære fald i PR kendes ikke. β 1 adrenerg receptor-blokade hæmmer desuden renin sekretionen, hvilket kan medvirke til blodtryksfaldet. Bivirkninger: Bronkokonstriktion hos astmatikere og kronisk obstruktiv lungesygdom (β 2 receptor stimulation fører til bronkodilatation), myokardiedepression, AV-blok, kolde ekstremiteter, søvnforstyrrelser, impotens, seponeringssyndrom og sløring af symptomer på og forværring af hypoglykæmi hos insulinbehandlede diabetikere. Calciumantagonister: verapamil, diltiazem, nifedipin Disse bindes til [L-type] Ca-kanalerne i hjerte og kar og bevirker derved en hæmning af Ca 2+ - influx i cellerne, førende til nedsat frekvens og kontraktilitet. Nifedipin virker mest på karrene (overvejende arteriolerne; fald i PR), mens verapamil især virker på hjertet (fald i CO). Diltiazem både/og. Bivirkninger: Myokardiedepression, A/V blok, [ankel]ødem, svimmelhed, rødme, forstoppelse. Hæmmere af renin-angiotensin-systemet: ACE-hæmmere: Enalapril AT 1 -antagonister: Losartan Angiotensin II (Ang II) receptorer findes i en lang række organer og væv. Der er identificeret to hovedklasser af Ang II receptorer AT 1 og AT 2. De fleste kendte effekter af Ang II sker via AT 1 - side 1

97 Hovedeksamen Vinter 2002 stimulation. AT 1 receptorer er G-protein koblede 7TM receptorer. I karrenes glatte muskel celler fører AT 1 receptor stimulation via G q til fosfolipase C medieret inosotol-trifosfat og diacylglycerol produktion og derved protein kinase C aktivering. AT 1 receptor stimulation kan dog aktivere andre signaltransduktionsveje. Ang II dannes fra Ang I som dannes fra angiotensinogen. Omdannelsen af angiotensinogen katalyseres af renin og omdannelsen af Ang I til Ang II katalyseres af angiotensin converting enzyme (ACE). Til klinisk brug benyttes to principielt forskellige måder til blokade af renin-angiotensinsystemet: ACE-hæmning og AT 1 -receptor blokade. ACE-hæmmere sænker blodtrykket ved at hæmme angiotensin converting enzyme og dermed dannelsen af angiotensin II. Blodtryksfaldet skyldes overvejende et fald i PR. Samtidig hæmmes også nedbrydningen af det vasodilaterende peptid bradykinin, hvilket antageligt bidrager til blodtryksfaldet og giver anledning til bivirkningerne angioødem og hoste. Øvrige bivirkninger: Hypotension, hyperkaliæmi, akut nyresvigt og fosterskader [samt smagspåvirkning og allergiske reaktioner]. Losartan er en specifik antagonist på AT 1 -receptoren. Virker antihypertensivt med fald i perifer modstand ligesom ACE-hæmmerne (har dog ingen effekt på bradykinin) og har samme bivirkninger, bortset fra hoste og angioødem. Diuretika: Thiazider: bendroflumethiazid (Loop-diuretika: furosemid) Thiazider blokerer Na +,Cl - -cotransporteren i nyrernes distale tubuli. Denne transporter sidder i den luminale membran og blokade af denne fører til natriurese og diurese. Den blodtrykssænkende virkning skyldes initialt volumentabet, som medfører en akut reduktion i blodvolumen og dermed cardiac output (CO). Ved længere tids behandling, dvs efter ca 6-8 uger, ses normalisering af CO sideløbende med et fald i perifere resistans. Man kender ikke mekanismen bag denne arterioledilaterende virkning udløst af kronisk thiazid behandling. Loopdiuretika som furosemid der hæmmer Na +,K +,2Cl - -cotransporteren i tykke ascenderende ben af Henles slynge og derved fører til natriurese og diurese har lignende antihypertensive effekter og har derudover en akut vasodilaterende effekt, som især manifesteres i lungekredsløbet. Klinisk bruges loop-diuretika som antihypertensiva stort set kun ved nedsat nyrefunktion. Bivirkninger: Hypokaliæmi, [i sjældne tilfælde hyponatriæmi], hypomagnesæmi (loop diuretika), alkalose, hyperglykæmi, hyperlipidæmi, hyperuricæmi, allergi, impotens. Øvrige stofgrupper: Centrale sympatikushæmmende stoffer: metyldopa, clonidin Metyldopa omdannes i CNS til metylnoradrenalin, som oplagres i noradrenerge granula og frigøres ved nervestimulation. Både metylnoradrenalin og clonidin er α 2 -adrenerge agonister og begge stoffer virker antihypertensivt via stimulation af centrale α 2 adrenerge receptorer, enten præ- eller postsynaptiske. [Clonidin bindes endvidere til imidazolin-receptorer, men betydningen heraf for den antihypertensive effekt er uafklaret]. Stimulation af α 2 -adrenerge receptorer fører via G i -kopling til hæmning af adenylat cyklase og derved nedsat camp produktion. Central α 2 - adrenerg stimulation medfører hæmning af sympatikustonus fra blodtrykscentret i hjernestammen med bevaret baroreceptor kontrol. Således fører central α 2 -adrenerg stimulation side 2

98 Hovedeksamen Vinter 2002 til nedsat sympatikus stimulation af hjerte og blodkar, og blodtryksfaldet skyldes således en reduktion i såvel cardiac output som i den perifere resistans. Fælles bivirkninger: Sedation, mental depression. Desuden leverpåvirkning (metyldopa), mundtørhed og seponeringssyndrom (clonidin) α-adrenerge antagonister: prazosin (α 1 -selektiv) fentolamin (non-selektiv) α 1 -adrenerge receptorer er Gq koblede 7TM receptorer som ved stimulation aktiverer fosfolipase C medieret inositol-trifosfat og diacylglycerol produktion og derved protein kinase C aktivering. I glatte muskelceller fører dette til Ca 2+ -frigørelse og derved kontraktion. Prazosin blokerer kompetitivt postsynaptiske α 1 -receptorer i arterioler og vener, og reducerer derved både den perifere resistans og cardiac output. Bivirkninger: Ortostatisk hypotension, væskeretention. Fentolamin er en non-selektiv α-blokker, som udover α 1 -effekt øger NA-frigørelsen ved blokade af de præsynaptiske α 2 -receptorer. Virker kun antihypertensivt ved hypertension forårsaget af forhøjet konc. af katekolaminer i plasma (fæokromocytom) og fremkalder takykardi. α og β-adrenerge antagonister: Andre vasodilaterende midler: labetalol hydralazin og nitrater. Hydralazin er arterioledilaterende, mens nitraterne både dilaterer arterioler og vener. Rene arterioledilaterende midler fremkalder reflektorisk takykardi og skal derfor kombineres med en beta-blokker. Virkningsmekanismen for hydralazin kendes ikke. Nitraterne virker via dannelse af NO. Generelle bivirkninger: Reflektorisk takykardi, væskeretention, flushing. Hydralazin tillige lupus erythematosus-lignende syndrom. 2. Redegør kort for behandlingsprincipper, herunder valg af stofgruppe ved medikamentel behandling af hypertensio arterialis. Svar: Behandlingsmål: BT niveau under 140/90 mmhg. Hos diabetikere Diastolisk BT på 80 mmhg eller lavere. Valg af stofgruppe: Thiazider, β-adrenerge antagonister (β1 selektive), calcium-antagonister og ACE hæmmere er førstevalgspræparater (AT1-antagonister er ikke førstevalgspræparat, men bruges som alternativ til ACE-hæmmere). Der startes typisk med monoterapi, f.x thiazid eller en β-adrenerg antagonist. Ved utilstrækkelig effekt skiftes til andet præparat. Hvis effekten stadig er utilfredsstillende gives kombinationsbehandling: Fx thiazid + β-adrenerge antagonist; thiazid + ACE-hæmmer. I visse tilfælde kan det være nødvendigt med trestofsbehandling: fx ACE-hæmmer + thiazid + calcium antagonist. Særlige forhold gør sig gældende for patienter med diabetes mellitus og patienter med nedsat nyrefunktion, hvor ACE hæmmere bør indgå i behandlingen. β-adrenerge antagonister bør undgås til patienter med astma/cold. side 3

99 Hovedeksamen Vinter 2002 ESSAY II (35 points) (vejledende pointfordeling: 17, 4, 3, 3, 4, 4) GABA-systemets farmakologi 1. Redegør med stofeksempler for benzodiazepiners og barbituraters molekylære virkningsmekanismer, farmakologiske virkninger, anvendelse og bivirkninger. Benzodiazepiners virkninger skyldes binding til benzodiazepinreceptorer på GABA-A kontrollerede kloridionkanaler i centralnervesystemet, hvorved affiniteten af den vigtige inhibitoriske neurotransmitter GABA (gamma-aminosmørsyre) til GABA-A receptoren øges. GABA-A receptorer er ionotrope receptorer bestående af en kombination af polypeptid subunits [en pentamer, sammensat af alfa-, beta-, gamma-, delta-, epsilon-, pi-, rho-, theta-subunits], der danner en kloridionkanal. Binding af GABA til GABA-A receptorer, medfører influx af kloridioner pga. en øget kanalåbnings-frekvens, førende til neuronal hyperpolarisering (=nedsat excitabilitet), hvilket igen bevirker en nedsat fyringsfrekvens af kritiske neuroner i mange hjerneregioner. Virkningen af barbiturater skyldes binding til et site på GABA-A kontrollerede kloridionkanaler. Ved lave barbiturat koncentrationer potenseres GABA s binding til GABA-A receptorer i lighed med benzodiazepiner, dog skyldes den potenserende virkning en forlænget varighed af kloridionkanalens åbning. Ved høje barbituratkoncentrationer kan barbiturater direkte øge kloridinflux uafhængig af tilstedeværelsen af GABA. Farmakologiske virkninger: Benzodiazepiner og barbiturater virker antikonvulsivt, anxiolytisk, sedativt/hypnotisk, muskelrelaxerende (=spasmolytisk) og anæstetisk [fuld anæstesi kan dog kun opnås med barbiturater]. Anvendelse: A) Benzodiazepiner anvendes som anxiolytika (diazepam, [oxazepam]) ved angsttilstande, til sedation før medicinske og kirurgiske procedurer (diazepam), som antiepileptika ved status epilepticus og ved forgiftningsinducerede kramper (diazepam) og også som profylaktisk antiepileptisk behandling (andre benzodiazepiner end diazepam), som hypnotika ved søvnproblemer (nitrazepam), som komponent i en balanceret anæstesi (diazepam, [midazolam]), til alkohol-abstinensbehandling (diazepam) og som spasmolytika ved spasticitet (diazepam). B) Barbiturater anvendes som antiepileptika ved status epilepticus og ved forgiftningsinducerede kramper (phenobarbital) og også som profylaktisk antiepileptisk behandling (phenobarbital), som komponent i en balanceret anæstesi (tiopental), [til alkohol-abstinensbehandling (phenobarbital)]. Bivirkninger: respirationsdepression (særligt et problem hos patienter med lungelidelse), kardiovaskulær depression (især hos patienter med påvirket hjertekredsløbsfunktion), sedation, amnesi, svimmelhed, i højere doser usikker motorik og bevidsthedssvækkelse stigende til konfusion. Ved kronisk behandling kan der udvikles tolerance. Ved pludselig seponering kan ses abstinenssymptomer varierende fra anspændthed til epileptiske kramper. Hos disponerede patienter ses side 4

100 Hovedeksamen Vinter 2002 eufori, der kan føre til misbrug med psykisk og fysisk afhængighed (sjældent ved barbiturater). 2. Angiv benzodiazepiners interaktioner. Interaktioner: Benzodiazepiner virker synergistisk med hensyn til den CNSdeprimerende (=sederende og respirationsdeprimerende) virkning af opioider, alkohol, barbiturater, antihistaminer, antipsykotika, antiepileptika, hypnotika, [antihypertensiva, tricykliske antidepressiva; Cimetidin fordobler halveringstid for diazepam]. 3. Beskriv kort behandlingen af overdosering med benzodiazepiner. Flumazenil [i.v.] i kombination med adækvat monitorering og understøttelse af respiration. Opretholdelse af plasmavolumen, nyrefunktion og cardiovaskulær funktion. [Evt. dopamin for at opretholde renal bloodflow og hæmodialyse for at øge elimination.] 4. Angiv farmakologisk virkning, virkningsmekanisme og administrationsmåde for baclofen. Baclofen virker antispastisk/muskelrelakserende via binding til GABA-B receptorer, hvor baclofen virker som agonist. [Aktivering af GABA-B receptorer fremkalder hyperpolarisering i medulla spinalis og i hjernen, der menes at føre til nedsat frigivelse af excitatoriske neurotransmitter]. Baclofen administreres peroralt, intrathecalt [og parenteralt]. 5. Sammenlign zolpidem med benzodiazepiner med hensyn til virkningsmekanisme og anvendelse. Zolpidem er et hurtigtvirkende hypnotikum med en kort halveringstid [1,5-3,5 timer]. Stoffet er i modsætning til benzodiazepiner selektivt for en enkelt benzodiazepinreceptor-subtype [GABA-A receptorer, der indeholder α1-subunits; Katzung taler om BZ-1]. I lighed med benzodiazepiner øger stoffet affiniteten af GABA-A receptoren for GABA, resulterende i øget neuronal inhibition af relevante CNS-neuroner. I modsætning til benzodiazepiner er zolpidem pga. sin selektivitet næsten uden muskelrelakserende og antikonvulsiv effekt [da disse funktioner ikke medieres af GABA-A receptorer, der indeholder α1-subunits]. 6. Redegør for, hvorledes tiopentals fordeling og elimination bestemmer stoffets anæstetiske anslagstid og virkningsvarighed. Tiopental anvendes som induktionsmiddel ved universel anæstesi. Pga stoffets høje lipidopløselighed passerer det hurtigt over blod-hjerne barrieren. I kombination med den relativt høje cerebrale perfusionsandel medfører dette, at ligevægt mellem koncentrationer i blod og hjernevæv (og anæstesi) kan opnås i løbet af sek. I de følgende minutter indtræder redistribution (flerkompartment) med hurtig diffusion ud af hjernen samtidigt med progredierende diffusion ind i muskler og fedtvæv. Når koncentrationen i hjernen efter 4-5 min er faldet under en vis grænse, vågner patienten. Tiopental metaboliseres i leveren og har relativt lang halveringstid [12-16% pr. time]. side 5

101 Hovedeksamen Vinter 2002 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv hvorledes den perorale biotilgængelighed af et lægemiddel kan bestemmes. Svar: AUC bestemmes for hhv. i.v.- og p.o.-administration. F = AUCp.o./AUCi.v 2. Angiv forskellen på fase 1 og fase 2 undersøgelser af ny potentielle lægemidler. Svar: I fase 1 undersøgelser gives stoffet til et lille antal raske frivillige forsøgspersoner for at vurdere farmakokinetikken og eventuelle bivirkninger. I fase 2 undersøgelser prøves stoffets kliniske/terapeutiske effekt på et mindre antal patienter med den relevante lidelse som stoffet forventes anvendt på. 3. Blod/gas fordelingskoefficienten er for halotan (2,3), for isofluran (1,4) og for sevofluran (0,7). Redegør for betydningen af fordelings-koefficienten for anæstesiforløbet, samt hvilket af de tre farmaka, der giver den hurtigste anæstesiindledning når stofferne gives i ækvipotent dosering. Svar: Fordelingskoefficienten har betydning for det relative fordelingsrum. Koncentrationsstigningen i CNS bliver hurtigere jo lavere fordelingskoefficient, og derfor opnås den tilstrækkelige anæstetiske koncentration i CNS hurtigere for sevofluran end for halotan og isofluran. Ud fra fordelingskoefficienten er sevofluran derfor det anæstesimiddel, der giver den hurtigste indledning og opvågning. 4. Angiv med stofeksempler virkningsmekanismerne for laksantia. Svar: Der findes 3 grupper af laksantia: Irriterende (fx bisakodyl), rumopfyldende (laktulose, magnesiumoxid) og blødgørende [parafinolie, natriumdioktyl sulfosuccinat, natriumlaurylsulfoacetat]. Irriterende laksantia øger intestinal motilitet via lokalirriterende effekt. Rumopfyldende laksantia udvider tarmlumen og stimulerer dermed den peristaltiske aktivitet. Dette sker ved at trække vand ud i tarmlumen ved osmose. Blødgørende laksantia gør afføringen mere blød og letter dermed tarmpassagen. 5. Angiv tre forskellige administrationsmåder for svampemidler og giv et eksempel til hver. Svar: Mikonazol administreres lokalt; griseofulvin administreres systemisk (peroralt); amfotericin B administreres systemisk (i.v.) [og lokalt i mave-tarm kanalen]; nystatin administreres lokalt. 6. En depressiv patient, der har forsøgt at suicidere ved at indtage en overdosis af tricykliske antidepressiva, indbringes på hospitalet. Hvilke symptomer kan en sådan overdosis give? Svar. Hjertesymptomer inkl. arytmier og ledningsforstyrrelser, koma, respiratorisk depression, kramper, delirium, temperaturforhøjelse, tarm- og blæreatoni. 7. Angiv behandlingen af en digoxin-forgiftning. Svar: Ophør med digoxinbehandling, elektrolytstatus korrigeres, hjertemonitorering. I alvorligere tilfælde og ved hypokaliæmi indgives kalium parenteralt, evt. antiarrytmika og antidigitalis-fab. 8. Beskriv clomifens virkningsmekanisme og anvendelse. Svar: Clomifen er en partiel østrogenreceptor agonist, der ved en negativ feed-back mekanisme (hæmning af østradiols binding til receptorer) kan øge FSH/LH frigørelsen. Dette bruges til at fremkalde ægløsning ved anovulation. side 6

102 Hovedeksamen Vinter Beskriv propyltiouracils virkningsmekanisme. Svar: Propyltiouracil hæmmer peroxidaseaktiviteten i glandula tyreoidea hvorved iodids oxidation hæmmes. Derudover hæmmes koblingen af iodtyrosin til MIT og DIT. Endelig hæmmes den perifere dejodering af T4 til T Angiv hvorledes en cyanidforgiftning behandles. Svar: Pt. dekontamineres, vask og evt. opkastning. Vitale funktioner understøttes (resp., kredsløb, væskebalance, acidosen korrigeres). Forgiftningen behandles med methæmoglobindannere [inhalation af amylnitrit], ilt og thiosulfat [hydroxocobalamin i.v.]. side 7

103 Hovedeksamen Vinter 2002 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. Et lægemiddel administreres til to forsøgspersoner, O.J. og A.F. i eksperimentelt øjemed. Lægemidlet indgives med 500 mg 3 gange i døgnet peroralt. Der udtages blodprøver hver 4. time. Forsøgspersonernes plasmakurveforløb er angivet i ovenstående figur. Forskellen i kurveforløbene skyldes at: 1. lægemidlets totale clearance hos A.F. er større end hos O.J. F 2. lægemidlets tilsyneladende fordelingsrum hos A.F. er større end hos O.J. R 3. lægemidlets biotilgængelighed hos O.J. er større end hos A.F. F 4. genetisk polymorfi ved metabolisering af warfarin er uden klinisk betydning F 5. tilsættes en kompetitiv antagonist til et ligand-receptor system parallelforskydes log dosis-responskurven mod højre 6. hvis et lægemiddel er genstand for enterohepatisk kredsløb forkortes halveringstiden 7. digoxins tilsyneladende fordelingsrum er 440 liter pr. 70 kg legemsvægt. Dette indebærer, at der må være områder i legemet, hvor koncentrationen er lavere end i plasma 8. elimination af lægemidler, der udelukkende udskilles ved glomerulær filtration, følger altid 1. ordens kinetik R F F R 9. salmeterol er en antagonist overfor adrenerge ß2-receptorer F 10. ipratropium hæmmer bronkiekonstriktion hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (COLD) R side 8

104 Hovedeksamen Vinter aktivering af dopaminerge D1-receptorer medfører renal vasodilatation R 12. atropin er indiceret ved fosfostigminforgiftning R 13. biperiden passerer let blod-hjernebarrieren R 14. i behandlingen af glaukom modvirker pilokarpin effekten af timolol F 15. kokain virker ved at bindes til en postsynaptisk receptor F 16. nikotin virker initialt gangliestimulerende R 17. pindolol er en partiel β-adrenerg receptoragonist R 18. propranolol er kontraindiceret til patienter med Raynauds sygdom R 19. timolol virker ved at øger afløbet af kammervæsken F 20. hypomagnesiæmi øger risikoen for hjertearytmier ved digoxin-behandling R 21. metoprolol er kontraindiceret ved angina pectoris F 22. akut seponering af propranolol kan forværre en anstrengelsesudløst angina pectoris R 23. ved normal nyrefunktion opnås steady-state plasmakoncentrationen for digoxin i løbet af 2-3 dage F 24. lidokain blokerer både aktive og inaktiverede natrium-kanaler R 25. digoxin anvendes i behandlingen af atrieflagren og -flimren R 26. spironolakton er førstevalgspræparat ved behandling af ascites ved levercirrhose R 27. bendroflumetiazid forebygger dannelsen af calcium-holdige nyresten R 28. furosemid virker antidiuretisk ved diabetes insipidus F 29. furosemid nedsætter både nyrernes koncentrerings- og fortyndingsevne R 30. kaliumtabet ved behandling med loop-diuretika skyldes hæmning af K + - reabsorptionen i Henles slynge F 31. amilorid blokerer Na-kanaler i samlerørene R 32. lithium er en vasopressin V2-receptorantagonist F 33. serotonin receptor agonister anvendes i behandlingen af migræneanfald R side 9

105 Hovedeksamen Vinter acetylcystein er førstevalgspræparat ved tør hoste F 35. anvendelsen af noskapin begrænses af dets respirationsdeprimerende effekt F 36. behandling af astmapatienter med teofyllin kan medføre kardiale bivirkninger R 37. beklometason administreres som inhalation R 38. cyklizin virker profylaktisk mod astmaanfald F 39. kvalme er en bivirkning ved behandling med mepyramin F 40. salmeterol har en længerevarende bronkodilaterende effekt end terbutalin R 41. omeprazol skal aktiveres i surt miljø for at kunne hæmme protonpumpen R 42. biperiden er kontraindiceret ved medikamentelt induceret parkinsonisme F 43. bromocriptin kan udløse et parkinson-lignende syndrom F 44. carbamazepin er indiceret ved behandling af status epilepticus F 45. effekten af disulfiram beror på hæmmet nedbrydning af acetaldehyd R 46. efter langtidsbehandling med carbamazepin og warfarin er der øget tromboserisiko ved seponering af carbamazepin F 47. konfusion er en bivirkning ved behandling med levodopa R 48. valproat benyttes til behandling af generaliseret epilepsi R 49. depolariserende neuromuskulært blokerende stoffer kan forårsage muskelsmerter R 50. lokalanalgetika virker kraftigere smertedæmpende i inflammeret væv end i normalt væv F 51. MAC er et mål for gasanæstetikas maksimale virkning F 52. sevofluran virker bronkokontraherende F 53. agranulocytose er en bivirkning ved behandling med olanzapin F 54. fluoxetin virker sederende F 55. tricykliske antidepressiva anvendes ved behandling af kroniske smertetilstande R 56. NSAID med selektivitet for COX-2 har færre gastrointestinale bivirkninger end NSAID, der uselektiv hæmmer både COX-1 og 2 R side 10

106 Hovedeksamen Vinter acetylsalicylsyre er kontraindiceret hos patienter i warfarinbehandling R 58. acetylsalicylsyre hæmmer dannelsen af leukotriener F 59. acetylsalicylsyres antitrombotiske effekt opnås ved doser, som er væsentligt lavere end analgetiske doser R 60. allopurinol virker urikosurisk (øger nyrernes urinsyreudskillelse) F 61. behandling med glukokortikoider medfører nedsat leukotrien-syntese R 62. kodeins hostedæmpende effekt beror på en nedsættelse af luftvejssekretets viskositet F 63. metadon har stort set samme potens ved oral og parenteral administration R 64. den antirheumatiske effekt af penicillamin opnås efter en latenstid på 3-4 dage F 65. morfin har ingen aktive metabolitter F 66. paracetamol er kontraindiceret til patienter med intolerance overfor acetylsalicylsyre F 67. petidin har mindre biotilgængelighed end morfin F 68. ved akutte anfald af arthritis urica er allopurinol førstevalgspræparat F 69. metotrexat anvendes ved behandling af rheumatoid arthrit R 70. warfarin aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin F 71. acetylsalicylsyre modvirker trombedannelse R 72. β 2 -agonister modvirker oxytocin induceret ve-storm. R 73. beklometason er kontraindiceret hos astmapatienter med ulcus ventriculi F 74. desmopressin har ingen karkontraherende virkning R 75. glukagon er indiceret ved insulinoverdosering R 76. hormonel antikonception med kombinationspræparater nedsætter risikoen for dyb venetrombose F 77. høje doser ethinylestradiol er effektivt som postkoital kontraception R 78. mifepriston er en progesteronreceptor agonist F 79. tamoxifen har antiøstrogen virkning R side 11

107 Hovedeksamen Vinter aminoglykosiders toksicitet øges ved behandling med én stor frem for flere små daglige doser 81. alkoholindtagelse fremkalder en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol F R 82. ampicillin er penicillinaseresistent. F 83. der er forøget risiko for udvikling af høreskader ved samtidig behandling med furosemid og gentamycin R 84. erythromycin forstærker virkningen af en kompetitiv neuromuskulær blokade F 85. nefrotoksicitet er en bivirkning ved behandling med erythromycin F 86. retinopati er en bivirkning ved langvarig behandling med chloroquin R 87. aciclovir modvirker retrovirus infektioner F 88. chloroquin opkoncentreres i erythrocytter R 89. niklosamid er effektiv mod alle former for infestationer med bændelorm R 90. zidovudin hæmmer replikationen af HIV R 91. azatioprin virker immunstimulerende F 92. cisplatin har selektiv toksicitet overfor cancerceller F 93. fluoruracil hæmmer purinsyntesen F 94. metotrexat hæmmer både DNA og RNA syntesen R 95. tetracykliners absorption fra mave-tarmkanalen nedsættes ved indgift af di- og trivalente metalioner 96. thiazidbehandling kan udløse lithiumforgiftning hos patienter i profylaktisk lithiumbehandling R R 97. akut jernforgiftning behandles med natriumedetat (EDTA) F 98. forgiftning med grøn fluesvamp er dødelig indenfor 24 timer F 99. kemisk lungebetændelse er hyppigste komplikation efter indtagelse af lampeolie R 100. ved forgiftning med stoffer, der udviser enterohepatisk kredsløb, er gentagen indgift af aktivt kul indiceret R side 12

108 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk Antireumatika ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 26, 6, 8) 1. Redegør for mulige virkningsmekanismer og vigtigste bivirkninger ved anvendelsen af antiinflammatoriske stoffer - såvel nonsteroide (NSAID) som steroide - ved reumatoid artrit. Reumatoid artrit er en gigtlidelse, som er karakteriseret ved inflammation i de afficerede led. Virkningsmekanisme: NSAID - acetylsalicylsyre (ASA), ibuprofen - hæmmer syntesen af prostaglandiner ved at hæmme enzymet cyklooxygenase (COX). Enzymet hæmmes irreversibelt af ASA. Der findes perifert to typer COX (COX-1 og COX-2). COX-1 udtrykkes konstitutivt. COX-2 udtrykkes overvejende under patologiske forhold som fx inflammation og menes at have et betydeligt ansvar for prostaglandinsyntesen her. [De her nævnte NSAID har alle større affinitet for COX-1 end for COX-2, hvilket måske forklarer, at der, især for ASAs vedkommende, skal bruges større doser for at få optimal antiinflammatorisk effekt.] Visse prostaglandiner er mediatorer ved den inflammatoriske proces, og hæmning af deres syntese ud fra arakidonsyre kan bl.a. delvis forklare NSAIDs hæmning af migrationen af fagocytter [polymorfkærnede leukocytter og monocyt/makrofager] ind i det inflammerede område, [NSAIDs hæmning af dannelsen af HETE bidrager hertil]. [COX-hæmning er næppe hele årsagen til den antiinflammatoriske effekt, som for ASA og salicylsyre muligvis tillige skyldes hæmning af frigørelsen af transskriptionsfaktoren NF-kappaB.] Glukokortikoider virker ved binding til cytoplasmatiske receptorer, [steroid-receptorkomplekset migrerer til nucleus og "reagerer" med DNA] -> transskription og proteinsyntese. Den antiinflammatoriske effekt skyldes (bl.a.) dannelse og mobilisering af lipocortin, som indirekte hæmmer fosfolipase A 2 (PLA 2 ), hvilket resulterer i nedsat syntese af alle former for eicosanoider (både cyklooxygenase- og lipoxygenaseprodukter, som for en dels vedkommende er inflammatoriske mediatorer). Alene dette kan forklare glukokortikoidernes større effektivitet sammenlignet med NSAID. Et væsentligt bidrag til den antiinflammatoriske effekt er hæmning af induktion/opregulering af COX-2 -> yderligere hæmmet prostaglandinsyntese, [induktion af lipoxygenase og NOsyntase hæmmes ligeledes]. Effekt på blodbilledet: nedsat antal cirkulerende lymfocytter, monocytter, eosinofile og basofile granulocytter, øget antal neutrofile. - Hæmmet funktion/reaktivitet af leukocytter, incl. macrofager [det er ikke afklaret, i hvilken udstrækning de molekylære mekanismer er ansvarlige for dette]. Under alle omstændigheder vil en hæmmet disposition og funktion af inflammatorisk kompetente celler være et vigtigt bidrag til den antiinflammatoriske effekt. Vigtigste bivirkninger: NSAID kan fremkalde smerter i epigastriet og øget blodtab med fæces, efter langvarig behandling med risiko for udvikling af ulcussygdommen. Mekanismen er dels en lokalirriterende effekt på ventrikelslimhinden [bl.a. p.g.a. akkumulering i epitelet], dels en systemisk effekt på grund af hæmning af syntesen af prostaglandiner, som har en beskyttende virkning på ventrikelslimhinden [ved øgning af bikarbonat og mucinsekretion samt gennemblødning i ventrikelvæggen]. side 1

109 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk NSAIDs hæmning af syntesen af tromboxan i blodpladerne medfører en øget blødningstid, en langvarig effekt for ASA pga. den irreversible hæmning af COX. Intolerance overfor NSAID med symptomer som urtikaria eller astma skyldes antagelig, at COX-hæmningen medfører øget substratmængde (arakidonsyre) for enzymet lipoxygenase og hermed øget syntese af leukotriener. Hos patienter med nedsat nyrefunktion nedsætter NSAID den renale gennemblødning og kan udløse akut nyresvigt ved hæmning af den renale prostaglandinsyntese. NSAID kan generelt forårsage væskeretention på grund af den nedsatte nyrefunktion, antagelig pga. hæmmet renal prostaglandinsyntese. NSAIDs bivirkninger systemisk på ventriklen, på blødningstiden og nyrefunktionen er en konsekvens af hæmning af COX-1, [nyrefunktion dog tillige COX-2]. NSAID med større affinitet for COX-2 end COX-1 har færre bivirkninger ved terapeutisk/antiinflammatorisk dosering, [men medfører muligvis en risiko for kardiovaskulære bivirkninger hos disponerede]. ASA kan ved højdosis/overdosering forårsage salicylisme, fx tinnitus. Glukokortikoiders bivirkninger er sjældent et problem ved kortvarig systemisk behandling (dage) og ved lokal (intraartikulær) behandling. Langvarig behandling (uger til måneder) giver anledning til mange, ofte alvorlige bivirkninger [afhængig af dosis og præparat]. Bivirkningerne er en forstærkning af de fysiologiske effekter (metaboliske og suppression af den endogene hormonregulation) og forlængelse af farmakologiske effekter (fx nedsat immunforsvar). Ex: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Osteoporose. Væksthæmning hos børn. Hæmmet sårheling. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen, hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. Ved glukokortikoider med mineralokortikoid effekt [hydrocortison] er der risiko for ødem og hypertension. 2. De såkaldte sygdomsmodificerende antireumatiske midler eller langsomt virkende antireumatiske midler anvendes i stigende omfang og tidligt i sygdomsforløbet. Således har internationale undersøgelser vist at 90% af patienterne med reumatoid arthritis i farmakologisk behandling får disse stoffer. A. Angiv navne på sygdomsmodificerende antireumatiske midler. Metotrexat, cyklofosfamid, azatioprin, chloroquin, guldsalte, penicillamin. B. Cytokiner, bl.a. TNF-á (tumor necrosis factor alpha), spiller en vigtig rolle i den inflammatoriske proces, og der er derfor foreløbigt udviklet to anti-tnf-á lægemidler (infliximab og etanercept). Redegør for virkningsprincipper for disse typer lægemidler. 1) Monoklonale antistoffer rettet mod TNF-á. 2) Rekombinerede proteiner der består af fragmenter af TNF-á-receptorer og som derfor kan binde TNF-á. side 2

110 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk 3. Redegør for behandlingen af arthritis urica - såvel akut som kronisk. Ved arthritis urica foreligger der en forstyrrelse i purinstofskiftet førende til forhøjet serumurinsyrekoncentration. Det akutte anfald består i ledinflammation, der skyldes udfældning af uratkrystaller i synovialis. Den indledende behandling er antiinflammatorisk, med en NSAID [fx ibuprofen, indometacin] (ikke ASA), og er altså kun symptomatisk. Virkningsmekanismen er beskrevet i sp. 1. Efterfølgende behandles med sigte på en reduktion af urinsyrekoncentrationen i blodet, enten med probenecid (urikosurisk) eller allopurinol, hvorved risikoen for uratudfældning i leddene nedsættes. Probenecid øger den renale udskillelse af urinsyre ved hæmning af reabsorptionen af urinsyre i de proksimale tubuli. Allopurinol hæmmer urinsyresyntesen ved at hæmme enzymet xantinoxidase, der katalyserer omdannelsen af hypoxantin til xantin og xantin til urinsyre. Både hypoxantin og xantin er mere vandopløselige end urinsyre og udskilles hurtigt renalt. Hos patienter med nedsat nyrefunktion bør probenecid ikke benyttes pga. risikoen for udfældning af uratkrystaller i nyrerne. Denne risiko kan hos andre reduceres ved sikring af stor diurese og alkalinisering af urinen. [Der kan ikke gives andre retningslinier for præparatvalg, men allopurinol anvendes nu i langt større grad end probenecid.] Fortsat behandling med probenecid eller allopurinol kan være aktuelt hos patienter med flere tilbagefald. side 3

111 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk ESSAY II (30 points) (vejledende pointfordeling: 20, 3, 2, 5) Medikamentel behandling ved angina pectoris 1. Angiv med eksempler en inddeling af lægemidler som benyttes til behandling af anstrengelsesudløst angina pectoris. Redegør for virkningsmekanismer, anvendelser og bivirkninger. NITRATER: nitroglycerin, isosorbidmononitrat â-receptorblokkere: propranolol, metoprolol CALCIUMANTAGONISTER: verapamil, nifedipin, diltiazem, amlodipin Virkningsmekanismer: Angina pectoris smerterne udløses af fysisk [og psykisk] anstrengelse hos patienter med forsnævrede koronararterier. Under anstrengelse øges hjertets arbejde hvilket medfører en stigning i hjertets iltbehov som ikke kan honoreres af den insufficiente koronargennemblødning. Herved opstår en reversibel myokardieiskæmi med ophobning af metabolitter som udløser brystsmerterne. Ved at nedsætte hjertets arbejde og hermed dets iltbehov tåler patienten større anstrengelse før der udløses smerter. Dette er princippet for den medikamentelle behandling med nitrater, â-blokkere og calcium antagonister. Nitrater omdannes til NO, som medfører vasodilatation. Ved lave doser ses venedilatation, hvilket medfører nedsat preload (nedsat kardielt fyldningstryk). Ved højere doser ses desuden arteriel vasodilatation, hvorved afterload reduceres. Reduktionen af det slutdiastoliske fyldningstryk nedsætter hjertets arbejde og hermed myokardiets iltbehov. Den terapeutiske effekt modvirkes i nogen grad af nitrat-induceret arteriel hypotension, som reflektorisk øger den sympatiske tonus på hjertet og deraf følgende takykardi og øget kontraktionskraft. De længere virkende nitratpræparater medfører toleranceudvikling som antages at kunne reverteres under en daglig behandlingspause. Â-blokkere blokerer hjertets β 1 -adrenoceptorer og udløser herved en negativ kronotrop og inotrop virkning, hvilket reducerer hjertets arbejde og dermed dets iltbehov. En nedsættelse af blodtrykket medvirker også til at nedsætte hjertets arbejde. Den nedsatte hjertefrekvens medfører en forlængelse af diastolen og dermed bedre myokardiel perfusion. Den terapeutiske effekt modvirkes noget ved en stigning i slutdiastolisk fyldningstryk fremkaldt af den nedsatte hjertefrekvens og kontraktilitet [- samt ved en reflektorisk forbigående øget perifer modstand i begyndelsen af behandlingen]. Calciumantagonister blokerer calciumkanaler i plasmamembranen og dermed influks af Ca 2+ i hjerte (verapamil, diltiazem) og kar (nifedipin, diltiazem). Herved nedsættes hjertets kontraktilitet og frekvens samt den perifere karmodstand. Disse virkninger reducerer hjertets arbejde og iltbehov. side 4

112 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk Bivirkninger: Nitroglycerins bivirkninger er reflektorisk takykardi, ortostatisk hypotension [p.g.a. venedilatation] resulterende i svimmelhed og synkope, hovedpine [pga. arteriedilatation], methæmoglobinæmi. â-blokkere: I hjertet ses negativ kronotrop, dromotrop og inotrop virkning, som kan udløse bradykardi, overledningsforstyrrelser (AV-blok) og forværre hjerteinsufficiens (β 1 - adrenoceptor blokade). Lunger: Bronkokonstriktion (β 2 -adrenoceptor blokade) hos astmapatienter og patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom. Perifere kredsløb: Vasokonstriktion med forværring af Mb. Raynaud og perifer arteriel insufficiens. Skyldes nedsat minutvolumen samt blokering af vasodilatoriske β 2 - adrenoceptorer i perifere kar. Hæmmer desuden reninfrigørelse og giver ændring af plasmatriglycerider: nedsat HDL kolesterol. Hypoglykæmisymptomer ved insulinbehandlet diabetes mellitus kan maskeres, og modregulationen hæmmes. CNS: Sedation, søvnforstyrrelser, depression, impotens. Calciumantagonister: Nedsat Ca 2+ - influks i hjertet medfører kardiale bivirkninger (verapamil, [diltiazem]), som nævnt under â-blokkere. Nedsat influks i kar kan medføre hypotension og evt. kompensatorisk takykardi som især ses ved nifedipin. Herudover kan visse Ca 2+ -antagonister give flushing, ankelødem og obstipation. 2. En 42-årig mand har angina pectoris anfald flere gange ugentligt i forbindelse med fysisk anstrengelse. Redegør for behandlingsprincipper og administrationsmåde. Profylaktisk behandling med â-blokkere eller calciumantagonister - tages som tabletter. [Kombination kan anvendes med forsigtighed. Nitrater med protraheret virkning, inklusiv isosorbiddinitrat, eller plastre viser mindre pålidelig effekt samt evt. tolerance udvikling]. Nitroglycerin anvendes som anfaldskuperende behandling, og tages som sublinguale tabletter for at undgå first-pass metabolisering. 3. Efter 6 måneder har patienten udviklet bronkial astma efter en infektion. Beskriv konsekvenserne for behandlingen af hans angina pectoris? Undgå â-blokkere. Også selektive β 1 -adrenoceptor antagonister (metoprolol) har en vis β 2 -adrenoceptor antagonistisk virkning som vanskeliggør en effektiv behandling af astma. Anvend calcium antagonister profylaktisk og nitroglycerin som anfaldskuperende behandling. 4. Senere indlægges patienten med myokardieinfarkt med atrieflimren uden tegn på hjerteinsufficiens. Patienten holdes smertefri med morfika under passende hensyntagen til morfikas respirationsdeprimerende virkning. Beskriv, under fortsat hensyntagen til patientens astma, de behandlinger som sigter mod såvel tromboseproblematikken som hjertearytmien. Tromber opløses ved fibrinolytisk behandling med streptokinase [evt. vævsplasminogenaktivator = t-pa] som aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin. side 5

113 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk Gendannelse/nydannelse af tromber hæmmes med antitrombotika, det vil sige acetylsalicylsyre i lav dosering eller heparin givet i.v. Acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed som tromboseforebyggende middel hos den astmatiske patient - intolerance kan udløse astmaanfald. Hjertearytmien kan behandles med verapamil eller amiodaron som hæmmer overledning i AV-knuden. Overledningen af de mange impulser fra atriet til ventriklen vil herved reduceres. Hermed reduceres ventrikelfrekvensen, hjertets minutvolumen bedres, og iltbehovet reduceres. Arytmien kan evt. konverteres til normal sinusrytme af amiodaron. â-blokkere [inklusiv sotalol] bør ikke anvendes til den astmatiske patient (se pkt. 3). [DC konvertering med eller uden anvendelse af farmaka er også en mulighed]. side 6

114 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk ESSAY III (10 points) Muskelrelaksantia 1. Angiv med stofeksempler de to hovedgrupper af neuromuskulært blokerende lægemidler, beskriv virkningsmekanismen for begge og redegør med stofeksempel for i hvilket omfang den neuromuskulære blokade kan ophæves medikamentelt, og i så fald hvordan. Neuromuskulære blokkere opdeles i depolariserende og ikke-depolariserende relaksantia. Via forskellige mekanismer opnås en hæmning af den neuromuskulære transmission medførende en paralyse af tværstribet muskulatur. Relaksantia fra begge grupper virker postganglionært ved binding til nikotine acetylkolinreceptorer. Depolariserende blokkere (suxameton) er agonister, der simulerer virkningen af acetylkolin: Den neuromuskulære endeplade depolariseres, men p.g.a. nedsat metabolisering af suxameton i forhold til acetylkolin forlænges tiden til repolarisering. Dette afspejles i en hurtigt indsættende, generaliseret, ukoordineret kontraktion af muskler (twitch) efterfulgt af en 2 10 min varende relaksation. [Mekanismen antages at bero på at hurtige spændingsfølsome Na + - kanaler i muskelfibre bliver refraktære p.g.a. manglende repolarisering]. Ikkedepolariserende blokkere (atracurium, vecuronium) er kompetitive acetylkolinantagonister. De virker derfor ved at forhindre acetylcholin i at aktivere den nicotine acetylcholin receptor i den neuromuskulære endeplade. Acetylkolinesterasehæmmere (neostigmin) anvendes til at fremskynde ophævelsen (revertere) af virkningen af non-depolariserende relaksantia. Ved hæmning af nedbrydningen af acetylkolin øges mængden af acetylkolin i synapsekløften i forhold til blokkeren. Da acetylkolinesterasehæmmere generelt hæmmer nedbrydningen af acetylkolin, og da acetylkolin virker både på nikotine og muskarine receptorer, gives der samtidig en muskarin receptor antagonist for at modvirke perifere muskarine virkninger. Man kan ikke ophæve neuromuskulær blokade fremkaldt med suxameton. Hvis man kombinerer suxameton med en acetylcholinestereasehæmmere, vil man tværtimod forstærke den neuromuskulære blokade, da begge typer farmaka er nikotine receptoragonister. side 7

115 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Redegør kort for morfins påvirkning af respirationen. Svar: Morfin virker respirationsdeprimerende, primært ved via aktivering af opioid-receptorer i respirationscentret [lokaliseret i hjernestammen] at nedsætte dets følsomhed for CO 2 -tensionen i blodet. [I øvrigt deprimeres alle kontrollerende funktioner i respirationscentret, bl.a. tidalvolumen og respirationsfrekvens.] Den hostestillende effekt kan bidrage til respirationsdepressionen, idet sekretophobning kan vanskeliggøre respirationen. Endelig kan morfin frigøre histamin, hvilket hos astmatikere medfører risiko for bronkokonstriktion. 2. Antipsykotika påvirker en række receptorer. Angiv disse receptorer og angiv en bivirkning for hver af dem. Svar: Dopaminerge - akathisi, muskarine - mundtørhed, adrenerge - ortostatisk hypotension, histaminerge - sedation, serotonerge -søvnforstyrrelser. 3. Angiv de typer af lægemidler, gerne i form af eksempler, der ikke er syreneutraliserende eller syreproduktionshæmmende, og som kan anvendes ved behandling af ulcus ventriculi og ulcus duodeni. Svar: Antibiotika til eradikering af helicobacter pylori, slimhindebeskyttende midler (sukralfat, vismutsalte, prostaglandiner). 4. En patient behandles ved en fejl med en kombination af en MAO-hæmmer og fluoxetin. Angiv hvilke bivirkninger der er sandsynlige, og redegør for hvad de skyldes? Svar: Der er stor risiko for udvikling af et serotoninsyndrom, der skyldes at de to inaktiveringsveje (deaminering af serotonin med MAO og genoptagelse af frigjort serotonin med serotonintransporteren) begge hæmmes. [Serotoninsyndromet inkluderer hyperthermi, muskelstivhed og myoklone kramper.] 5. Beskriv rationalet bag kombinationsbehandling med forskellige antihypertensive stoffer, samt angiv eksempler herpå. 1) Synergistisk effekt p.g.a. forskellige angrebspunkter/virkningsmekanismer. 2) Færre bivirkninger, da der kan benyttes lave doser af de enkelte stoffer. 3) Visse bivirkninger/modkompensationer kan udtitreres. Eksempler: 1: Vasodilaterende midler + â-blokker (modvirker reflektorisk takykardi og reflektorisk vasokonstriktion) 2: Diuretika + hæmmere af renin-systemet (modvirker aktivering af RAA-systemet) 3: De fleste antihypertensiva+ diuretika (modvirker væskeretention) 6. Angiv hvad de enkelte symboler i van Rossums formel: C ss = ( D F t½)/( τ V d 1n2) dækker over. Svar: Css = steady state koncentrationen af lægemidlet, D = dosis, F = biotilgængelighed, τ = doseringsinterval, Vd = fordelingsrummet, t½ = halveringstid. side 8

116 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk 7. Forklar hvorfor neostigmin og ikke fysostigmin anvendes ved behandling af myastenia gravis. Svar: Begge er acetylkolinesterase hæmmere, men mens fysostigmin også hæmmer hjernens acetylkolinesterase med risiko for kramper og koma [fordi det er en tertiær amin som går over BBB] vil neostigmin hovedsageligt have en perifer effekt og stimulere den neuromuskulære synapse [fordi det er en kvaternær amin]. Desuden har neostigmin en direkte agonistisk effekt på den neuromuskulære synapse. 8. Definer spare receptors Svar: Udtrykket spare receptors anvendes når et maximalt respons kan udløses af en agonist i en koncentration, der ikke medfører binding til alle receptorerne. 9. Angiv anvendelse og virkningsmekanisme for loperamid Svar: Loperamid anvendes som peristaltikhæmmende stof [obstipantium] ved diaré. Effekten menes at skyldes stimulation af præsynaptiske opioidreceptorer, som fører til hæmmet frigørelse af acetylcholin i det enteriske nervesystem. 10. Angiv 3 kontraindikationer for levodopa. Svar: 1) psykoser, 2) snæver-vinklet glaukom, 3) kardielle arytmier, 4) ulcus, 5) tidligere maligne melanomer. side 9

117 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. fluoxetin virker sederende F 2. hjertearytmier er en bivirkning ved overdosering med tricykliske antidepressiva R 3. tricykliske antidepressiva anvendes ved behandling af kroniske smertetilstande R 4. behandling med olanzapin er generelt uden ekstrapyramidale bivirkninger R 5. antipsykotika er antagonister på D 2 receptoren R 6. chlorpromazin virker antiemetisk R 7. valproat anvendes til behandling af mani R 8. farmakologisk aktive thyreoideahormoner bindes til G-protein koblede receptorer F 9. alle lægemidler hvis molekylære mekanisme er opklaret påvirker direkte funktionelle proteiner F 10. kodeins antitussive virkning kræver mindre doser end den analgetiske virkning R 11. difenhydramin har lokalanalgetisk effekt R 12. vinkristins terapeutiske effekt beror primært på standsning af celledelingen i metafasen R 13. ciprofloxacin har dårlig biotilgængelighed F 14. tardiv dyskinesi som følge af behandling med haloperidol kan modvirkes med biperiden F 15. behandling med karboanhydrasehæmmere medfører et fald i blodets ph R 16. spironolakton er en natriumkanal blokker F 17. tiazidernes kroniske antihypertensive virkning skyldes en nedsættelse af hjertets minutvolumen F 18. losartan er en angiotensin II type 1 receptorantagonist R 19. â-blokkere er kontraindicerede ved kronisk hjerteinsufficiens F 20. digoxin er indiceret ved atriale arytmier i forbindelse med kronisk hjerteinsufficiens R 21. nitroglycerins virkningsmekanisme er stimulation af NOS (nitric oxide synthase) F side 10

118 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk 22. lidokains antiarytmiske virkning skyldes blokade af calciumkanaler i myokardiet F 23. adenosin virker antiarytmisk ved at hyperpolarisere myokardiecellen R 24. heparins antikoagulerende virkning ophæves ved infusion af vitamin K F 25. simvastatin hæmmer det hastighedsbestemmende enzym i kolesterolsyntesen R 26. verapamil øger digoxins toksicitet R 27. rifampicin hæmmer metaboliseringen af teofyllin F 28. behandling med propylthiouracil er kontraindiceret under graviditet F 29. biotilgængelighed udtrykker hvor stor en del af en indgivet dosis, der når det systemiske kredsløb R 30. blod-hjernebarrieren er mere permeabel for kvaternære end for tertiære aminer F 31. doxycyclins absorption nedsættes ved samtidig indtagelse af antacida F 32. urinvejsinfektioner behandles effektivt med ciprofloxacin R 33. ved takyfylaksi forstås en uventet hurtigt indtrædende effekt F 34. digoxins halveringstid er under 24 timer F 35. for et givet lægemiddel er eliminationshastighedskonstanten ligefrem proportional med halveringstiden F 36. lægemidler der elimineres ved hepatisk metabolisering kan udvise 0. ordens kinetik R 37. epigene cancerogener angriber DNA moleculerne F 38. oral indtagelse af stærke syrer behandles med store doser natriumhydrogencarbonat F 39. warfarin har høj akut toksicitet F 40. statiner reducer HDL-kolesterol F 41. hypoglycæmi er en hyppig bivirkning til metformin behandling F 42. Addisons sygdom behandles med hydrocortison i kombination med fluorhydrocortison R 43. langvarig behandling med prednisolon medfører risiko for udvikling af glaukom R 44. mifepriston bruges til at fremkalde abort R side 11

119 SYGEEKSAMEN SOMMER peroral antikonception med kombinationspræparater nedsætter risikoen for cancer uteri 46. postmenopausal substitutionsbehandling med østrogen reducerer risikoen for myokardieinfarkt manan.dk R R 47. antihypertensiv behandling med prazosin sænker ikke HDL/LDL forholdet i blodet R 48. biperiden er kontraindiceret ved prostata hypertrofi R 49. håndtremor behandles med β-adrenerge antagonister R 50. ipratropium administreres peroralt F 51. nikotin virker initialt gangliestimulerende R 52. noradrenalin har samme affinitet for adrenerge â 1 - og â 2 -receptorer F 53. organofosfater (fosfostigminer) forårsager en reversibel blokade af acetylkolinesterase F 54. propranolol har lokalanalgetisk virkning R 55. xylometazolin spray anvendes ved symptomatisk behandling af forkølelse R 56. behandling med ranitidin medfører hyppigere gynækomasti end behandling med cimetidin F 57. beklometason anvendes kun ved sværere astma F 58. ergotamin anvendes til behandling af migræneanfald R 59. metoklopramid virker hæmmende på tarmmotiliteten F 60. lidokain stabiliserer nervecellemembranens hvilepotentiale R 61. lokalanalgetika af amidtypen giver sjældent allergiske reaktioner R 62. lokalanalgetika er mere potente i inflammeret væv end i normalt væv. F 63. MAC defineres ved gasanæstetikas lipidopløselighed F 64. med N 2 O opnår man for hver vejrtrækning ligevægt mellem luft og blod over den alveolære membran. R 65. acetylsalicylsyre kan uden risiko anvendes af gravide i 3. trimester F 66. anvendelse af paracetamol er problematisk hos patienter med disposition for ulcussygdom F side 12

120 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk 67. dextropropoxyfen er indiceret ved sværere postoperative smerter F 68. ibuprofen hæmmer cyklooxygenase irreversibelt F 69. metadons abstinenssyndrom afspilles indenfor 24 timer F 70. meflochin er indiceret til malariaprofylakse R 71. proguanil er virksomt mod Plasmodium vivax's sekundære leverstadium. F 72. zidovudin hæmmer viral reverse transcriptase R 73. nystatin er indiceret ved infektion med Candida albicans R 74. permetrin gives peroralt F 75. mebendazolbehandling af infektion med rundorm (Ascaris lumbricoides) skal være meget langvarig R 76. azatioprin anvendes mod rejektion efter nyretransplantation R 77. cisplatins effekt beror på standsning af celledelingen i metafasen F 78. fluoruracil hæmmer purinsyntesen F 79. cyklofosfamids toksiske virkninger skyldes manglende selektivitet for tumorceller R 80. hypomagnesiæmi øger risikoen for hjertearytmier ved digoxin-behandling R 81. prostatahypertrofi kan behandles med adrenerge antagonister uden at der opstår ortostatisk hypotension som bivirkning R 82. akut alkoholforgiftning giver hypoglykæmi R 83. behandling af parkinsonisme med biperidin er kontraindiceret ved ubehandlet glaukom R 84. behandling med phenobarbital under graviditet giver ikke øget risiko for fosterskader F 85. bromocriptin kan udløse et parkinson-lignende syndrom F 86. carbamazepin er indiceret ved behandling af status epilepticus F 87. efter langtidsbehandling med carbamazepin og warfarin er der øget tromboserisiko ved seponering af karbamazepin F 88. phenytoin øger metaboliseringen af perorale antikonceptiva R 89. phenytoins plasmahalveringstid er uafhængig af dosis F side 13

121 SYGEEKSAMEN SOMMER 2002 manan.dk 90. selegilin forstærker virkningen af levodopa ved behandling af Parkinsons sygdom R 91. valproat benyttes til behandling af generaliseret epilepsi R 92. heparin passerer placentabarrieren F 93. efter intravenøs indgift af heparin opnås terapeutisk effekt indenfor 2 timer R 94. administration af streptokinase medfører risiko for anafylaktisk shock ved senere behandling med streptokinase R 95. efter intravenøs indgift af warfarin opnås terapeutisk effekt i løbet af ca. 2 timer F 96. folinsyremangel giver anledning til makrocytær anæmi R 97. alkoholindtagelse fremkalder en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol R 98. ampicillin er penicillinaseresistent F 99. der er forøget risiko for udvikling af høreskader ved samtidig behandling med furosemid og gentamycin R 100. cefalosporiner bør gives med forsigtighed til patienter med penicillinallergi R side 14

122 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 Astmamidler ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 4, 20, 10, 6) 1. Beskriv de patofysiologiske baggrunde for asthma bronchiale. Asthma bronchiale er en kronisk inflammatorisk sygdom i lungernes luftveje, karakteriseret af reversibel luftvejsobstruktion. [Asthma bronchiale viser sig klinisk ved episodiske anfald af hoste, kortåndethed, brystsmerter og hvæsende åndedræt]. Asthma bronchiale er fysiologisk karakteriseret ved øget følsomhed af trakea og bronkier for forskellige stimuli med efterfølgende kontraktioner i luftvejenes glatte muskulatur, delvis via en vagal refleks, og ved bronkialt ødem koblet til øget sekretproduktion. De omtalte stimuli kan være specifikke (allergener) eller helt uspecifikke [kold luft, infektionssygdomme i luftvejene, forurenet luft]. Den umiddelbare grund til kontraktionerne i luftvejenes glatte muskulatur ved asthma bronchiale er frigørelse af mediatorer fra mastceller, her i blandt histamin, [tryptase, prostaglandiner (PGD2)], leukotriener [(LTC4, LTD4), PAF, interleukiner (IL4, IL5) og TNF]. Ved gentagne stimuli etableres en kronisk inflammation medieret via bl.a. eosinofile granulocytter. 2. Redegør for virkningsmekanismer og bivirkninger for de lægemidler, der anvendes til behandling af asthma bronchiale. A. Adrenerge stoffer: Salmeterol og terbutalin, som er overvejende β 2 -receptorstimulerende. Virkningsmekanisme: De adrenerge stoffer virker bronkodilaterende ved stimulation af β 2 -receptorer, hvilket medfører afslappelse af den glatte muskulatur i bronkierne. Stofferne hæmmer desuden den cellulære frigørelse af mediatorer fra mastceller, hvilket muligvis bidrager til den terapeutiske effekt ved vedligeholdelsesbehandling, men den direkte virkning på bronkiemuskulaturen må anses for vigtigst ved anfaldsbehandling. [Endvidere vil en adrenerg øgning af den mucociliære sekrettransport antagelig bidrage til den terapeutiske effekt.] Bivirkninger: Der ses færre bivirkninger ved lokal anvendelse, dvs. spray, end ved systemisk anvendelse. Bivirkningerne er relateret til β 2 -receptoragonisme, der kan give tremor, [øget muskeltonus, nervøsitet]. Endvidere takykardi som dels er refleksbetinget som følge af β 2 -medieret vasodilatation og dels β 1 -medieret som følge af manglende selektivitet [eller β 2 -receptorer i hjertet. Hypokaliæmi.] B: Glukokortikoider: Glukokortikoider tages i anvendelse ved sværere astma. Glukokortikoider kan administreres ved inhalation (beklometason) såvel som systemisk (prednisolon). Glukokortikoider virker antiinflammatorisk, dvs. de undertrykker organismens inflammatoriske reaktioner på såvel immunologiske, kemiske som mekaniske stimuli. Den antiinflammatoriske effekt kan delvist forklares ved en indirekte hæmning at fosfolipase A2 og hermed af arakidonsyrefrigørelsen fra membranfosfolipider. Hermed side 1

123 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 hæmmes dannelsen at prostaglandiner, leukotriener og andre inflammatorisk aktive produkter. Endvidere hæmmes opreguleringen af COX-2. Frigørelsen at cytokiner hæmmes. [Cytokiner er ansvarlige for celleproliferation, cellemigration og aktivering af inflammatoriske celler, specielt eosinofile granulocytter som beskadiger luftvejsepitelet resulterende i bronkialhyperreaktivitet.] Glukokortikoider øger antallet af cirkulerende neutrofile granulocytter pga. nedsat adhæsion til karvæggen, hvilket nedsætter migrationen, mens eosinofil-, basofil-, lymfocyt- og monocyttallet nedsættes [ved deponering i lymfoide væv]. Bivirkninger: Administration af glukokortikoider (beklometason) ved inhalation har overvejende lokal virkning og er i anbefalet dosering næsten uden systemiske bivirkninger. Som eneste bivirkning ses i få tilfælde svampeinfektion (candidiasis) i mund og svælg som følge af at beklometason inhaleres [ru stemme og hoste]. Kortvarig systemisk administration [dage] giver sjældent bivirkninger, medens langvarig systemisk administration [måneder] giver mange, ofte alvorlige bivirkninger [bl.a. afhængig af dosis]: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Væksthæmning hos børn. Osteoporose. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. C. Antikolinerge stoffer: Ipratropium er en kolinerg muskarin antagonist, som inhaleres. Det blokerer muskarine receptorer på bronkiernes muskulatur og frembringer herved en bronkodilatation, - oftest er virkningen dog svagere end β 2 -agonisternes. På grund af ipratropiums kemiske struktur [positivt ladet] absorberes det kun i ringe grad fra bronkiernes overflade og giver derfor kun få systemiske antimuskarine bivirkninger. D. Methylxantiner: Teofyllin virker bronkodilaterende, hvilket måske skyldes hæmmet nedbrydning af camp ved hæmning af et af phosphodiesteraseenzymerne, førende til øget intracellulært camp niveau og afslappelse af bronkiernes glatte muskulatur. [Som et alternativ kan adenosin-antagonisme være en virknings-mekanisme. Hæmmet frigørelse af mediatorer fra lungevævet bidrager muligvis til den terapeutiske effekt ved fortsat behandling. Teofyllin har i øvrigt virkninger, som er hensigtsmæssige i behandling af asthma bronchiale. Hjerte: positiv inotrop effekt og øget minutvolumen. CNS: stimulation af respirationscentret. Diafragmamusklens kontraktilitet øges.] Bivirkninger: Gastro-intestinale gener: kvalme og opkastninger [ses også efter intravenøs administration], takykardi, tremor, hovedpine, søvnløshed, "nervøsitet" og vasodilatation. Ved overdosering eller for hurtig intravenøs administration er der risiko for arytmier og kramper [blodtryksfald]. manan.dk E: Leukotrien receptor antagonister: Leukotriener er involveret i det bronkokonstriktoriske respons og øger den bronkiale reaktivitet over for histamin. Via antagonistisk effekt på leukotrienreceptorer [montelukast som LTD 4 -antagonist] virker disse nye stoffer antiastmatisk. Er særlig velegnede ved acetylsalicylsyre induceret asthma bronchiale [som side 2

124 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 skyldes en øget dannelse af leukotriener pga. COX-hæmning]. Bivirkningerne er få [men der ses gastro-intestinale problemer og influenzalignende symptomer]. [F. Natriumkromoglikat: [cromolyn sodium] Virkningsmekanismen menes at bero på hæmmet frigørelse af allergiske mediatorer men påvirkningen af nerveaktivitet og glat muskulatur medvirker muligvis. Det virker ikke bronkodilaterende og skal derfor gives profylaktisk. Stoffet inhaleres, da peroral indgift er uvirksom. Bivirkningerne er slimhindeirritation, bronkospasme, hoste og mundtørhed.] 3. Beskriv med stofeksempler principperne for anfaldsbehandling og profylaktisk behandling af astma bronchiale samt behandling af patienter med status asthmaticus. Anfaldsbehandling: Til patienter med kun lejlighedsvise anfald foretrækkes inhalationsbehandling (selvmedikation) med β 2 -agonisten terbutalin, hvis virkning er hurtigt indsættende, eller eventuelt det langtidsvirkende salmeterol. Ved sværere akutte anfald eller vedvarende bronkospasme indgives parenteralt β 2 -agonist [s.c. eller i.v.] eller teofyllin [i.v.]. Profylaktisk behandling: Ved hyppigere anfald eller utilfredsstillende kontrol med anfaldsbehandling er profylaktisk behandling indiceret, som regel kombineret med anfaldsbehandlingen. Effektiv profylakse opnås med glukokortikoider, hvor et lokaltvirkende foretrækkes, f.eks. beklometason. Hvis inhalationssteroider alene ikke giver tilfredsstillende effekt, kan de kombineres med længere virkende β 2 -agonister og ellers med leukotrien receptor antagonister. Kun i alvorlige tilfælde, og hvis alternativ terapi [inklusive kortvarig steroidkur] har været utilstrækkelig, anvendes profylakse med systemiske glukokortikoider [prednisolon] i lavest mulig dosering, som enkelt dosis om morgenen eller om muligt hver anden morgen. [Natriumkromoglikat kan evt. anvendes som eneste profylakse i lettere tilfælde]. Kombinationen af profylaktisk- og anfaldsbehandling kan suppleres med vedligeholdelsesbehandling med bronkodilatator, β 2 -agonist (inhaleret eller p.o., hver 4. time) og/eller teofyllin (p.o.). Ved natlig astma anvendes salmeterol som har lang virkningstid [ca. 12 timer] i modsætning til terbutalin [ca. 4 timer]. Status asthmaticus: - svære akutte anfald: Tilstanden kan være livstruende og bør behandles på hospital. Behandlingen består i intravenøs indgift af systemiske glukokortikoider [hydrocortison] i kombination med de bronkodilaterende stoffer [teofyllin/β 2 -agonist]. Den maksimale virkning af glukokortikoiderne er relativt langsomt indsættende [timer] i modsætning til bronkodilatatorernes hurtigt indsættende effekt. [Behandlingen bør ofte suppleres med ilttilskud]. 4. Redegør for hvilke lægemiddelgrupper, til behandling af andre sygdomme, der kan medføre risiko for astmapatienter. β-adrenerge antagonister [propranolol]: Virker kontraherende på bronkierne ved bortfald af β 2 -adrenerg stimulation. Kan også ses med β 1 -antagonister, da disse ikke er helt selektive. Kolinerge muskarine agonister: Kontraherer bronkierne ved stimulation af kolinerge muskarine receptorer og øger sekretionen. manan.dk side 3

125 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 Opiater: Hæmmer respirationen ved depression af respirationscentret og evt. ved bronkokonstriktion [via frisætning af histamin fra mastceller]; er hostestillende. Barbiturater og andre respirationsdeprimerende lægemidler, f.eks. benzodiazepiner: Respirationsdepression. Acetylsalicylsyre samt de øvrige non-steroide anti-inflammatoriske stoffer kan udløse anfald, hvilket antageligt skyldes hæmning af prostaglandinsyntese og dermed øget leukotrien [SRS-A] syntese. Hostestillende midler: Sekretophobning og dermed øget infektionsrisiko i luftvejene samt yderligere besværet respiration. manan.dk side 4

126 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 Antidepressiva 1. Angiv indikationerne for antidepressiva. ESSAY II (25 points) (vejledende pointfordeling: 2, 5, 6, 5, 3, 4) Depression, panikangst, obsessive kompulsive tilstande, kroniske smertetilstande, [spiseforstyrrelser]. 2. Monoaminteorien udsiger, at depression skyldes en funktionel mangel på monoaminer i hjernen. Angiv eksempler på farmakologiske virkninger, der styrker teorien eller svækker den. Teorien støttes af at stoffer med antidepressiv virkning øger mængden af serotonin og/ eller noradrenalin i den synaptiske kløft ved at hæmme reuptake af disse to monoaminer (tricykliske antidepressiva og serotoninreuptakehæmmere), eller øger indholdet af serotonin og noradrenalin i nerveenderne (MAO-hæmmere). Endvidere støttes teorien af at stoffer, der hæmmer syntese eller oplagring af serotonin og noradrenalin, kan fremkalde depression. Teorien svækkes af at visse stoffer, der hæmmer noradrenalin uptake (amfetamin og kokain) ikke har antidepressiv effekt. [Lærebogen anfører forsinkelsen af den antidepressive effekt som en svækkelse af teorien, hvad der ikke nødvendigvis er rigtigt efter nyeste viden]. 3. Redegør (på receptorniveau) for de forskelle der findes mellem tricykliske antidepressivas (TCA s) og selektive serotonin reuptake hæmmeres (SSRI s) bivirkninger. TCA s bivirkninger skyldes hæmning af kolinerge muskarine receptorer (mundtørhed, synsforstyrrelser, vandladningsbesvær, forstoppelse), histaminerge receptorer (sedation), á-adrenerge receptorer (ortostatisk hypotension), [natriumkanal] (hjertearytmier). SSRI er påvirker ingen af disse receptorer og har derfor ikke disse bivirkninger. SSRI s bivirkninger er kvalme og andre GI-symptomer, [vægttab], søvnforstyrrelser og seksuelle forstyrrelser som er den hyppigste og mest langvarige bivirkning. Da SSRI kun virker via serotoninreceptorer må disse bivirkninger skyldes påvirkning af en eller flere af disse receptorer. [Da TCA også hæmmer serotonin uptake kunne den tænksomme student undre sig over at TCA ikke også har alle SSRI s bivirkninger]. 4. Sammenlign TCA s og SSRI s terapeutiske indeks. Beskriv symptomerne ved forgiftning med tricycliske antidepressiva hhv. SSRI, samt diskuter mulighederne for at forcere eliminationen af dem. TCA har et lavt terapeutisk indeks, og den dødelige dosis er maksimalt 5-10 gange den normale terapeutiske dosis. Ved svær forgiftning [ofte i suicidalt øjemed] bliver patienten komatøs, får nedsat blodtryk og ofte metabolisk acidose. Der kan forekomme respirationsdepression, kramper og feber. Der ses hjertepåvirkninger med ledningsdefekt og arytmier. Forgiftninger med dødeligt forløb skyldes ledningsforstyrrelser og arytmier med hjertestop [skyldes blokade af en Na + -kanal]. Ved forgiftningen ses i forstærket grad de antikolinerge (antimuskarine) symptomer. side 5

127 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 SSRI-stoffer har i modsætning til TCA et meget højt terapeutisk index, og er i monoterapi næppe dødelig giftige. Ved forgiftning med TCA eller SSRI-stoffer er det pga. deres store fordelingsvolumen ikke klinisk relevant at behandle forgiftningen ved at øge eliminationen ved dialyse eller forceret diurese. Ved forgiftning med TCA er det ofte muligt at noget af medicinen stadig befinder sig i ventriklen pga. disse stoffers antimuskarine virkning, og man bør derfor altid tømme ventriklen. 5. Angiv potentielt farlige interaktioner ved behandling med MAO-hæmmere. MAO-hæmmere forhindrer inaktivering af sympatomimetiske aminer og ved kombination med indirekte sympatomimetika som amfetamin og [efedrin] kan der fremkaldes hypertension. Visse aminer [tyramin], der kan fremkalde hypertension findes i forskellige fødeemner, som patienterne derfor skal undgå. Ved fejlagtig kombinationsbehandling med SSRI-stoffer og MAO-hæmmere kan der ses serotoninsyndrom. Symptomerne på dette er bl.a. hyperthermi, muskelstivhed og myoklone kramper. [I kombination med NSAID er der øget risiko for maveblødninger.] 6. Angiv indikationer og hyppige bivirkninger for lithium, samt beskriv hvorledes man sikrer sig mod lithiumforgiftning. Lithium kan anvendes til behandling af manier [men oftest bruges antipsykotika, evt. antiepileptika]. Hovedanvendelsen er dog som forebyggende lægemiddel mod affektive humørsvingninger [én depression plus én mani, eller 3 uafhængige depressioner er indikation for langvarig behandling med lithium]. De hyppigste bivirkninger ved lithiumbehandling er vægtøgning, tremor, polyuri/polydipsi, [ødem, nedsat tyreoideafunktion]. Lithium har et lavt terapeutisk indeks, og der kræves regelmæssig måling af plasmalithium for at sikre sig mod forgiftning. side 6

128 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 ESSAY III (15 points) (vejledende pointfordeling: 5, 4, 3, 3) Malariamidler Baggrund: Injicerede Plasmodium sporozoiter (stammende fra Anopheles myggens spytkirtler) går i løbet af få minutter ind i levercellerne, hvor de udvikler sig til leverskizonter i løbet af 5-6 dage. Hver leverskizont indeholder tusindvis af merozoitter. Når leverskizonten brister, invaderer merozoitterne de røde blodlegemer hvor de asexuelt via blodskizonter danner og frigiver nye merozoitter (P. falsiparum, P. vivax, P. malaria, P. ovale). Nogle Plasmodium arter (især P. vivax, men ikke P. falsiparum) danner også hvilestadier, hypnozoitter, udover leverskizonter. 1. Angiv med navn en inddeling af lægemidler mod malaria efter virkningen på ovennævnte stadier af de forskellige malariaparasitters livscyklus. Midler med virkning især på leverskizonter: primakin [evt. proguanil]. Midler med virkning især på blodskizonter: [kinin], chloroquin, meflochin, proguanil, [pyrimetamin kombineret med sulfadoxin] doxycyclin [til behandling kombineret med kinin]. Midler med virkning på hypnozoitter: primakin 2. Angiv malariamidler som anvendes profylaktisk, samt omtrentlig doseringshyppighed. Chloroquin, ugentlig, Meflochin, ugentlig, Chloroquin (ugentlig)+proguanil (daglig), Doxycyclin (daglig). [Primakin, daglig (kun mod P. vivax og P. ovale).] 3. Diskuter resistensproblemerne og medicinsk behandling i forbindelse med profylaktisk anvendelse af malariamidler. Plasmodium har udviklet udtalt resistens mod praktisk taget alle de i større omfang anvendte profylaktiske malariamidler. Der skal vælges forebyggelse tilpasset den region i hvilken man lever eller rejser til. En eventuel malaria bør behandles med andre midler end det der blev brugt til forebyggelse - men resistensudvikling er sjældent fuldstændig, så diverse midler [inklusiv kinin] i store doser kan ofte anvendes som supplement. 4. Angiv de vigtigste bivirkninger ved de profylaktisk anvendte malariamidler. Chloroquin: kvalme, opkastning, hudkløe; retinopati ved langvarig anvendelse [hårtab, udslet; midlertidige synsforstyrrelser; bloddyskrasi]. Meflochin: kvalme, opkastning, diaré, neuropsykiatriske påvirkninger (psykiske forstyrrelser), bradykardi. Proguanil: kun få og ukarakteristiske bivirkninger [sensibilisering for sollys]. Doxycyclin; mavesmerter og sensibilisering for sollys [misfarvning af børns tænder, kontraindiceret ved graviditet]. [Primakin: agranulocytose, methæmoglobinæmi] side 7

129 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Beskriv virkningsmekanismen for fluoruracils terapeutiske effekt ved cancer. Svar: Fluoruracil er en pyrimidin-analog, som [ved binding til thymin-syntase] hindrer syntese af thymin og hermed DNA-syntese og celle-vækst. Det bliver yderligere inkorporeret i RNA og interfererer herved med vigtige aspekter af cellernes stofskifte. 2. Angiv 3 typer af lægemidler, gerne med stofeksempler, der anvendes mod kvalme. Svar: 5HT 3 -antagonister (Ondansetron), H 1 -antagonister - antihistaminer (cyclizin), dopamin D 2 antagonister - metoklopramid, antipsykotika, [cannabinoler, glukokorticoider, benzodiazepiner]. 3. Angiv 3 typer af lægemidler, gerne i form af eksempler, der kan anvendes ved behandling af åbenvinklet glaukom. Svar: Kolinerge agonister, á-adrenerge agonister, â-adrenerge antagonister, karboanhydrasehæmmere, prostaglandiner. 4. Beskriv hvorfor tetracycliner er kontraindiceret hos gravide og børn under 12 år. Svar: Indbygges I knogle og tandvæv, medførende knogleskader og dermed hæmmet vækst samt tandmisfarvning og emaljedysplasi). 5. En patient i behandling for myastenia gravis frembyder klare tegn på at behandling ikke er i balance med muskelsvækkelsen. Hvordan diagnosticeres om patienten skal sættes op eller ned i neostigmin-dosis. Svar: Patienten skal have en indgift (injektion) af en kortvirkende acetylcholinesterase-hæmmer [edrofonium]. Hvis patienten får for lidt neostigmin vil muskelstyrken herved forbedres, hvorimod muskelstyrken forbliver uændret eller reduceres hvis patienten får for meget neostigmin. 6. En person på 70 kg er i vedvarende behandling med en døgndosis på 100 mg af et lægemiddel. Hvor stor en dosis af lægemidlet skal der gives til en person der vejer 140 kg, men har samme totalclearance og biotilgængelighed, for at opnå samme steady state koncentration. Svar: De skal have samme dosis. 7. Redegør kort for behandlingen af diabetes insipidus Svar: Ved central diabetes insipidus mangler sekretion af det antidiuretiske hormon, her anvendes vasopressin-analogen desmopressin (DDAVP), som har protaheret virkning og ingen vasokontraherende virkning. Administreres som næsedråber. Ved nefrogen diabetes insipidus har vasopressin ingen virkning. Her anvendes tiazid-diuretika, som nedsætter diuresen ved at reducere tubulusvæskens flowhastighed ud af de proksimale tubuli. 8. Angiv behandlingsprincipperne ved kronisk hjerteinsufficiens Svar: Diuretika (tiazider, loop-diuretika, spironolakton) Vasodilatation (ACE-hæmmere, AT1-antagonister, nitrater) Inotrope stoffer (digoxin, â 1 -agonister, fosfodiesterasehæmmere) Evt. â-blokkere side 8

130 HOVEDEKSAMEN SOMMER Angiv hvilke antidoter der anvendes ved følgende forgiftninger: Jern, kulmonoxid, cyanid. Svar: deferroxamin, ilt, amylnitrit + ilt + thiosulfat eller B12-vitamin (hydroxocobalamin). 10. Angiv nystatins indikationsområde og biotilgængelighed. Svar: Nystatin er et svampemiddel til topikal behandling af C albicans infektioner i hud og slimhinder. Det absorberes ikke fra mave-tarmkanalen efter oral anvendelse. side 9

131 HOVEDEKSAMEN SOMMER 2002 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. agranulocytose er en bivirkning ved behandling med olanzapin F 2. alle hypnotika virker også muskelrelakserende F 3. antipsykotika anvendes til behandling af mani R 4. antipsykotisk behandling med haloperidol er forbundet med udtalte autonome bivirkninger F 5. behandling med NSAID hæmmer lithiums renale elimination R 6. benzodiazepiner er indiceret ved behandlingen af alkoholabstinenser R 7. benzodiazepiner hæmmer kloridtransporten i GABA-erge neuroner F 8. biperiden er indiceret ved medikamentelt fremkaldt parkinsonisme R 9. chlorpromazin øger risikoen for ortostatisk hypotension hos ældre R 10. diazepam har en kort biologisk halveringstid F 11. zolpidem anvendes ved behandling af diazepamforgiftning F 12. der findes receptorer for lægemidler hvor man ikke kender den endogene ligand R 13. trimetoprim er kontraindiceret ved akut urinvejsinfektion F 14. flecainid anvendes ved supraventriculær hjertearrytmi R 15. ved fortsat morfinbehandling udvikles der tolerance overfor den pupilkontraherende effekt i løbet af 2-3 dage F 16. terfenadin anvendes som forebyggende behandling mod transportsyge F 17. cisplatin er nyretoksisk R 18. forgiftning med acetylsalicylsyre medfører risiko for metabolisk acidose R 19. resistens er ikke et problem ved behandling med ciprofloxacin F 20. skopolamins pk A -værdi på 7,6 i forhold til atropins pk A -værdi på 9,6 er en sandsynlig forklaring på at skopolamin trænger hurtigere over blod-hjerne barrieren end atropin R 21. tiazid-diuretikas hovedangrebspunkt er nyrernes proksimale tubuli F side 10

132 HOVEDEKSAMEN SOMMER loop-diuretika hæmmer udskillelsen af calcium F 23. enalapril hæmmer nedbrydningen af bradykinin R 24. ACE-hæmmere nedsætter mortaliteten ved kronisk hjerteinsufficiens R 25. ved behandling af kronisk hjerteinsufficiens med vasodilaterende midler foretrækkes stoffer, der dilaterer både vener og arterioler R 26. dopamin har positiv inotrop effekt R 27. ved anfaldsbehandling af angina pectoris er â-blokkere indiceret F 28. på grund af risikoen for myokardiedepression bør man ikke kombinere calciumantagonister og â-blokkere i behandlingen af angina pectoris F 29. forstoppelse er en bivirkning ved verapamil behandling R 30. digoxin er indiceret ved ventrikulære arytmier F 31. warfarin kan anvendes til at stabilisere donorblod F Diagrammet viser plasmakoncentrationen af lægemidlet A som funktion af tiden ved fortsat dosering dels givet alene, dels givet i kombination med fast dosering af lægemidlet B. B s virkning på A's kinetik kan skyldes: 32. B nedsætter A's biotilgængelighed R 33. B nedsætter A's absorptionshastighed F 34. B øger A s totale clearance F 35. streptokinase katalyserer omdannelsen af plasminogen til plasmin R side 11

133 HOVEDEKSAMEN SOMMER ved kombination af acetylsalicylsyre og probenecid opnås additiv urikosurisk effekt F 37. NSAIDs hæmmer den diuretiske effekt af furosemid R 38. den glomerulære filtration af et lægemiddel er uafhængig af plasmaproteinbindingsgraden 39. et lægemiddels potens udtrykkes ved den dosis der skal anvendes for at fremkalde det maksimale respons F F 40. naloxon er en partiel morfinantagonist F 41. længerevarende alkoholoverforbrug medfører induktion af alkoholdehydrogenasen i leveren 42. hvis absorptionshastigheden for et lægemiddel reduceres, vil den maksimale plasmakoncentration ligeledes reduceres 43. lægemidler, der udelukkende elimineres ved glomerulær filtration, udviser 0. ordens kinetik 44. for et lægemiddel med 1. ordens kinetik vil en fordobling af enkeltdosis forlænge virkningsvarigheden med en halveringstid F R F R 45. cancer promotorers dosis-effekt kurve har en tærskelværdi R 46. cyanidforgiftninger kan opstå i forbindelse med brand i plastmaterialer R 47. nitrits toksicitet skyldes dannelsen af carboxyhæmoglobin F 48. efter inhalation af irritative luftarter er risikoen for lungeødem ophørt efter 12 timer F 49. administration af etanol er indiceret ved behandling af metanolforgiftningen R 50. warfarinforgiftning behandles med K-vitamin R 51. simvastatinbehandling nedsætter antallet af hepatiske LDL-receptorer F 52. glukokortikoider hæmmer virkningen af insulin R 53. β-blokkere bør anvendes med forsigtighed hos patienter med insulin-krævende diabetes mellitus. R 54. bisphosphonatbehandling hæmmer knoglenedbrydning R 55. clomifen virker ovulationsstimulerende R 56. dexamethason er indiceret ved mb. Addison (binyrebarkinsufficiens) F side 12

134 HOVEDEKSAMEN SOMMER hormonelle kontraceptive præparater med gestagener af gonantypen har androgene bivirkninger F 58. jod hæmmer thyroxinfrigørelsen fra glandula thyreoidea R 59. akkomodationsparese er en bivirkning ved behandling med pilokarpin F 60. atropin er indiceret ved fosfostigminforgiftning R 61. fysostigmin er mere effektivt end neostigmin til at modvirke atropinforgiftning R 62. kokain virker ved at bindes til en postsynaptisk receptor F 63. pilokarpin øger spytsekretionen R 64. nikotinforgiftning medfører muskellammelse R 65. noradrenalin og adrenalin udløser begge takykardi ved intravenøs administration F 66. propranolol forebygger re-infarkt efter myokardieinfarkt R 67. timolol bruges ved behandling af åbenvinklet glaukom. R 68. ondansetron og sumatriptan virker begge på serotoninreceptorer R 69. propranolol virker profylaktisk mod migræne anfald R 70. omeprazol skal aktiveres i ventriklen, før det virker R 71. anæstesi indledes hurtigst med de gasanæstetika som har størst opløselighed i blodet F 72. atracurium elimineres primært ved hepatisk metabolisering F 73. dantrolen hæmmer kontraktionen af tværstribet muskulatur R 74. fentanyl er et svagtvirkende analgetikum F 75. klinisk relevant genetisk polymorfi ses ved elimination af suxameton R 76. acetylsalicylsyre er en irreversibel hæmmer af cyklooxygenase R 77. acetylsalicylsyres antitrombotiske effekt opnås ved doser, som er væsentligt lavere end analgetisk dosering R 78. guldsalte anvendes for at modvirke sygdomsprogression ved reumatoid artrit R 79. kombinationsbehandling med morfin og buprenorfin virker synergistisk F 80. aciclovir modvirker retrovirus infektioner F side 13

135 HOVEDEKSAMEN SOMMER alkohol fremkalder en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol R 82. mebendazol er uden virkning ved infestationer med Ascaris lumbricoides. F 83. niklosamid er indiceret ved de fleste former for infestationer med bændelorm R 84. zidovudin giver kun sjældent anledning til resistensudvikling F 85. cyklofosfamid virker selektivt toksisk på tumorceller F 86. den terapeutiske effekt af metothrexat øges ved samtidig administration af leukovorin F 87. vinkristins effekt beror på hæmning af kromosomadskillelsen i celledelingen R 88. dicloxacillin er penicillinaseresistent R 89. cefalosporiners virkning er bakteriostatisk F 90. erythromycinbehandling kan medføre knoglemarvsdepression F 91. gentamycin passerer let blod-hjernebarrieren F 92. klorhexidin benyttes til desinfektion af åbne sår R 93. probenecid øger den renale udskillelse af penicilliner F 94. retinopati er en bivirkning ved langvarig behandling med klorokin R 95. behandling af parkinsonisme med biperidin er kontraindiceret ved ubehandlet glaukom R 96. bromocriptin er en agonist på dopaminreceptorerne R 97. diazepam anvendes ved status epilepticus R 98. hepatotoxicitet er en bivirkning ved behandling med valproat R 99. indtagelse af alkohol under disulfiram behandling kan medføre akut livstruende blodtryksstigning F 100. levodopa er indiceret ved antipsykotika-induceret parkinsonisme F side 14

136 SYGEEKSAMEN - VINTER 2001 Analgetika (opioide og non-opioide) ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 12, 4, 10, 16 ) 1. Beskriv morfins virkning på centralnervesystemet, respirationen og mave-tarmkanalen. Morfins analgetiske effekt fremkommer ved specifik binding til og stimulation af opioid receptorer [ì-receptoren er væsentligst], som er regionalt fordelt i CNS i baghornene i medulla spinalis, i formatio reticularis [den periakvæduktale grå substans], og i thalamus og det limbiske system. Receptorerne er placeret såvel præsynaptisk [nok de vigtigste på spinalt niveau] som postsynaptisk, og aktivering bevirker hæmning af transmitterafgift samt nedsat ekscitabilitet og hermed nedsat transmission af noksiske impulser. Endvidere findes et væsentligt bidrag til analgesien supraspinalt, hvor morfin indirekte aktiverer [et endogent transmissions-modulerende system, bl.a. bestående af] descenderende baner, som virker inhibitorisk på transmissionen i 1. synapse spinalt. Analgesien manifesterer sig dels ved, at morfin hæver smertetærsklen, dels at det ændrer patientens reaktion på sensoriske input. Analgesien manisfesterer sig ved en hævet smertetærsklen, og en ændrer reaktion på det sensoriske input. Efter almindelige terapeutiske doser kan der komme let sedation, mest udtalt ved parenteral administration; men enkelte patienter reagerer med ekscitation. De fleste patienter oplever en vis eufori ved morfinbehandling, men nogle klager over dysfori. Herudover har morfin en vis angstdæmpende effekt. Pupilkonstriktion ses konstant [formentlig som følge af stimulation af oculomotoriuscentret]. Hyppigt optræder kvalme og opkastning som følge af stimulation af den kemoreceptive triggerzone i medulla oblongata. Morfin har en respirationsdeprimerende virkning, som skyldes, at respirationscentrets følsomhed for CO 2 er nedsat. Desuden har morfin en hostestillende effekt, som ved tilstande med sekret i luftvejene kan medføre sekretophobning af betydning for respirationen. Morfin kan forårsage histaminfrigørelse [som hos astmatikere kan give anledning til bronkokonstriktion]. Morfin hæmmer ventriklens motilitet og tømning, øger tonus i tarmens glatte muskulatur og hæmmer tarmens propulsive bevægelser, hvilket medfører obstipation. Angrebspunktet er formentlig lokalt [opioidreceptorer i plexus myentericus], men CNS-mekanismer har også betydning [hæmmet defækationsrefleksen]. Ved langtidsbehandling udvikles tolerance for alle morfins virkninger, undtagen virkningen på tarmen og pupillerne. side 1/14

137 2. Beskriv morfins farmakokinetik. Morfin absorberes hurtigt både efter parenteral (s.c. og i.m.) og oral administration, men oral/parenteral potensratio er lav på grund af en betydelig [ca. 70%] first pass metabolisering. Morfin fordeles fra blod til alle væv, med relativt lav koncentration i CNS, - også placenta passeres. Morfin kobles i leveren til glukuronsyre af mikrosomale enzymer. En af metabolitterne [morfin-6-glukuronid] har analgetisk effekt [hvorimod 3-glukuronidet er en antagonist]. Hovedparten [ca. 65%] af en morfindosis kan genfindes i urinen i konjugeret form. [En ringe del udskilles via galdevejene med fæces]. 3. Angiv indikationerne for opioider, og redegør for kontraindikationerne. Morfin og andre stærktvirkende analgetika er indiceret ved a) svære akutte smerter, fx myokardieinfarkt og postoperativt, b) kroniske smerter bl.a. i forbindelse med cancer og andre terminale sygdomme, c) visse former for anæstesi, d) lungeødem, e) opium og loperamid kan være indiceret ved diarré. De svagerevirkende opioider, kodein og dextropropoxyfen, er indiceret ved lette til moderate smerter som alternativ eller i kombination med "perifert virkende" analgetika. Kodein er indiceret ved tør, irritativ hoste. Opioider er kontraindicerede ved asthma bronchiale og andre lungelidelser med nedsat respiratorisk kapacitet, fordi den respirationsdeprimerende og hostedæmpende virkning medfører øget risiko for sekretstagnation og infektion samt hypoxi. [Hos astmatikere er der endvidere risiko for bronkokonstriktion]. Opioider er kontraindicerede ved forhøjet intrakranielt tryk, fordi respirationsdepression med CO 2 -retention fører til cerebral kardilatation og trykøgning, samt ved forgiftninger med CNSdeprimerende midler som alkohol og anxiolytika. Opioider er kontraindicerede de sidste par timer før fødslen, fordi opioider passerer placenta og kan fremkalde respirationsdepression hos barnet efter fødslen. [Kan endvidere være kontraindicerede ved krampetilstande.] 4. Redegør for acetylsalicylsyres og paracetamols virkninger og sammenlign deres anvendelse. Paracetamol har ligesom ASA analgetisk og antipyretisk effekt, men kun ubetydelig antiinflammatorisk og ingen antitrombotisk effekt (i modsætning til ASA). Dette skyldes formodentlig, at paracetamol, i modsætning til ASA, kun er en svag hæmmer af cyclooxygenase (COX) i perifert væv. [Paracetamol er derimod stort set lige så effektiv en COX-hæmmer som ASA i CNS.] ASA's analgetiske effekt har et perifert angrebspunkt, ved hæmning af COX og hermed prostaglandin(pg)syntese, idet PGer sensibiliserer nociceptorerne over for mekaniske og kemiske stimuli. Analgesien skyldes sandsynligvis også effekter i CNS (subcortikalt), [igen ved hæmning af COX og PGsyntese - PGer faciliterer synaptisk transmission, bl.a. den nociceptiske]. Paracetamols analgetiske effekt har ikke kunnet relateres til perifere mekanismer [og beror formodentlig på COX-hæmning i CNS, ligesom det delvis er tilfældet for ASA.] side 2/14

138 ASA's [og paracetamols] antipyretiske effekt antages at bero på hæmmet PG-syntese i det temperaturregulerende center i hypothalamus => øget varmeafgift forårsaget af perifer kardilatation og sved. Paracetamol og ASA er indiceret ved svage til moderate smerter, [mens stærke smerter, herunder viscerale smerter, kun lindres utilstrækkeligt]. Paracetamol er ækvivalent til ASA (samme potens og maksimalvirkning) ved smertetilstande, hvor inflammation ikke indgår i ætiologien, hvorimod ASA må foretrækkes ved tilstande med inflammation (fx gigtlidelser). Hvor der er relevant indikation for et analgetikum eller antipyretikum, foretrækkes paracetamol for ASA hos patienter med: - disposition for ulcussygdommen, da det er uden ASA's effekter på G-I, - blødningsproblematik (fx hæmofili-, antikoagulansbehandling, graviditet), da det er uden ASA's effekt på trombocytfunktion og blødningstid, - ASA-intolerance - artritis urica, da det er uden ASA's interaktion med urinsyre-clearance og probenecid. Ved febertilstande hos mindre børn anbefales paracetamol fremfor ASA, pga. mistanke om en sammenhæng mellem brug af ASA og øget forekomst af Reye's syndrom. Paracetamol er selvsagt ikke et alternativ til ASA på de mangfoldige indikationer, som er relateret til ASA's antiinflammatorisk og antitrombotiske effekt. Disse to effekter af ASA er ligeledes relateret til COX-hæmning - her i perifert væv - den anti-inflammatoriske effekt bl.a. ved hæmmet syntese af proinflammatoriske PG, den antitrombotiske effekt ved hæmmet dannelse af tromboxan i blodplader. Tromboxan udøver en positiv feed-back mekanisme i aktiveringen af blodplader, og den hæmmede syntese medfører hæmning af blodpladernes aggregation og adhæsion til karvæggen samt nedsat karkontraktion. side 3/14

139 SYGEEKSAMEN - VINTER 2001 Medikamentel behandling af parkinsonisme. ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling:14, 3, 3) 1. Redegør for virkningsmekanismer og angiv bivirkninger for lægemidler som anvendes til behandling af Parkinsons sygdom. A. Parkinsonsyndromet skyldes en forskydning af balancen i basalganglierne mellem hæmmende dopamin og aktiverende acetylkolin. [Herved forstærkes den toniske thalamiske stimulation af cortex, resulterende i et overstyret motorisk output.] Parkinsons sygdom udløses af en væsentlig degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra [mindre end 20% tilbage]. Levodopa (levodopa + dekarboxylasehæmmer) Levodopa er det umiddelbare forstadium til den dopamin som mangler i basalganglierne. Dopamin selv kan ikke passere blod-hjerne barrieren, men levodopa kan passere og kan efter dekarboxylering øge hjernens dopaminniveau. For at forlænge levodopas halveringstid i plasma og mindske ekstracerebrale bivirkninger, gives levodopa sammen med en dekarboxylasehæmmer som ikke kan passere blod-hjernebarrieren. Levodopa modvirker initialt patientens rigiditet og langsomme bevægelser, men mister over en længere årrække ofte sin effekt og giver anledning til udvikling af dyskinesier (ufrivillige bevægelser). Ved længere tids behandling med levodopa kan også optræde on-off fænomener [måske pga fluktuationer i plasmakoncentrationen]. Levodopa kan give appetitløshed og kvalme, ortostatisk hypotension, takykardi, hjertearytmi og dyskinesier. Endvidere forekommer psykiske forstyrrelser (eufori, irritabilitet, aggressivitet, depression, konfusion og hallucinationer). B. Amantadin. Amantadin [En NMDA receptor hæmmer, som desuden er et antiviralt stof,] kan [ved indirekte at øge dopaminfrigørelsen?] i en kortere periode nedsætte patienternes rigiditet m.m.[ særligt tidligt i sygdomsudviklingen]. Amantadin har en række psykiske bivirkninger (konfusion m.m.). C. Dopamin agonister: Bromocriptin. Bromocriptin er et ergot (sekale) alkaloid derivat med agonistisk virkning på dopamin D 2 - receptorerne. Det har en vis antagonistisk virkning på α-adrenerge receptorer og på 5HT receptorer [5-HT 2 ]. [Bromocriptin anvendes i lav dosis sammen med lav-dosis levodopa tidligt i behandlingen af Parkinsons syge og som supplement til evt. virkningsløs høj-dosis levodopa.] Bromocriptin kan give appetitløshed og kvalme, og i høje doser konfusion, hallucinationer, og hypotension, [nasal kongestion og lægkramper ses også]. side 4/14

140 D. Antimuskarine lægemidler. Antimuskarine lægemidler, som let passerer blod-hjernebarrieren og derfor, i de anvendte doser, har relativ svag perifer antikolinerg virkning, kan benyttes til at modvirke den kolinerge overvægt i basalganglierne. Biperiden er et eksempel herpå. [Antimuskarine lægemidler kan anvendes hvis levodopa ikke tåles eller er blevet virkningsløst og som supplement til levodopa.] Antimuskarine stoffers bivirkninger skyldes dels virkninger på centralnervesystemet (konfusion, sløvhed, humørforandringer og hallucinationer), men især den perifere antikolinerge effekt. Der ses mundtørhed, akkomodationsbesvær, urinretension og takykardi. E. MAO-B hæmmer: Selegilin Som en selektiv MAO-B hæmmer bremser selegilin nedbrydningen af dopamin i hjernen og forstærker og forlænger levodopas anti-parkinsonerge effekt. Herved mindskes tendensen til on-off fænomenet. Ingen væsentlige bivirkninger. [Desuden er det muligt at selegilin har en antioxidant virkning og forsinker henfaldet af dopaminerge nerveceller. Selegilin kan gives som eneste lægemiddel tidligt i udviklingen af Parkinsons syge]. [F. COMT-hæmmere øger udnyttelsen af indtaget levodopa ved at hæmmer den perifere omdannelse af dette til 3-methyl-dopa.] 2. Beskriv de vigtigste kontraindikationer og interaktioner for antiparkinson-midler. Levodopa må ikke gives sammen med uselektive [generelle] MAO-hæmmere [tidligst 2 uger efter ophør med MAO hæmmer], da de giver en adrenergt udløst hypertensiv krise. Behandling med klassiske antipsykotika (neuroleptika) ophæver levodopas anti-parkinson virkning. [Store doser B 6 -vitamin ophæver også levodopas virkning]. [Amantadin er kontraindiceret ved nyreinsufficiens, leverinsufficiens og epilepsi; forsigtighed ved hjerteinsufficiens]. Dopamin agonister er kontraindicerede hos patienter med psykotiske sygdomme og ved nylig AMI. Sekalealkaloider bør undgås hos patienter med perifer vaskulær sygdom. Anvendelse af antimuskarine stoffer kræver forsigtighed ved snævervinklet glaukom, prostataforstørrelse og takykardi. Selegilin har en forstærkende virkning på tricykliske antidepressiva og SSRI. 3. Redegør kort for medikamentelt induceret parkinsonisme og dens behandling. Klassiske antipsykotika (neuroleptika) blokerer dopaminreceptorerne og kan i visse tilfælde udløse et parkinsonsyndrom. Antipsykotika-induceret parkinsonisme kan behandles ved nedsættelse af dosering af antipsykotika eller ved at skifte til højdosis antipsykotika [klorpromazin] og atypiske antipsykotika [clozapin, olanzapin]. Antimuskarine lægemidler [biperiden] kan mindske eller fjerne symptomerne på medikamentelt induceret parkinsonisme. side 5/14

141 SYGEEKSAMEN - VINTER 2001 ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 7, 5, 4, 4) Antikoagulantia, fibrinolytika og antitrombotiske stoffer 1. Redegør med lægemiddeleksempler for antikoagulantia, fibrinolytika og antitrombotiske stoffers virkningsmekanismer, samt redegør for administrationsmåder og hvor hurtigt terapeutisk effekt opnås. Antikoagulantia Heparin bindes til antitrombin III, en proteasehæmmer som afbalancerer aktiveringen af trombin og andre koagulationsfaktorer. Herved fremmes inaktiveringen af koagulationsfaktorer, dvs. gendannelse/nydannelse af tromber hæmmes. Heparin administreres i.v. eller s.c., men ikke i.m. (hæmatom); det absorberes ikke efter oral indgift. Øjeblikkelig virkning efter i.v. indgift. Warfarin og andre vitamin K antagonister hæmmer den vitamin K afhængige syntese af koagulationsfaktorer i leveren. Administreres oralt [eller i. v.]. Virkningen indtræder langsomt, da dannede koagulationsfaktorer først skal elimineres. [Begyndende virkning efter 8-12 timer], fuld effekt efter ca. 3 døgn. Fibrinolytika Streptokinase og vævsplasminogenaktivator (alteplase) aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin, og plasmin nedbryder fibrinnetværket hvorved tromben opløses. Fibrinolytika gives i.v., virker hurtigt. Antitrombotiske stoffer Acetylsalicylsyre hæmmer både i høj og i lav dosering irreversibelt cyclooxygenasen og hermed tromboxan A2 dannelsen som er medansvarlig for blodplade-aggregationen. Herved hæmmes gendannelse/nydannelse af tromber. Administreres oralt. (Virker i løbet af 1-2 timer.) 2. Redegør med virkningsmekanismer for behandling af overdosering med antikoagulantia og fibrinolytika. Antikoagulantia Ved heparin overdosering standses blødning med protamin sulfat. Gives i.v. og virker hurtigt ved at kompleksbinde heparin. Ved warfarin overdosering gives vitamin K (fytomenadion) i.v. hvorved syntesen af koagulationsfaktorer genetableres. Sufficient plasmaniveau opnås dog langsomt, derfor tilføres koagulationsfaktorer omgående ved infusion af frisk plasma eller faktorpræparater. Fibrinolytika Ved overdosering med fibrinolytika gives tranexamsyre i.v., virker hurtigt ved kompetitiv hæmning af plasminogenaktiveringen til plasmin, hvorved fibrindannelsen fremmes, resulterende i standsning af blødningen. side 6/14

142 3. En velkontrolleret patient har gennem en længere periode været i behandling med warfarin i fast dosering. Visse lægemidler kræver en ændring i warfarindosering ved samtidig administration. Nævn to lægemidler der kræver øgning og to der kræver nedsættelse af warfarindosis. Doseringen øges ved behandling med fenobarbital, karbamazepin, rifampicin. Den nedsættes ved cimetidin, disulfiram, sulfametizol samt acetylsalicylsyre. 4. Redegør for medikamentel behandling af en patient med akut myokardieinfarkt (AMI) uden komplikationer som hjerteinsufficiens eller arytmier. Tromber opløses ved fibrinolytisk behandling med vævsplasminogenaktivator (alteplase) eller streptokinase ( her, højst 1 time pga risiko for stimulation af antistofdannelse resulterende i risiko for nedsat fibrinolytisk effekt og evt anafylaktisk shock ved senere behandling med streptokinase). Herved reetableres gennemblødningen. Hurtig behandling (indenfor 6 timer) er vigtig for åbning af tillukkede karområder. Gendannelse / nydannelse af tromber hæmmes med acetylsalicylsyre i lav dosering eller heparin givet i.v. ( Morfin er indiceret pga de stærke smerter og angst som belaster hjertet.) side 7/14

143 SYGEEKSAMEN - VINTER 2001 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Hvordan påvirkes hjertefrekvensen af indgift af noradrenalin før og efter indgift af en stor dosis atropin. Svar: Noradrenalin vil normalt fremkalde refleksbradykardi. Efter atropinindgift vil noradrenalin fremkalde takykardi. 2. Redegør for én af hypoteserne for den lange latenstid for antidepressivas terapeutiske virkning. Svar: F.eks. den af antidepressiva fremkaldte stigning i ekstracellulær serotonin og/eller noradrenalinkoncentration vil efterhånden føre til en nedsat aktivitet/mængde af postsynaptiske receptorer. 3. Angiv for hver enkelt af de fire følgende stoffer hvilke gifte de er antidot til: 1. natriumedetat, 2.penicillamin, 3.methæmoglobindannere, 4.atropin: Svar. 1. bly, kobber, cyanid, acetylkolinesterasehæmmere 4. Redegør for mekanismerne for den terapeutiske effekt af calcium antagonister ved anstrengelsesudløst angina pectoris. Svar: Calcium antagonister blokerer calciumkanaler i cellemembranen og dermed influks af Ca 2+ i hjerte og kar. Herved nedsættes hjertets kontraktilitet og frekvens samt den perifere karmodstand. Disse virkninger reducerer hjertets arbejde og iltbehov. 5. Angiv med eksempler typer af lægemidler der anvendes i behandlingen af glaukom. Svar: Direkte kolinerge agonister, f.eks. pilokarpin. Kolinesterasehæmmere [fysostigmin]. Ved åbenvinklet glaukom: Adrenerge α-receptor agonister, f.eks. adrenalin. Betablokkere, eks timolol. [Carboanhydrase hæmmere, f.eks. acetazolamid]. 6. Redegør for behandlingen af anafylaktisk shock. Svar: Adrenalin kan være livsreddende; gives som injektion. Blodtrykket øges dels ved karkontraktion - á-adrenerg effekt - dels ved øgning af hjertets funktion - især effekt på β 1 -adrenoceptorer. Endvidere vil adrenalin modvirke bronkospasme - især effekt på β 2 -adrenoceptorer. Behandlingen kan følges op med glukokortikoider (hydrocortison) - antiinflammatorisk effekt og med histamin H 1 [og H 2 ]- receptorantagonist. 7. Angiv virkninger og virkningsmekanisme for metoklopramid. Svar: Metoklopramid har promoverende virkning på mavetarmkanal motiliteten [med øget ventrikeltømningshastighed og nedsat tyndtarmstransittid] og antiemetisk virkning. Den promoverende virkning på motiliteten skyldes stoffets kolinomimetiske/parasympatikomimetiske egenskaber. Den antiemetiske virkning betinges primært af en blokade af dopaminreceptorer i kemoreceptor triggerzonen. side 8/14

144 8. Redegør for cycklofosfamids vigtigste bivirkninger. Svar: Cyklofosfamid virker ved at alkylere DNA, men virkningen er ikke selektiv for maligne celler. Derfor vil også normalt, specielt hurtigt prolifererende, væv påvirkes, førende til knoglemarvsdepression, alopeci og gastro-intestinale symptomer. Gonaderne påvirkes ligeledes, og der er risiko for mutagenicitet og cancerogenecitet. 9. Redegør for tiopentals farmakokinetik og dennes betydning for tidsforløbet af anæstesien. Svar: Efter i.v. administration passerer tiopental hurtigt blod/hjernebarrieren pga. den høje fedtopløselighed og medfører hurtigt anæstesi [<= 1 min.]. Den hurtige opvågning, [5 til 10 min. ], skyldes den efterfølgende fordeling til muskler og senere fedtvæv og ikke metaboliseringen [12-16 % pr. time]. 10. Beskriv antityreoide lægemidlers virkningsmekanisme. Svar: Thionamider Hæmmer hormonsyntese via tyreoidea peroxidase. 131 I Beta-strålings baseret nekrose [Iodider Hæmmer syntese og frigørelse af hormonet] side 9/14

145 SYGEEKSAMEN - VINTER 2001 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. en kompetitiv antagonist virker ved at komplexbinde den tilsvarende agonist F 2. der er proportionalitet mellem et lægemiddels potens og dets maximalvirkning F 3. biotilgængelighed udtrykker hvor stor en del af en indgivet dosis, der når det systemiske kredsløb R 4. alkoholisk cirrhose øger virkningsvarigheden af diazepam R 5. lægemidler med høj hepatisk ekstraktionsratio har samme halveringstid hos gamle og unge F 6. partielle agonister er også antagonister R Ovenstående figur viser forløbet af middelplasmakoncentrationen af lægemidlet A alene og efterfølgende i kombination med lægemidlet B. A og B administreres begge 3 gange i døgnet og kurveforløbet angiver den frie fraktion af A. Der forudsættes første ordens kinetik mht. elimination. Ændringen i kurveforløbet kan forklares ved: 7. ændring i plasmaproteinbindingsgraden F 8. nedsættelse af totalclearance af A R 9. nedsættelse af det tilsyneladende fordelingsrum V d F 10. øgning af biotilgængeligheden F side 10/14

146 11. furosemids tilsyneladende fordelingsrum er 7,7 liter pr. 70 kg legemsvægt. Dette indebærer, at der må være områder i legemet, hvor koncentrationen er lavere end i plasma R 12. β-adrenerge antagonister påvirker renin-angiotensinsystemet R 13. biperiden (benztropin) passerer let blod-hjernebarrieren R 14. dopaminbehandling medfører renal vasodilatation R 15. håndtremor behandles med á-adrenerge antagonister F 16. kokain hæmmer den synaptiske optagelse af katekolaminer R 17. nikotin er et depolariserende ganglieblokerende stof R 18. pilokarpin hydrolyseres af kolinesterase F 19. prazosin og clonidin har samme antihypertensive virkningsmekanisme F 20. propranolol er en â 1-selektiv adrenerg antagonist F 21. propranolol påvirker lungefunktionen kraftigere end metoprolol R 22. β-blokkerbehandling reducerer dødeligheden hos patienter med tidligere myokardieinfarkt R 23. β-blokkere har profylaktisk virkning ved anstrengelsesudløst angina pectoris R 24. amilorid er en kompetitiv aldosteron antagonist F 25. captoprilbehandling medfører ikke reflektorisk takykardi R 26. digoxin absorberes fuldstændigt fra mave-tarmkanalen F 27. diuretikas maksimalvirkning måles ved den fraktion af de filtrerede natriumioner, som kan udskilles i urinen R 28. klortiazid reducerer lithiuminduceret polyuri R 29. kombinationsbehandling med betablokkere og verapamil kan medføre AV-blok R 30. natriumnitroprussid virker dilaterende både på vener og arterioler R 31. nifedipin er en kardioselektiv calciumantagonist F 32. furosemid øger risikoen for høreskader ved behandling med aminoglykosider R 33. hoste er en generende bivirkning ved behandling med losartan F side 11/14

147 34. mepyramin har lokalanæstetisk virkning R 35. difenhydramin er mere effektivt mod køresyge end terfenadin R 36. histamin har negativ kronotrop effekt på hjertet F 37. ipratropium er en kolinerg muskarin receptor agonist F 38. kodein bør ikke anvendes mod hoste hos astmapatienter R 39. sumatriptan er kontraindiceret til patienter med iskæmisk hjertesygdom R 40. behandling med magnesiumhydroxyd medfører obstipation F 41. omeprazol hæmmer Na+/K+-ATPasen i ventriklens parietalceller F 42. prostaglandinanaloger (E 1 -analogen misoprostol) beskytter mod NSAID-induceret ulcera 43. behandling med karbamazepin nedsætter den antikonceptive effekt af kombinationspræparater R R 44. valproat benyttes til behandling af generaliseret epilepsi R 45. hepatotoxicitet er en bivirkning ved behandling med valproat R 46. karbamazepin anvendes ved behandling af status epilepticus F 47. dantrolen virker spasmolytisk R 48. atracurium elimineres primært ved hepatisk metabolisering F 49. den uladede form af lidokain bindes til nervecellens natriumkanaler F 50. isofluran har en lavere blod/luft fordelingsforhold end N 2 O F 51. lokalanalgetika er mere potente i inflammeret væv end i normalt væv F 52. MAC defineres ved gasanæstetikas lipidopløselighed F 53. muskelsmerter er en bivirkning ved behandling med suxameton R 54. gentamycin forstærker kompetitiv neuromuskulær blokade R 55. tardiv dyskinesi er en bivirkning ved behandling med nitrazepam F 56. zolpidem anvendes ved behandling af forgiftning med diazepam F 57. antidepressiva hæmmer primært den præsynaptiske dopamin genoptagelse F side 12/14

148 58. benzodiazepiner hæmmer GABA's binding til GABA A -receptorer F 59. kronisk behandling med nitrazepam fører til udvikling af fysisk afhængighed R 60. lithium har et højt terapeutisk index F 61. ortostatisk hypotension er en bivirkning ved behandling med højdosis antipsykotika (neuroleptika) 62. nogle typer remissioninducerende antireumatika virker ved at hæmme cyklooxygenase R F 63. respirationsdepression er en bivirkning ved noskapin behandling F 64. allopurinol anvendes ved akut anfald af arthritis urica F 65. desmopressin er en antagonist på vasopressinreceptorer F 66. langvarig behandling med prednisolon medfører risiko for udvikling af glaukom R 67. prednisolon øger antallet af cirkulerende eosinofile granulocytter F 68. antikonceptiva af kombinationstypen reducerer risikoen for endometriecancer R 69. bisfosfonat-behandling øger knoglenedbrydningen F 70. hmg (human menopausal gonadotropin) er ansvarligt for hæmning af ovulationen efter menopausen F 71. metformin er kontraindiceret hos patienter med nyreinsufficiens R 72. protamins forlængelse af insulins virkningsvarighed skyldes øget plasmaproteinbinding af insulin 73. spironolakton er indiceret ved tilstande med forhøjet plasma koncentration af aldosteron F R 74. triiodtyronin er førstevalgspræparat i substitutionsbehandlingen af myxødem F 75. bromokriptin virker laktationshæmmende R 76. prostatahypertrofi behandles med 5α-reduktasehæmmere R 77. knoglemarvsdepression er bivirkning ved erytromycinbehandling F 78. cefalosporiners virkning er bakteriostatisk F 79. klorhexidin benyttes til desinfektion af åbne sår R side 13/14

149 80. cefalotin administreres intravenøst R 81. chloramphenicol hæmmer bakteriers cellevægssyntese F 82. tetracycliner benyttes mod såvel aerobe som anaerobe mikroorganismer R 83. aminoglycosider administreres intramuskulært R 84. makrolider er førstevalgs-præparater ved penicillin-allergi R 85. nystatin er indiceret ved vaginal candidiasis R 86. mebendazol er uden virkning ved infektioner med Ascaris lumbricoides F 87. niklosamid er effektiv mod alle former for infektioner med bændelorm R 88. permetrin gives peroralt F 89. zidovudin modvirker AIDS-induceret knoglemarvsdepression F 90. ciclosporin hæmmer afstødning ved organtransplantation R 91. fluoruracil virker selektivt toksisk på cancerceller F 92. metotrexat virker hæmmende på både DNA og RNA syntesen R 93. vinkristins effekt beror på hæmning af kromosomadskillelsen i celledelingen F 94. indinavir er indiceret ved knoglemarvstransplantation F 1. symptomerne på insulin-induceret hypoglykæmi maskeres ved samtidig administration af â-blokkere 96. under fortsat teofyllinbehandling skal dosis øges ved påbegyndelse af cimetidinbehandling 97. toluendampes optagelse i lungerne er ligefrem proportional med lungeperfusionen (blod/luft fordelingsforholdet er lig 15) R F F 98. epigene kræftfremkaldende stoffer virker via DNA F 99. metallisk kviksølv kan optages gennem huden R 100. etanol anvendes ved behandling af metanolforgiftningen R side 14/14

150 HOVEDEKSAMEN - VINTER 2001 ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 12, 4, 10, 6, 4, 4) Medikamentel behandling af kronisk (kongestiv) hjerteinsufficiens 1. Redegør for behandling af kronisk hjerteinsufficiens med diuretika og vasodilaterende midler. Diuretika anvendes tidligt i behandlingen, ofte sammen med ACE-hæmmere eller losartan. Diuretika har en hurtig indsættende symptomatisk virkning, som skyldes reduktion af lungestase og perifere ødemer. Den aftagende lungestase medfører et mindre iltforbrug forbundet med lungearbejdet og en bedre iltning af arterieblodet, hvorved ventrikelfunktionen forbedres. Blodvolumen og preload reduceres. Dette kan udløse et fald i slagvolumen [men minutvolumenet opretholdes i reglen pga. nedsat afterload.] Tiaziderne anvendes ofte initialt ved lette tilfælde, men ved sværere tilfælde kræves loopdiuretika, evt. kombination af de to typer. Kaliumtab skal altid forebygges, enten ved kaliumtilskud eller ved addition af et kaliumbesparende diuretikum. Ved akut lungeødem gives loop-diuretika i.v.. Loop-diuretika nedsætter akut det forhøjede tryk i lungekredsløbet ved en vasodilaterende virkning, senere bidrager den diuretiske effekt til trykreduktionen. [Nitritpræparaterne kan anvendes i stedet for eller sammen med loop diuretika, hvilket giver mindre sympatikusaktivering.] De mest anvendte vasodilatatorer, til behandling af hjerteinsufficiens, omfatter nitrater, adrenerge α 1 -antagonister, ACE-hæmmere og losartan. Disse reducerer både preload og afterload, nitraterne dog overvejende preload. Hjertet aflastes ved trykreduktionen og pumpefunktionen forbedres. Nitraternes virkningsmekanisme er frigørelse af NO [EDRF] som [via cgmp] dilaterer karrene. α 1 -antagonister (feks.prazosin) dilaterer vener og arterioler ved at blokere α 1 - receptorerne. ACE-hæmmerne blokerer dannelsen af angiotensin II og hæmmer nedbrydningen af bradykinin. Dermed modvirker de øget sympatikustonus og aldosteronsekretion. Losartan modvirker ligeledes angiotensin II, idet angiotensinreceptoren blokeres. Bradykinins nedbrydning hæmmes ikke[behandling med ACEhæmmere reducerer mortaliteten hos patienter i NYHA gruppe II, III og IV, og modvirker kardiovaskulær hypertrofi.] 2. Beskriv digoxins farmakokinetik. Absorptionen: Ca. 75% absorberes med en betydelig variation fra mave-tarmkanalen. [Biotilgængeligheden afhænger af præparatformen, samt af anden behandling, f.eks. med antibiotika]. Eliminationen: Ca. 60% af digoxin udskilles uomdannet renalt ved normal nyrefunktion. En mindre del, <20%, metaboliseres [ca. 10% elimineres med fæces. En besvarelse uden side 1/13

151 tal med angivelse af blandet renal og metabolisk elimination accepteres]. T½ er ca. 40 timer ved normal nyrefunktion. T½ er øget ved reduceret nyrefunktion. Fordeling: Digoxin har et stort fordelingsvolumen [Vd ca. 6 liter/kg] med høje koncentrationer i hjerte, lever og nyrer [ca. 70% af dosis findes i muskelvæv]. 3. Redegør for digoxins terapeutiske virkning ved kronisk hjerteinsufficiens. Digoxin hæmmer myokardiecellernes Na, K-ATPase, førende til en stigning af de intracellulære koncentrationer af natrium og kalcium [under systolen]. Den forøgede kontraktilitet (positiv inotrop effekt) fører til et større slagvolumen og bedre tømning af ventriklerne. Hjertets minutvolumen øges, hvilket bevirker bortfald af de neuroendokrine kompensationer (sympatikusaktivering, øget renin-angiotensin): Pulsen falder, såvel preload som afterload reduceres, nyregennemblødning og diurese øges og ødemer og lungestase aftager. [Digoxin har desuden en centralt udløst vagusstimulerende virkning, som medvirker til at reducere hjertefrekvensen.] 4. Redegør for principperne ved digitalisering. Digitalisering kan enten foretages med en mætningsdosis eller med vedligeholdelsesdosis. Mætningsdosis kan enten gives peroralt eller intravenøst, som regel med ½ af den beregnede mætningsdosis efterfugt af 1 / 4 + evt. 1 / 4 af dosis. Dette gøres for hurtigt at opnå det terapeutiske plasmaniveau. Derefter fortsættes med vedligeholdelsesdosering. Ved beregning af mætningsdosis tages hensyn til patientens alder og legemsvægt. Ved digitalisering med vedligeholdelsesdosis tages hensyn til patientens nyrefunktion, alder og legemsvægt. Den kliniske virkning indtræder efter 3 til 4 halveringstider. 5. Angiv tilstande, som øger eller nedsætter hjertets følsomhed for digoxin. Øget følsomhed: Hypokaliæmi (f eks. under diuretikumbehandling) Hypotyreodisme Hyperkalcæmi Hypomagnesiæmi [Udtalt hjerteinsufficiens] Nedsat følsomhed: Tyreotoksikose 6. Angiv symptomerne ved overdosering med digoxin. A) Kardiale bivirkninger: Alle former for arytmier ses. Hyppigst er ventrikulære ekstrasystoler [feks. koblede], ventrikulær takykardi og ventrikelflimren. Også totalt AVblok ses [især hos yngre]. B) Extrakardiale bivirkninger: Gastro-intestinale gener i form af kvalme, opkastninger og diaré. Der beskrives synsforstyrrelser [i form af flimren for øjnene, samt gult/grønt syn]. Konfusion, [kramper og psykose]. Sjældent gynækomasti. side 2/13

152 HOVEDEKSAMEN - VINTER 2001 Lokalanalgetika ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling: 2, 3, 6, 2, 7) 1. Definér lokalanalgetika og angiv de hyppigst anvendte midler Lokalanalgetika er lægemidler, som reversibelt hæmmer impulsledningen i perifere nerver og andre ekscitable membraner, hvor natriumkanaler indgår i generationen af aktionspotentialer. De hyppigst anvendte lokalanalgetika er lidokain og bupivakain, der begge er amider. (Andre amid-lokalanalgetika: ropivakain. Ester-lokalanalgetika: benzokain, kokain). 2. Redegør for faktorer der er af betydning for lokalanalgetikas optagelse i perifere nerver Lokalanalgetika består af en ioniserbar gruppe, sædvanligvis en tertiær amin, som ved en intermediær kæde er forbundet med en lipofil, aromatisk ring, oftest benzen. Intermediærkæden indeholder enten en amid- eller esterbinding. Lokalanalgetika er svage baser med pka-værdier omkring 8 [lidokain: 7,8; bupivakain: 8,1]. Ved normalt vævs-ph omkring 7,4 vil en forholdsmæssig større del af stoffet derfor forekomme i ioniseret form. Det er primært lokalanalgetika i uioniseret form, der passerer over lipidholdige, biologiske membraner. I inflameret væv (med lav extracellulær ph) kan ses nedsat virkning af lokalanalgetika, da andelen af den uioniserede form nedsættes. 3. Redegør for lokalanalgetikas virkningsmekanisme Lokalanalgetika virker ved at hæmme/blokere generationen af aktionspotentialer i nerveceller og hæmmer hermed impulsledningen i smerteførende nervebaner. Virkningen skyldes blokade af spændingsregulerede natriumkanaler. Efter optagelse i nervecellen er det den ioniserede form af lokalanalgetika, der bindes til receptorer nær den intracellulære ende af natriumkanalen. Lokalanalgetika virker kun ved intracellulær adgang til receptoren. Binding til receptoren blokerer natriumflux gennem kanalen. Med stigende mængde lokalanalgetika ses progredierende øgning af tærsklen for elektriske stimuli, mindre depolariseringshastighed, langsommere konduktivitet og til sidst en fuldstændig ophævet generation af aktionspotentialer. Hvilemembranpotentialet ændres ikke. Lokalanalgetika har større affinitet til receptoren i aktiverede og inaktiverede natriumkanaler end i hvilende natriumkanaler. 4. Redegør for anvendelsen af vasokonstriktoriske stoffer som adjuvans til lokalanalgetikainjektionsvæsker Vasokonstriktoriske stoffer (f.eks. adrenalin) [eller oxytocin] sættes til injektionsvæskerne for at bremse spredning og dermed udvaskning at lokalanalgetika. Dette resulterer formentlig i øget neuronal optagelse af analgetikum som følge af højere lokal koncentration. Desuden reduceres systemiske toksiske effekter. Vasokonstriktorer bør anvendes med forsigtighed på fingre, tæer og i ansigt. side 3/13

153 5. Beskriv bivirkninger ved anvendelse af lokalanalgetika samt angiv forgiftningssymptomer og retningslinier for behandlingen af den akutte forgiftning Allergiske reaktioner til amid-lokalanalgetika er ekstremt sjældne. Bivirkninger omfatter 1) lokale skader (nerveskade ved intraneural injektion, hæmatom), 2) regionale (utilsigtet motorisk blokade), 3) anoxi med vævsnekrose ved fejlagtig indsprøjtning af lokalanalgetika tilsat vasokonstriktorer i fingre og tæer. De systemiske, toksiske virkninger af lokalanalgetika skyldes absorption fra injektionsstedet (eller accidentel, intravenøs injektion). De toksiske virkninger på CNS omfatter døsighed, syns- og høreforstyrrelser, forvirring og svimmelhed. Ved svære forgiftninger indtræder nystagmus, kulderystelser og kramper efterfulgt af bevidstløshed og død. De kardiovaskulære manifestationer omfatter arytmier, bradykardi og hypotension. Virkningen skyldes dels blokade af kardiale natriumkanaler og dels blokade af kredsløbets autonome innervering. Svære forgiftninger kan medføre kredsløbskollaps og død. Præmedicinering med et benzodiazepin kan anvendes profylaktisk mod kramper. Ved manifeste forgiftninger behandles kramper med diazepam intravenøst (alternativ: mebumal intravenøst). Desuden sikres frie luftveje og der institueres hyperventilation med ilttilskud. Kredsløbssvigt behandles med atropin, bikarbonat og sympatomimetika (dopamin, adrenalin). side 4/13

154 HOVEDEKSAMEN - VINTER 2001 Antiepileptika ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 4, 6, 5, 5) 1. Angiv forskellige antiepileptika, samt de typer af epilepsi/epileptiske anfald, hvor de er indicerede. Phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, valproat, diazepam, [lamotrigin, oxcarbazepin, gabapentin, tiagabin, topiramat, vigabatrin, clonazepam, clobazam]. Phenytoin, carbamazepin og phenobarbital anvendes ved partielle anfald og primært generaliserede [tonisk-kloniske] anfald. [Phenobarbital kan også forsøges ved andre svært kontrollerbare anfald]. Valproat er indiceret ved generaliserede epileptiske anfald, [men kan også forsøges ved partiel epilepsi]. Diazepam, phenytoin, og phenobarbital anvendes ved behandling af status epilepticus. 2. Angiv vigtigste bivirkninger for hvert af de ovenstående stoffer. Phenytoin: Diplopi (dobbeltsyn), ataksi, gingival hyperplasi, hirsutisme, og i højere doser sedation, [osteomalaci/forstyrret vitamin D-metabolisme, nystagmus, snigende encefalopati med øget træthed og intellektuel reduktion, hæmatologiske komplikationer (megaloblastær anæmi), dyspepsi, eksanthemer, teratogenicitet]. Carbamazepin: Aplastisk pancytopæni (aplastisk anæmi og agranulocytose), diplopi (dobbeltsyn), ataksi, sedation ved højere doser, [hyponatriæmi og overhydrering, dyspepsi, eksanthemer, teratogenicitet]. Valproat: Idiosynkratisk hepatotoksicitet, vægtøgning/øget appetit, hårtab (alopeci), [dyspepsi, i sjældne tilfælde leverpåvirkning, tremor manuum ved højere doser, sedation overvejende i kombination med phenobarbital, teratogenicitet]. Diazepam og phenobarbital: Sedation/døsighed, respirationsdepression [især alvorligt hos patienter med kronisk lungesygdom], amnesi (dårlig hukommelse). Ved kronisk behandling kan der udvikles tolerance, psykisk og fysisk afhængighed. Ved pludselig seponering kan ses abstinenssymptomer varierende fra anspændthed til epileptiske kramper. [Træthed, apati, i højere doser usikker motorik, svimmelhed, konfusion; eufori][for phenobarbitals vedkommende teratogenicitet og neuropsykologiske deficits hos børn af kvinder i behandling under graviditet ]. side 5/13

155 3. Redegør for phenytoins elimination og interaktioner. Elimination: Phenytoin metaboliseres i leveren [overvejende til 5- (p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin (HPPH)] og metabolitten konjugeres med glukuronsyre. [Kun en meget lille del af phenytoin udskilles uomdannet via nyrerne]. Eliminationen af phenytoin udviser ved lavere koncentrationer 1. ordens kinetik, men kan ofte ved terapeutiske koncentrationer gå over til en blanding af 1 og 0. ordens kinetik [idet leverens evne til hydroxylering af phenytoin kan mættes]. Dosisændringer bør derfor støttes af koncentrationsbestemmelser af phenytoin i plasma, idet en beskeden dosisøgning kan medføre en voldsom stigning i plasmakoncentrationen med deraf følgende bivirkninger. Interaktioner: Phenytoin øger via induktion af det mikrosomale mixed function oxidase system metaboliseringen af warfarin og østrogener, hvorved plasmakoncentrationerne af disse reduceres og dermed deres kliniske effekt. For østrogeners vedkommende kan det betyde manglende effekt af p-piller [Ved samtidig behandling med warfarin og phenytoin er der ved seponering af phenytoin risiko for øget blødningstendens]. Cimetidin, disulfiram og sulfamethizol [samt en række andre lægemidler] hæmmer den hepatiske metabolisering af phenytoin, hvorfor samtidig dosering kan medføre øget risiko for phenytoinbivirkninger. 4. Beskriv diazepams virkningsmekanisme og interaktioner. Diazepam binder til et site på GABA-[A] receptorer, hvorved GABA s affinitet til receptoren øges. Herved øges influx af kloridioner, hvorved den neuronale excitabilitet hæmmes. Diazepam potenserer den sederende og respirationsdeprimerende virkning af alkohol, hypnotika, antipsykotika, opioider og antihistaminer. side 6/13

156 HOVEDEKSAMEN - VINTER 2001 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Definer fysisk afhængighed. Svar: Tilstand hvor fortsat indgift af et stof er nødvendigt for at undgå abstinenssymptomer. 2. Angiv de vigtigste lægemidler med terapeutisk effekt på syresekretion i ventriklen. Svar: Protonpumpehæmmere (omeprazol). H 2 -blokkere (cimetidin, ranitidin). Antimuskarine stoffer. 3. Angiv indikationer for profylaktisk behandling med lithium samt de hyppigste bivirkninger. Svar: Tilbagevendende maniske og depressive episoder. Polyuri/polydipsi, tremor og vægtøgning. 4. Beskriv autoreceptorers funktion. Svar: Autoreceptorer sidder præsynaptisk og registrerer neurotransmitter koncentrationen i den synaptiske kløft. De udøver en feed-back påvirkning, oftest en hæmning, af transmitterfrigørelsen. 5. Redegør for anvendelsen af glukokortikoider ved asthma bronchiale. Svar: Deres antiinflammatoriske effekt udnyttes dels ved fortsat behandling (profylakse) dels ved svære akutte anfald (status asthmaticus). Ved profylakse foretrækkes lokaltvirkende glukokortikoider (beklometason), som dog i sværere tilfælde må suppleres med systemiske (prednisolon, p.o.). Ved status astmatikus anvendes glukokorticoider (hydrocortison) i.v. 6. Beskriv virkning og virkningsmekanismen for loperamid. Svar: Loperamid er et peristaltikhæmmende stof [obstipantium]. Effekten menes at skyldes stimulation af presynaptiske opioidreceptorer i det enteriske nervesystem, hvilket fører til nedsat sekretion af acetylkolin. 7. Redegør for to væsentlige forskelle på bivirkningerne der ses ved nyetableret behandling med enten haloperidol eller olanzapin. Svar: De ekstrapyramidale bivirkninger er udtalte med haloperidol, men meget svage med olanzapin. Den sederende virkning er medium ved olanzapin men lav ved haloperidol [chlorpromazin er endnu mere sederende end olanzapin]. [Både haloperidol og olanzapin er uden hypotensiv effekt, modsat chlorpromazin]. side 7/13

157 8. Angiv de 4 primære variable, der har betydning for størrelsen af steady state plasmakoncentrationen Css (evt. formel). Svar: Totalclearance (Cl total ), biotilgængeligheden (F), doseringsintervallet (τ ), dosis (D). 9. Beskriv indikationerne for leukovorin. Svar: Leukovorin [er et tetrahydrofolsyre-derivat og] anvendes som antidot ved metotrexat-overdosering og som "redning" ved høj-dosis metotrexatbehandling. 10. En gartner indbringes til skadestue i bevidstløs tilstand med profus spytsekretion, miosis, diare og subkutane muskelfascikulationer. Foreslå en medikamentel behandling. Svar: Da der er tegn på forgiftning med et insekticid af acetylkolinesterasehæmmertypen, skal der anvendes oximer suppleret med atropin. side 8/13

158 HOVEDEKSAMEN - VINTER 2001 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. diazepam kan akkumuleres hos brystbørn R 2. blod-hjernebarrieren er mere permeabel for kvaternære end for tertiære aminer F Ovenstående kurve viser et lægemiddels clearance som funktion af urinens ph. Følgende slutninger kan drages: 3. lægemidlet er en svag base R 4. udskillelsen af stoffet øges ved administration af natriumbikarbonat F 5. lægemidlets halveringstid øges, hvis der samtidig administreres ammoniumchlorid F 6. biotilgængeligheden for et lægemiddel til peroral brug defineres ved forholdet AUC iv /AUC po 7. metabolisering via cytokrom P-450 systemet kan medføre dannelse af genotoksiske metabolitter 8. hvis et lægemiddels AUC er ligefrem proportional med dosis udviser dets metabolisering mætningskinetik F R F 9. salmeterol er en selektiv β 2 adrenerg agonist R 10. timolol er førstevalgspræparat til behandling af åbenvinklet glaukom R 11. xylometazolin afhjælper rhinitis R 12. neostigmin har ringe effekt på centralnervesystemets funktion R 13. neuromuskulær blokade med atracurium modvirkes af neostigmin R 14. biperiden er kontraindiceret ved prostatahypertrofi R side 9/13

159 15. cyclopentolat virker pupilkontraherende F 16. adrenalin inddryppet i øjet kan bruges til behandling af åbenvinklet glaukom R 17. antihypertensiv behandling med prazosin sænker HDL/LDL forholdet i blodet F 18. ankelødemer er en bivirkning ved behandling med calciumantagonister R 19. de mest effektive diuretika er dem, der hæmmer Na-reabsorptionen i de proksimale tubuli 20. den øgede diurese ved digitalisering af patienter med kronisk hjerteinsufficiens skyldes hæmning af Na +,K + -ATPasen i nyrernes tubuli F F 21. depression er en bivirkning ved behandling med metyldopa R 22. furosemids diuretiske virkning er korreleret med dets udskillelseshastighed i urinen R 23. klortiazid forebygger dannelsen af calcium-holdige nyresten R 24. nitroglycerins antianginøse virkning skyldes primært dilatation af koronararterierne F 25. nitroglycerin modvirker lungestase ved hjerteinsufficiens R 26. ortostatisk hypotension er en hyppig bivirkning ved behandling med prazosin R 27. akut seponering af propranolol kan forværre en anstrengelsesudløst angina pectoris lidelse R 28. spironolakton er førstevalgspræparat ved behandling af ascites ved levercirrhose R 29. tiazidernes antihypertensive virkning skyldes et vedvarende fald i blodvolumen og hjertets minutvolumen F 30. diuretika hæmmer natriumtransporten over tubuluscellernes peritubulære membran F 31. furosemid virker antidiuretisk ved diabetes insipidus F 32. tiaziddiuretika nedsætter den renale clearance for lithium R 33. cyklizin anvendes mod transportsyge R 34. mepyramin har lokalanalgetisk virkning R 35. sumatriptan er indiceret til profylaktisk behandling af migræne F 36. behandling med terbutalin kan medføre skeletmuskeltremor R 37. metoclopramids antiemetiske virkning skyldes serotonin receptor antagonisme F side 10/13

160 38. indtagelse af alkohol virker ve-stimulerende F 39. akut alkoholforgiftning medfører hyperglykæmi F 40. hallucinationer er en bivirkning ved behandling med bromocriptin R 41. selegilin forstærker virkningen af levodopa ved behandling af Parkinsons sygdom R 42. disulfirams effekt beror på en hæmmet nedbrydning af acetaldehyd R 43. virkningen af suxameton ophæves med en acetylkolinesterasehæmmer F 44. der er proportionalitet mellem gasanæstetikas potens og lipidopløselighed R 45. MAC er et mål for gasanæstetikas maksimale virkning F 46. suxameton stimulerer direkte hjertets muskarine receptorer R 47. vecuronium fremkalder histaminfrigørelse F 48. levodopa anvendes ved behandling af ekstrapyramidale bivirkninger efter indgift af antipsykotika F 49. flumazenil anvendes ved forgiftning med nitrazepam R 50. antipsykotikas potens er korreleret til deres affinitet overfor dopamin D 2 receptoren R 51. agranulocytose er en bivirkning ved behandling med clozapin R 52. behandling med fluoxetin medfører gastrointestinale bivirkninger R 53. søvnighed er en bivirkning ved SSRI stoffer F 54. behandling med ibuprofen medfører øget blødningsrisiko i op til en uge efter seponering F 55. acetylsalicylsyre hæmmer dannelsen af leukotriener F 56. allopurinol virker urikosurisk F 57. anvendelsen af noskapin begrænses af eufomanirisikoen F 58. ibuprofen er et velegnet antireumatikum til patienter med intolerance overfor acetylsalicylsyre F 59. morfin-metabolitter har ingen analgetisk virkning F 60. morfin stimulerer kemoreceptor-triggerzonen i hjernestammen R side 11/13

161 61. kodeins hostedæmpende effekt beror på en nedsættelse af luftvejssekretets viskositet F 62. metadon er kontraindiceret hos patienter med forhøjet intrakranielt tryk R 63. heparin opløser tromber F 64. heparin administreres intramuskulært F 65. warfarin aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin F 66. administration af streptokinase medfører risiko for anafylaktisk shock ved senere behandling med streptokinase 67. kronisk binyrebarkinsufficiens (Mb. Addison) behandles med hydrocortison i monoterapi R F 68. β-blokkere hæmmer sekretionen af insulin F 69. postmenopausal østrogen-substitutionsbehandling øger risikoen for akut myokardieinfarkt F 70. desmopressin har ingen karkontraherende virkning R 71. hypoglykæmi er en bivirkning ved behandling med metformin F 72. højdosis gestagen kan anvendes som postcoital antikonception F 73. metformin er førstevalgs præparat til overvægtige patienter med ikke-insulin krævende diabetes mellitus R 74. mifepriston er en progesteronreceptor agonist F 75. tolbutamid stimulerer frisætning at insulin R 76. vandladningsbesvær i forbindelse med prostatahypertrofi lindres med á-adrenerge antagonister R 77. isopropylalkohol desinficerer bedst når den er ufortyndet F 78. der er risiko for udvikling af nyreskader ved behandling med tobramycin R 79. nefrotoksitet er en bivirkning ved behandling med erytromycin F 80. terfenadin er kontraindiceret hos patienter i behandling med erytromycin R 81. vancomycin er effektivt ved infektioner med staphylococcus aureus R 82. peroralt bør penicilliner tages i forbindelse med et måltid F side 12/13

162 83. penicilliner er i vidt omfang atoksiske R 84. cephalosporiner er mere smalspektrede end penicilliner F 85. biotilgængeligheden for aminoglycosider er høj efter peroral administration F 86. nystatin administreres intravenøst F 87. hexicid er effektiv til behandling af angreb af fnatmider (Sarcoptes scabiei) R 88. meflochin er uden virkning ved malariaanfald forårsaget af chloroquinresistente stammer 89. malathion bør ikke anvendes til behandling mod hovedlus (Pediculosis capitis) hos gravide 90. tamoxifen har større effekt mod mammacancer hos præmenopausale end hos postmenopausale kvinder F R F 91. azatioprin er indiceret ved nyretransplantation R 92. cisplatin virker udelukkende ved at standse celledelingen i metafasen F 93. doxorubicin er kardiotoksisk R 94. vinkristins effekt er cellecyklusspecifik R 95. tetracyklins absorption fra mave-tarmkanalen nedsættes af divalente metalioner R 96. rifampicin nedsætter effekten af østrogenholdige antikonceptiva R 97. akut blyforgiftning medfører kolik R 98. inhalation af chlor kan medføre lungeødem R 99. ved indtagelse af organiske opløsningsmidler må opkastning ikke fremprovokeres R 100. akut jernforgiftning behandles med natriumedetat (EDTA) F side 13/13

163 SYGEEKSAMEN - SOMMER 2001 ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 6, 6, 16, 6, 6) Kolinerge agonisters og antagonisters farmakologi 1. Redegør for den farmakologiske inddeling af kolinerge lægemidler efter de overordnede virkningsmekanismer: Svar: Kolinerge lægemidler inddeles i A) direkte virkende agonister, B) indirekte virkende agonister og C) antagonister. A) De direkte virkende agonister kan med individuel specificitet påvirke muskarine G-proteinkoblede receptorer [flere subklasser; M1+M3 (+M5) er via Gq koblet til dannelsen af IP 3, M2 (+M4) er negativt koblet via G i til dannelsen af camp] og/eller nikotine (ganglionære og/eller neuromuskulære) kolinerge receptorer. Nikotine agonister virker på den nikotine receptor ved at åbne en Na + -ion kanal, hvorved cellen kan depolariseres. B) De indirekte virkende agonister er alle acetylkolinesterasehæmmere og vil således påvirke alle innerverede kolinerge receptorer ved at hæmme metabolismen af acetylkolin. C) Antagonisterne hæmmer virkningen af kolinerge lægemidler og acetylkolin på de for antagonisten specifikke receptorer. 2. Beskriv kolinerge lægemidler med navne, med placering i ovennævnte inddeling. A) De direkte virkende agonister er pilokarpin og nikotin [karbakolin (carbachol), betanekol]. Pilokarpin er selektiv for muskarine receptorer mens nikotin er selektiv for nikotine receptorer. Suxameton (succinylcholine) er en selektiv nikotin agonist som kun virker på den neuromuskulære nikotine receptor. P.g.a. den vedvarende stimulation af receptoren fås en depolariseret blokade af muskelcellerne (altså en resulterende fysiologisk antagonistisk virkning). B) De indirekte virkende agonister er neostigmin, fysostigmin og organofosfater [donepezil, rivastigmin, pyridostigmin]. C) Antagonisterne er atropin, biperiden, ipratropium og cyclopentolat (alle muskarine antagonister), og vecuronium og atracurium (nikotine antagonister på den neuromuskulære synapse). [skopolamin, orphenadrin, pancuronium]. 3. Redegør for ovennævnte kolinerge lægemidlers kliniske anvendelse. A) De direkte virkende muskarine agonister vil imitere stimulation af det parasympatiske nervesystem. Topicalt på øjet udløser pilokarpin miosis via kontraktion af m. dilator pupilllae, akkommodationspasme til nærsyn via kontraktion af m. ciliaris og forbedret afløb af kammervæske (anvendes ved glaukom, især akut ved snævervinklet glaukom). Nikotin doseres side 1

164 som tyggegummi eller plaster på huden i forbindelse med rygeafvænding. [Betanekol kan normalisere blære eller tarmatoni som følge af operation (forudsat at obstruktion ikke foreligger)]. Suxameton er indikeret ved kortvarig neuromuskulær blokade i forbindelse med operative indgreb eller NCE behandling. Suxameton metaboliseres af plasmakolinesterasen efter tilbagediffusion til blodet. B) De indirekte virkende agonister er fysostigmin, neostigmin og organofosfater [donepezil, rivastigmin, pyridostigmin] De kan deles i to grupper, irreversible acetylkolinesterasehæmmere (organofosfater) og reversible acetylkolinesterasehæmmere - neostigmin og fysostigmin [carbamater]. Neostigmin er en kvaternær amin og påvirker derfor CNS relativt lidt. Neostigmin anvendes ved behandlingen af myostenia gravis og ved operationer til revertering af kompetitiv neuromuskulær blokade. [Neostigmin er ud over hovedsageligt at være en indirekte agonist også en svag direkte nikotin agonist på den neuromuskulære synapse]. Fysostigmin er en tertiær amin og kan derfor også påvirke CNS. Fysostigmin kan anvendes som antidot til børn forgiftet med kolinerge antagonister [bær fra galnebær m.m.].[donepezil og rivastigmin anvendes i den symptomatiske behandling af Alzheimers sygdom; pyridostigmin ved myastenia gravis samt blære og tarm atoni]. C) De muskarine antagonister virker ved at hæmme stimulationen af muskarine receptorer med endogent acetylkolin eller indgivne kolinerge agonister. Kolinerg blokade vil de steder hvor der samtidig er parasympatisk og sympatiske enervering medføre at den sympatisk påvirkning af det pågældende organ bliver dominerende. I andre væv vil virkningen af muskarine antagonister blot være en ophævelse af en eventuel muskarin stimulation. Øjet: Mydriasis og cykloplegi. Hjertet: Positiv kronotropi, inotropi, dromotropi. Lungerne: Dilatering af bronkierne, nedsat sekretion. Mave-tarmkanal: Nedsat motilitet og sekretion, øget tonus af lukkemuskler. Urinvejene: Afslapning af m. detrusor vesicae, øget tonus af m. sphinkter urethrae og m. trigonum vesicae. Kirtler: Nedsat sved-, spyt-, tåresekretion. Nedsat termoregulatorisk svedsekretion giver feber. Muskarine antagonister anvendes til fremkaldelse af mydriasis og cycloplegi i forbindelse med øjenundersøgelser (cyclopentolat), og til dæmpning af de muskarine bivirkninger (atropin) i forbindelse med behandling/forgiftning med acetylkolinesterasehæmmere. Ipratropium, der er en kvaternær amin, anvendes især ved kronisk obstruktiv lungelidelse (COLD) og mod astma. Biperiden anvendes ved behandlingen af parkinsonistiske ekstrapyrimidale symptomer [Muskarine antagonister anvendes også ved 'urge-inkontinens' og som spasmolytika]. Nikotine antagonister deles i ganglie [og CNS] blokerende stoffer og stoffer, der blokerer den neuromuskulære endeplade. Kun sidstnævnte har klinisk anvendelse og der skelnes mellem depolariserende og non-depolarisende lægemidler. I den neuromuskulære endeplade vil de nondepolariserende nikotine antagonister medføre nedsat muskeltonus/muskellammelse (vecuronium, atracurium). Desuden er den direkte agonist suxameton en funktionel antagonist på den neuromuskulære endeplade, fordi den fremkalder en depolarisationsblokade. Disse lægemidler administreres alle intravenøst. Da atracurium og vecuronium er kompetitive antagonister på den neuromuskulære synapse kan deres muskelrelakserende virkning reverteres ved indgift af en acetylkolinesterasehæmmer. For at modvirke den samtidige muskarine stimulation indgives desuden en muskarin antagonist. side 2

165 4. Beskriv kolinerge lægemidlers bivirkninger ved høj dosering (dog ikke bivirkninger i CNS). Svar: A og B) De indirekte kolinerge agonister medfører øget acetylkolinkoncentration ved de kolinerge nerveender. Dette betyder at såvel de muskarine som de nikotine receptorer påvirkes. De muskarine effekter er fælles for direkte og indirekte virkende agonister: Hjertet: Negativ kronotropi, inotropi, dromotropi. Lungerne: Kontraktion af bronkierne, øget sekretion. Mave-tarmkanal: Øget motilitet og sekretion, afslapning af lukkemuskler. Ved overdosering kvalme, opkastning og diarré. Urinvejene: Kontraktion af m. detrusor vesicae, afslapning af m. sphinkter urethrae og m. trigonum vesicae. Kirtler: Øget sved-, spyt-, tåresekretion samt øget sekretion fra næseslimhinden. [Herudover kan direkte muskarine agonister stimulere endotheliale receptorer i blodkarrene, medførende kardilatering via NO, men dette spiller klinisk en mindre rolle]. De nikotine effekter medfører ved den neuromuskulære endeplade en øget muskelkontraktion. Højere doseringer medfører en depolariseringsblokade af musklen. Den nikotine effekt på ganglierne kan give anledning til såvel parasympatisk som sympatisk stimulation samt depolariseringsblokade ved høj dosering. Den er derfor svær at forudsige. C) Høje doser muskarine antagonister giver følgende bivirkninger: Akkomodationsparese, cycloplegi, takykardi, obstipation, urinretention, mundtørhed. 5. Angiv, med stofeksempler eller med tilhørsforhold til lægemiddelgrupper, andre lægemidler end kolinerge lægemidler, der har kolinerge bivirkninger. Svar: Mange lægemidler påvirker mere end en enkelt receptor, og fremkalder derved ud over den ønskede virkninger forskellige bivirkninger. Antagonistisk aktivitet på muskarine receptorer ses således hos visse H 1 -antihistaminer (mepyramin, difenhydramin), [enkelte non-depolariserende neuromuskulære blokere], antipsykotika (klorpromazin) og tricykliske antidepressiva (imipramin). side 3

166 SYGEEKSAMEN - SOMMER 2001 ESSAY II (15 points) Ulcusmidler 1. Angiv med eksempler hvilke lægemidler, der anvendes til behandling af ulcussygdommen, og redegør for deres virkningsmekanismer, vigtigste bivirkninger og interaktioner. Svar: Antacida: Aluminiumhydroxid og magnesiumoxid neutraliserer ventriklens saltsyre og kan ved passende dosering bringe ph i ventrikelsekretet op over 4, hvorved pepsins proteolytiske effekt ophører. Bivirkninger og interaktioner: Magnesiumoxid virker afførende, aluminiumhydroxid obstiperende. Magnesiumoxid kan give hypermagnesemia hos patienter med nedsat nyrefunktion. Antacida [især aluminiumhydroxid og calciumkarbonat] kan adsorbere forskellige lægemidler som tetracyklin, [digoxin, jern, quinoloner] hvorved disses biotilgængelighed reduceres. H 2 -receptorantagonister: Cimetidin og ranitidin hæmmer syresekretionen ved kompetitiv antagonisme overfor parietalcellernes H 2 -receptorer. Både den histamin-, gastrin- og fødestimulerede syresekretion hæmmes. Der kan opnås ca. 90% reduktion af syresekretionen, hvorfor disse midler er meget effektive til at fremkalde ulcusheling. Bivirkninger og interaktionerer: Cimetidin kan fremkalde konfusion hos ældre patienter. Cimetidin kan bindes til androgenreceptoren og fremkalde reversibel gynækomasti og impotens. Cimitidin (og i mindre grad ranitidin) hæmmer den hepatiske omsætning af en række lægemidler ved en effekt på cytokrom P-450. Dette kan føre til øget plasmakoncentration af fenytoin, warfarin og teofyllin med risiko for intoksikation. Protonpumpehæmmere: Omeprazol hæmmer parietalcellens protonpumpe (H +, K + -ATPase) irreversibelt. 100% hæmning kan opnås med én daglig dosering. Omeprazol skal aktiveres i det sure miljø i de sekretoriske kanaler. Er det mest effektive ulcusmiddel. (Ingen bivirkninger og interaktioner angives i Katzung).[Der er stadig usikkerhed vedrørende det forsvarlige i langtidsbehandling med 100% hæmning af syresekretionen, som i øvrigt ikke er nødvendig for ulcus-opheling. Slimhindebeskyttende midler: Sukralfat [et basisk aluminiumsakkarosesulfat], danner i surt miljø en gel med særlig affinitet til ulcus, hvor det virker som barriere mod syre og pepsin. [Sukralfat stimulerer måske prostaglandinsyntesen]. Kræver surt miljø for at blive aktiveret, hvorfor antacida og syresekretionshæmmende stoffer reducerer sukralfats effekt. (Ingen bivirkninger angives i Katzung). Prostaglandinanaloger [misoprostol] er cytoprotektive, primært fordi de hæmmer syresekretionen [men øget mucin og bikarbonatsekretion spiller også en rolle] og anvendes for at forebygge NSAID-induceret ulcus. Prostaglandiner kan medføre diaré. Den uterusstimulerende effekt af prostaglandinder kan medføre blødningsforstyrrelser hos kvinder, og prostaglandiner er kontraindiceret til gravide. (Ingen interaktioner angives i Katzung). Midler mod Helicobacter pylori: Kombinationsbehandling med antibiotika [metronidazol og tetracyklin] og ulcusmidler [H 2 -blokkere, protonpumpehæmmere eller vismutsalte]. [Antibiotikas bivirkninger kræves ikke angivet]. side 4

167 [Antimuskarine midler: Bruges kun sjældent og kun som adjuvant hos non-respondere til andre midler]. side 5

168 SYGEEKSAMEN - SOMMER 2001 ESSAY III (25 points) (vejledende pointfordeling: 9, 2, 4, 4, 3, 3) Antibiotika og antivirale midler 1. Beskriv kort de cellulære og molekylære angrebspunkter ved antibakteriel behandling. Angiv herunder stofgrupper eller stoffer der virker via de enkelte angrebspunkter. Svar: De vigtigste angrebspunkter for antibakterielle midler er: 1) at blokere syntesen af den bakterielle cellevæg: β-laktam stoffer - penicilliner (benzilpenicillin, phenoxymethylpenicillin, dicloxacilin, ampicillin), cephalosporiner (cefuroxim), carbapenemer, og vancomycin. 2) at blokere for den bakterielle protein syntese ved at binde til de bakterielle ribosomer: macrolider (erythromycin, azitromycin); aminoglykosider (gentamycin, tobramycin, netilmicin, [streptomycin]), tetracycliner (doxycyclin), samt kloramfenikol. 3) at blokere syntesen og virkningen af folinsyre (syntesen af nukleotider / DNA): sulfonamider (sulfametizol), der virker som analoger for para-aminobenzosyre [ved binding til dihydropterat syntetase], samt trimetoprim, der virker som substratanalog af folinsyre ved binding til dihydrofolatreduktase. 4) at blokere DNA topoisomerase II, det bakterielle enzym der tillader supercoiling af DNA (DNA gyrase) og derved transskription og replikation: fluorquinoloner (ciprofloxacin). 5) at ødelægge den bakterielle plasmamembran [ved at binde til ergosteroler]: polymyxiner. 2. Beskriv synergisme ved antibakteriel behandling og giv et eksempel herpå. Svar: Synergisme betyder, at der ved kombinationsbehandling med to stoffer opnås større effekt. Synergisme kan være enten additiv eller supraadditiv. Synergisme kan ses ved samtidig behandling med 1) stoffer der griber ind forskellige steder i den samme syntesevej fx. sulfonamider og trimetoprim, der blokerer henholdsvis syntesen og den videre omdannelse af folinsyre i nukleinsyre syntese vejen; 2) et stof, der øger den bakterielle optagelse af et andet antibakterielt middel, fx. penicillin, der gør bakterievæggen mere permeabel for fx. aminoglykosider; [3) et stof der hæmmer nedbrydningen af et andet antibiotikum, fx. clavulansyre samtidig med penicilliner]. 3. Beskriv grundlaget for forekomsten af penicillinresistens hos bakterier og redegør for behandling med stoffer, som modvirker denne resistens. Svar: Resistens overfor penicillin ses ved: 1) produktion af β-lactamase, der nedbryder penicilliner; 2) mutationer i bindingsstedet i de penicillin-bindende-proteiner [transpeptidaser] hvorved stoffet ikke kan bindes og virke [eventuelt genetisk overførsel af helt ny type af penicillin-bindende-protein med ødelagt bindingssted]. 3) nedsat permeabilitet af penicillin gennem den ydre membran hos gram negative bakterier. Ved infektion med β-lactamase producerende bakterier kan man behandle med β-lactamase stabile penicilliner fx. dicloxacillin eller man kan bruge en kombinationsbehandling med en specifik hæmmer af β-lactamase [, fx. clavulansyre]. side 6

169 4. Angiv hvordan de forskellige penicilliner adskiller sig fra hinanden. Svar: Benzylpenicillin (G-penicillin) administreres i.v. [eller i.m.], da det ikke er syrestabilt. Phenoxymetylpenicillin er syrestabilt og administreres derfor peroralt. Dicloxacillin er penicillase resistent. Ampicillin er i modsætning til ovenstående penicilliner bredspektret. 5. Angiv med navne hovedindikationer, antiviral virkningsmekanisme og vigtigste bivirkninger for antivirale midler. Svar: Aciclovir: indikationerne er herpes simplex virus (HSV) og variecella zoster virus (VZV, helvedesild). Aciclovir er et nukleosid prodrug som først fosforyleres af den virale thymidin kinase. Efter yderligere fosforyleringer hæmmer aciclovir trifosfat viral DNA syntese dels ved at hæmme den virale DNA polymerase og dels ved at blive indbygget i viral DNA og udløse terminering. Der er ingen væsentlige bivirkninger af aciclovir. Zidovudin: indikationen er infektion med HIV. Zidovudin (AZT) er en hæmmer af den virale reverse transkriptase (som zidovudins trifosfat) og kan også forårsage terminering af proviral DNA. Zidovudin har som vigtige bivirkninger anæmi og neutropeni. Indinavir: indikationen er infektion med HIV. Indinavir er en specifik hæmmer af HIV-1 proteasen og kan herigennem nedsætte produktionen af HIV virioner. Nefrolitiasis ses ikke sjældent hos patienter behandlet med indinavir. Desuden ses gastro-intestinale gener, leverpåvirkning og lettere CNS påvirkninger Amantadin: indikationen er forebyggelse og behandling af influenza A [Amantadin er også indiceret til behandling af Parkinsons sygdom]. Bivirkningerne er gastrointestinale og CNSrelaterede som koncentrationsbesvær, uro, træthed. [Amantadin er ikke længere registreret i Danmark, men erstattet i behandlingen af influenza af neuraminidasehæmmeren zanamivir]. 6. Beskriv kombinationsbehandling ved AIDS. Svar: AIDS [af typen HIV-1] bør behandles med en kombination af 2 nukleosidanaloger (zidovudin m.fl.) og en proteasehæmmer (indinavir m.fl.). Kombinationsbehandlingen betyder en mere effektiv blokering af HIV-replikationen kombineret med en forsinket resistensudvikling. Monoterapi med zidovudin eller lign. kan kun være indikeret til behandling af HIV-positive gravide uden symptomer på AIDS (for at beskytte barnet mod senere at få AIDS). side 7

170 SYGEEKSAMEN - SOMMER 2001 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv en metode til bestemmelse af et lægemiddels biotilgængelighed. Svar: Lægemidlet administreres henholdsvis intravenøst og peroralt. Ud fra plasmakoncentrationsforløbene beregnes AUCi.v. og AUCp.o. Biotilgængeligheden er F= AUCp.o./AUCi.v. Ovennævnte er forudsat 1.ordens kinetik og et-kompartment 2. Beskriv forskellen i effekten på hjertet ved behandling med hhv. en selektiv á 1 -adrenerg antagonist og en non-selektiv á-adrenerg antagonist. Svar: Risikoen for takykardi er væsentlig større ved behandling med en uselektiv á-adrenerg antagonist pga. blokade af de inhibitoriske præsynaptiske á 2 -adrenerge autoreceptorer, end ved behandling med en selektiv á 1 -adrenerg antagonist. 3. Beskriv virkningsmekanismerne for ACE-hæmmere og AT1-antagonister. Svar: ACE-hæmmerne hæmmer angiotensin-i-konverteringsenzymet og dermed produktionen af angiotensin II. Tillige hæmmes nedbrydningen af bradykinin (som katalyseres af samme enzym) og øger derved plasma-bradykinin. AT1-antagonisterne virker specifikt ved at blokere angiotensin II type 1 receptoren. 4. Redegør for acetylsalicylsyres toksiske effekt på ventrikelslimhinden. Svar: ASA virker lokalirriterende på ventrikelslimhinden og kan fremkalde smerter i epigastriet og let øget blodtab med fæces, - efter langvarig behandling med risiko for udvikling af ulcus. Mekanismen ved ASA s effekt på ventrikelslimhinden er kompleks. Der er dels tale om lokal irritation af mukosa samt toksiske effekter af ASA, som ved det lave ph diffunderer ind i og opkoncentreres i ventrikelvæggen. Hertil kommer den systemiske virkning, som skyldes hæmning af prostaglandin(pg)-syntesen (COX-hæmning) og hermed bortfald af visse PGers beskyttende virkning på ventrikelslimhinden. 5. Hvordan reverteres en patient fra en depolariserende neuromuskulær blokade med suxameton (succinylkolin)? Svar: Ved at vente til plasmakolinesterasen har hydrolyseret den indgivne suxameton (succinylkolin). 6. Beskriv virkning og virkningsmekanismen for loperamid. Svar: Loperamid er et peristaltikhæmmende stof [obstipantium]. Effekten menes at skyldes stimulation af presynaptiske opioidreceptorer i det enteriske nervesystem, hvilket fører til nedsat sekretion af acetylkolin. 7. Redegør for anvendelsen af naloxon. Svar: Naloxon er en ren opioid-receptor antagonist med stor affinitet for opioid-receptorer. Virkningen beror på kompetitiv antagonisme. Anvendes ved opioid overdosering/forgiftning, hvor i.v.-injektion hurtigt ophæver forgiftningssymptomerne inkl. respirationsdepression. På grund af naloxons korte virkningsvarighed kan det være nødvendigt at gentage injektionen. (Cave narkomaner, hvor et abstinenssyndrom kan udløses!) 8. Redegør med stofeksempel for anvendelse, eventuel virkning på insulinsekretionen og bivirkninger af biguanider. side 8

171 Svar: Biguanider (metformin) bruges til behandling af type 2 diabetes. Deres virkningsmekanisme er ikke kendt, og de stimulerer ikke insulinsekretionen. Derimod taler meget for at deres hovedvirkning er på det perifere væv, hvor de sandsynligvis stimulerer glykolysen, hæmmer den hepatiske glukoneogenese og nedsætter absorptionshastigheden af glukose i tarmen. Biguanider giver stort set aldrig hypoglykæmi, men derimod ofte gastrointestinale gener som nedsat appetit, kvalme, opkastninger og diare. [En sjælden men meget farlig bivirkning er laktat-acidose.] 9. Angiv kort behandlingsprincippet ved en metanolforgiftning. Svar: Indgift af ethanol i drop, korrektion af syre/base-balancen, forceret alkaliniseret diurese, ved alvorlige forgiftninger (> 0.5 o/oo) hæmodialyse med etanol (til 1 o/oo) 10. Redegør for behandlingen af cyanidforgiftning. Svar: Dekontaminering, fremkaldelse af opkastning. Iltterapi. Patienten gives en methæmoglobindanner [amylnitrit] for at binde cyanid i blodet. Thiosulfat gives intravenøst for at omdanne cyanid til thiocyanat, der er vidtgående ugiftigt. side 9

172 SYGEEKSAMEN - SOMMER 2001 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. En undersøgelse af lægemidlet A viser at stoffet elimineres hepatisk. Ved administration af 100 mg peroralt til en forsøgsperson beregnes AUC til 13 (mg /l)*time, ved administration af 200 mg beregnes AUC til 25 (mg/l)*time og ved administration af 500 mg beregnes AUC til 100 (mg/l)*time. Følgende kan konkluderes: 1. absorptionshastigheden ændres med stigende dosis F 2. eliminationskapaciteten udviser mætningskinetik R Diagrammet viser plasmakoncentrationen af lægemidlet A som funktion af tiden ved fortsat dosering dels givet alene, dels givet i kombination med fast dosering af lægemidlet B. B har følgende virkning på A's kinetik: 3. B nedsætter A's absorptionsfraktion R 4. B nedsætter A's absorptionshastighed F 5. den glomerulære filtration af et lægemiddel er uafhængig af plasmaproteinbindingsgraden F 6. der er proportionalitet mellem et lægemiddels potens og dets maximalvirkning F 7. insulinbehandling af steroidinduceret hyperglykæmi er et eksempel på fysiologisk antagonisme R 8. risikoen for teratogen effekt af farmaka er størst i 1. trimester R side 10

173 *nedenstående kurve viser et lægemiddels clearance som funktion af urinens ph renal clearance (ml/min) ph følgende kan konkluderes udfra kurven: 9. lægemidlet er en syre R 10. lægemidlet udskilles i nyrerne ved aktiv sekretion R 11. lægemidlet reabsorberes ved lav urin-ph R 12. adrenerge β 2 -receptor agonister kan anvendes til at relaksere uterusmuskulaturen ved truende for tidlig fødsel R 13. dopaminbehandling medfører renal vasodilatation R 14. drypning med timolol i øjet nedsætter produktionen af kammervand R 15. håndtremor behandles med á-adrenerge antagonister F 16. metyldopa er en dopaminreceptoragonist F 17. non-selektive beta-blokkere forøger insulininduceret hypoglykæmi ved diabetes mellitus 18. profylaktisk behandling med metoprolol nedsætter mortaliteten hos patienter, der har overlevet et myokardieinfarkt R R 19. propranolol er kontraindiceret til patienter med Raynauds sygdom R 20. propranolol virker bronkiekontraherende hos astmapatienter R 21. â-adrenerge antagonister er uden virkning på reninfrigørelse F side 11

174 22. desmopressin er indiceret ved behandling af nefrogen diabetes insipidus F 23. beta-blokkere og nifedipin må ikke benyttes samtidigt ved angina pectoris F 24. diuretika er kontraindicerede hos patienter i digoxinbehandling på grund af risikoen for hypokaliæmi F 25. loop-diuretika har venedilaterende effekt ved akut lungeødem R 26. akut seponering af propranolol kan forværre en anstrengelsesudløst angina pectoris lidelse R 27. behandling med ACE-hæmmere reducerer mortaliteten ved kronisk hjerteinsufficiens R 28. captopril er kontraindiceret ved nyrearteriestenose R 29. de mest effektive diuretika er dem der hæmmer Na + -reabsorptionen i de proksimale tubuli F 30. digoxin er indiceret ved hjerteinsufficiens med atriale arytmier R 31. hjerteglykosider forstærker stigningen i den intracellulære Ca 2+ koncentration under aktionspotentialet 32. hoste optræder hyppigere som bivirkning ved behandling med captopril end med losartan R R 33. spironolakton er førstevalgspræparat ved behandling af hepatisk ascites R 34. tiazider og loop-diuretika virker synergistisk på diuresen R 35. tiaziddiuretika reducerer den perifere modstand hos patienter med hypertension R 36. cyklizin anvendes mod transportsyge R 37. sumatriptan har antagonistisk virkning på alfa-adrenerge receptorer F 38. behandling med ergotalkaloider kan medføre perifer iskæmi R 39. visse histamin H 1 -receptorantagonister er også antagonister ved adrenerge betareceptorer F 40. salmeterol er en langtidsvirkende adrenerg β 2 - receptor agonist R 41. ved behandling af astma ses oftere alvorligere bivirkninger når der anvendes beklometason, end når der anvendes prednisolon F 42. alkohols eliminationshastighed øges betydeligt ved forceret diurese F side 12

175 43. behandling af parkinsonisme med biperidin er kontraindiceret ved ubehandlet glaukom R 44. bromokriptin kan udløse et parkinsonisme-lignende syndrom F 45. effekten af antabus beror på øget nedbrydning af acetaldehyd F 46. hepatotoxicitet er en bivirkning ved behandling med valproat R 47. levodopas virkning nedsættes af metoklopramid R 48. ved behandlingen af Parkinsons syge med levodopa+dekarboxylasehæmmer bevirker dekarboxylasehæmmeren en øget neuronal dopaminfølsomhed F 49. adrenalintilsætning giver kun en lille øgning af bupivakains virkningsvarighed R 50. anæstesi indledes hurtigst med de gasanæstetika som har størst opløselighed i blodet F 51. dantrolen virker spasmolytisk R 52. den uladede form af lidokain bindes til nervecellens natriumkanaler F 53. MAC-værdien for isofluran er højere end MAC-værdien for N 2 O F 54. N 2 O har en høj blod/luft fordelingskoefficient F 55. tiopentals korte virkningsvarighed skyldes dets hurtige metabolisering F 56. amfetamins CNS-stimulerende virkning skyldes øget frigørelsen af monoaminer i CNS R 57. kokain virker lokalanalgetisk R 58. behandling med fluoxetin kan medføre kardiale ledningsforstyrrelser F 59. benzodiazepinbehandling fremkalder ikke fysisk afhængighed F 60. chlorpromazin øger risikoen for ortostatisk hypotension hos ældre R 61. tardiv dyskinesi er en bivirkning ved behandling med perfenazin R 62. tricykliske antidepressivas total-clearance øges betydeligt ved forceret diurese F 63. acetylsalicylsyre administreres i supra-analgetisk dosering for at opnå effektiv tromboseprofylakse F 64. acetylsalicylsyre er kontraindiceret hos patienter i warfarinbehandling R 65. acetylsalicylsyre hæmmer dannelsen af leukotriener F 66. allopurinol virker urikosurisk F side 13

176 67. guldsalte anvendes for at modvirke sygdomsprogression ved reumatoid artrit R 68. ibuprofen er kontraindiceret hos patienter med acetylsalicylsyre-intolerans R 69. morfinbehandling medfører risiko for bronkokonstriktion hos astmapatienter R 70. noskapin har ingen respirationsdeprimerende effekt R 71. toksiske doser af acetylsalicylsyre kan fremkalde hypertermi R 72. ved fortsat behandling med morfin udvikles der kun ubetydelig tolerance overfor den obstiperende effekt R 73. warfarins metabolisering øges ved samtidig indgift af rifampicin R 74. tranexamsyre modvirker trombedannelse F 75. acetylsalicylsyre og heparin virker synergistisk på hæmostasen R 76. risikoen for udvikling af hypertension er større ved behandling med hydrocortison end med prednisolon R 77. β-blokkere hæmmer sekretionen af insulin F 78. clomifen benyttes til ovulationsstimulation ved amenoré R 79. dexametason har længere virkningsvarighed end prednisolon R 80. glukagon i.m. anvendes i behandlingen af insulin-induceret hypoglykæmi R 81. jod hæmmer thyroxinfrigørelsen fra glandula thyreoidea R 82. mifepristone (RU486) er en østrogen receptor antagonist F 83. subkutan injektion af humant insulin medfører atrofi omkring injektionsstedet F 84. triiodtyronin er førstevalgspræparat i substitutionsbehandlingen af myxødem F 85. virkningen af propyltiouracil indtræder langsomt (1-3 måneder) R 86. vandladningsbesvær i forbindelse med prostatahypertrofi lindres med á 2 adrenerge antagonister F 87. permetrin absorberes let gennem hud F 88. giardia lamblia infektioner behandles med metronidazol R 89. kinin er uden virkning ved malariaanfald forårsaget af klorokinresistente stammer. F side 14

177 90. mebendazolbehandling af infektion med rundorm (Ascaris lumbricoides) skal være meget langvarig R 91. zidovudin modvirker AIDS-induceret knoglemarvsdepression F 92. cisplatin er nyretoksisk R 93. fluouracil påvirker funktionen af både DNA og RNA R 94. samtidig administration af leukovorin og metotrexat virker synergistisk F 95. vinkristins effekt er cellecyklusspecifik R 96. symptomerne på insulin-induceret hypoglykæmi maskeres ved samtidig administration af â-blokkere R 97. cimetidin inducerer leverenzymerne til øget metabolisering af teofyllin R 98. behandling med tiaziddiuretika nedsætter lithiumclearance R 99. den orale absorption af blyforbindelser er større hos børn end hos voksne R 100. flussyreætsninger kan ikke behandles R side 15

178 HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2001 Det sympatiske nervesystems farmakologi ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 4, 8, 12, 12, 4) 1. Angiv det sympatiske nervesystems postganglionære neurotransmittere og deres receptorer. Svar: Hovedtransmitteren er noradrenalin ( α 1, α 2, β 1 ). Andre neurotransmittere er adrenalin (α 1, α 2, β 1, β 2 ) og dopamin [D 1, D 2, samt nogen affinitet for de adrenerge receptorer (α 1, α 2, β 1 )] samt acetylcholin (muskarine receptorer). 2. Angiv receptorernes lokalisation og funktion. Svar: α 1 -receptorer på glat muskulatur fremkalder ved stimulation kontraktion. Kontraktion af vaskulære glatte muskler medfører øget kredsløbsmodstand og nedsat venøst volumen. Kontraktion af m. dilatator pupillae medfører mydriasis. α 2 -receptorer er typisk presynaptiske receptorer som har forskellige virkninger afhængig af om de sidder på adrenerge og kolinerge neuroner (hæmmet neurotransmitterfrigørelse). [Der findes også α 2 -receptorer på glat muskulatur, hvor stimulation fører til kontraktion]. β 1 -receptorer findes især i hjertet, hvor de har positiv kronotrop, inotrop, batmotrop og dromotrop virkning. Lipolyse stimuleres i fedtcellerne [ny forskning viser at lipolysen medieres af β 3 receptorer]. β 2 -receptorer på glat muskulatur fremkalder ved stimulation relaksation. Vigtige virkninger er relaksation af bronkier og blodkar i skeletmuskulaturen. β 2 -receptorer i leveren aktiverer glykogenolyse. 3. Redegør med stofeksempler for anvendelse af de forskellige typer af adrenerge agonister. Svar: α-adrenerge agonister anvendes lokalt: 1) Ved ødematøse slimhinder [ved rhinitis, sinuitis, otitis og larynxødem] som reduceres via karkontraktion ved stimulation (xylometazolin og adrenalin); 2) Ved åbenvinklet glaukom hvor α-adrenerge agonister kan øge drænage via de Schlemske kanaler (adrenalin); 3) Ved kirurgiske indgreb kan blødningstendens og diffusion af lokalanalgetika hæmmes ved med α-adrenerge agonister at fremkalde karkontraktion (adrenalin). α-adrenerge agonister kan også anvendes til fremkaldelse af kortvarig mydriasis ved oftalmoskopi, [fenylefrin]. α 2 -adrenerge agonister (klonidin og metyldopas metabolit metylnoradrenalin) hæmmer sympatisk aktivitet fra det vasomotoriske center i hjernestammen og virker derved antihypertensive. side 1

179 Ved shock af forskellige årsager (fx. kardiogent eller neurogent) kan blodtilførsel til vitale organer (hjerne, hjerte og nyrer) øges med konstant infusion af dopamin. Dette er fordelagtig, fordi nyre- og hjertekar dilateres [via D 1 receptorer]. Her udover giver dopamin β 1 og en vis α stimulation, der giver hhv. hjertestimulation og nogen karkontraktion. En selektiv β 1 agonist [dobutamin] med inotrop virkning på hjertet er en alternativ måde at øge organperfusionen på. [Noradrenalin kan også anvendes, men medfører større risiko for vasokonstriktion end dopamin]. Ved hjerteblok og hjertestop kan hjertet aktiveres med β 1 stimulation (adrenalin og isoprenalin). Anafylaktisk shock behandles med adrenalin, der samtidigt bevirker vasokonstriktion (α 1 ), hjertestimulation (β 1 ) og bronkodilatation (β 2 ). Selektive β 2 -adrenerge agonisters muskelrelakserende virkning bruges ved astma bronkiale der behandles symptomatisk med β 2 -agonister, der fremkalder bronkorelaksation (terbutalin og salmeterol). Desuden bruges de ved truende præmatur fødsel hvor β 2 stimulation hæmmer veerne (terbutalin). [En ny undersøgelse anfægter den terapeutiske værdi af denne behandling,]. 4. Redegør med stofeksempler for anvendelsen af de forskellige typer af adrenerge antagonister. Svar: A) α 1 -adrenerge antagonister er en behandlingsmulighed ved arteriel hypertension. Stofferne kan også anvendes ved blæretømningsbesvær og ved Raynauds syndrom (prazosin). B) Non-selektive α-adrenerge antagonister ( α 1+2 ) kan anvendes ved hypertensiv krise, fx som følge af adrenalinoverdosering, eller hos patienter i MAO-hæmmer behandling, som er blevet udsat for tyramin i maden (fentolamin). [Desuden ved diagnose og i forbindelse med behandling af fæokromocytom]. C) β-adrenerge antagonister har veldokumenteret klinisk virkning ved en række sygdomme, hvor det primært er β 1 antagonismen, der er vigtig. (Vigtige farmaka er: metoprolol ( β 1 ), propranolol og timolol ( β 1+2 ) og pindolol der er en partiel agonist ( β 1+2 )). C1) Ved arteriel hypertension: Virkningen indtræder langsomt. Blodtryksreduktionen skyldes en vedvarende reduktion af hjertets frekvens og minutvolumen, som i starten af behandlingen kompenseres af en stigning i den perifere resistens. (Katzung skriver, at minutvolumenet normaliseres ved fortsat behandling; næppe rigtigt, men må accepteres). Det sekundære fald i perifer resistens tilskrives en CNS virkning, hæmning af reninsekretion, o.a. mekanismer. C2) Ved angina pectoris: Virkningen skyldes blokade af hjertets β 1 receptorer resulterende i nedsat hjertefrekvens og kontraktion, medførende nedsat iltbehov. C3) Profylaktisk efter myokardieinfarkt: Store prospektive studier har vist at overlevelsen efter et myokardieinfarkt øges ved langtidsbehandling med β-adrenerge antagonister C4) Ved takyarytmier. Effektive ved både supraventrikulære og ventrikulære arytmier. Virkningen skyldes en forlængelse af A-V knudens refraktærperiode, samt nedsat excitabilitet af ledningssystemet i hjertet. side 2

180 C5) Ved hypertyreoidisme/tyreotoksikose. Excessiv katekolamin sensitivitet er et vigtigt aspekt af hypertyroidisme, og β-adrenerge antagonisters gavnlige virkning skyldes hæmning af virkningen både på stofskifte og hjerte, samt muligvis også en hæmning af omdannelsen af tyroxin til trijodtyronin. C6) Profylaktisk mod migræne. Virkningsmekanismen er ukendt. C7) Ved [essentiel benign og nervøs] tremor. Virkningen skyldes formodentlig både blokade af perifere og centrale receptorer. De somatiske manifestationer af angst responderer ofte godt på profylaktisk indtagelse af β-adrenerge antagonister. C8) Åbenvinklet glaukom kan behandles lokalt med β-adrenerge antagonister. Virkningen skyldes nedsat dannelse af kammervæske ved blokade af β-adrenerge receptorer i c. ciliare. Timolol, der ikke virker lokalanalgetisk, foretrækkes. 5. Beskriv effekten af langvarig stimulation eller blokade af adrenerge receptorer. Svar: Langvarig stimulation af adrenerge receptorer fører til receptornedregulering, hvilket påvirker både behandlingsresponset ved længere varende behandling med adrenerge agonister, samt det fysiologiske respons ved seponering af behandlingen. Langvarig behandling med β-adrenerge antagonister fører til opregulering af -receptorer, hvoraf navnlig opreguleringen af β 1 -receptorerne i hjertet er farlig. Seponering af β-adrenerge antagonister skal derfor altid foretages langsomt. side 3

181 HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2001 Almen farmakologi. ESSAY II (40 points) (vejledende pointfordeling 4, 4, 3, 5, 5, 7, 6, 6) 1. Definer farmakokinetik og beskriv kort de overordnede processer, som indgår heri. Svar: Farmakokinetik er lœren om farmakas skœbne i organismen. Farmakokinetikken kan beskrives ved 3 overordnede processer, nemlig absorption, fordeling og elimination. Absorption omfatter de processer, som transporterer et lœgemiddel fra applikationsstedet til det systemiske kredsløb. Fordeling omfatter de transportprocesser, som spreder lœgemidlet fra det systemiske kredsløb ud over større eller mindre dele af organismens vand- og/eller lipidfase, organer, celler osv. Elimination omfatter de processer, der fjerner et lœgemiddels aktive form fra organismen. Elimination omfatter biotransformationsreaktioner (metabolisering), der primært finder sted i leveren, og ekskretionsprocesser, der primært finder sted i nyrerne. 2. Angiv fordele og ulemper ved hhv. peroral, intravenøs, subkutan og rektal administration. Svar: Ved i.v. og s.c. administration undgås first pass effekt (FPE = metabolisme i mavetarmkanal + lever) modsat ved peroral administration. Ved rektal administration er der mindre FPE end ved p.o., [men FPE undgås ikke fuldstændig, ej heller ved korrekt administration (dvs. ikke for dyb indføring) i modsætning til den traditionelle opfattelse]. Absorptionsfraktionen kan variere en del. Ulempe ved i.v. og subkutan administration er at det kræver sundhedsuddannet personale. Fordele ved i.v. er at det virker hurtigere end s.c., der igen virker hurtigere end rektal og p.o. administration. Ved fejlinjektion kan det omvendt være et problem, at virkning indtræder hurtigere ved parenteral administration. Rektal administration har den fordel fremfor p.o. administration, at den kan anvendes ved kvalme/opkastninger/ventrikelretention; også velegnet hos børn. 3. Angiv en metode til bestemmelse af det tilsyneladende fordelingsrum (V d ) for et farmakon i et 1-kompartment system med 1. ordens kinetik. Svar: En kendt dosis (D) af det givne farmakon administreres i.v., hvorefter koncentrationen måles i plasma (definitionsmæssigt ikke fuldblod) til forskellige tidspunkter. Logaritme til koncentrationen afbildes i et koordinatsystem som funktion af tiden. Skæringspunkt med y-aksen bestemmes (= plasmakoncentrationen til tiden nul, Cpl 0 ). V d udregnes som D/ Cpl Redegør med stofeksempler for begrebet ion-trapping. Svar: Begrebet beskriver det fœnomen, at et lœgemiddel/kemikalium kan fanges på den ioniserede form i et område af legemet pga en anden surhedsgrad uden for dette område. Et højt ph i et område vil således kunne bevirke at svage syrer pga ionisering vil have sværere ved at diffundere til et område med lavere ph, mens omvendt svage baser i et område med lavt ph vil have sværere ved at diffundere til et område med højt ph. Som eksempler på ion-trapping kan nævnes acetylsalisylsyre, hvis absorption fremmes i ventriklen, fordi ventriklens lave ph bevirker at en større del vil blive være på ikke-ionisereret side 4

182 form og derved kan optages hurtigere ved passiv diffusion. Når lœgemidlet har passeret tarmslimhinden vil det højere ph her fange lœgemidlet, idet ioniseringsgraden vil vœre forøget, hvorfor stoffet har svœrere ved at diffundere tilbage til ventrikellumen. Ion-trapping kan i dette tilfælde både forklare, hvorfor nogen absorption af acetylsalicylsyre kan finde sted i ventriklen og hvorfor acetylsalicylsyre kan give lokal celleskade i ventriklen. Langt den overvejende del af acetylsalicylsyre absorberes dog normalt i tarmen med dens store overflade. Et andet eksempel på ion-trapping er det lave ph i inficeret væv, som kan forsinke absorptionen ind i celler af lokalanæstetika, fordi disse svage baser især vil være til stede på den ioniserede form uden for cellerne. Endelig kan nævnes eksempler fra renal elimination, hvor elimination ved forgiftning med svage syrer (fx. acetylsalicylsyre, fenobarbital) kan forøges ved at gøre urinen mere basisk, hvorved reabsorption i nyrerne nedsættes. Ved svage baser (fx. amfetamin) vil en acidificering af urinen fange en større del på den ioniserede form og dermed hæmme reabsorptionen. 5. Redegør for mekanismerne for lœgemidlers renale udskillelse Svar: Filtration finder sted i glomeruli. Filtrationen drives af trykgradienten over den enkelte glomerulus og afhœnger bl.a. af nyregennemblødningen. Kun den fri fraktion af lœgemidlet i plasma filtreres. Sekretion er en proces, der finder sted i proximale tubuli. Processen er aktiv og udviser mœtningskinetik dvs. overgang fra 1. til 0.ordens kinetik. Der findes mindst 2 forskellige mekanismer: Sekretion af organiske syrer og sekretion af organiske baser. Sekretionen er i de fleste tilfœlde uafhœngig af plasmaproteinbindingen. Reabsorptionen er med enkelte undtagelser en passiv diffusionsproces, der sker i hele nefronet. Den afhœnger af urinflow og af stoffets ioniseringsgrad og lipofile egenskaber. 6. Beskriv de vigtigste processer og enzymer, der bidrager til metabolisering af lægemidler (organ-lokalisation, subcellulær lokalisation, reaktionstyper, evt. bruttoreaktionsskema, enzyminduktion). Svar: Lœgemiddelmetabolisering finder hovedsaglig sted i lever, tarmvœg, lunger, hud og nyrer med leveren som det kvantitativt vigtigste organ. Det mikrosomale mixed function oxidase system (Cytokrom-P450 enzymsystemet + [NADPHcytokrom P450 reduktase]) og de konjugerende enzymsystemer transferaserne må betragtes som de vigtigste enzymsystemer. Af andre vigtige systemer kan nævnes MAO, COMT, esteraser og andre oxidaser, feks. alkoholdehydrogenase. Cytokrom-P450 systemet er lokaliseret til det glatte endoplasmatiske retikulum (mikrosomal fraktion), mens de konjugerende enzymsystemer desuden findes i cytosolen [og i mitokondrierne]. Substratet er oftest et lipofilt molekyle, der ved reaktionen gøres mere hydrofilt, hvorved den renale udskillelse lettes. Substratet kan vœre affaldsstoffer, lœgemidler eller andre xenobiotika. side 5

183 Enzymsystemet består af en lang rœkke isoenzymer med varierende substratspecificitet. Disse reaktioner betegnes under et som fase I reaktioner. Fase I reaktioner medfører ikke nødvendigvis tab af den farmakologiske aktivitet. Af Cytokrom P450 uafhængige fase I reaktioner kan desuden nævnes reduction og hydrolyse. Reaktionsskema ved mikrosomale mixed function oxidase system er NADPH + H + + O 2 + lægemiddel > NADP + + H 2 O + oxideret lægemiddel. Ved gentagne administrationer af et substrat kan den metaboliske aktivitet af enzymsystemet øges. Aktivitetsstigningen skyldes øget syntese af enzymet, fœnomenet kaldes enzyminduktion. Induktionen behøver ikke nødvendigvis at vœre knyttet til det enzym som metaboliserer substratet. De konjugerende enzymsystemer kobler substrat eller fase I produkter med et endogent molekyle. Kobling til glukuronsyre og glutathion, samt acetylering og sulfatering er de vigtigste. Reaktionerne betegnes fase II reaktioner. Konjugeringen øger vandopløseligheden yderligere og medfører (med ganske få undtagelser) tab af den farmakologiske aktivitet. Visse af de konjugerende enzymsystemer kan induceres. 7. Beskriv individuelle faktorer og miljøfaktorer, der påvirker lægemiddelmetaboliseringen. Svar: Genetisk polymorfi: Visse lægemidlers metaboliseringshastighed er genetisk betinget. Polymorfien kan være etnisk betinget (isoniazid, alkohol) eller familiært betinget (suxametonium). Køn og alder: Visse lægemidler metaboliseres med forskellig hastighed i de 2 køn (ethanol, østradiol, benzodiazepiner). Den aldersbetingede forskel i metaboliseringskapaciteten skyldes flere faktorer. Hos små børn er enzymsystemet ikke udviklet i tilstrækkelig grad, hos ældre er der nedsat leverkapacitet og -perfusion. Patologiske tilstande: Ved leversygdom kan metaboliseringskapaciteten være nedsat, hvis mængden af funktionsdygtigt levervæv er kraftigt nedsat (cirrhose). Ved hjertesygdom kan metaboliseringskapaciteten være nedsat for lægemidler med høj ekstraktionsratio i leveren (propranolol). Miljøfaktorer: Miljøet i bredeste betydning indeholder en lang række stoffer, der påvirker lægemiddelmetabolisering: Cigaretrøg, forbrændingsprodukter, kemikalier, alkohol, levnedsmidler. Metaboliseringen kan ændres både i nedadgående (sjælden) og i opadgående retning (induktion). Cigarretrøg, alkohol og forbrændingsprodukter (grillskorpe) virker alle inducerende. I forbindelse med længerevarende sultperioder nedsættes mængden af enzym, hvorved metaboliseringskapaciteten nedsættes. 8. Redegør for paracetamols elimination og for behandling af en paracetamolforgiftning. Svar: Normalt kobles paracetamol med glukuronsyre [60%] eller sulfat [35%] og udskilles renalt. Paracetamol oxideres desuden af cytochrom P450 systemet til en reaktiv metabolit, der normalt afgiftes ved kobling til glutathion. Ved store doser paracetamol overskrides først konjugeringskapaciteten og derefter udtømmes glutathiondepoterne. Den reaktive metabolit reagerer med levercellens makromolekyler, hvorved cellen dør. side 6

184 Behandling af paracetamolforgiftning består i første række af indgift af acetylcystein, som både kan indgå i stedet for glutathion i inaktiveringen af den toksiske metabolit; iøvrigt symptomatisk behandling [evt. kan levertransplantation komme på tale, hvis acetylcysteinbehandling ikke startes i tide]. side 7

185 HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2001 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Definer spare receptors Svar: Udtrykket spare receptors anvendes når et maximalt respons kan udløses af en agonist i en koncentration, der ikke medfører binding til alle receptorerne. 2. Beskriv behandlingen af en diazepamforgiftning. Svar: Opretholdelse af vitale funktioner: hjerte-kredsløb inkl. nyrer [dopaminadm.], assist. vent. (asp. af ventr.indhold), [hæmodialyse], flumazenil (tæt overvågning); [flumazenil har kortere halvveringstid end diazepam]. 3. Beskriv årsagen til perniciøs anæmi samt hvorledes sygdommen behandles. Svar: Sygdommen skyldes malabsorption af B12 vitamin pga. mangel på intrinsic factor. Patienterne behandles med intramuskulære injektioner med B12 vitamin [en gang om måneden]. 4. Beskriv den hæmodynamiske virkemåde for tiaziddiuretika ved forhøjet blodtryk. Svar: Initialt falder blodtrykket som følge af nedsat hjerteminutvolumen relateret til faldet i blodvolumen. I løbet af 6-8 uger normaliseres hjertes minutvolumen, og blodtryksfaldet skyldes nu en nedsættelse af den perifere karmodstand. 5. Redegør for mekanismerne for den terapeutiske effekt af calcium antagonister ved anstrengelsesudløst angina pectoris. Svar: Calcium antagonister blokerer calciumkanaler i cellemembranen og dermed influks af Ca 2+ i hjerte og kar. Herved nedsættes hjertets kontraktilitet og frekvens samt den perifere karmodstand. Disse virkninger reducerer hjertets arbejde og iltbehov. 6. Hvordan kan perifere vasospasmer, der skyldes for store doser af ergotalkaloider behandles? Svar. Infusion af store doser nitroprussid eller nitroglycerin. [Tilstanden er refraktær overfor de fleste andre vasodilatorer]. 7. Angiv farmakologiske behandlingsprincipper samt virkningsmekanismer for farmaka, der anvendes til behandling af prostatahypertrofi. Svar: Prostatahypertrofi kan hæmmes ved at nedsætte syntesen af androgenet dihydrotestosteron fra testosteron med en 5-á-reduktasehæmmer [finasterid]. Alternativt kan uretra og prostata relakseres med en á1 [á1a] antagonist [tamsulosin]. 8. Redegør med stofeksempel for anvendelse, virkningsmekanisme og bivirkninger af sulfonylureider. Svar: Sulfonylureider (tolbutamid) bruges til behandling af type 2 diabetes. De blokerer en ATP-afhængig K+-kanal i beta-cellernes plasmamembran. Dette fører til membran-depolarisering, hvorunder spændingsafhængige Ca 2+ -kanaler åbnes og Ca 2+- influxen øges. Dette medfører øget intracellulær Ca 2+- koncentration, som på en ikke fuldstændig forstået måde stimulerer insulinsekretionen, men ikke insulinproduktionen. Derudover er der god evidens for, at sulfonylureid-behandling reducerer plasma glukagon-koncentrationen. Måden er ukendt. Den vigtigste bivirkning ved behandling med sulfonylureider er udviklingen af hypoglykæmi. side 8

186 9. Angiv mindst 3 faktorer der har betydning for absorptionen af insulin givet s.c.: Svar: 1. Insulin formulering. 2. Administrationsmåde (flere smådepoter giver hurtige absorption.) 3. Injektionssted: Femur langsommere absorption end abdomen. 4. Lipodystrofi (hypertrofi): Langsom og uforudsigelig absorption. 5. Tobaksrygning: nedsat absorption under og lige efter rygning. 6. Neuropati. Øget absorption grundet øget perifert flow. Generelt gælder at virkningstid er proportional med dosis (især for hurtigt virkende insulin(krystalinsk)) 10. Angiv to lægemidler til behandling af amøbedysenteri (Entamoeba histolytica). Svar: metronidazol, klorokin, diloxanid, [tetracyklin] side 9

187 HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2001 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. alkoholisk cirrhose øger virkningsvarigheden af diazepam R 2. behandling med propylthiouracil er kontraindiceret under graviditet F 3. blod-hjernebarrieren er mere permeabel for kvaternære end for tertiære aminer F 4. en non-kompetetiv antagonist vil parallelforskyde agonistens dosis/virkningskurve mod højre F 5. en partiel agonist kan reducere effekten af en fuld agonist R 6. kloramfenikol bør ikke gives til lakterende R 7. terapeutisk index kan i klinisk sammenhæng angives som TD10/ED90 R 8. naloxon-inducerede abstinenser hos opiatmisbrugere indtræder først en halv time efter administrationen F 9. biperiden er en muskarinreceptor antagonist R 10. cyclopentolat virker pupilkontraherende F 11. ipratropium anvendes til behandling af COLD (chronic obstructive lung disease) R 12. myasthenia gravis behandles med fysostigmin F 13. neuromuskulær blokade med atracurium modvirkes af neostigmin R 14. nikotinforgiftning medfører muskellammelse R 15. organofosfater passerer ikke blod-hjerne barrieren F 16. furosemids diuretiske virkning varer 6-12 timer efter en enkelt dosis F 17. ankelødemer er en bivirkning ved behandling med calciumantagonister R 18. hoste optræder som bivirkning ved behandling med captopril R 19. β-blokkerbehandling reducerer dødeligheden hos patienter med tidligere myokardieinfarkt R 20. behandling med ACE-hæmmere medfører dilatation af både arterioler og vener R side 10

188 21. diuretika hæmmer generelt transporten af natriumioner over tubuluscellernes peritubulære membran R 22. digoxin absorberes fuldstændigt (>90%) fra mave-tarmkanalen F 23. diuretikas maksimalvirkning udtrykkes ved den højeste fraktion af de filtrerede natriumioner, som kan udskilles i urinen 24. hjerteglykosidernes diuretiske virkning ved kronisk hjerteinsufficiens skyldes hæmning af den tubulære natriumreabsorption i nyrerne R F 25. nitroglycerins vasodilaterende virkning medieres af metabolitten NO R 26. pludselig seponering af beta-blokkere øger risikoen for anfald af angina pectoris R 27. sublingual nitroglycerinadministration medfører toleranceudvikling F 28. verapamil hæmmer den renale udskillelse af digoxin R 29. ondansetron er en serotoninreceptoragonist F 30. noskapin virker slimløsnende F 31. teofyllin gives som inhalation ved astmaanfald F 32. terfenadin er en histaminerg H 2 -receptor antagonist F 33. aluminiumhydroxid udviser interaktion med tetracykliner R 34. metoklopramid bruges ved kronisk gastro-oesofageal reflux R 35. omeprazol er en kompetitiv hæmmer af parietalcellernes protonpumpe F 36. prostaglandinanaloger beskytter mod NSAID-induceret ulcera R 37. ulcus ventriculi kan hos nogle patienter behandles med antibiotika R 38. alkohols eliminationshastighed kan øges ved mikrosomal enzyminduktion R 39. amantadin virker ved at nedsætte levodopas metabolisering F 40. selegilin er et antiepileptikum F 41. levodopa er indiceret ved antipsykotika-induceret parkinsonisme F 42. valproat benyttes til behandling af generaliseret epilepsi R 43. alle gasanæstetika nedsætter det systemiske blodtryk R side 11

189 44. anslagstiden for gasanæstetika er ligefrem proportional med blod-gasfordelingskoefficienten R 45. baklofen anvendes til behandling af spasticitet R 46. fentanyl er et svagtvirkende analgetikum F 47. lidokain stabiliserer nervecellemembranens hvilepotentiale R 48. neuromuskulær blokade med suxameton giver initialt kontraktion af skeletmuskulaturen R 49. malign hypertermi er en risiko ved behandling med dantrolen F 50. propofol anvendes til intravenøs anæstesi R 51. tiopental har en halveringstid på få minutter F 52. cannabismisbrug medfører fysisk afhængighed F 53. kokains CNS-stimulerende virkning skyldes primært hæmning af serotoningenoptagelse F 54. haloperidols motoriske bivirkninger skyldes påvirkning af kolinerge muskarine receptorer F 55. haloperidol er indiceret til behandling af akutte maniske episoder R 56. i modsætning til diazepam medfører behandling med nitrazepam ikke fysisk afhængighed F 57. overdosering af tricykliske antidepressiva medfører svært behandlelige hjertearytmier R 58. kvalme forårsaget af morfinbehandling skyldes aktivering af kemoreceptor triggerzonen i hjernestammen R 59. acetylsalicylsyre kan uden risiko anvendes i 3. trimester F 60. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt skyldes prostaglandinsyntesehæmning i hypothalamus 61. anvendelse af paracetamol er problematisk hos patienter med disposition for ulcussygdom R F 62. dextropropoxyfen er især indiceret ved sværere postoperative smerter F 63. ibuprofen påvirker ikke nyrefunktionen F 64. metadons abstinenssyndrom afspilles indenfor to døgn F 65. morfin er kontraindiceret ved akut lungeødem F side 12

190 66. morfin sænker det intrakranielle tryk F 67. petidin passerer placenta R 68. ved fortsat administration af morfin udvikles der tolerance overfor den respirationsdeprimerende effekt R 69. heparin administreres intramuskulært F 70. warfarin aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin F 71. administration af streptokinase medfører risiko for anafylaktisk shock ved senere behandling med streptokinase R 72. antikonceptiva af kombinationstypen reducerer risikoen for endometriecancer R 73. bisfosfonat behandling hæmmer knoglenedbrydning R 74. desmopressin har ingen karkontraherende virkning R 75. hormonal kontraception er kontraindiceret hos kvinder der tidligere har haft cancer mammae R 76. tiamazol passerer kun i ringe grad placentabarrieren F 77. østrogen anvendes ved behandling af cancer prostata R 78. peroralt bør penicilliner tages i forbindelse med et måltid F 79. aciclovir modvirker retrovirus infektioner F 80. ampicillin er penicillinaseresistent F 81. azitromycin opkoncentreres intracellulært R 82. der er risiko for udvikling af nyreskader ved behandling med tobramycin R 83. erytromycinbehandling kan medføre knoglemarvsdepression F 84. metronidazol er effektivt ved infektioner med anaerobe bakterier R 85. probenecid øger den renale udskillelse af penicilliner F 86. alkohol fremkalder en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol R 87. mebendazol anvendes ved infektion med Enterobius vermicularis R 88. overfor akut malaria forårsaget af ikke-resistente malariaparasitter er kinin og klorokin lige effektive F side 13

191 89. anvendelsen af doxorubicin begrænses primært af den deprimerende effekt på knoglemarven F 90. cisplatin har selektiv toksicitet overfor cancerceller F 91. fluoruracil virker ved at hæmme dihydrofolsyrereduktasen F 92. metotrexats anticancer effekt beror på hæmning af dihydrofolsyrereduktasen R 93. vinkristins effekt beror på hæmning af kromosomadskillelsen i celledelingen R 94. risikoen for gentamycin-induceret akut nyresvigt forøges ved samtidig behandling med loop-diuretika 95. behandling med aminoglykosider kan ophæve den muskelrelakserende virkning af neuromuskulære blokkere R F 96. baseætsninger giver dybe vævsskade R 97. benzen er kræftfremkaldende F 98. penicillamin kan anvendes til forgiftningsbehandling hos penicillinallergikere F 99. første symptom ved en jernforgiftning er metalsmag i munden F 100. hypoalgesi i ansigtsregionen kan skyldes inhalation af trichlorethylen F side 14

192 ESSAY Page manan.dk 1 of 11 SYGEEKSAMEN - VINTER 1999/2000 ESSAY I (30 point) Medikamentel behandling ved angina pectoris 1. Angiv med eksempler en inddeling af lægemidler som benyttes til behandling af anstrengelsesudl angina pectoris. Redegør for virkningsmekanismer og bivirkninger. NITRATER: nitroglycerin, isosorbiddinitrat BETARECEPTORBLOKKERE: propranolol, metoprolol CALCIUMANTAGONISTER: verapamil, nifedipin, [diltiazem] Virkningsmekanismer: Angina pectoris smerterne udløses af fysisk [og psykisk] anstrengelse hos patienter med forsnæ koronararterier. Under anstrengelse øges hjertets arbejde hvilket medfører en stigning i hjertets iltbehov som ikke kan honoreres af den insufficiente koronargennemblødning. Herved opstår en reversibel myokardieiskæmi med ophobning af metabolitter som udløser brystsmerterne. Ved at nedsætte hjertets arbejde og hermed dets iltbehov tåler patienten større anstrengelse før der udløses smerter. Dette er princippet for den medikamentelle behandling med nitrater, betablokkere og calcium antagonister. Nitrater omdannes til NO, som bevirker vasodilatation. Ved lave doser ses venedilatation, hvilket medfører nedsat preload (nedsat kardielt fyldningstryk). Ved højere doser ses desuden arteriel vasodilatation, hvorved afterload reduceres. Reduktionen af det slutdiastoliske fyldningstryk neds hjertets arbejde og hermed myokardiets iltbehov. Den terapeutiske effekt modvirkes i nogen grad af nitrat induceret arteriel hypotension, som reflektorisk øger den sympatiske tonus i hjertet og deraf følgende takykardi og øget kontraktionskraft. De længere virkende nitratpræparater medfører tolerance udvikling som antages at kunne reverteres under en daglig behandlings pause. Betablokkere blokerer hjertets β 1 -adrenoceptorer og udløser herved en negativ kronotrop og inotrop virkning hvilket reducerer hjertets arbejde og dermed dets iltbehov. En nedsættelse af blodtrykket medvirker også til at nedsætte hjertets arbejde. Den nedsatte hjertefrekvens medfører en forlængelse af diastolen og dermed bedre myokardiel perfusion. Den terapeutiske effekt modvirkes noget ved en stigning i slutdiastolisk fyldningstryk fremkaldt af den nedsatte hjertefrekvens og kontraktilitet [- samt ved en reflektorisk forbigående øget perifer modstand i begyndelsen af behandlingen]. Calciumantagonister blokerer calciumkanaler i plasmamembranen og dermed influks af Ca 2+ i hjerte (verapamil, [diltiazem]) og kar (nifedipin, verapamil, [diltiazem]). Herved nedsættes hjertets kontraktilitet og frekvens samt den perifere karmodstand. Disse virkninger reducerer hjertets arbejde og iltbehov. Bivirkninger: Nitroglycerins bivirkninger er reflektorisk takykardi, ortostatisk hypotension [p.g.a. venedilatation] resulterende i svimmelhed og synkope, hovedpine [pga. arteriedilatation], methæmoglobinæmi. Betablokkere: I hjertet ses negativ kronotrop, dromotrop og inotrop virkning, som kan udløse bradykardi, overledningsforstyrrelser (AV-blok) og forværre hjerteinsufficiens (β 1 -adrenoceptor blokade). Lunger: Bronkokonstriktion (β 2 -adrenoceptor blokade) hos astmapatienter og patienter med kronisk file://e:\

193 ESSAY Page manan.dk 2 of 11 obstruktiv lungesygdom. Perifere kredsløb: Vasokonstriktion med forværring af Mb. Raynaud og perifer arteriel insufficiens. Skyldes nedsat minutvolumen samt blokering af vasodilatoriske β 2 -adrenoceptorer i perifere kar. Hæmmer desuden reninfrigørelse og giver ændring af plasmatriglycerider: nedsat HDL kolesterol. Hypoglykæmisymptomer ved insulinbehandlet diabetes mellitus kan maskeres, og modregulationen hæmmes. CNS: Sedation, søvnforstyrrelser, depression, impotens. Calciumantagonister: Nedsat Ca 2+ - influks i hjertet medfører kardiale bivirkninger (verapamil, [diltiazem]), som nævnt under betablokkere. Nedsat influks i kar kan medføre hypotension og evt. kompensatorisk takykardi som især ses ved nifedipin. Herudover kan visse Ca 2+ -antagonister give flushing, ankelødem og obstipation. 2. En 42-årig mand har angina pectoris anfald flere gange ugentligt i forbindelse med fysisk anstrengelse. Redegør for behandlingsprincipper og administrationsmåde. Profylaktisk behandling med betablokkere eller calciumantagonister - tages som tabletter. [Kombination kan anvendes med forsigtighed. Nitrater med protraheret virkning, inklusiv isosorbiddinitrat, eller plastre viser mindre pålidelig effekt samt evt. tolerance udvikling]. Nitroglycerin anvendes som anfaldskuperende behandling, og tages som sublinguale tabletter for at undgå first-pass metabolisering. 3. Efter 6 måneder har patienten udviklet bronkial astma efter en infektion. Hvilke konsekvenser har dette for behandlingen af hans angina pectoris? Undgå betablokkere. Også selektive β 1 -adrenoceptor antagonister (metoprolol) har en vis β 2 - adrenoceptor antagonistisk virkning som vanskeliggør en effektiv behandling af astma. Anvend calcium antagonister profylaktisk og nitroglycerin som anfaldskuperende behandling. 4. Senere indlægges patienten med myokardieinfarkt med atrieflimren uden tegn på hjerteinsufficiens. Patienten holdes smertefri med morfika under passende hensyntagen til morfikas respirationsdeprimerende virkning. Beskriv, under fortsat hensyntagen til patientens astma, de behandlinger som sigter mod s tromboseproblematikken som hjertearytmien. Tromber opløses ved fibrinolytisk behandling med streptokinase [evt. vævsplasminogenaktivator = t som aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin. Gendannelse/nydannelse af tromber hæmmes med antitrombotika, det vil sige acetylsalicylsyre i lav dosering eller heparin givet i.v. Acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed som tromboseforebyggende middel hos den astmatiske patient - intolerance kan udløse astmaanfald. Hjertearytmien kan behandles med verapamil eller amiodaron som hæmmer overledning i AV-knuden. Overledningen af de mange impulser fra atriet til ventriklen vil herved reduceres. Hermed reduceres ventrikelfrekvensen, hjertets minutvolumen bedres, og iltbehovet reduceres. Arytmien kan evt. konverteres til normal sinusrytme af amiodaron. Betablokkere [inklusiv sotalol] bør ikke anvendes til den astmatiske patient (se pkt. 3). [ DC konvertering med eller uden anvendelse af farmaka er også en mulighed]. file://e:\

194 ESSAY Page manan.dk 3 of 11 SYGEEKSAMEN - VINTER 1999/2000 ESSAY II (30 points) (vejledende pointfordeling: 7, 3, 10, 10) Glukokortikoider 1. Redegør for glukokortikoiders antiinflammatoriske virkninger. Glukokortikoider virker antiinflammatorisk, dvs. de undertrykker organismens reaktioner på potentielt skadelige stimuli af såvel immunologisk, kemisk som mekanisk art. De virker ved binding til cytoplasmatiske receptorer. [Steroid-receptor-komplekset migrerer til nucleus og "reagerer" med DNA transkription (mrna) -> proteinsyntese.] Den antiinflammatoriske effekt skyldes (bl.a.) dannelse og mobilisering af lipocortin, som [antageligt ved at hæmme fosfolipiddispositionen for PLA2] hæmmer den PLA2-katalyserede arakidonsyrefraspaltning og hermed dannelsen af eicosanoider [samt PAF]. Den indirekte hæmning af PLA2 (via lipocortin) resulterer i nedsat syntese af alle former for eicosanoider (både cyklooxygenase- og lipoxygenaseprodukter, fx prostaglandiner og leukotriener). Da et betydeligt antal af disse er inflammatoriske mediatorer, forst glukokortikoidernes effektivitet. Et væsentligt bidrag til den antiinflammatoriske effekt er hæmning af induktion/opregulering af COX yderligere hæmmet prostaglandinsyntese. [Glukokortikoiderne hæmmer endvidere opreguleringen af inducerbare isoformer af lipoxygenase og NOS, hvilket utvivlsomt bidrager til den antiinflammatoriske effekt. Hertil kommer, at glukokortikoiderne ikke blot konkurrerer med de to transskriptionsfaktorer AP og NF-kappaB om DNA-aktivering, men tillige binder og hermed inaktiverer disse to proinflamatoriske signalmolekyler]. Blodbilledet ændres af glukokortikoider med nedsat antal cirkulerende lymfocytter, monocytter, eosinofile og basofile granulocytter, øget antal neutrofile. Funktion/reaktivitet af leukocytter, incl. makrofager, er hæmmet bl.a. p.g.a. hæmmet frigørelse af div. cytokiner samt hæmmet interaktion med adhæsionsmolekyler, fx på endotelet. [Det er ikke afklaret, i hvilken udstrækning de molekylære mekanismer er ansvarlige for det ændrede blodbillede og leukocytfunktion.] Uanset den underliggende mekanisme vil en hæmmet disposition og funktion af inflammatorisk kompetente celler være et vigtigt bidrag til den antiinflammatoriske effekt. 2. Sammenlign repræsentative glukokortikoiders potens med hensyn til antiinflammatorisk og mineralokortikoid effekt. Relativ aktivitet (hydrocortison sat til 1) Antiinflammatorisk Saltretention Hydrocortison 1 1 Prednisolon 4-5 0,3 Dexametason 30 0 file://e:\

195 ESSAY Page manan.dk 4 of Redegør for anvendelsen af glukokortikoider ved behandling af asthma bronchiale og reumatoid artrit. Ved astma bronchiale er inflammation og i særlig grad den heraf afledede hyperreaktivitet det alvorligste underliggende problem. Ved profylaktisk anvendelse vil glukokortikoider-nes antiinflammatoriske effekt effektivt forhindre problemets opståen. [En permissiv effekt vil antageligt bidrage ved akut behandling.] Beklometason er et glukokotikoid beregnet til inhalation med overvejende lokal virkning og således [næsten] uden de systemiske bivirkninger. [Fuld effekt indtræder først efter flere dages behandling.] Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, suppleres med prednisolon - p.o. 1 gang/dg om morgenen eller hvis muligt hver anden dag - i lavest mulig dosis. Alternativt, hvis muligt, korte, intensive kure systemisk, efterfulgt af lokalbehandling. Ved anvendelse af et relativt kortvirkende stof og efter disse principper minimeres bivirkningsrisikoen. [Hydrocortison] indgives i.v. ved status asthmaticus. Ved reumatoid artrit er det ligeledes den antiinflammatoriske effekt, der udnyttes. Glukokortikoider er klart den mest effektive symptomatiske behandling; men på grund af de alvorlige bivirkninger er systemisk behandling reserveret akutte forværringer og svære tilfælde, som ikke kan kontrolleres med andre midler, og helst i korte perioder. Dog kan intraartikulær administration anvendes uden væ risiko for systemiske bivirkninger. [Anvendelse tidligt i forløbet som remissionsinducerende behandling er ikke etableret.] 4. Beskriv bivirkninger og risici ved glukokortikoidbehandling. Bivirkningerne er sjældent et problem ved kortvarig systemisk behandling (dage) og ved lokal behandling. Dog kan astmabehandling med beklometason give svampeinfektion i mund og svælg, [kan undg skylning efter inhalationen. Ru stemme og hoste forekommer også.] Langvarig behandling (uger til måneder) giver anledning til mange, ofte alvorlige bivirkninger [afh af dosis og præparat]. Bivirkningerne er en forstærkning af de fysiologiske effekter (metaboliske og suppression af den endogene hormonregulation) og forlængelse af farmakologisk effekter (fx nedsat immunforsvar). Ex: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Væksthæmning hos børn. Osteoporose. Hæmmet sårheling. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen, hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. Ved glukokortikoider med mineralekortikoid effekt, især hydrocortison, er der risiko for ødem og hypertension. SYGEEKSAMEN - VINTER 1999/2000 Antibiotika og antivirale midler ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 8, 3, 3, 3, 3) file://e:\

196 ESSAY Page manan.dk 5 of Beskriv de cellulære og molekylære angrebspunkter ved antibakteriel behandling. Angiv herunder stofgr eller stoffer der virker via de enkelte angrebspunkter. De vigtigste angrebspunkter for antibakterielle midler er: 1) at blokere syntesen af den bakterielle celle væg: β -laktam stoffer - penicilliner, cephalosporiner, carbapenemer, [monobactam], der virker som substratanaloger for D-Ala-D-Ala ved at binde til penicillin bindende proteiner / transpeptidaser; samt vancomycin [og bacitracin]. 2) at blokere for den bakterielle protein syntese ved at binde til de bakterielle ribosomer: macrolider (erythromycin, azitromycin); aminoglykosider (gentamycin, tobramycin, [streptomycin]), tetracycliner sam kloramfenikol. 3) at blokere syntesen og virkningen af folinsyre (syntesen af nukleotider / DNA): sulfonamider (sulfametiz der virker som analoger for para-aminobenzosyre [ved binding til dihydropterat syntetase], samt trimetopri virker som substratanalog af folinsyre ("folinsyre antagonist") ved binding til dihydrofolatreduktase. 4) at blokere DNA topoisomerase II, det bakterielle enzym der tillader supercoiling af DNA og derved transskription og replikation: quinoloner (ciprofloxacin). 5) at ødelægge den bakterielle plasmamembran [ved at binde til ergosteroler]: polymyxiner. 2. Beskriv synergisme ved antibakteriel behandling og giv et eksempel herpå. Synergisme betyder, at der ved kombinationsbehandling med to stoffer opnås større effekt. Synergisme kan enten additiv eller supraadditiv. Synergisme kan ses ved samtidig behandling med 1) stoffer der griber ind forskellige steder i den samme syntesevej fx. sulfonamider og trimetoprim, der blokerer henholdsvis syntes den videre omdannelse af folinsyre i nukleinsyre syntese vejen; 2) et stof, der øger den bakterielle optagels andet antibakterielt middel, fx. penicillin, der gør bakterievæggen mere permeabel for fx. aminoglykosider; stof der hæmmer nedbrydningen af et andet antibiotikum, fx. clavulansyre samtidig med penicilliner]. 3. Beskriv grundlaget for forekomsten af penicillinresistens hos bakterier og redegør for behandling med st som modvirker denne resistens. Resistens overfor penicillin ses ved: 1) produktion af β -lactamase, der nedbryder penicilliner; 2) mutatione bindingsstedet i de penicillin-bindende-proteiner [transpeptidaser] hvorved stoffet ikke kan bindes og virke [eventuelt genetisk overførsel af helt ny type af penicillin-bindende-protein med ødelagt bindingssted]. 3) n permeabilitet af penicillin gennem den ydre membran hos gram negative bakterier. Ved infektion med lactamase producerende bakterier kan man behandle med β -lactamase stabile penicilliner fx. dicloxacillin man kan bruge en kombinationsbehandling med en specifik hæmmer af β -lactamase [, fx. clavulansyre]. 4. Angiv hvordan de forskellige penicilliner adskiller sig fra hinanden. Benzylpenicillin (G-penicillin) administreres i.v., da det ikke er syrestabilt. Fenoxymetylpenicillin er syrestabilt og administreres derfor peroralt. Dicloxacillin er penicillase resistent. Ampicillin er i modsætning til ovenstående penicilliner bredspektret. 5. Beskriv kombinationsbehandling ved AIDS. file://e:\

197 ESSAY Page manan.dk 6 of 11 AIDS [af typen HIV-1] kan behandles med en kombination af zidovudin og indinavir. Zidovudin er en sele hæmmer af det HIV-specifikke enzym "reverse transcriptase", og indinavir er en selektiv hæmmer af HIV proteasen. Begge enzymer er essentielle for virus-replikationen. Kombinationsbehandlingen betyder en me effektiv blokering af HIV-replikationen og en forsinket resistensudvikling. SYGEEKSAMEN - VINTER 1999/2000 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv hvorledes hjertefrekvensen ændres efter indgift af noradrenalin til henholdsvis et ubehandlet forsøgsdyr, og et forsøgsdyr behandlet med atropin. Svar: I et ubehandlet forsøgsdyr vil noradrenalin føre til blodtryksstigning med deraf følgende refleksbrady I et atropinbehandlet forsøgsdyr vil noradrenalin føre til takykardi. 2. Beskriv forskellen i indikationer for terfenadin og difenhydramin. Svar: Begge er antagonister ved histamin H 1 -receptoren, men terfenadin er, i modsætning til difenhydramin (stort set) uden antimuskarine effekter og passerer kun i yderst ringe udstrækning blod-hjerne barrieren. Terfenadin [eller anden nyere H 1 -antagonist] foretrækkes til behandling af type I-allergiske lidelser p.g.a. mindre bivirkningsrisiko sammenlignet med difenhydramin, men er til gengæld uegnet til behandling af kv og transportsyge. 3. Angiv eksempler på lægemidler som kan være første valg ved partielle epilepsier, generaliserede epilepsier og status epilepticus. Svar: Fenytoin og carbamazepin kan anvendes ved partielle epilepsier og ved generaliserede epilepsier med generaliserede tonisk-kloniske anfald. Valproat er indiceret ved generaliseret epilepsi [men kan ogs ved partiel epilepsi]. Fenobarbital kan anvendes ved partiel og generaliseret epilepsi. Diazepam [, fenytoin fenobarbital] anvendes ved behandling af status epilepticus. 4. Beskriv de vigtigste symptomer ved forgiftning med lokalanalgetika. Svar: De systemiske, toksiske virkninger af lokalanalgetika skyldes absorption fra injektionsstedet (eller accidentel, intravenøs injektion). De kardiovaskulære manifestationer omfatter arytmier, bradykardi og hypotension. De toksiske virkninger på CNS omfatter døsighed, syns- og høreforstyrrelser, forvirring og svimmelhed. Ved svære forgiftninger indtræder nystagmus, kulderystelser og kramper efterfulgt af bevidst og død. 5. Beskriv hvordan tiopentals fordeling og elimination bestemmer stoffets anæstetiske anslagstid og virkningvarighed. Svar: Tiopental anvendes som induktionsmiddel ved universel anæstesi. På grund af dets høje fedtopl passerer det hurtigt blod-hjernebarrieren. I kombination med den relativt høje cerebrale perfusionsandel medfører dette, at ligevægt mellem koncentrationer i blod og hjernevæv, og dermed anæstesi, hurtigt [i l sek.] kan opnås. I de følgende minutter indtræder redistribution med hurtig diffusion ud af hjernen samtidigt med progredierende diffusion ind i muskler og fedtvæv. Når koncentrationen i hjernen [efter 4 er faldet under en vis grænse vågner patienten. Tiopental metaboliseres i leveren og har en relativ lang halveringstid. file://e:\

198 ESSAY Page manan.dk 7 of Beskriv hvordan ikke-depolariserende neuromuskulær blokade kan bringes til ophør ved farmakologisk intervention. Svar: Ikke-depolariserende neuromuskulære blokkere er kompetitive hæmmere af acetylkolin p receptorer. Derfor vil indgift af acetylkolinesterasehæmmeren neostigmin modvirke den neuromuskul blokade. 7. Redegør for behandling af overdosering med fibrinolytika. Svar: Tranexamsyre gives i.v. og virker hurtigt ved kompetitiv hæmning af plasminogenaktiveringen, hvor fibrindannelsen fremmes, resulterende i standsning af blødningen. 8. Beskriv det tidsmæssige forløb af morfinabstinenssyndromet. Svar: Symptomerne begynder 6-10 timer efter sidste morfinindgift, har maksimal intensitet efter 36 varer i alt 5-10 døgn. 9. Redegør for behandlingen af cyanidforgiftning. Svar: Dekontaminering, fremkaldelse af opkastning. Iltterapi. Patienten gives en methæmoglobindanner fo binde cyanid i blodet. Thiosulfat gives intravenøst for at omdanne cyanid til thiocyanat, der er vidtg ugiftigt. 10. Beskriv virkningsmekanisme for og angiv anvendelsen af tamoxifen. Svar: Tamoxifen er en kompetitiv partiel agonist til østrogenreceptoren [med lav intrinsic efficacy], der bru til behandling af (østrogenafhængig) mammacancer. Virkningen består i at tamoxifen binder til østrogenreceptorer i cancerceller, og derved blokerer for østrogens vækststimulerende virkning p SYGEEKSAMEN - VINTER 1999/2000 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv hvorledes hjertefrekvensen ændres efter indgift af noradrenalin til henholdsvis et ubehandlet forsøgsdyr, og et forsøgsdyr behandlet med atropin. Svar: I et ubehandlet forsøgsdyr vil noradrenalin føre til blodtryksstigning med deraf følgende refleksbradykardi. I et atropinbehandlet forsøgsdyr vil noradrenalin føre til takykardi. 2. Beskriv forskellen i indikationer for terfenadin og difenhydramin. Svar: Begge er antagonister ved histamin H 1 -receptoren, men terfenadin er, i modsætning til difenhydramin, (stort set) uden antimuskarine effekter og passerer kun i yderst ringe udstrækning blod-hjerne barrieren. Terfenadin [eller anden nyere H 1 -antagonist] foretrækkes til behandling af type I-allergiske lidelser p.g.a. den mindre bivirkningsrisiko sammenlignet med difenhydramin, men er til gengæld uegnet til behandling af kvalme og transportsyge. 3. Angiv eksempler på lægemidler som kan være første valg ved partielle epilepsier, generaliserede epilepsier og status epilepticus. file://e:\

199 ESSAY Page manan.dk 8 of 11 Svar: Fenytoin og carbamazepin kan anvendes ved partielle epilepsier og ved generaliserede epilepsier med generaliserede tonisk-kloniske anfald. Valproat er indiceret ved generaliseret epilepsi [men kan også forsøges ved partiel epilepsi]. Fenobarbital kan anvendes ved partiel og generaliseret epilepsi. Diazepam [, fenytoin og fenobarbital] anvendes ved behandling af status epilepticus. 4. Beskriv de vigtigste symptomer ved forgiftning med lokalanalgetika. Svar: De systemiske, toksiske virkninger af lokalanalgetika skyldes absorption fra injektionsstedet (eller accidentel, intravenøs injektion). De kardiovaskulære manifestationer omfatter arytmier, bradykardi og hypotension. De toksiske virkninger på CNS omfatter døsighed, syns- og høreforstyrrelser, forvirring og svimmelhed. Ved svære forgiftninger indtræder nystagmus, kulderystelser og kramper efterfulgt af bevidstløshed og død. 5. Beskriv hvordan tiopentals fordeling og elimination bestemmer stoffets anæstetiske anslagstid og virkningvarighed. Svar: Tiopental anvendes som induktionsmiddel ved universel anæstesi. På grund af dets h fedtopløselighed passerer det hurtigt blod-hjernebarrieren. I kombination med den relativt høje cerebrale perfusionsandel medfører dette, at ligevægt mellem koncentrationer i blod og hjernevæv, og dermed anæstesi, hurtigt [i løbet af sek.] kan opnås. I de følgende minutter indtræder redistribution med hurtig diffusion ud af hjernen samtidigt med progredierende diffusion ind i muskler og fedtvæv. Når koncentrationen i hjernen [efter 4 min.] er faldet under en vis grænse vågner patienten. Tiopental metaboliseres i leveren og har en relativ lang halveringstid. 6. Beskriv hvordan ikke-depolariserende neuromuskulær blokade kan bringes til ophør ved farmakologisk intervention. Svar: Ikke-depolariserende neuromuskulære blokkere er kompetitive hæmmere af acetylkolin på nikotine receptorer. Derfor vil indgift af acetylkolinesterasehæmmeren neostigmin modvirke den neuromuskulære blokade. 7. Redegør for behandling af overdosering med fibrinolytika. Svar: Tranexamsyre gives i.v. og virker hurtigt ved kompetitiv hæmning af plasminogenaktiveringen, hvorved fibrindannelsen fremmes, resulterende i standsning af blødningen. 8. Beskriv det tidsmæssige forløb af morfinabstinenssyndromet. Svar: Symptomerne begynder 6-10 timer efter sidste morfinindgift, har maksimal intensitet efter timer og varer i alt 5-10 døgn. 9. Redegør for behandlingen af cyanidforgiftning. Svar: Dekontaminering, fremkaldelse af opkastning. Iltterapi. Patienten gives en methæmoglobindanner for at binde cyanid i blodet. Thiosulfat gives intravenøst for at omdanne cyanid til thiocyanat, der er vidtgående ugiftigt. 10. Beskriv virkningsmekanisme for og angiv anvendelsen af tamoxifen. Svar: Tamoxifen er en kompetitiv partiel agonist til østrogenreceptoren [med lav intrinsic efficacy], der bruges til behandling af (østrogenafhængig) mammacancer. Virkningen best file://e:\

200 ESSAY Page manan.dk 9 of 11 at tamoxifen binder til østrogenreceptorer i cancerceller, og derved blokerer for østrogens vækststimulerende virkning på tumorcellerne. SYGEEKSAMEN - VINTER 1999/2000 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. for enkelte peroralt doserede lægemidler er biotilgængeligheden væsentligt større end 1,0 F 2. øges den totale clearance, øges størrelsen af AUC tilsvarende F 3. tilsættes en kompetitiv antagonist til et ligand receptor system, påvirkes maksimalbindingen ikker 4. udskillelsen af lægemidler, der elimineres ved glomerulær filtration, følger altid 1. ordens kinetikr 5. lægemidler med et terapeutisk indeks på 2 er generelt ufarligef Et lægemiddel administreres til to patienter, O.J. og A.F. i eksperimentelt øjemed. Lægemidlet indgives me mg 3 gange i døgnet peroralt. Der udtages blodprøver hver 4. time. De to patienters plasmakurveforl angivet i ovenstående figur. Forskellen i kurveforløbene skyldes at: 6. lægemidlets totale clearance hos A.F. er større end hos O.J.F 7. lægemidlets tilsyneladende fordelingsrum hos A.F. er større end hos O.J.R file://e:\

201 ESSAY Page 10 manan.dk of lægemidlets biotilgængelighed hos O.J. er større end hos A.F.F 9. lithiumforgiftning behandles ved indgift af natriumbicarbonatf 10. i en semilogaritmisk afbildning (log plasma-koncentration mod tid) giver lægemidler med nulte elimination en ret linie F 11. ved gentagen dosering af et lægemiddel er steady-state plasmakoncentrationen omvendt proportional med doseringsintervallets længde R 12. for et givet lægemiddel er eliminationshastighedskonstanten ligefrem proportional med halveringstiden F 13. fase I reaktioner er konjugeringsreaktionerf 14. biperiden (benztropin) passerer let blod-hjernebarrieren R 15. fysostigmin er mere effektivt end neostigmin til at modvirke en atropinforgiftning R 16. kolinerge agonister medfører pupildilatationf 17. ipratropium hæmmer bronkiekonstriktion hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (COLD) R 18. kokain er en direkte agonist på adrenerge receptorer F 19. clonidin har antihypertensiv virkning R 20. dopamin er indiceret ved kredsløbsshock R 21. salmeterol har en længerevarende bronkodilaterende effekt end terbutalin R 22. noradrenalin i.v. udløser en kraftigere takykardi end adrenalin i.v. F 23. labetalol medfører takykardi F 24. labetalol anvendes til behandling af hypertensiv krise R 25. tiazidernes antihypertensive virkning skyldes et vedvarende fald i hjertets minutvolumenf 26. tiazider hæmmer den renale udskillelse af lithiumr 27. spironolakton er kontraindiceret hos patienter med uræmi R 28. teofyllin har kardiale bivirkninger R 29. noskapin virker slimløsnende F 30. acetylcystein er førstevalgspræparat ved tør hoste F 31. ondansetron er antiemetisk R 32. propranolol anvendes profylaktisk ved migrænebehandlingr 33. captopril har angiotensinreceptorblokerende effekt F 34. verapamil anvendes ved ventrikelflimmerf 35. hydralazin er velegnet til hypertensionsbehandling hos patienter med iskæmisk hjertelidelse F 36. loperamid er indiceret ved turist-diaré R 37. bisakodyl er indiceret ved obstipation R 38. aluminiumhydroxid virker lakserende F 39. omeprazols terapeutiske effekt beror på gastrin-receptor blokadef 40. prostaglandinanaloger (E 1 -analogen misoprostol) beskytter mod NSAID-induceret ulcera R 41. metoclopramids antiemetiske virkning skyldes serotonin receptor antagonisme F 42. cimetidin hæmmer leverens mikrosomale P450-system R 43. akut alkoholforgiftning giver hypertermif 44. akut alkoholforgiftning giver hypoglykæmir 45. selegilin er kontraindiceret hos patienter i behandling med levodopa F 46. aplastisk anæmi er en bivirkning ved karbamazepin behandling R 47. gentamycin modvirker neuromuskulær blokade F 48. gasanæstetika nedsætter nyrernes gennemblødning R 49. sevofluran virker bronkokontraherende F 50. dantrolen anvendes i behandlingen af malign hypertermi R 51. lokalanalgetika er svage syrer F 52. lokalanalgetika har størst affinitet til natriumkanaler i hviletilstand (resting state) F 53. bupivakain er mindre kardiotoksisk end lidokain F 54. vecuroniums muskelrelakserende virkning forstærkes af isofluran R 55. anæstesigasser med lav blod-gas fordelingskoefficient har kort induktionstid R 56. propofol anvendes til intravenøs anæstesi R 57. zolpidem anvendes ved behandling af diazepamforgiftningf 58. klorpromazin giver antikolinerge bivirkninger R 59. tardiv dyskinesi er en bivirkning ved behandling med haloperidol R file://e:\

202 ESSAY Page 11 manan.dk of benzodiazepiner stimulerer influx af klorid gennem cellemembranens kloridkanalr 61. hypnotika af benzodiazepintypen virker hæmmende på indlæringr 62. antipsykotikas potens er korreleret til deres affinitet overfor dopamin D2 receptorenr 63. søvnighed er en bivirkning ved SSRI stofferf 64. fluoxetin hæmmer serotoningenoptagelsen i serotonerge nerveender R 65. nogle antidepressiva hæmmer primært noradrenalin genoptagelser 66. petidin har mindre biotilgængelighed end morfinf 67. morfin er kontraindiceret ved akut lungeødemf 68. acetylsalicylsyre kan uden risiko anvendes i 3. trimester F 69. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt skyldes prostaglandinsyntesehæmning i hypotalamusr 70. ibuprofen hæmmer cyklooxygenase irreversibeltf 71. paracetamol er kontraindiceret til patienter i probenecidbehandlingf 72. alle morfins virkninger og bivirkninger medieres via centralnervesystemetf 73. metadon forgiftning medfører mydriasisf 74. lavdosis paracetamol anvendes som tromboseprofylaksef 75. ved acetylsalicylsyreforgiftning vil surgøring af urinen fremme eliminationen F 76. statiner er en HMG-CoA reduktaseinhibitor R 77. folinsyremangel giver anledning til makrocytær anæmir 78. simvastatin er en selektiv LDL-receptor antagonist F 79. spironolakton er en aldosteronantagonist R 80. der er risiko for udvikling af nyreskader ved behandling med tobramycinr 81. permetrin gives peroralt F 82. mebendazol er et ormemiddel R 83. meflokin er indiceret til malaria profylakse R 84. vinkristin virker ved at standse celledelingen i metafasenr 85. cancerkemoterapeutikas høje toksicitet hindrer kombinationsterapif 86. indgift af acetylsalicylsyre medfører øget blødningstendens hos patienter i behandling med warfarinr 87. efter inhalation af irritative luftarter er risikoen for lungeødem ophørt efter 12 timerf 88. første symptom ved en jernforgiftning er metalsmag i mundenf 89. sulfonylureider stimulerer insulinsekretionenr 90. metformin stimulerer insulinproduktionen F 91. glukagon er indiceret ved insulinoverdoseringr 92. mifepriston kan fremkalde abort R 93. clomifen benyttes til ovulationsstimulation ved amenoré R 94. bromocriptin nedsætter prolaktinkoncentrationen i plasmar 95. oxytoxin administration virker vestimulerender 96. propyltiouracil hæmmer optagelsen af iodid i glandula thyroideaf 97. postmenopausal østrogen-substitutionsbehandling øger risikoen for akut myokardieinfarktf 98. peroral antikonceptiv behandling med kombinationspræparater øger risikoen for thromboembolierr 99. børn optager bly nemmere end voksner % etanol er mere baktericid end 70% etanol F file://e:\

203 Hovedeksamen Page manan.dk 1 of 10 RETTEVEJLEDNING FOR HOVEDEKSAMEN - VINTER 1999/2000 Acetylsalicylsyre og paracetamol ESSAY 1 (40 point) (Vejledende pointfordeling: 12, 3, 10, 8, 7) l. Angiv acetylsalicylsyres terapeutiske virkninger og redegør for de mulige virkningsmekanismer. Acetylsalicylsyre (ASA) har analgetisk, antiinflammatorisk, antipyretisk og antitrombotisk effekt. ASA's analgetiske effekt har et perifert angrebspunkt, som menes at bero på hæmning af cyklooxygenase (COX) og hermed prostaglandin(pg)syntese, idet der ved vævsskade dannes PGer, som sensibiliserer nociceptorerne over for mekaniske og kemiske stimuli. Analgesien skyldes formodentlig også effekter i CNS (subcortikalt), [igen ved hæmning af COX og PGsyntese PGer faciliterer synaptisk transmission, bl.a. den nociceptiske]. ASA s anti-inflammatoriske effekt skyldes antagelig også hæmning af PGsyntese via COXhæmning, idet visse PGer er mediatorer ved inflammatoriske processer. Der findes perifert to typer COX (COX-I og COX-II), hvor COX-II opreguleres under patologiske forhold som fx inflammation og menes at være ansvarlig for PGsyntesen her. [ASA har mindre affinitet for COX-II end for COX-I, hvilket måske forklarer, at ASA skal bruges i større doser for at virke antiinflammatorisk]. Desuden hæmmer ASA fagocytters migration ind i det inflammerede område (pga. hæmmet dannelse af bl.a. HETE) [og både ASA og salicylsyre hæmmer frigørelsen af transkriptionsfaktoren NF-kappaB]. ASA s antipyretiske effekt fremkommer ved øget varmeafgift forårsaget af perifer kardilatation og sved. Angrebspunktet er de temperaturregulerende zoner i hypothalamus, og virkningen skyldes formentlig hæmning af den PGsyntese, som medierer pyrogeners effekt. ASA s antitrombotiske effekt skyldes hæmning af COX[-I] og hermed dannelsen af tromboxan i blodplader. Tromboxan udøver en positiv feedback mekanisme i aktiveringen af blodplader, og den hæmmede syntese medfører hæmning af blodpladernes aggregation og adhæsion til karvæggen samt nedsat karkontraktion. Hæmningen af COX er irreversibel, men de fleste væv kan hurtigt nydanne COX, og ASA's virkning bliver hermed proportional med t½. Dette gælder dog ikke blodplader, som ikke har en kærne, og derfor ikke kan nysyntetisere COX-mRNA, hvorfor den antitrombotiske effekt kan vare i op til en uge. 2. Beskriv acetylsalicylsyres farmakokinetik. Absorptionen begynder i ventriklen, hvor ASA fortrinsvis findes på uioniseret (lipidopløselig) form; hovedparten absorberes imidlertid i øverste del af tyndtarmen, hvor den absorberende flade er meget stor. I blodet hydrolyseres ASA hurtigt (t½: min) til salicylsyre, der elimineres dels uomdannet renalt, dels ved omdannelse og konjugering i leveren. Ved høj dosering overskrides leverenzymernes kapacitet og herved øges salicylsyres halveringstid (dosisafhængig kinetik, t½: 2-20 timer). Den renale elimination af salicylsyre kan øges ved alkalinisering af urinen. file://e:\

204 Hovedeksamen Page manan.dk 2 of Redegør for acetylsalicylsyres vigtigste bivirkninger og interaktioner. ASA virker lokalirriterende på ventrikelslimhinden og kan fremkalde smerter i epigastriet og let øget blodtab med fæces (erosiv gastrit), efter langvarig behandling med risiko for udvikling af ulcussygdom. Mekanismen ved ASA s effekt på ventrikelslimhinden er kompleks: Der er dels tale om lokal irritation af mukosa samt toksiske effekter af ASA, som ved det lave ph absorberes og opkoncentreres i ventrikelvæggen, dels en systemisk virkning via hæmning af PG-syntesen, idet visse PGer har en beskyttende virkning på ventrikelslimhinden [ved at øge både bikarbonat- og mucinsekretionen samt gennemblødningen af ventrikelvæggen. Den lokale effekt kan reduceres ved at indtage tabletter med et måltid, ved pufrede tabletter og brusetabletter, og undgås med enterosolubile tabletter.] ASA's hæmning af syntesen af tromboxan i blodpladerne medfører en øget blødningstid, som er målelig i op til en uge efter seponering p.g.a. den irreversible COX-hæmning. Overfor ASA udviser nogle patienter "allergiske" symptomer som urtikaria eller astma (intolerance), hvilket antages at skyldes COX-hæmningen og hermed en øget syntese af leukotriener. Hos patienter med nyrelidelser kan ASA fremkalde en reversibel nedsættelse af nyrefunktionen, i værste fald nyresvigt, hvilket igen skyldes hæmmet PGsyntese. ASA's bivirkninger i form af systemisk effekt på ventriklen, øget blødningstid, effekt på nyrefunktion samt ASA-intolerance synes alle at være en konsekvens af COX-hæmning [for de tre førstnævnte hæmning af COX-I]. ASA kan nedsætte probenecids urikosuriske effekt ved at konkurrere om aniontransportmekanismerne i tubuli og kan øge effekten af antikoagulationsbehandling med kumariner ved sin egen-effekt bl.a. på trombocytfunktionen. 4. Redegør for symptomer, forløb og behandling af forgiftning med acetylsalicylsyre. Symptomer: Let forgiftning er karakteriseret ved kimen for ørerne, nedsat hørelse, svimmelhed, [hovedpine og evt. konfusion]. Alvorligere forgiftning er desuden karakteriseret ved hyperpnø, hypertermi, dehydrering, gastrointestinale symptomer inkl. opkastning, syre-baseforstyrrelser, [petekkier,] coma samt kredsløbs-, nyre- og respirationssvigt. Forgiftningen kan forløbe dødeligt. Virkningsmekanisme: Salicylats effekt på respirationen menes at være centralt medieret og giver hos store børn og voksne anledning til respiratorisk alkalose. Denne kan udvikle sig til (metabolisk) acidose, som i Katzung angives at skyldes salicylsyreakkumulation og depression af respirationscentret, [men øget afgift af mælkesyre fra vævene som følge af oxidativ afkobling bidrager antageligt; ses oftest hos mindre børn. Hypertermien er antagelig forårsaget af den oxidative afkobling]. Blødningstendensen skyldes bl.a. salicylaters effekt på koagulationssystemet (antitrombotisk effekt og hypoprotrombinæmi). Behandling: Ventrikeltømning, effektiv temperaturkontrol med evt. nedkøling, assisteret ventilation, genoprettelse af syre-basebalancen samt væsketilførsel. Eliminationen af salicylat file://e:\

205 Hovedeksamen Page manan.dk 3 of 10 kan øges ved alkalinisering af urinen (indgift af bikarbonat) og forceret diurese. 5. Redegør for mekanisme, symptomer og behandling af forgiftning med paracetamol Ved paracetamol i terapeutiske doser [mindre end 4g/dag] udgøres størsteparten af metabolitterne [95%] af konjugeringsprodukter med glukuronsyre eller sulfat. En mindre del [5%] skyldes oxidation via leverens cytokrom P450-system til en toksisk metabolit, der imidlertid inaktiveres ved konjugering med glutathion. Ved forgiftning mættes glukuroniderings- og sulfateringsvejene, og mængden af toksisk metabolit øges. Når leverens glutathionindhold er udtømt, reagerer den toksiske metabolit med levercellernes funktionelle proteiner, hvilket kan føre til levernekrose og -svigt. Ved forgiftning med paracetamol kan der indtræde svimmelhed, excitation og desorientering. Ved doser, der fremkalder leverskader, desuden kvalme, opkastning, diaré og mavesmerter. Acetylcystein kan erstatte den manglende glutathion i omdannelsen af den toksiske metabolit, og behandling med acetylcystein kan således beskytte mod leverskade, hvis det gives indenfor 8-16 timer efter overdosering med paracetamol. HOVEDEKSAMEN - VINTER 1999/2000 Cancerkemoterapeutika. ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling: 11, 4, 2, 3) l. Beskriv virkningsmekanismen for de forskellige stofgrupper indenfor cancerkemoterapeutika, med undtagelse af radioisotoper og hormoner. Alkylerende midler: Cyklofosfamid reagerer med DNA, [med præference for guanin]. Resultatet bliver: 1) modificeret guanin, hvilket kan medføre fejlkodning eller brud på DNA-strengen, 2) krydsbinding af DNA-strengene ved reaktion [bifunktionel] med en base i hver streng; sidstnævnte reaktion er antageligt vigtigst. Templatefunktionen ødelægges således med konsekvens både for DNA- og RNA-syntese, og hermed tillige for proteinsyntese. Alle aspekter af cellens "liv" bliver påvirket; men effekten vil selvsagt være mest udtalt hos celler i vækst. Cisplatin ligner virkningsmæssigt de alkylerende midler (reagerer med DNA, evt. med krydsbinding til følge); [men virkningmekanismen er ikke fuldt afklaret]. Antimetabolitter virker ved på forskellig måde at hæmme nukleinsyresyntesen og har derfor størst effekt på celler i vækst. Metotrexat [er kemisk nært beslægtet med dihydrofolsyre og] hæmmer dannelsen af file://e:\

206 Hovedeksamen Page manan.dk 4 of 10 tetrahydrofolsyre (den aktive form) ved binding til enzymet dihydrofolsyrereduktase, hvorved purin- og thymidin-syntesen forhindres og hermed tillige DNA- og RNA-syntesen. Fluoruracil er en pyrimidinanalog, som p.g.a. substrat-lighed omdannes til nukleotid og hæmmer syntesen af thymidin og hermed DNA-syntese. Nukleotidet inkorporeres i RNA og forstyrrer herved dets funktion. Antibiotika: Doxorubicin virker primært ved binding med høj affinitet til DNA [skyder sig ind mellem baser], hvilket medfører hæmmet DNA- og RNA-syntese og evt. brud på DNA-strengen, [men binder også til membraner, hvorved deres funktion forstyrres, og giver anledning til dannelse af cytotoksiske radikaler]. Mitosehæmmere Vinkristin binder til tubulin, hvilket fører til depolymerisering af mikrotubuli og hæmmet "spindel-funktion" => standsning af mitosen i metafase. 2. Redegør for ovennævnte cancerkemoterapeutikas vigtigste bivirkninger. Generelt er cancerkemoterapeutika særdeles toksiske, og behandlingen ledsages oftest af massiv kvalme og opkastning. For alle ovennævnte stoffer gælder, at deres cellulære effekter ikke er selektive for maligne celler. Derfor vil også normalt, specielt hurtigtprolifererende væv påvirkes, hvilket fører til knoglemarvsdepression, alopeci, toksicitet på slimhinder i mavetarmkanal og påvirkning af gonaderne. Der er risiko for mutagenicitet og cancerogenicitet, sidstnævnte specielt ved alkylerende midler. Herudover forekommer mere specielle bivirkninger som nefrotoksicitet ved cisplatin og kardiotoksicitet ved doxorubicin. 3. Beskriv anvendelsen af leukovorin. Leukovorin [er et tetrahydrofolsyrederivat og] anvendes som antidot ved metotrexatoverdosering og som "redning" ved høj-dosis metotrexatbehandling. 4. Angiv indikation og virkningsmekanisme for tamoxifen. Tamoxifen anvendes ved behandling af cancer mammae. [Stoffet har også været anvendt ved progesteron-resistent endometriecancer.] Tamoxifen er en kompetitiv partiel agonist med lav efficacy til østrogenreceptorer, hvorved østrogens stimulerende virkning på mammacancercellers østrogenreceptorer modvirkes. HOVEDEKSAMEN - VINTER 1999/2000 ESSAY III (20 points) file://e:\

207 Hovedeksamen Page manan.dk 5 of 10 (vejledende pointfordeling: 8, 2, 4, 6) Antidiabetika 1. Beskriv tidsforløbet for virkningen af forskellige insulinpræparater. Hvilke principper benyttes for at opnå forlænget effekt af insulin. Redegør for administrationsmåder for insulin. Krystallinsk insulin har en meget hurtigt indtrædende maksimalvirkning og kort halveringstid. For at få en længerevarende virkning og en senere indtrædende maksimalvirkning af insulin, benyttes præparater, hvor insulin er bundet i et komplex med protamin eller zink. Der findes således hurtigtvirkende insulin (krystallinsk), intermediært og langtidsvirkende insulin (komplex-bundet insulin) samt kombinationspræparater med såvel krystallinsk som protaminbundet insulin. Insulin kan gives subkutant, intramuskulært og intravenøst, hvorimod insulin ikke kan gives peroralt, da insulin nedbrydes i mavetarmkanalen. Til i.v. brug benyttes kun krystallinsk insulin. Den hurtigste virkning opnås ved i.v. indgift. Ved intramuskulær indgift absorberes hurtigtvirkende insulin ca. dobbelt så hurtigt som ved subkutan indgift. Ved subkutan indgift er absorptionshastigheden bl.a. afhængig af indstikssted (hurtigere optagelse fra abdomen end fra femur), fysisk aktivitet og rygning, hvilket gør at absorptionshastigheden efter subkutan administration varierer meget. 2. Angiv de vigtigste bivirkninger ved insulinbehandling. Hypoglykæmi. Lipodystrofi der er fedtvævshypertrofi eller sjældnere atrofi ved indgiftstedet. Udvikling af insulin-antistoffer, der dog sjældent giver anledning til udvikling af kliniske symptomer eller insulinresistens. 3. Redegør for interaktionen mellem insulin og β -blokkere. β -adrenerge antagonister som propranolol hæmmer den hepatiske glykogenolyse ved blokade af de hepatiske β 2 -receptorer og hæmmer desuden den hypoglykæmi-inducerede sympatikusaktivitet. Ved brug af β -blokkere samtidig med insulin behandling er der derfor øget tendens til hypoglykæmi og en risiko for, at de kliniske tegn på hypoglykæmi (hjertebanken, koldsved og tremor), der skyldes øget sympatikus-aktivitet, svækkes. Dette betyder at patienterne har en øget risiko for at overse de tidlige tegn på hypoglykæmi. [Derudover er det muligt, at recovery efter hypoglykæmi forlænges.] 4. Redegør med stofeksempler for mulige virkningsmekanismer for perorale antidiabetika, og angiv disse stoffers vigtigste bivirkninger. Sulfonylureider (tolbutamid) blokerer en ATP-afhængig K + -kanal i betacellernes plasmamembran. Dette fører til membran-depolarisering, hvorunder spændingsafhængige Ca 2+ -kanaler åbnes og Ca 2+ -influxen øges. Dette medfører øget intracellulær Ca 2+ - koncentration, som på en ikke fuldstændig forstået måde stimulerer insulinsekretionen, men ikke insulinproduktionen. Derudover er der god evidens for, at sulfonylureid-behandling reducerer plasma glukagon-koncentrationen. Måden er ukendt. Den vigtigste bivirkning ved behandling med sulfonylureider er udviklingen af hypoglykæmi. Biguanidernes (metformin) virkningsmekanisme er ikke kendt. I modsætning til sulfonylureiderne stimulerer de ikke insulinsekretionen. Derimod taler meget for at deres file://e:\

208 Hovedeksamen Page manan.dk 6 of 10 hovedvirkning er på det perifere væv, hvor de sandsynligvis stimulerer glykolysen, hæmmer den hepatiske glukoneogenese og nedsætter absorptionshastigheden af glukose i tarmen. I modsætning til sulfonylureider giver biguanider stort set aldrig hypoglykæmi. Biguanider giver ofte gastrointestinale gener som nedsat appetit, kvalme, opkastninger og diare. [En sjælden men meget farlig bivirkning er laktat-acidose.] HOVEDEKSAMEN - VINTER 1999/2000 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Definer det farmakologiske begreb "spare receptors" Svar: Udtrykket "spare receptors" anvendes når et maximalt respons kan udløses af en agonist i en koncentration, der ikke medfører binding til alle receptorerne. 2. Angiv en metode til bestemmelse af et lægemiddels biotilgængelighed. Svar: Lægemidlet administreres henholdsvis intravenøst og peroralt. Ud fra plasmakoncentrationsforløbene beregnes AUC i.v. og AUC p.o. Biotilgængeligheden er F= AUC p.o. /AUC i.v. [Ovennævnte er forudsat 1.ordens kinetik og et-kompartment] 3. Beskriv zolpidems anvendelse og virkningsmekanisme. Svar: Zolpidem er et hurtigtvirkende hypnotikum med en kort halveringstid [1,5-3,5 time]. Det er selektivt for en af benzodiazepin receptor subtyperne [BZ1] og har samme virkningsmekanisme som benzodiazepinerne, [Zolpidem øger affiniteten af den kloridkanal koblede GABA receptor for GABA, hvilket stabiliserer neuronernes membranpotentiale. Zolpidem er pga. sin selektivitet næsten fri for muskelrelaxerende og antikonvulsive virkninger]. 4. Angiv anvendelse og virkningsmekanisme for loperamid Svar: Loperamid anvendes som peristaltikhæmmende stof [obstipantium] ved diaré. Effekten menes at skyldes stimulation af præsynaptiske opioidreceptorer, som fører til nedsat sekretion af acetylcholin i det enteriske nervesystem. 5. Angiv diazepams interaktioner med stoffer fra 3 forskellige stofgrupper. Svar: Diazepam virker synergistisk med hensyn til den CNS-deprimerende virkning af 1) alkohol, 2) morfin, buprenorfin, metadon (opioidanalgetika), 3) fenobarbital (barbiturater/ antiepileptika) 4) klorpromazin (antipsykotika), 5) mepyramin (antihistaminer) 6. Redegør for anvendelsen af naloxon. Svar: Naloxon er en ren opioid-receptor antagonist med stor affinitet for opioidreceptorer. Virkningen beror på kompetitiv antagonisme. Anvendes ved opioid overdosering/forgiftning, hvor i.v.-injektion hurtigt ophæver forgiftningssymptomerne inkl. respirationsdepression. På grund af naloxons korte virkningsvarighed kan det være nødvendigt at gentage injektionen. (Cave narkomaner, hvor et abstinenssyndrom kan udløses!) file://e:\

209 Hovedeksamen Page manan.dk 7 of Redegør for behandling af overdosering med antikoagulantia. Svar: Ved heparin-overdosering standses blødning med protaminsulfat, der gives i.v. og virker ved at kompleksbinde heparin. Ved warfarin-overdosering gives vitamin K (fytomenadion) i.v., hvorved syntesen af koagulationsfaktorer genetableres. Sufficient plasmaniveau opnås dog langsomt, derfor tilføres koagulationsfaktorer omgående ved infusion af frisk plasma eller faktorpræparater. 8. Angiv to lægemidler til behandling af amøbedysenteri (Entamoeba histolytica). Svar: metronidazol, klorokin, diloxanid, [tetracyklin] 9. Angiv lægemidler til behandling af infektion med indvoldsorm, og hvilke slags orm de påvirker. Svar: mebendazol et bredspektret ormemiddel mod rundorme: spoleorm (Ascaris), børneorm (Enterobius) og piskeorm (Trichuris), niklosamid - bændelorm, [pyrvin, levamisol] 10. Angiv 3 kontraindikationer for levodopa. Svar: 1) psykoser, 2) snæver-vinklet glaukom, 3) kardielle arytmier, 4) ulcus, 5) [tidligere] maligne melanomer. HOVEDEKSAMEN - VINTER 1999/2000 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. lægemiddelmetaboliseringen fører normalt til metabolitter med højere lipidopløselighed end modersubstansenf 2. ved induktion af det mikrosomale enzymsystem, øges antallet af enzymmolekylerr 3. ved LD 50 forstås 50% af dødelig dosisf file://e:\

210 Hovedeksamen Page manan.dk 8 of 10 Ovenstående kurve viser et lægemiddels clearance som funktion af urinens ph. Følgende slutninger kan drages: 4. lægemidlet er en svag syref 5. lægemidlets halveringstid øges, hvis der samtidig administreres ammoniumchlorid F 6. udskillelsen af stoffet øges ved administration af natriumbikarbonatf 7. i en semilogaritmisk afbildning (logaritmen til plasmakoncentrationen mod tid) giver lægemidler med førsteordenskinetik en ret linie R 8. for nogle lægemidler er det tilsyneladende fordelingsvolumen større end det samlede kropsvolumen R 9. metaboliseringen af suxameton er underlagt genetisk polymorfir 10. når eliminationshastigheden for et stof er proportional med plasmakoncentrationen, er der tale om nulte-ordenskinetikf 11. tolbutamids tilsyneladende fordelingsrum på 7 liter pr. 70 kg legemsvægt er i overensstemmelse med at stoffet overvejende findes i plasma R 12. organofosfater (fosfostigminer) forårsager en irreversibel blokade af acetylkolinesterase R 13. nikotin virker initialt gangliestimulerende R 14. prazosin og clonidin har samme antihypertensive virkningsmekanisme F 15. vandladningsbesvær er en bivirkning ved behandling med kolinerge agonisterf 16. akkomodationsspasme er en bivirkning ved behandling med pilokarpinr 17. kolinerge agonister øger spytsekretionen R 18. i tilstrækkelig store doser kan atropin blokere for samtlige virkninger af en forgiftning med et organofosfat F 19. propranolol virker bronkiekontraherende hos astmapatienter R 20. salmeterol er en selektiv β 2 adrenerg agonistr 21. atracuriums virkning nedsættes af aminoglykosider F 22. xylometazolin er indiceret ved akut rhinitis R 23. nifedipin er en kardioselektiv calciumantagonist F 24. labetalol blokerer adrenerge α -receptorerr 25. hydralazin har negativ kronotrop- og inotrop virkning F 26. captoprilbehandling medfører reflekstakykardi F 27. hoste optræder hyppigere som bivirkning ved captopril end ved losartan R 28. isosorbiddinitrat depottabletter er indiceret til profylaktisk behandling af anstrengelsesudløst angina pectoris R 29. kontinuerlig brug af nitroglycerin fører til udvikling af nitrattolerancer 30. nitroglycerin administreret sublingualt virker efter få minutter R file://e:\

211 Hovedeksamen Page manan.dk 9 of hypokaliæmi er en bivirkning ved behandling med captoprilf 32. diltiazem øger Ca 2+ -influx i karrenes glatte muskulatur F 33. tiaziddiuretikas natriuretiske virkning er nedsat hos patienter, som behandles kronisk med loop-diuretikaf 34. tiaziddiuretika nedsætter diuresen hos patienter med diabetes insipidusr 35. furosemid nedsætter både nyrernes koncentrerings- og fortyndingsevner 36. furosemidbehandling reducerer risikoen for hørenedsættelse ved samtidig behandling med aminoglykosiderf 37. furosemid reducerer lithiuminduceret polyuri F 38. terfenadin anvendes mod transportsygef 39. noskapin er kontraindiceret ved produktiv hoste R 40. anvendelsen af noskapin begrænses af dets respirationsdeprimerende effektf 41. sumatriptan er indiceret til profylaktisk behandling af migræne F 42. anvendelsen af ergotamin begrænses primært af dets gastrointestinale bivirkningerf 43. konfusion er en bivirkning ved behandling af ældre med cimetidin R 44. sukralfat skal gives sammen med antacida for at opnå maximal virkning F 45. biperiden er indiceret ved medikamentelt fremkaldt parkinsonisme R 46. ortostatisk hypotension er en bivirkning ved behandling med bromokriptin R 47. indtagelse af alkohol under antabusbehandling kan medføre livstruende blodtryksfaldr 48. lokalanalgetika virker ved at blokere nervecellens spændingsfølsomme kaliumkanaler F 49. tiopental administreret i.v. har kort anæstetiske virkningr 50. propofol er et intravenøst anæstetikum R 51. fentanyl er et svagtvirkende analgetikum F 52. tiopental har en halveringstid på få minutter F 53. ved nedsat vævs-ph nedsættes lokalanalgetikas optagelse i perifere nerver R 54. tilsætning af adrenalin til lokalanalgetika forlænger virkningsvarigheden R 55. suxameton er en non-depolarisende neuromuskulær blokker F 56. anslagstiden for gasanæstetika er ligefrem proportional med blod-gasfordelingskoefficienten R 57. MAC-værdien for halotan er højere end MAC-værdien for N 2 OF 58. diazepam har kort halveringstid F 59. benzodiazepiner hæmmer GABA's virkningf 60. behandling med olanzapin medfører betydelig risiko for extrapyramidale bivirkninger F 61. lithiumclearance nedsættes af NSAID R 62. høje doser imipramin medfører risiko for hjertearytmier R 63. antipsykotika (neuroleptika) er antagonister på D 2 receptorenr 64. imipramin anvendes ved behandling af kroniske smertetilstander 65. antidepressiva hæmmer primært den præsynaptiske dopamin genoptagelse F 66. monoaminoxidasehæmmere er indiceret ved skizofrenibehandling F 67. morfin-6-glukuronid har analgetisk effektr 68. petidin passerer kun placenta i ubetydelig gradf 69. kombinationsbehandling med morfin og buprenorfin virker synergistiskf 70. ved fortsat behandling med morfin udvikles der kun ubetydelig tolerance overfor den obstiperende effektr 71. metadons abstinenssyndrom er voldsommere end morfinsf 72. morfin er indiceret ved akut lungeødemr 73. metadon har stort set samme potens ved oral og parenteral administrationr 74. allopurinols virkning beror på hæmning af xanthinoxidase R 75. simvastatin er et plasmalipidsænkende middel R 76. den antikoagulerende virkning indtræder hurtigere for heparin end for warfarin R 77. overdosering med streptokinase behandles med protaminsulfatf 78. warfarin elimineres hurtigt via nyrerne F 79. simvastatin er en selektiv HMG-CoA inhibitor R 80. spironolakton er indiceret ved tilstande med forhøjet plasma koncentration af aldosteron R file://e:\

212 Hovedeksamen Page 10 manan.dk of bromocriptin er indiceret ved amenoré grundet hyperprolaktinæmi R 82. bisfosfonat behandling hæmmer knoglenedbrydning R 83. propylthiouracil hæmmer syntesen af thyroideahormon R 84. oxytoxin administration til gravide virker vestimulerende R 85. langvarig prednisolonbehandling medfører risiko for udvikling af glaukom R 86. ved behandling af akut binyrebarkinsufficiens skal højdosis hydrocortison suppleres med et mineralokortikoidf 87. cefalosporiner bør gives med forsigtighed til patienter med penicillinallergir 88. ampicillin er penicillinaseresistentf 89. dicloxacillin er penicillinaseresistentr 90. tinnitus er en bivirkning ved behandling med gentamycin R 91. nefrotoksitet er en bivirkning ved behandling med erytromycin F 92. zidovudin modvirker AIDS-induceret knoglemarvsdepression F 93. giardia lamblia infektioner behandles med metronidazol R 94. ciclosporin hæmmer afstødning ved organtransplantation R 95. efter langtidsbehandling med karbamazepin og warfarin er der risiko for trombose ved seponering af karbamazepin F 96. forgiftning med grøn fluesvamp udløser akutte toksiske symptomer F 97. ved indtagelse af ætsende stoffer fremkaldes opkastning for at undgå senere perforationerf 98. overdosering med ferrosalte ved jernmangelanæmi medfører gastrointestinale blødninger R 99. administration af vitamin B 12 medfører øget dannelse ved tetrahydrofolsyrer 100. kulmonoxid er en non-kompetitiv antagonist til iltf file://e:\

213 ESSAY Page manan.dk 1 of 13 SYGEEKSAMEN - SOMMER 2000 Anæstesimidler og muskelrelaksantia 1. Definér anæstesi. ESSAY I (30 point) (vejledende pointfordeling: 2, 2, 7, 7, 7, 5) Anæstesi er en reversibel tilstand karakteriseret ved smertefrihed (analgesi), amnesi, bevidstløshed, muskelrelaksation og hæmning af reflekser. 2. Inddel anæstesigasser i forhold til deres blod/gas fordelingskoefficient (lav, middel, høj). Lav: N 2 O, sevofluran. Middel: isofluran. Høj: halotan. 3. Redegør for farmakokinetikken for inhalationsanæstetika med en lav blod/gas fordelingskoefficient og herunder for, hvorledes fordelingskoefficientens størrelse påvirker anæstesiforløbet. En lav blod/gas fordelingskoefficient [f.eks. 0,47 for N 2 O] betyder, at anæstesigassen er relativt tungtopløselig i blodet. Dette indebærer, at der pr. tidsenhed fjernes en relativ lille mængde N 2 O, og at det alveolære partialtryk forbliver højt. Da tensionen i arterielt blod afhænger af det alveolære partialtryk, vil det arterielle partialtryk hurtigt blive højt, når fordelingskoefficienten er lav. Resultatet er, at induktionstiden vil være kort, når fordelingskoefficienten er lav, idet tensionen af gasarten i arterielt blod bliver høj. Tilsvarende vil induktionstiden for en gasart med en lav fordelingskoefficient ikke forkortes nævneværdigt, når ventilationen øges. En lav blod/gas fordelingskoefficient betyder desuden, at anæstesidybden hurtigt kan ændres ved ændring af gastilførslen (øget styrbarhed). Ved ophør af administration af anæstesigasser med lav opløselighed er udvaskningsfasen og dermed opvågningstiden kortere end for midler med høj opløselighed. 4. Redegør for inhalationsanæstetikas virkning på kredsløbet og angiv herunder hvordan dette påvirker perfusionen af hjerne, nyrer og lever. Alle inhalationsanæstetika har en (dosisafhængig) negativ inotrop virkning og virker vasodilaterende i modstandskarrene, hvorved det systemiske blodtryk nedsættes. For halotans vedkommende er dette overvejende sekundært til en nedsættelse af hjertets kontraktilitet og dermed af hjertets minutvolumen. Isofluran og sevofluran påvirker kun i ringe grad hjertets kontraktilitet, men nedsætter blodtrykket sekundært til en direkte vasodilaterende virkning. Halotan hæmmer atriets impulsledning og nedsætter pulsfrekvensen. Desuden øger halotan myokardiets følsomhed for katekolaminer, hvilket øger risikoen for arytmier. Sevofluran og isofluran ændrer ikke eller øger pulsfrekvensen. N 2 O virker kun i ringe grad deprimerende på selve myokardiet og kan øge den sympatiske aktivitet i hjertet. [Anvendelse af N 2 O i kombination med andre anæstesigasser kan derfor hæmme faldet i hjertets kontraktilitet.] file://e:\

214 ESSAY Page manan.dk 2 of 13 Alle gasanæstetika øger hjernens gennemblødning. Dette er særlig udtalt for halotan, [der betragtes som relativt kontraindiceret ved tilstande med forhøjet intrakranielt tryk]. Alle inhalationsanæstetika nedsætter gennemblødningen af nyrer og lever (sekundært til faldet i systemisk blodtryk, øget frigørelse af katekolaminer og aktivering af reninangiotensin II-systemet). 5. Opdel de neuromuskulært blokerende lægemidler i to hovedgrupper, beskriv virkningsmekanismen for begge og forklar, hvorledes den neuromuskulære blokade kan ophæves medikamentelt. Neuromuskulære blokkere opdeles i depolariserende og ikke-depolariserende midler. Via forskellige mekanismer opnås en hæmning af den neuromuskulære transmission medførende paralyse af tværstribet muskulatur. Midler fra begge grupper virker postganglionært ved binding til den nikotine acetylkolinreceptor. Depolariserende blokkere er agonister, der simulerer virkningen af acetylkolin: Den neuromuskulære endeplade depolariseres, men pga. nedsat metabolisering i forhold til acetylkolin forlænges tiden til repolarisering. Dette afspejles i en hurtigt indsættende, generaliseret, ukoordineret kontraktion af muskler (twitch) efterfulgt af en 2 10 min varende relaksation. [Den molekylære mekanisme bag denne depolariserede relaksation antages at bero på at de hurtige spændingsfølsomme Na + -kanaler på muskelfibrene bliver refraktære pga. manglende repolarisering.] Ikke-depolariserende blokkere er kompetitive acetylkolinantagonister. Acetylkolinesterasehæmmere (neostigmin) anvendes til at fremskynde ophævelse af (revertere) virkningen af nondepolariserende relaksantia. Ved hæmning af nedbrydningen af acetylkolin øges mængden af acetylkolin i synapsekløften i forhold til blokkeren. (Anvendelse af kolinesterasehæmmere samtidig med depolariserende relaksantia vil øge blokaden.) Da acetylkolinesterasehæmmere generelt hæmmer nedbrydningen af acetylkolin, og da dette virker både på nikotine og muskarine receptorer, gives samtidigt atropin [glykopyrrolat] for at undgå bradykardi og andre muskarine effekter. 6. Redegør med stofeksempler for neuromuskulært blokerende stoffers bivirkninger. Depolariserende: Suxameton. Medfører ofte muskelsmerter, især i nakke- og skuldermuskulatur, pga. af ovennævnte twitch. Desuden ses arytmier og, især ved gentaget administration, bradykardi. Endvidere: Hyperkaliæmi [især hos patienter med brandsår, hovedtraumer, akut parese, sepsis], øget intraokulært tryk [suxameton er kontraindiceret hos patienter med penetrerende øjenskader], øget abdominalt tryk (øget risiko for opkastning og aspiration). Ikke-depolariserende: atracurium og vecuronium. Vecuronium har stort set ingen kardiovaskulære bivirkninger, mens atracurium har en let blodtrykssænkende virkning sekundært til histaminfrigørelse, og i høje doser, til ganglieblokade. SYGEEKSAMEN - SOMMER 2000 ESSAY II (30 points) file://e:\

215 ESSAY Page manan.dk 3 of 13 Histamin og histaminantagonister (vejledende pointfordeling: 15, 15) 1. Redegør for histamins virkninger, herunder dets fysiologiske og patofysiologiske rolle. Histamins virkninger Histamin virker ved at aktivere specifikke histaminerge receptorer, hvoraf H 1 - og H 2 -receptorer er af etableret betydning, mens H 3 -receptorens funktion er ufuldstændig afklaret [bl.a. præsynaptisk hæmning, - p.t. ingen terapeutisk relevans]. Hjerte-kredsløb: Vasodilatation førende til blodtryksfald, skyldes både H 1 - og H 2 - receptoraktivering i arterioler og prekapillære sfinktere, [også kapillærer og venoler dilateres]. Karpermeabiliteten øges ved aktivering af H 1 -receptorer, hvilket fører til ødemdannelse. Der udløses refleks-medieret takykardi og histamin har også en direkte virkning på hjertet, hvor H 2 -stimulation medfører positiv inotropi og kronotropi. Glat muskulatur: Bronkierne kontraheres ved H 1 -receptor aktivering, [ligeledes tarmen]. I huden fører injektion af histamin eller histaminfrigørende stoffer [relevant antigen hos allergikere, opioider] til et trefaset respons (triple-response) bestående af ovennævnte vaskulære effekter sammen med en axonrefleksmedieret vasodilation længere fra injektionsstedet - ligner hudreaktionen ved urticaria. Sensoriske nerveender: Nociceptorer og andre sensoriske nerveender stimuleres ved aktivering af H 1 -receptorer førende til smerte og kløe. Sekretion: I ventriklen stimuleres syre- og pepsin-sekretionen ved aktivering af H 2 -receptorer [på parietalcellen. Sekretion i luftveje, næseslimhinde, spyt og tårer stimuleres muligvis også]. Immunmodulation: Histamin modulerer immunologiske og inflammatoriske reaktioner, idet leukocytter har både H 1 - og H 2 -receptorer som virker hhv. fremmende og hæmmende på cellernes aktivitet. Fysiologisk rolle Histamin er [sammen med gastrin og parasympatikus] stimulus for syre- og pepsinsekretion i ventriklen. Histamin frigjort fra mastceller og basofile granulocytter spiller en integral rolle i immunforsvaret incl. det inflammatoriske respons, b åde som mediator og modulator (positiv og negativ). file://e:\

216 ESSAY Page manan.dk 4 of 13 Histamin fungerer som neurotransmitter i CNS. Patofysiologisk rolle Symptomerne ved allergiske reaktioner af type I (rhinitis, urticaria, conjunctivitis, angioødem, astma og anafylaktisk shock) skyldes overvejende eller i mindre grad histamin. De inkluderer hyperæmi, ødem, kløe, sekretion fra slimhinder, bronkokonstriktion [samt evt. kardielle forstyrrelser ved anafylaksi]. Tilsvarende reaktion ses ved lægemiddelinducerede anafylaktoide reaktioner, fx forårsaget af opioider [eller neuromuskulært blokerende stoffer]. Opioiders vasodilaterende effekt, udslet og kløe ved injektionssted og evt. bronkokonstriktion, skyldes til dels histamin frigjort fra mastceller. 2. Redegør med stofeksempler for anvendelsen af histamin antagonister, herunder virkningsmekanismer, vigtigste bivirkninger og interaktioner. Virkningsmekanismer H 1 - og H 2 -antagonisters antihistaminerge effekt beror på kompetitiv hæmning af histamin på receptorniveau. [H 1 -antagonister har bl.a. derfor bedst effekt ved allergiske lidelser når de gives profylaktisk]. H 1 - og H 2 -antagonisters selektivitet for henholdsvis H 1 - og H 2 -receptorer er praktisk talt fuldstændig. Herudover har "de klassiske" H 1 -antagonister i modsætning til de nyere en blokerende effekt på muskarine receptorer (fx mepyramin, difenhydramin og cyklizin), en lokalanalgetisk effekt (fx mepyramin og difenhydramin) samt en mere eller mindre sederende effekt. H 1 -antagonister: Anvendelse, bivirkninger og interaktioner Oftest benyttes nyere H 1 -antagonister (fx terfenadin) ved allergiske type I-lidelser som rhinitis, urticaria og angioødem samt evt. som sekundær terapi ved anafylaktisk shock. Herved hæmmes H 1 -receptor forårsagede symptomer som kløe, ødem og hypersekretion. Terfenadin nedsætter også dannelse/frigivelse af andre proinflammatoriske mediatorer, hvilket antageligt bidrager til den terapeutiske effekt. Anvendelse af klassiske H 1 -antagonister: Lokalt mod kløe, hvor den lokalanalgetiske effekt udnyttes (fx mepyramin og difenhydramin). Må ikke benyttes lokalt ved allergiske hudlidelser, da de kan give anledning til kontaktdermatitis. Mod transportsyge, kvalme og opkastning benyttes deres CNS-effekter, som beror på antihistaminerg og/eller antimuskarinerg virkning (fx difenhydramin og cyklizin). [Den sederende effekt kan udnyttes som indsovningshjælp, - CNS-effekt beroende på antimuskarin og/eller antihistamin effekt - fx difenhydramin] file://e:\

217 ESSAY Page manan.dk 5 of 13 "De klassiske" H 1 -antagonisters væsentligste bivirkninger er sedation (antageligt antikolinerg og/eller antihistaminerg CNS-effekt) og perifere antikolinerge effekter som mundtørhed, akkomodationsbesvær, vandladningsbesvær og takykardi. Der er betydelig individuel variation i effekterne. Den sedative effekt øges synergistisk med andre CNS-depressiva, fx alkohol, opioider og hypnotika. Visse nyere histamin H 1 -antagonister, inklusiv terfenadin, kan ved overdosering give hjertearytmi. [Kardiale arytmier er specielt hyppige ved interaktion mellem terfenadin og visse antibiotika, inkl. erytromycin]. H 2 -antagonister: Anvendelse, bivirkninger og interaktioner H 2 -antagonister, fx cimetidin og ranitidin, anvendes primært ved ulcussygdommen (til opheling og profylakse). Ved H 2 -receptorblokade kan der opnås 90% reduktion af syresekretionen både histamin-, gastrin- og fødestimuleret, og hermed en effektiv helingsrate - hurtigere ved duodenalulcus end ved ventrikelulcus. De benyttes ogs å til behandling af oesofagusreflukssygdom [og Zollinger-Ellison s syndrom]. Bivirkninger er sjældne; men konfusion er set hos ældre pt. [antageligt pga. overdosering]. For cimetidin er der efter længere tids behandling rapporteret enkelte tilfælde af gynækomasti og impotens som skyldes en antiandrogen effekt. Interaktioner: Cimetidin (og i mindre grad ranitidin) hæmmer den hepatiske omsætning af en række lægemidler ved en effekt på cytokrom P450-systemet. Det kan medføre øget plasmakoncentration af fenytoin, warfarin og teofyllin med risiko for intoksikation. SYGEEKSAMEN - SOMMER 2000 Kønshormoner Svar: ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 5, 6, 6, 3) 1. Angiv sammensætningen af de forskellige typer af perorale antikonceptiva og redegør for deres virkningsmekanismer. Typer: (Type 1 og 2 kan behandles som én gruppe). file://e:\

218 ESSAY Page manan.dk 6 of Kombinations-pr æparater med konstant indhold af østrogen og gestagen i hele cyklus. 1. Sekvenspræparater = flerfasepræparater med varierende indhold af østrogen og gestagen. 2. Lav dosis gestagen = Minipillen Ovulationshæmning (feedback-blokade af FSH-LH frigørelsen) Ændring af cervixsekretet > permeabilitet for spermatozoer Ændring af endometrieslimhinden >den befrugtede oocyt ikke implanteres Motilitet i salpinges Kombinationspræparater Flerfase-præparater Minipillen / / Svar: 2. Angiv præparater med ovulationsstimulerende virkning og redegør for virkningsmekanismerne. a. Clomifen: Nonsteroid partiel østrogenreceptor agonist som formodes at stimulere ovulationen ved at blokkere hypothalamiske østrogenreceptorer og dermed ophæve feedback-hæmningen af gonadotropiner. b. Gonadotropiner: [Human menopausal gonadotropin (hmg)] anvendes sammen med human koriongonadotropin (hcg) m.h.p. ovariestimulation forud for in vitro fertilisering. [hmg består af lige dele FSH og LH.] c. Bromocriptin: Prolaktin hæmmer frigørelsen af gonadotropiner og hyperprolaktinæmi kan derfor medføre amenorré. Denne tilstand behandles med dopamin agonisten bromocriptin. d. Gonadotropin-releasing hormon (GnRH): Pulsterapi med GnRH stimulerer frigørelsen af FSH og LH, hvilket medfører ovariestimulation. Denne behandling kan anvendes hos patienter med hypothalamisk amenorré. 3. Angiv konsekvensen af antikonceptiv kombinationsbehandling (østrogen + gestagen) af præmenopausale kvinder på risikoen for udvikling af følgende sygdomme: file://e:\

219 ESSAY Page manan.dk 7 of 13 Sygdom Knogletab Virkning af kombinationsbehandling af præmenopausale kvinder på risiko for sygdom Overvægt Akut myokardieinfarkt Venøse tromboser Brystcancer Ovariecancer Endometriecancer Emotionelle forstyrrelser Svar: Sygdom Knogletab Virkning af kombinationsbehandling af præmenopausale kvinder på risiko for sygdom Ingen virkning Overvægt Vægtøgning ses hyppigt Akut myokardieinfarkt Stærkt øget risiko hos årige storrygere. Let øget risiko i pt. med andre prædispositioner (diabetes mellitus, hypertension, hyperlipidæmi). Uændret risiko hos raske file://e:\

220 ESSAY Page manan.dk 8 of 13 Venøse tromboser Risiko er øget ca. 3 gange hos pt. uden andre prædisponerende faktorer Brystcancer Uændret risiko Ovariecancer Nedsat risiko Endometriecancer Nedsat risiko Emotionelle forstyrrelser Svækker emotionelle symptomer ved præmenstruelt syndrom (PMS). 6% udvikler depression som er reversibel efter seponering. 4. Angiv virkningsmekanisme for, samt anvendelse af mifepriston (RU 486). Svar: Mifepriston er en progesteron (gestagen) receptor antagonist, der ved at blokere progesteron receptorer i hypothalamus kan fremkalde abort. Progesteron fra corpus luteum samt endometriet i den gravide uterus stimulerer celler i hypothalamus til at secernere GnRH gonadotropin releasing hormon som stimulerer frigørelsen af gonadotropinerne FSH og LH. Herved fastholdes endometriet samt et eventuelt foster. Mifepriston kan ved at ophæve progesterons feed-back stimulation fremkalde abort, idet FSH og LH er nødvendige for at fastholde en graviditet. [Mifepriston 600 mg givet sammen med prostaglandin fremkalder abort hos 95% af de behandlede kvinder op til 7 uger efter befrugtning]. SYGEEKSAMEN - SOMMER 2000 Opgave 1 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) Hvad er definitionen på et lægemiddel? Svar: Stof, droge eller præparat, som anvendes til at erkende, lindre, behandle eller helbrede sygdomme eller sygdomssymptomer eller for at påvirke legemsfunktioner. file://e:\

221 ESSAY Page manan.dk 9 of 13 Opgave 2 Angiv omtrentlige mål for den diuretiske effektivitet af tiazider, loop-diuretika og K- besparende diuretika. Svar: Diuretikas effektivitet udtrykkes bedst ved max. FE Na, d.v.s. den maksimale procentdel af de udfiltrerede Na-ioner, der kan udskilles i urinen. Max-FE Na er for de 3 grupper: Tiazider: ca. 8% Loop-diuretika: ca. 25% K-besparende diuretika: ca. 3% Opgave 3 En 58-årig mandlig alkoholiker indfinder sig på skadestuen med kraftige smerter i højre storetås grundled. Han er i behandling for forhøjet blodtryk med diltiazem, hydroklortiazid og amilorid. Redegør for en mulig sammenhæng mellem patientens symptomer og medicinske behandling. Svar: Der kan være tale om urinsur gigt med symptomer lokaliseret til storetåen (podagra) forårsaget af tiazidbehandlingen. Tiaziderne fremkalder en stigning i serumurat pga. hæmning af urinsyreudskillelsen. Opgave 4 Redegør for warfarins virkningsmekanisme. Svar: Warfarin hæmmer vitamin K s effekt ved at hæmme omdannelsen af den inaktive vitamin K [epoxid] form til den aktive [hydroquinon] form. [Vitamin K medvirker ved gammacarboxyleringen af glutamatrester i faktor II (protrombin), VII, IX, X og endogen antikoagulant protein C]. Resultatet bliver at [disse koagulationsfaktorer bliver biologisk inaktive og] omdannelse af fibrinogen til fibrin hæmmes. Opgave 5 Angiv med stofeksempler virkningsmekanismer for laksantia. Svar: Der findes 3 grupper af laksantia: Irriterende (fx bisakodyl), rumopfyldende (laktulose, magnesiumoxid) og blødgørende [parafinolie, natriumdioktyl sulfosuccinat, natriumlaurilsulfoacetat]. Irriterende laksantia øger intestinal motilitet via lokalirriterende effekt. Rumopfyldende laksantia udvider tarmlumen og stimulerer dermed den peristaltiske aktivitet. Dette sker ved at trække vand ud i tarmlumen ved osmose. Blødgørende laksantia gør afføringen mere blød og letter dermed tarmpassagen. Opgave 6 Inddel antidepressiva i grupper efter virkningsmekanismen. file://e:\

222 ESSAY Page 10 manan.dk of 13 Svar: Antidepressiva kan inddeles i 1) antidepressiva der hæmmer både serotonin og noradrenalins genoptagelse, imipramin m.m., [venlafaxin]; 2) antidepressiva der kun hæmmer serotonins genoptagelse (SSRI; fluoxetin m.m.); 3) antidepressiva der kun hæmmer noradrenalins genoptagelse [reboxetin] ; antidepresiva som er antagonister på specifikke adrenerge og serotonerge receptorer [mianserin, nefazodon m.m.]; og 4) monoaminoxidasehæmmere [moclobemid]. Opgave 7 Angiv acetylsalicylsyres terapeutiske virkninger samt de tilgrundliggende mekanismer. Svar: Acetylsalicylsyres terapeutiske virkninger kan alle [helt eller delvist] tilskrives hæmning af cyclooxygenase (COX): - analgetisk - ved hæmmet dannelse af prostaglandiner (PG), som i perifert væv kan sensibilisere nociceptorer og i CNS faciliterer transmission af nociceptive impulser. - antipyretisk - ved hæmmet PG-dannelse i det temperaturregulerende center i hypothalamus. - antiinflammatorisk - ved hæmmet dannelse af proinflammatoriske PGer. - antitrombotisk - ved hæmmet tromboxan-dannelse i blodpladerne. Opgave 8 Redegør for nyrefunktionens betydning for doseringen ved indledning af digoxinbehandling. Svar: Da digoxin elimineres overvejende renalt, skal vedligeholdelsesdosis reduceres ved nedsat nyrefunktion, mens størrelsen af mætningsdosis er uafhængig af eliminationskinetikken. Opgave 9 Angiv administrationsmåde for tre forskellige svampemidler. Svar: mikonazol administreres lokalt; griseofulvin administreres systemisk (peroralt); amfotericin B administreres systemisk (i.v.) og lokalt i mave-tarm kanalen; nystatin administreres lokalt. Opgave 10 Angiv forskellen i mekanismen ved udvikling af en genotoksisk og en epigenotoksisk betinget cancer. Svar: Ved en genotoksiske reaktion angribes DNAmolekylerne direkte, f.eks. ved en alkylering, der er ingen tærskelværdi. Ved en epigenotoksisk reaktion sker der ingen ændringer i DNA. Epigenotoksiske stoffer virker antagelig som promotorer for andre processer, fx hormonale. SYGEEKSAMEN - SOMMER 2000 file://e:\

223 ESSAY Page 11 manan.dk of 13 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. der er proportionalitet mellem et lægemiddels potens og dets maksimale virkning F 2. øges den totale clearance, øges størrelsen af AUC (area under curve) tilsvarende F 3. klinisk relevant genetisk polymorfi ses ved suxametons elimination R 4. fase II reaktioner er konjugeringsreaktioner R 5. ioniserede lægemidler udskilles hurtigere med urinen end uioniserede lægemidler R 6. når eliminationshastigheden for et stof er proportional med plasmakoncentrationen, er der tale om 0. ordenskinetik F 7. metyldopa er en dopaminreceptoragonist F 8. akkomodationsspasme er en bivirkning ved behandling med pilokarpin R 9. biperiden passerer let blod-hjernebarrieren R 10. i tilstrækkeligt store doser kan atropin blokere for samtlige virkninger ved forgiftning med organofosfater F 11. ipratropium anvendes til behandling af COLD (chronic obstructive lung disease) R 12. clonidin har antihypertensiv virkning R 13. dopamin anvendes til behandling af kardiogent shock R 14. terbutalin virker vé-stimulerende F 15. kokain er en direkte agonist på adrenerge receptorer F 16. essentiel tremor behandles med propranolol R 17. captoprilbehandling medfører reflekstakykardif 18. depression er en bivirkning ved behandling med metyldopa R 19. diltiazem øger Ca 2+ - influx i karrenes glatte muskulatur F 20. propranolol øger overledningshastigheden i AV-knuden F 21. propranolol er kontraindiceret ved hyperthyreose F 22. antihypertensiv behandling med hydralazin kan forværre iskæmisk hjertelidelse R 23. isosorbiddinitrat depottabletter er indiceret til profylaktisk behandling af anstrengelsesudløst angina pectoris R 24. nitroglycerin modvirker lungestase ved hjerteinsufficiens R 25. verapamil hæmmer den renale udskillelse af digoxin R 26. lidokain blokerer både aktive og inaktive Na-kanaler R 27. loop-diuretikas venedilaterende effekt udnyttes ved akut lungeødem R 28. furosemid nedsætter både nyrernes koncentrerings- og fortyndingsevne R 29. klortiazid forebygger dannelsen af calcium-holdige nyresten R 30. spironolakton er førstevalgspræparat ved behandling af hepatisk ascites R 31. tiazider hæmmer den renale udskillelse af lithium R 32. ergotamin er kontraindiceret ved graviditet R 33. propranolol er indiceret ved behandling af akutte migræneanfald F 34. anvendelsen af ergotamin begrænses primært af dets gastrointestinale bivirkninger F 35. sumatriptan er kontraindiceret til patienter med iskæmisk hjertesygdom R 36. teofyllin har bronkodilaterende effekt R 37. salmeterol har længere virkningsvarighed end terbutalin R 38. acetylcystein er førstevalgspræparat ved tør hoste F 39. noskapin virker hostedæmpende R 40. anvendelsen af noskapin begrænses at eufomanirisikoen F 41. omeprazol hæmmer ventriklens parietalcellers Na/K ATPaseF 42. prostaglandinanaloger (misoprostol) beskytter mod NSAID-inducerede ulcera R 43. hepatotoksicitet er en bivirkning ved valproatbehandling R 44. karbamazepin anvendes ved behandling af trigeminusneuralgi R 45. langvarigt alkoholmisbrug kan medføre pancreatitis R file://e:\

224 ESSAY Page 12 manan.dk of indtagelse af alkohol under disulfiram (antabus) behandling kan medføre livstruende blodtryksstigning F 47. levodopa er indiceret ved antipsykotika-induceret parkinsonisme F 48. hallucinationer er en bivirkning ved behandling med bromocriptin R 49. lidokain nedbrydes af plasmakolinesterase F 50. adrenalintilsætning giver kun en ubetydelig øgning af bupivakains virkningsvarighed R 51. lokalanalgetika er mere potente i inflammeret væv end i raskt væv F 52. dantrolen anvendes ved behandling af malign hypertermi R 53. ekstrapyramidale bivirkninger ses sjældent ved behandling med haloperidol F 54. antipsykotika (neuroleptika) er antagonister på D 2 receptoren R 55. NSAID øger udskillelsen af lithium F 56. mundtørhed er en hyppig bivirkning ved fluoxetinbehandling F 57. høje doser imipramin medfører risiko for hjertearytmier R 58. søvnighed er en bivirkning ved behandling med fluoxetin F 59. benzodiazepiner har antipsykotisk virkning F 60. diazepam har kort halveringstid F 61. morfin anvendes til præmedicinering R 62. metadons abstinenssyndrom er voldsommere end morfins F 63. morfin er kontraindiceret ved akut lungeødem F 64. petidin passerer kun placenta i ubetydelig grad F 65. ibuprofen hæmmer cyklooxygenase irreversibelt F 66. ved acetylsalicylsyreforgiftning vil surgøring af urinen fremme eliminationen F 67. den terapeutiske effekt af penicillamin opnås efter en latenstid på 3-4 dage F 68. probenecid øger den renale udskillelse af penicilliner F 69. folinsyremangel giver anledning til makrocytær anæmi R 70. warfarin kan benyttes under graviditet F 71. heparin passerer placentabarrieren F 72. den antikoagulerende virkning indtræder hurtigere for warfarin end for heparin F 73. simvastatin er en selektiv LDL-receptor antagonist F 74. desmopressin er kontraindiceret ved diabetes insipidus F 75. propyltiouracil hæmmer optagelsen af iodid i gld. thyreoidea F 76. der er større risiko for ødemer ved behandling med dexametason end med prednisolon F 77. dexametason har kortere virkningsvarighed end prednisolon F 78. fluorhydrocortison har primært mineralokortikoid effekt R 79. protaminbundet insulin administreres intravenøst F 80. sulfonylureider stimulerer insulinsekretionenr 81. ampicillin er mere effektivt end benzylpenicillin til behandling af infektioner med gramnegative bakterier R 82. benzylpenicillin er penicillinaseresistent F 83. di- og trivalente metalioner nedsætter absorptionen af tetracykliner fra tarmen R 84. nedsat hørelse er en bivirkning ved behandling med erytromycin F 85. metronidazol er effektivt ved infektion med anaerobe bakterier R 86. primakin anvendes til behandling af akutte malariaanfald F 87. retinopati er en bivirkning ved langvarig behandling med klorokin R 88. zidovudin hæmmer viral reverse transcriptase R 89. mebendazol anvendes ved infektion med Enterobius vermicularis R 90. cisplatin virker ved at standse celledelingen i metafasen F 91. doxorubicin er kardiotoksisk R 92. fluoruracil virker selektivt toksisk på cancerceller F 93. virkningen af cyklofosfamid beror på en reaktion med DNA R 94. knoglemarvsdepression er en bivirkning ved behandling med metotrexat R file://e:\

225 ESSAY Page 13 manan.dk of den terapeutiske effekt af metotrexat øges ved samtidig administration af leukovorin F 96. fysostigmin passerer kun vanskeligt blodhjerne barrieren F 97. metallisk kviksølv kan optages gennem huden R 98. et af symptomerne på akut jernforgiftning er blodig diaré R 99. oximer er indiceret ved akut kulmonoxidforgiftning F 100. opblødning af huden nedsætter dennes barrierefunktion R file://e:\

226 ESSAY Page manan.dk 1 of 12 HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2000 ESSAY I (45 point) (vejledende pointfordeling: 4, 15, 8, 8, 5, 5) Diuretika 1. Angiv med stofeksempler en inddeling af de klinisk anvendte diuretika. Tiazider o.lign.: Klortiazid, bendroflumetiazid Loop diuretika: Furosemid, bumetanid K-besparende: Spironolakton, amilorid [Karboanhydrasehæmmere: Acetazolamid] [Osmotiske diuretika: Mannitol] 2. Redegør for ovennævnte diuretikas renale virkninger. Alle de anførte grupper (undt. osmotiske diuretika) hæmmer Na +, anion-transporten over tubuluscellernes luminale membran, og den natriuretiske virkning fører sekundært til udskillelse af vand på grund af de osmotiske kræfter. Tiaziderne hæmmer Na +,Cl - - cotransporten i de distale konvolute tubuli, og øger derved udskillelsen af Na +, Cl - og vand. Tiaziderne har endvidere en variabel effekt på karboanhydrasen [se senere under karboanhydrasehæmmere]. Ved maksimal virkning øges den fraktionelle natriumudskillelse (FE Na ) til 8-10% (normalt ~1%). På grund af øget tilbud af natriumioner til samlerørene øges sekretionen af K + og H +. Endvidere bidrager øget aldosteronsekretion (aktivering af RAA-systemet som følge af volumentabet) til tabet af K + og H +. Tiaziderne hæmmer udskillelsen af Ca ++ men øger udskillelsen af Mg ++. Pga. angrebspunktet i det kortikale fortyndingssegment nedsættes nyrernes fortyndingsevne (evnen til at udskille et overskud af frit vand). Tiaziderne har hos pt. med diabetes insipidus en paradoksal antidiuretisk effekt, som antageligt beror på en nedsættelse af flow til den distale del af nefronet (via kompensatorisk øget reabsorption af salt og vand i de proksimale tubuli). Den samme mekanisme bevirker, at lithiumclearance nedsættes. Loop-diuretika hæmmer Na +, K +, 2Cl - -cotransporten i Henles slynges tykke opadstigende ben, både i det medullære og kortikale segment. Derfor nedsætter disse diuretika både nyrernes koncentrerings- og fortyndingsevne, og udskillelsen af Na +, Cl -, K + og H + øges. Max FE Na er 25-30%. Tabet af K + og H + beror på samme mekanismer som for tiaziderne. Loop-diuretika nedsætter det transtubulære lumen-positive potentiale i Henles opadstigende ben, og hæmmer derved den transcellulære reabsorption af divalente kationer. Derfor øges udskillelsen af calcium og file://e:\

227 ESSAY Page manan.dk 2 of 12 magnesium. Loop-diuretika har tillige hos mennesker en renal vasodilaterende virkning, og er effektive ved stærkt nedsat nyrefunktion. Kaliumbesparende diuretika. Disse hæmmer natriumreabsorptionen i samlerørene og sekundært hertil (pga. repolarisering af den luminale membran) nedsætter sekretionen af K + og H + -ioner. Amilorid er en natriumkanalblokker, medens spironolakton (via den aktive metabolit kanrenoat) er en kompetitiv antagonist til aldosteron. Antialdosteronvirkningen bevirker dels, at der indbygges færre natriumkanaler i den luminale membran, dels en nedsat aktivitet af Na +, K + ATP asen i den peritubulære membran. Max FE Na 2-3%. Udskillelsen af Na + og Cl - øges, mens udskillelsen af K + og H + nedsættes, hvilket kan føre til hyperkaliæmi og acidose. Koncentrerings- og fortyndingsevne påvirkes ikke. [Karboanhydrasehæmmere. Disse hæmmer kulsyreanhydrasen i de proksimale tubuli og hæmmer derved primært reabsorptionen af Na + og bikarbonationer, sekundært reabsorptionen af Cl -. Udskillelsen af Na +, K +, Cl - og bikarbonat øges. De er ikke egnede som saluretika, fordi der kompenseres ved øget natriumreabsorption i senere nefronafsnit og fordi de fremkalder acidose. Kan dog anvendes som adjuvans til andre diuretika i situationer med øget proksimal reabsorption.] [Osmotiske diuretika. Disse filtreres frit over glomerulusmembranen, reabsorberes ikke, og virker diuretisk ved at tilbageholde vand i tubuli pga. deres osmotiske tryk. Sekundært hæmmes natriumreabsorptionen.] 3. Angiv indikationerne for ovennævnte diuretika. Tiaziderne: Hypertension, kronisk hjerteinsufficiens, nefrogen diabetes insipidus, profylaktisk ved nyresten. Loop-diuretika: Akut lungeødem, kronisk hjerteinsufficiens, ødemer og ascites ved levercirrose, nefrotisk syndrom og kronisk nyresvigt, forceret diurese ved forgiftninger, hypercalcæmi, [profylaktisk ved akut nyresvigt (tvivlsom)]. K-besparende: Adjuvans til ovennævnte diuretika især for at modvirke kaliumtab og alkalose. Spironolakton er førstevalgspræparat ved primær hyperaldosteronisme og hepatiske ødemer og ascites. [Det er fornyligt vist, at spironolakton nedsætter mortaliteten ved kronisk hjerteinsufficiens] [Karboanhydrasehæmmere: Glaukom, højdesyge, epilepsi, metabolisk alkalose, alkalinisering af urinen.] [Osmotiske diuretika: Forceret diurese, profylaktisk ved truende akut nyresvigt.] 4. Angiv de vigtigste bivirkninger ved behandling med diuretika. Tiazider: Hypokalæmisk metabolisk alkalose, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, [hypercalcæmi]. file://e:\

228 ESSAY Page manan.dk 3 of 12 Hyperglykæmi (nedsat glukosetolerance). Hyperurikæmi, hyperlipidæmi. Allergi, træthed, impotens. Loop-diuretika: Hypokalæmisk metabolisk alkalose, hypomagnesiæmi, [hyponatriæmi], hyperurikæmi. Allergi, træthed, impotens. Hørenedsættelse og lægkramper ved høj dosering. K-besparende: Hyperkaliæmi og acidose Gynækomasti (kun spironolakton). [Karboanhydrasehæmmere: Hypokaliæmi og acidose, nyresten, allergi, knoglemarvsdepression.] [Osmotiske diuretika: Volumenekspansion, hyponatriæmi.] 5. Redegør for de terapeutiske virkninger af diuretikabehandling ved kronisk hjerteinsufficiens. Generelt virker diuretika ved at hæmme den tubulære reabsorption af salt og vand i nyrerne, hvorved der mobiliseres væske fra organismen (nedsat preload). Dertil kommer en vis vasodilaterende virkning, som letter hjertets arbejde (nedsat afterload). Hjertets arbejde lettes, dyspnø, lungestase og ødemer aftager, den fysiske præstationsevne forbedres, typisk rykker pt. 1 NYHA klasse op. Hæmodynamisk ses uændret eller forøget hjerteminutvolumen, pulsen aftager. Der findes ingen dokumentation for virkninger på mortaliteten [bortset fra en helt ny undersøgelse (RALES) der viser at spironolakton adderet til ACEI reducerede mortaliteten med 27%]. 6. En patient med ødemer behandles i 4 uger med et tiaziddiuretikum, hvorpå behandlingen seponeres. Skitser det forventede forløb af diuresen, natriumudskillelsen og kropsvægten før, under og efter behandlingen. file://e:\

229 ESSAY Page manan.dk 4 of 12 Svar: HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2000 ESSAY II (15 points) (vejledende pointfordeling: 4, 2, 2, 3, 4) Almen farmakologi, receptorer. 1. Definér begreberne agonist, antagonist og partiel agonist. En agonist er et stof, som udløser et respons ved binding til receptorer (dvs. besidder både affinitet og efficacy). file://e:\

230 ESSAY Page manan.dk 5 of 12 En antagonist er et stof, der ved binding til receptorer nedsætter det respons som udløses af en agonist eller partiel agonist. Kan f.eks. være et stof der besidder affinitet, men mangler efficacy. En partiel agonist [= en partiel antagonist] er et lægemiddel, som har nogen receptorstimulerende virkning, men som virker antagonistisk over for lægemidler med højere efficacy. 2. Skitser log dosis-virkningskurver for tre lægemidler (A, B og C). A og C skal have forskellig potens men samme maksimalvirkning. B skal have en maksimalvirkning, som er forskellig fra de to andre lægemidlers. 3. Definer begrebet "spare receptors" og beskriv betydningen af disse for effekten af en given lægemiddelkoncentration. Det fænomen, at der nås et maksimalt farmakologisk respons med kun delvis mætning af receptorerne. Kan bl.a. forklares ved tilstedeværelse af et stort antal receptorer i forhold til koblingsproteiner [G-proteiner]. Tilstedeværelse af "spare receptors" medfører alt andet lige en større effekt af en given lægemiddelkoncentration. 4. Angiv et eksempel på et lægemiddel, hvis effekt alene skyldes påvirkning af en enkelt receptortype. Angiv desuden lægemidlets virkninger og dets eventuelle receptorudløste bivirkninger. Et blandt mange eksempler er diazepam: Diazepam binder til benzodiazepinreceptoren. Det virker hypnotisk, anxiolytisk, muskelrelakserende og antikonvulsivt. Benzodiazepinernes vigtigste bivirkning er for kraftig sedation. 5. Angiv et eksempel på et lægemiddel, der påvirker flere forskellige receptortyper. Angiv lægemidlets virkninger, dets eventuelle receptorudløste bivirkninger og hvilke receptorer, der forårsager virkninger og bivirkninger. file://e:\

231 ESSAY Page manan.dk 6 of 12 Et blandt mange eksempler er difenhydramin: Difenhydramin binder til histamin H 1 receptorer, natriumionkanaler og til kolinerge muskarine receptorer. Det kan anvendes som antihistamin ved høfeber (H 1 -receptorantagonisme), som lokalanalgetikum ved insektbid (blokade af natriumionkanaler + H 1 -receptorantagonisme) og ved transportsyge (H 1 -receptorantagonisme og/eller antikolinerg effekt på muskarinreceptorer). De vigtigste bivirkninger er sedation (H 1 receptorantagonisme og antikolinerg effekt på muskarine receptorer) og de perifere antimuskarine virkninger. HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2000 Antidepressiva 1. Angiv indikationerne for antidepressiva. ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 2, 3, 5, 4, 4, 2) Depression, panikangst, obsessive kompulsive tilstande, kroniske smertetilstande, [spiseforstyrrelser]. 2. Monoaminteorien udsiger, at depression skyldes en funktionel mangel på monoaminer i hjernen. Angiv eksempler på farmakologiske virkninger, der styrker teorien eller svækker den. Teorien støttes af at stoffer med antidepressiv virkning øger mængden af serotonin og/eller noradrenalin i den synaptiske kløft ved at hæmme reuptake af disse to monoaminer (tricykliske antidepressiva og serotoninreuptakehæmmere), eller øger indholdet af serotonin og noradrenalin i nerveenderne (MAO-hæmmere). Endvidere støttes teorien af at stoffer, der hæmmer syntese eller oplagring af serotonin og noradrenalin, kan fremkalde depression. Teorien svækkes af at visse stoffer, der hæmmer noradrenalin uptake (amfetamin og kokain) ikke har antidepressiv effekt. [Lærebogen anfører forsinkelsen af den antidepressive effekt som en svækkelse af teorien, hvad der ikke nødvendigvis er rigtigt efter nyeste viden]. 3. Redegør (på receptorniveau) for tricykliske antidepressivas og selektive serotonin reuptake hæmmeres (SSRI s) bivirkninger, herunder for forskelle mellem de to klasser af antidepressiva. Tricykliske antidepressivas bivirkninger skyldes hæmning af kolinerge muskarine receptorer (mundtørhed, synsforstyrrelser, vandladningsbesvær, forstoppelse), histaminerge receptorer (sedation), alfa-adrenerge receptorer (ortostatisk hypotension), [natriumkanal] (hjertearytmier). SSRI er påvirker ingen af disse receptorer og har derfor ikke disse bivirkninger. SSRI s bivirkninger er kvalme og andre GI-symptomer, [vægttab], søvnforstyrrelser og seksuelle forstyrrelser [som er den hyppigste og mest langvarige bivirkning]. Da SSRI kun virker via øget serotonindisposition, har deres bivirkninger antageligt en serotoninerg årsag. [Da TCA også hæmmer serotonin uptake kunne den tænksomme student undre sig over at TCA ikke også har alle SSRI s bivirkninger]. 4. Beskriv symptomerne ved forgiftning med tricykliske antidepressiva. Tricykliske antidepressiva har en høj akut toksicitet, [og den dødelig dosis er 5-10 gange den normale terapeutiske dosis]. Ved forgiftning [ofte i suicidalt øjemed] bliver patienten komatøs, får file://e:\

232 ESSAY Page manan.dk 7 of 12 nedsat blodtryk og ofte metabolisk acidose. Der kan forekomme respirationsdepression, kramper og feber. Der ses hjertepåvirkninger med ledningsdefekt og arytmier. Forgiftninger med dødeligt forløb skyldes ledningsforstyrrelser og arytmier med hjertestop [skyldes blokade af en Na + -kanal]. Ved forgiftningen ses i forstærket grad de antikolinerge (antimuskarine) effekter. 5. Angiv indikationerne for lithium, og beskriv hvorledes man sikrer sig mod lithiumforgiftning. Lithium kan anvendes til behandling af manier [men oftest bruges antipsykotika]. Hovedanvendelsen er dog som forebyggende lægemiddel mod affektive humørsvingninger [én depression plus én mani, eller 3 uafhængige depressioner er indikation for langvarig behandling med lithium]. Lithium har et lavt terapeutisk indeks, og der kræves regelmæssig måling af plasmalithium for at sikre sig mod forgiftning. 6. Angiv de hyppigste bivirkninger ved lithiumbehandling. Vægtøgning, tremor, polyuri/polydipsi, [ødem, nedsat tyreoideafunktion]. HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2000 Opgave 1 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) Angiv 2 fordele ved brugen af non-peptid agonister i forhold til peptider som lægemidler med virkning på peptidreceptorer. Svar: Oral applikation, længere halveringstid, specificitet over for receptorsubtyper, billigere, øget stabilitet. Opgave 2 En patient med anstrengelsesudløst angina pectoris har udviklet bronkial astma. Redegør for hvilke lægemidler der er indicerede og hvilke der bør undgås ved den fortsatte behandling af patientens angina pectoris. Svar: Anvend calciumantagonister profylaktisk og nitroglycerin som anfaldskuperende behandling. Undgå betablokkere som ved ß 2 -adrenoceptor blokade virker bronkokonstriktorisk. Også selektive ß 1 -adrenoceptor antagonister (metoprolol) har en vis effekt, som udgør en risiko for astmapatienter. Opgave 3 Beskriv laksantias virkningsmekanismer. Svar: irriterende laksantia (bisakodyl) øger tarmens peristaltik. Rumopfyldende laksantia (laktulose, magnesiumoxid) danner en gel i tyktarmen, hvorved denne udvides og øger sin peristaltiske aktivitet. Blødgørende laksantia [parafinolie] emulgerer tarmindholdet og gør passagen lettere. Opgave 4 En ung mand indbringes på skadestuen efter at have taget en overdosis af et smertestillende file://e:\

233 ESSAY Page manan.dk 8 of 12 håndkøbslægemiddel. Han er konfus, sløv, hyperventilerende og har forhøjet temperatur. En serumanalyse viser metabolisk acidose. Hvilket lægemiddel kan der være tale om og hvordan skal forgiftningen behandles? Svar. 1. Acetylsalicylsyre. 2. Korrektion af syre-base-elektrolytstatus. Udpumpning. Alkalinisering af urinen. Eventuelt sænkning af temperaturen med ispakninger. Eventuelt assisteret ventilation. [Hæmodialyse hvis ph og CNS-symptomer ikke hurtigt kan kontrolleres]. Opgave 5 Redegør for den indledende behandling af arthritis urica anfald. Svar: Tilstanden skyldes forhøjet serum-urinsyre med udfældning af uratkrystaller i det/de afficerede led, men den akutte behandling, sigter alene på at bringe inflammationen under kontrol, hvilket kan gøres med NSAID - fx indometacin - (dog ikke med acetylsalicylsyre). Virkningsmekanismen er bl.a. hæmning af cyklooxygenase og hermed prostaglandin-syntese, men hæmning af [HETE-dannelsen og hermed] fagocyt-indvandring i leddet bidrager antageligt. [Kolkicin anvendes næppe mere hertil, men angives af Katzung som et alternativ.] Opgave 6 Beskriv virkningsmekanisme og anvendelse for clomifen. Svar: clomifen er en partiel østrogenreceptor agonist, der ved en negativ feed-back mekanisme kan øge FSH/LH frigørelsen. Dette bruges til at fremkalde ægløsning ved anovulation. Opgave 7 Angiv bisfosfonaters virkning og indikation. Svar: Bisfosfonater bremser progressionen af postmenopausal osteoporose ved at hæmme både osteoblast- og osteoklastaktiviteten. Herved reduceres risikoen for knoglefrakturer. Opgave 8 Beskriv propyltiouracils virkningsmekanisme. Svar: Propyltiouracil hæmmer peroxidaseaktiviteten i glandula tyreoidea hvorved iodids oxidation hæmmes. Derudover hæmmes koblingen af iodtyrosin til MIT og DIT. Endelig hæmmes den perifere dejodering af T4 til T3. Opgave 9 Redegør for cyklofosfamids vigtigste bivirkninger. Svar: Cyklofosfamid alkylerer DNA, men virkningen er ikke selektiv for maligne celler. Derfor vil også normalt væv, specielt hurtigt prolifererende væv, påvirkes, førende til knoglemarvsdepression, alopeci og gastro-intestinale symptomer. Gonaderne påvirkes ligeledes, og der er risiko for mutagenicitet og cancerogenicitet. Opgave 10 Angiv faktorer, der har betydning for stoffers absorption gennem huden. file://e:\

234 ESSAY Page manan.dk 9 of 12 Svar: Stoffets lipidopløselighed. Størrelse af molekyle. Tilsætning af vehikel (passende salvegrundlag). Beskadigelse af huden. Kvældning (vandoptagelse) af huden. Affedtning af huden ved vask med sæbe eller ved arbejde med opløsningsmidler. HOVEDEKSAMEN - SOMMER 2000 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. lægemidler, der udelukkende elimineres ved glomerulær filtration, følger altid 1. ordens kinetik R 2. lægemidler med et terapeutisk indeks på 2 er generelt ufarlige F 3. ved genetisk polymorfi forstås bl.a. en genetisk betinget forskel i enkeltindividers metaboliseringshastighed af visse lægemidler R Kurveforløbet viser plasmakoncentrationsforløbet mod steady-state ved oral dosering af et lægemiddel under tre betingelser, markeret med forskellige stiplingsmønstre. Kurven med signaturen "A" er standardbetingelsen. I alle tre tilfælde indtræder steady-state efter 44 timers forløb. Under hensyntagen til udsvingenes størrelse og størrelsen af Css kan de ændrede kurveforløb skyldes: 4. kurve "B": øget totalclearance F 5. kurve "C": nedsat biotilgængelighed F 6. infusion af bikarbonatopløsning øger den renale udskillelse af fenobarbital R file://e:\

235 ESSAY Page 10 manan.dk of labetalols tilsyneladende fordelingsrum er 660 liter pr. 70 kg legemsvægt. Dette indebærer, at der må være områder i legemet, hvor koncentrationen er højere end i plasma R 8. lægemidler, der elimineres ved hepatisk metabolisering, kan udvise 0. ordens kinetik ved terapeutisk plasmakoncentration R 9. pilokarpin nedsætter kammervandsproduktionen i øjet F 10. organofosfater (fosfostigminer) forårsager en irreversibel blokade af acetylkolinesterase R 11. vandladningsbesvær er en bivirkning ved behandling med kolinerge agonister F 12. noradrenalin har samme affinitet for adrenerge ß 1 - og ß 2 -receptorer F 13. terbutalin har en længerevarende bronkodilaterende effekt end salmeterol F 14. xylometazolin er indiceret ved akut rhinitis R 15. prazosin og clonidin har samme antihypertensive virkningsmekanismef 16. propranolol mindsker symptomer på stress R 17. timolol øger afløbet af kammervæske F 18. håndtremor behandles med a-adrenerge antagonister F 19. nifedipin er en kardioselektiv calciumantagonist F 20. pludselig seponering af clonidin kan udløse livsfarlig hypertension R 21. seponering af betablokkere øger risikoen for anfald af angina pectoris R 22. nitroglycerin nedsætter hjertets arbejde via negativ inotrop virkning F 23. betablokkere og calcium-antagonister må ikke benyttes samtidigt ved angina pectoris F 24. beta-blokkere forøger insulininduceret hypoglykæmi ved diabetes mellitus R 25. digoxin er indiceret ved hjerteinsufficiens med atriale arytmier R 26. digoxinbehandling medfører øget intracellulær Ca 2+ koncentration i myocardiet R 27. difenhydramin virker mere sløvende end terfenadin R 28. ergotamin øger den perifere gennemblødning F 29. metoklopramid virker hæmmende på tarmmotiliteten F 30. propranolol anvendes profylaktisk ved migrænebehandling R 31. sumatriptan er en serotoninreceptor-agonist R 32. sumatriptan er indiceret til profylaktisk behandling af migræne F 33. teofyllin har kardiale bivirkninger R 34. noskapin virker slimløsnende F 35. aluminiumhydroxid virker lakserende F 36. antibiotika anvendes i behandlingen af ulcus ventriculi R 37. cimetidin øger metaboliseringen af diazepam F 38. loperamid er indiceret ved turist-diaré R 39. naloxon er antidot ved nitrazepamforgiftning F 40. carbamazepin er indiceret ved behandling af status epilepticus F 41. ved terapeutisk dosering elimineres fenytoin udelukkende efter 1. ordens kinetik F 42. bromocriptin øger prolaktinkoncentrationen i plasma F 43. disulfirams effekt beror på en hæmmet nedbrydning af acetaldehyd R 44. gynækomasti er et symptom på langvarigt alkoholmisbrug R 45. MAC for et gasanæstetikum defineres som den alveolære koncentration af stoffet, som er nødvendig for at give 90 % af patienterne smertefrihed ved operative indgreb F 46. anæstesigasser nedsætter den cerebrale gennemblødning F 47. hyperventilation øger optagelsen/udskillelsen af anæstesigasser i lungerne R 48. N 2 O har en høj blod-gas fordelingskoefficient F 49. atracurium elimineres primært ved hepatisk metabolisering F 50. lidokain stabiliserer nervecellemembranens hvilepotentiale R 51. lidokain er mere kardiotoksisk end bupivakain F 52. ved ph 7,3 er lidokain overvejende uladet F 53. suxametoninduceret muskellammelse ophæves ved indgift af neostigmin F 54. kvalme er en hyppig bivirkning ved behandling med antipsykotika F 55. behandling med olanzapin medfører betydelig risiko for ekstrapyramidale bivirkninger F 56. benzodiazepiner anvendes i behandlingen af alkoholabstinenser R 57. zolpidem anvendes ved behandling af kramper F file://e:\

236 ESSAY Page 11 manan.dk of morfin er kontraindiceret ved forhøjet intrakranielt tryk R 59. petidin har kortere virkningsvarighed end morfin R 60. metadon har høj first pass metabolisme F 61. respirationsdepression er en bivirkning ved metadonbehandling R 62. acetylsalicylsyres antitrombotiske effekt bevirker øget blødningsrisiko i flere dage efter seponering R 63. anvendelse af paracetamol er problematisk hos patienter med disposition for ulcussygdommen F 64. paracetamol er kontraindiceret til patienter i antikoagulansbehandling F 65. paracetamol er kontraindiceret til patienter i probenecidbehandling F 66. allopurinol virker hæmmende på urinsyresyntesen R 67. dexametason har længere virkningsvarighed end prednisolon R 68. efter intravenøs indgift af warfarin opnås terapeutisk effekt i løbet af ca. 2 timer F 69. warfarin elimineres hurtigt via nyrerne F 70. overdosering med heparin behandles med protaminsulfat R 71. simvastatin er et plasmalipidsænkende middel R 72. hypotyreoidisme er en hyppig bivirkning til 131 I behandling R 73. tiamazol passerer kun i ringe grad placentabarrieren F 74. iodider øger vaskulariseringen af gld. thyreoidea F 75. tamoxifen er en partiel østrogenreceptor agonist R 76. mifepriston kan fremkalde abortr 77. administration af oxytocin til gravide virker vé-stimulerende R 78. peroral antikonceptiv behandling med kombinationspræparater øger risikoen for thromboembolier R 79. metformin stimulerer insulinproduktionen F 80. ampicillin er penicillinaseresistent F 81. doxycyklin har høj biotilgængelighed ved peroral administration R 82. cefalosporiner bør gives med forsigtighed til patienter med penicillinallergi R 83. azitromycin opkoncentreres intracellulært R 84. diaré er en bivirkning ved erytromycinbehanding R 85. der er risiko for udvikling af høreskader ved samtidig behandling med tobramycin og furosemid R 86. gentamycin forstærker virkningen af en kompetitiv neuromuskulær blokade R 87. griseofulvin administreres lokalt F 88. nystatin er indiceret ved infektion med Candida albicans R 89. zidovudin modvirker AIDS-induceret knoglemarvsdepression F 90. klorokin anvendes til forebyggelse af malaria R 91. Giardia lamblia infektioner behandles med metronidazol R 92. alkoholindtagelse kan fremkalde en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol R 93. permetrin gives peroralt F 94. cisplatin er nyretoksisk R 95. fluoruracil virker ved at hæmme dihydrofolsyrereduktasen F 96. vinkristins effekt beror på hæmning af kromosomseparationen i cellecyklus R 97. ciclosporin hæmmer afstødning ved organtransplantation R 98. ilt er en kompetitiv antagonist til kulmonoxid R 99. fase II reaktioner giver anledning til dannelse af reaktive iltmetabolitter F 100. trichlorethylenmisbrug medfører risiko for trigeminusneuralgi R file://e:\

237 ESSAY Page 12 manan.dk of 12 file://e:\

238 ESSAY Page manan.dk 1 of 10 SYGEEKSAMEN - SOMMER 1999 STANDARDBESVARELSE I standardbesvarelsen anvendes firkantede parenteser for at angive ikke krævede oplysninger, mens runde parenteser har normal betydning. Astmamidler ESSAY I (40 point) (vejledende pointfordeling: 20, 10, 10) 1. Redegør for virkningsmekanismer og bivirkninger for de lægemidler, der anvendes til behandling af asthma bronchiale. A. Adrenerge stoffer: Salmeterol og terbutalin, som er overvejende β 2 - receptorstimulerende. Virkningsmekanisme: De adrenerge stoffer virker bronkodilaterende ved stimulation af β 2 -receptorer førende til øget adenylatcyklase aktivitet. Herved øges den intracellulære cykliske AMP (camp) koncentration, hvilket medfører afslappelse af den glatte muskulatur i bronkierne. Et forhøjet camp niveau i mastceller, førende til hæmmet cellulær frigørelse af allergiske mediatorer, bidrager muligvis til den terapeutiske effekt ved vedligeholdelsesbehandling, men den direkte virkning på bronkiemuskulaturen må anses for vigtigst ved anfaldsbehandling. Endvidere vil en adrenerg øgning af den mucociliære sekrettransport antagelig bidrage til den terapeutiske effekt. Bivirkninger: Der ses færre bivirkninger ved lokal anvendelse, dvs. spray, end ved systemisk anvendelse. Bivirkningerne er relateret til β 2 -receptoragonisme, der kan give tremor, [øget muskeltonus, nervøsitet]. Endvidere takykardi som dels er refleksbetinget som følge af β 2 -medieret vasodilatation og dels β 1 -medieret som følge af manglende selektivitet [eller β 2 -receptorer i hjertet. Hypokaliæmi.] B. Teofyllin: Virker bronkodilaterende, hvilket måske skyldes hæmmet nedbrydning af camp ved hæmning af et af phosphodiesteraseenzymerne, førende til øget intracellulært camp niveau. [Som et alternativ kan adenosin-antagonisme være en virknings-mekanisme]. Hæmmet frigørelse af mediatorer fra lungevævet bidrager muligvis til den terapeutiske effekt ved fortsat behandling. [Teofyllin har i øvrigt virkninger, som er hensigtsmæssige i behandling af astma. Hjerte: positiv inotrop effekt og øget minutvolumen. CNS: stimulation af respirationscentret. Diafragmamusklens kontraktilitet øges.] Bivirkninger: Gastro-intestinale gener: kvalme og opkastninger [ses også efter intravenøs administration], takykardi, tremor, hovedpine og "nervøsitet". Ved overdosering eller for hurtig intravenøs administration er der risiko for arytmier og kramper [blodtryksfald]. C. Glukokortikoider: Virker antiinflammatorisk, dvs. de undertrykker organismens file://e:\

239 ESSAY Page manan.dk 2 of 10 inflammatoriske reaktioner på såvel immunologiske, kemiske som mekaniske stimuli. Den antiinflammatoriske effekt kan delvist forklares ved en indirekte hæmning at fosfolipase A2 og hermed af arakidonsyrefrigørelsen fra membranfosfolipider. Hermed hæmmes dannelsen at prostaglandiner, leukotriener og andre inflammatorisk aktive produkter. Desuden hæmmes frigørelsen at cytokiner. [Cytokiner er ansvarlige for celleproliferation, cellemigration og aktivering af inflammatoriske celler, specielt eosinofile granulocytter som beskadiger luftvejsepitelet resulterende i bronkialhyperreaktivitet]. Glukokortikoider øger antallet af cirkulerende neutrofile [pga. nedsat adhæsion til karvæggen, hvilket nedsætter migrationen], mens eosinofil-, basofil-, lymfocyt- og monocyttallet nedsættes [deponering i lymfoide væv]. Bivirkninger: Kortvarig systemisk administration [dage] giver sjældent bivirkninger, medens langvarig administration [måneder] giver mange, ofte alvorlige bivirkninger [bl.a. afhængig af dosis]: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Væksthæmning hos børn. Osteoporose. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. Beklometason [beklometasondipropionat] er et glukokortikoid beregnet til inhalation med overvejende lokal virkning og således [næsten] uden de systemiske bivirkninger. [Virkningen indtræder først efter flere dages behandling]. Som eneste bivirkning ses i få tilfælde svampeinfektion i mund og svælg som følge af at beklometason inhaleres, [ru stemme og hoste]. [D. Natriumkromoglikat: [cromolyn sodium] Virkningsmekanismen menes at bero på hæmmet frigørelse af allergiske mediatorer men påvirkningen af nerveaktivitet og glat muskulatur medvirker muligvis. Det virker ikke bronkodilaterende og skal derfor gives profylaktisk. Stoffet inhaleres, da peroral indgift er uvirksom. Bivirkningerne er slimhindeirritation, bronkospasme, hoste og mundtørhed.] E. Ipratropium. Er en kolinerg muskarin antagonist, som inhaleres. Det blokerer muskarine receptorer på bronkiernes muskulatur og frembringer, med få systemiske bivirkninger, en bronkodilatation svarende til β 2 -agonisternes - oftest er virkningen dog svagere. 2. Beskriv med stofeksempler principperne for anfaldsbehandling og profylaktisk behandling af astma bronchiale samt behandling af patienter med status astmaticus. Anfaldsbehandling: Til patienter med kun lejlighedsvise anfald foretrækkes inhalationsbehandling (selvmedikation) med β 2 -agonisterne salmeterol eller terbutalin, hvis virkning er hurtigt indsættende [minutter]. Ved sværere akutte anfald eller vedvarende bronkospasme indgives parenteralt β 2 -agonist [s.c. eller i.v.] eller teofyllin [i.v.]. Profylaktisk behandling: Ved hyppigere anfald eller utilfredsstillende kontrol med anfaldsbehandling er profylaktisk behandling indiceret, som regel kombineret med anfaldsbehandlingen. Effektiv profylakse opnås med glukokortikoider, hvor et lokaltvirkende foretrækkes, f.eks. beklometason. Kun i alvorlige tilfælde, og hvis alternativ terapi [inklusive kortvarig steroidkur] har været utilstrækkelig, anvendes file://e:\

240 ESSAY Page manan.dk 3 of 10 profylakse med systemiske glukokortikoider [prednisolon] i lavest mulig dosering, som enkelt dosis om morgenen eller om muligt hver anden morgen. [Natriumkromoglikat kan evt. anvendes, men det er ikke effektivt hos alle] Kombinationen af profylaktisk- og anfaldsbehandling kan suppleres med vedligeholdelsesbehandling med bronkodilatator, β 2 -agonist (inhaleret eller p.o., hver 4. time) og/eller teofyllin (p.o.). Ved natlig astma anvendes salmeterol som har lang virkningstid [ca. 12 t] i modsætning til terbutalin [ca. 4 t]. Status asthmaticus: - svære akutte anfald: Tilstanden kan være livstruende og bør behandles på hospital. Behandlingen består i intravenøs indgift af systemiske glukokortikoider [hydrokortison] i kombination med de bronkodilaterende stoffer [teofyllin/β 2 -agonist]. Den maksimale virkning af glukokortikoiderne er relativt langsomt indsættende [timer] i modsætning til bronkodilatatorernes hurtigt indsættende effekt. [Behandlingen bør ofte suppleres med ilttilskud]. 3. Redegør for, hvilke lægemiddelgrupper der kan medføre risiko for astmapatienter. β -adrenerge antagonister [propranolol]: Virker kontraherende på bronkierne ved bortfald af β 2 -adrenerg stimulation. Kan også ses med β 1 -antagonister, da disse ikke er helt selektive. Kolinerge stoffer: Kontraherer bronkierne ved stimulation af kolinerge receptorer og øger sekretionen. Opiater: Hæmmer respirationen ved depression af respirationscentret og evt. ved bronkokonstriktion, er hostestillende. Barbiturater og andre respirationsdeprimerende lægemidler, [f.eks. anxiolytika]: Respirationsdepression. Acetylsalicylsyre samt de øvrige non-steroide anti-inflammatoriske stoffer: kan udløse anfald, hvilket antageligt skyldes hæmning af prostaglandinsyntese og dermed øget leukotrien [SRS-A] syntese. Hostestillende midler: sekretophobning og dermed øget infektionsrisiko i luftvejene samt yderligere besværet respiration. [Antikolinerge stoffer: kan øge sekretets sejhed]. SYGEEKSAMEN - SOMMER 1999 Renal Elimination ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling: 7, 4, 5, 4) file://e:\

241 ESSAY Page manan.dk 4 of Redegør for mekanismerne ved lægemidlers renale udskillelse og definer et lægemiddels renale clearance. Redegør herunder for de fysisk-kemiske egenskaber af lægemidler, der betinger deres renale udskillelsesmåde. Lægemidler og/eller deres metabolitter kan udskilles ved glomerulær filtration, aktiv sekretion i proksimale tubuli og/eller passiv diffusion over tubulusepithelet. Den renale clearance af et lægemiddel defineres som det volumen arterielt blod, der indeholder den mængde lægemiddel, som per tidsenhed fjernes ved renal udskillelse. Den renale clearance af stoffet X (Cl x ) udregnes som forholdet mellem urinudskillelseshastigheden (U x *V) og steady state plasmakoncentrationen (P x ), dvs. Cl x = U x *V/P x. De fleste lægemidler har MW< ca og vil i ikke-proteinbundet form filtreres glomerulært [lægemidler med MV > : dextraner, heparin, proteinhormoner, væksthormon]. Et lægemiddels glomerulære filtration afhænger af graden af proteinbinding, idet kun den ubundne fraktion vil filtreres. Svage syrer (eks.: furosemid, penicillin, probenecid, salicylsyre, thiazider, indometacin) og svage baser (eks.: morfin, amilorid) kan udskilles ved aktiv transport i de proksimale tubuli. Sekretionshastigheden er uafhængig af proteinbindingsgraden. Transportsystemerne for henholdsvis syrer og baser er forskellige men begge non-selektive, således at der kan opstå interaktion mellem forskellige lægemidler og mellem lægemidler og endogene substanser, eks.: penicillin og probenecid; [cimetidin og endogent kreatinin]. Lægemidler i overvejende uioniseret, lipofil form vil i høj grad undergå passiv reabsorption over tubulusepithelet og vil derfor udskilles langsomt. I modsætning hertil vil lægemidler, der overvejende er i ioniseret form opkoncentreres i tubuli. For lægemidler, der enten er svage syrer eller svage baser, vil ændringer i urinens ph have betydning for forholdet mellem den ioniserede/uioniserede form og dermed for ekskretionen. 2. Angiv med stofeksempler lægemidler, hvor en nedsat nyrefunktion vil have betydning for doseringen, samt hvordan dette påvirker hhv. mætnings- og vedligeholdelsesdoseringen. Digoxin, lithium, vancomycin, cimetidin, gentamycin, tobramycin, atenolol, enalapril. Mætningsdosis uændret, vedligeholdelsesdosis nedsættes. [For aminoglykosider: dosisintervaller forlænges]. 3. Beskriv den renale elimination af penicillin og angiv med stofeksempel hvordan udskillelsen kan hæmmes. Penicillin (svag syre) udskilles ved aktiv sekretion i de proksimale tubuli. Penicillin er udtalt proteinbundet (~80 %), men da sekretionen af den ubundne fraktion er aktiv og sker uden ledsagende osmotisk transport af vand forskydes ligevægten med øget dissociation af den bundne fraktion. Den aktive tubulære transport medfører næsten fuldstændig elimination af penicillin fra det peritubulære blod, således at den renale clearance for penicillin nærmer sig det renale plasmaflow på ca. 700 ml/min. Da probenecid udskilles via det samme transportsystem, kan samtidig administration af dette stof hæmme den renale udskillelse af penicillin. Herved kan opnås en klinisk betydende forlængelse af virkningsvarigheden. file://e:\

242 ESSAY Page manan.dk 5 of Beskriv med stofeksempler hvordan ændring af urinens ph kan anvendes i behandlingen af visse lægemiddelforgiftninger. For lægemidler, der enten er svage syrer eller svage baser, vil ændringer i urinens ph have betydning for forholdet mellem den ioniserede/uioniserede form i tubulusvæsken og dermed for graden af reabsorption over tubulusepithelet. Ved lægemiddelforgiftninger med acetylsalicylsyre og barbiturater (svage syrer) vil alkalinisering af urinen medføre, at en større del af stoffet i tubuli vil være på ioniseret form, hvilket vil nedsætte reabsorptionen. Dette kan opnås med intravenøs infusion af bikarbonat. For basiske lægemidlers vedkommende, f.eks. amfetamin, anvendes infusion af ammoniumklorid. SYGEEKSAMEN - SOMMER 1999 Antiepileptika ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 4, 8, 4, 4) 1. Angiv forskellige antiepileptika, samt de typer af epilepsi, hvor de er indicerede. Fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, valproat, diazepam, [lamotrigin, oxcarbazepin, gabapentin, tiagabin, topiramat, vigabatrin, etosuximid, clonazepam, acetazolamid, primidon, felbamat, zonizamid, bromid, clobazam, lorazepam]. Fenytoin, karbamazepin og fenobarbital anvendes ved partielle anfald og primært generaliserede [tonisk-kloniske] anfald. [Fenobarbital kan også forsøges ved andre svært kontrollerbare anfald]. Valproat [og lamotrigin] er indiceret ved generaliserede epileptiske anfald, [men kan også forsøges ved partiel epilepsi]. Diazepam, fenytoin, og fenobarbital anvendes ved behandling af status epilepticus. 2. Angiv de vigtigste bivirkninger for hver af ovenstående stoffer. Fenytoin: Diplopi (dobbeltsyn), ataksi, gingival hyperplasi, hirsutisme, og i højere doser sedation, [osteomalaci/forstyrret vitamin D-metabolisme, nystagmus, snigende encefalopati med øget træthed og intellektuel reduktion, hæmatologiske komplikationer (megaloblastær anæmi), dyspepsi, eksanthemer]. Karbamazepin: Aplastisk pancytopæni (aplastisk anæmi og agranulocytose), diplopi (dobbeltsyn), ataksi, sedation ved højere doser, [hyponatriæmi og overhydrering, dyspepsi, eksanthemer]. Valproat: Idiosynkratisk hepatotoksicitet, vægtøgning/øget appetit, hårtab (alopeci), [dyspepsi, i sjældne tilfælde leverpåvirkning, tremor ved højere doser, sedation overvejende i kombination med fenobarbital]. file://e:\

243 ESSAY Page manan.dk 6 of 10 Diazepam og fenobarbital: Sedering/døsighed, respirationsdepression [især alvorligt hos patienter med kronisk lungesygdom], amnesi (dårlig hukommelse). Ved kronisk behandling kan der udvikles tolerance, psykisk og fysisk afhængighed. Ved pludselig seponering kan ses abstinenssymptomer varierende fra anspændthed til epileptiske kramper. [Træthed, apati, i højere doser usikker motorik, svimmelhed, konfusion; eufori og dermed misbrug hos disponerede patienter]. 3. Redegør for fenytoins elimination. Fenytoin metaboliseres i leveren [overvejende til 5(p-hydroxyphenyl)-5- phenylhydantoin (HPPH)] og metabolitten konjugeres med glukuronsyre. [Kun meget lille del af fenytoin udskilles uomddannet via nyrerne]. Eliminationen af fenytoin udviser ved lavere koncentrationer 1. ordens kinetik, men kan ofte ved terapeutiske koncentrationer gå over til 0. ordens kinetik. Dosisændringer bør derfor støttes af koncentrationsbestemmelser af fenytoin i plasma, idet en beskeden dosisøgning kan medføre en voldsom stigning i plasmakoncentrationen med deraf følgende bivirkninger. 4. Redegør for karbamazepins interaktioner. Karbamazepin øger via induktion af det mikrosomale mixed function oxidase system metaboliseringen af warfarin og østrogener, hvorved plasmakoncentrationerne af disse reduceres og dermed deres kliniske effekt. For østrogeners vedkommende kan det betyde manglende effekt af p-piller. [Ved samtidig behandling med warfarin og karbamazepin er der ved seponering af karbamazepin risiko for øget blødningstendens]. SYGEEKSAMEN - SOMMER 1999 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Ved en undersøgelse af lithiums farmakokinetiske egenskaber indtager forsøgspersonen hver aften 32 mmol lithium i en enkelt dosis i en uge. Halveringstiden for lithium er 24 timer. Efter en uge er der opnået steady state. Hvor mange mmol lithium indeholder forsøgspersonen umiddelbart inden indtagelsen af den daglige dosis lithium? Svar: 32 mmol. 2. En gartner indbringes til skadestue i bevidstløs tilstand med profus spytsekretion, miosis, diare og subkutane muskelfascikulationer. Hvilken farmakologisk behandling kan anvendes? Svar: Da der er tegn på forgiftning med et insekticid af acetylkolinesterasehæmmertypen kan anvendes atropin og oximer. 3. Et stof fremkalder takykardi i såvel ubehandlede forsøgsdyr som i dyr, der er behandlet med en ganglieblokker eller en muskarin antagonist eller en " -adrenerg file://e:\

244 ESSAY Page manan.dk 7 of 10 antagonist. Hvilken type stof kan der være tale om? Svar: Et stof der direkte fremkalder takykardi i nærvær af de nævnte antagonister kan være en $ -agonist. 4. Angiv en forklaring på, at kombinationsbehandling med tiazid + loop diuretikum i visse situationer kan udløse et supra-additivt diuretisk respons. Svar: 1. Ved behandling med loop-diuretika øges Na-tilbudet (d.v.s- Nakoncentrationen) i de distale konvolute tubuli (DCT), og dermed forøges NaClreabsorptionen i dette nefronafsnit. Tiaziddiuretika hæmmer NaCl-cotransporten i DCT og kan i kombination med loop-diuretika derfor udløse et højere natriuretisk respons. 2. I Katzung anføres som sekundær mekanisme, at tiazidernes proksimale virkning, som normalt kompenseres i Henles slynge, demaskeres når dette afsnit er blokeret med loop-diuretika. 5. En patient der er i behandling for hyppige migræneanfald, henvender sig til lægen efter længere tids tiltagende smerter i benene. Ved undersøgelsen findes benene kolde og cyanotiske og næsten uden følbar puls. Arteriografi viser konstriktion af arterier i begge ben. Hvad kan forklaringen på tilstanden være og hvilken behandling kan gives? Foreslå en alternativ behandling af den tilgrundliggende tilstand. Svar: Patienten har fået for meget ergotamin. Vasokonstriktionen kan behandles med nitrater. Migrænebehandlingen bør ændres til sumatriptan. 6. Angiv virkning og virkningsmekanisme for loperamid. Svar: Loperamid er et peristaltikhæmmende stof [obstipantium]. Effekten menes at skyldes stimulation af præsynaptiske opioidreceptorer, som fører til nedsat sekretion af acetylcholin i det enteriske nervesystem. 7. Angiv bivirkninger for levodopa. Svar: Bivirkninger: 1) gastrointestinale bivirkninger (kvalme og opkastninger, manglende appetit), 2) cardiovaskulære bivirkninger (arytmier, ortostatisk hypotension, hypertension), 3) dyskinesier (choreoathetosis, dystoni, myoklonier, tremor, tics), 4) adfærdsmæssige bivirkninger (depression, angst, søvnløshed, confusion, hallucinationer, eufori, mareridt), 5) andre bivirkninger (glaukom, bloddyskrasier). 8. Redegør generelt for gasanæstetikas induktionstid og virkningsvarighed i forhold til blod/gas-fordelingskoefficienten og lipidopløseligheden. Svar: Gasanæstetikas induktionstid bestemmes overvejende af blod/gasfordelingskoefficienten, idet administration af gasser med lav opløselighed i blod (sevofluran, N 2 O) hurtigt medfører arterielle blodgastentioner, der vil være anæstetiske. Omvendt vil induktion med anæstesigasser med højere opløselighed i blod (halotan) indtræde langsommere p. gr. a. det relativt større fordelingsvolumen. Ved anæstesi med gasser med høj lipidopløselighed vil der som funktion af tiden ske en akkumulering af anæstesigassen i fedt- og muskelvæv. Dette kan især hos adipøse patienter forlænge virkningsvarigheden og vil ved anæstesiens afslutning nødvendiggøre længere tids file://e:\

245 ESSAY Page manan.dk 8 of 10 udluftning. 9. Angiv de terapeutiske virkninger og bivirkninger af acetylsalicylsyre. Svar: Terapeutiske virkninger: Analgetisk, antipyretisk, antitrombotisk, antiinflammatorisk. Bivirkninger: gastritis, ulcus ventriculi, salicylisme, forøget blødningstendens, mistanke om øget risiko for Reye s syndrom hos små børn, intolerance især hos astmapatienter. 10. Redegør for cycklofosfamids vigtigste bivirkninger. Svar: Cyklofosfamid virker ved at alkylere DNA, men virkningen er ikke selektiv for maligne celler. Derfor vil også normalt, specielt hurtigt prolifererende, væv påvirkes, førende til knoglemarvsdepression, alopeci og gastro-intestinale symptomer. Gonaderne påvirkes ligeledes, og der er risiko for mutagenicitet og cancerogenecitet. SYGEEKSAMEN - SOMMER 1999 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. tilsættes en kompetitiv antagonist til et ligand-receptor system parallelforskydes log dosisresponskurven mod højrer 2. en partiel agonist kan reducere effekten af en fuld agonist R 3. tetracykliner er kontraindiceret hos gravide R 4. risikoen for teratogen effekt er størst i 3. trimester F 5. acetylsalicylsyre absorberes kun i ventriklen F 6. der er proportionalitet mellem et lægemiddels potens og dets maximalvirkning F 7. biotilgængelighed kan beregnes udfra forholdet AUCpo/AUCiv R 8. øges den totale clearance, øges den biologiske halveringstid tilsvarendef 9. ved 1. ordens kinetik vil en fordobling af enkeltdosis fordoble virkningsvarighedenf 10. størrelsen af det tilsyneladende fordelingsrum kan ikke overstige organismens samlede vandfase F 11. terapeutisk index kan i klinisk sammenhæng angives som TD 50 /ED 50 R 12. ved 0. ordens kinetik er eliminationshastigheden for et stof proportional med plasmakoncentrationen F 13. pilokarpin nedsætter kammervandsproduktionen i øjet F 14. myasthenia gravis behandles med fysostigmin F 15. nikotinforgiftning medfører muskellammelse R 16. pilokarpin er en acetylkolinesterase hæmmer F 17. neostigmin har ringe effekt på centralnervesystemets funktion R 18. atropin er indiceret ved fosfostigminforgiftning R 19. ipratropium anvendes til behandling af COLD (chronic obstructive lung disease) R 20. digoxin er indiceret ved hjerteinsufficiens med atriale arytmier R 21. oral indgift af calcium antagonister virker anfaldskuperende ved anstrengelsesudløst angina pectoris F 22. captoprilbehandling kan medføre hypokaliæmi F 23. nitroglycerins antianginøse virkning skyldes primært dilatation af koronararterierne F 24. isosorbiddinitrat depottabletter kan anvendes til profylaktisk behandling af file://e:\

246 ESSAY Page manan.dk 9 of 10 anstrengelsesudløst angina pectoris R 25. hydralazin blokerer adrenerge " -receptorer F 26. labetalolbehandling medfører takykardi F 27. tiazider og loop-diuretika virker synergistisk på diuresen R 28. tiaziderne nedsætter diuresen hos patienter med diabetes insipidus R 29. spironolakton giver hypokaliæmi F 30. tiaziddiuretika har ingen virkninger på den vaskulære resistens F 31. sumatriptan er en serotoninreceptor-agonist R 32. metoklopramid virker hæmmende på tarmmotiliteten F 33. diaré er en bivirkning ved behandling med aluminiumhydroxidf 34. cimetidin øger teofyllins metaboliseringshastighed F 35. aluminiumhydroxid udviser interaktion med tetracyklinerr 36. anvendelse af natriumbikarbonat som syreneutraliserende middel kan medføre alkalose R 37. karbamazepin er indiceret ved trigeminus neuralgi R 38. effekten af antabus beror på hæmmet nedbrydning af acetaldehyd R 39. langvarigt alkoholmisbrug kan medføre pancreatitis R 40. selegilin er kontraindiceret hos patienter i behandling med levodopa F 41. sevofluran har høj opløselighed i blodf 42. man kan ikke opnå kirurgisk anæstesi med N 2 O R 43. alle gasanæstetika nedsætter det systemiske blodtryk R 44. tiopental er et ultrakortvirkende barbiturat R 45. propofol anvendes til intravenøs anæstesi R 46. lokalanalgetika er mindre potente i inflammeret væv R 47. bupivakain er mere kardiotoksisk end lidokainr 48. virkningsvarigheden af ester-lokalanalgetika er kortere end for amid- lokalanalgetika R 49. vecuroniums virkningstid øges af aminoglykosider R 50. malign hypertermi er en risiko ved behandling med dantrolenf 51. suxametoninduceret muskellammelse ophæves ved indgift af neostigminf 52. benzodiazepiner har antipsykotisk virkning F 53. hjertearytmier er en bivirkning ved imipraminoverdoseringr 54. tricykliske antidepressiva hæmmer genoptagelsen af dopaminf 55. behandling med haloperidol indebærer kun ubetydelig risiko for extrapyramidale bivirkninger F 56. fluoxetin er et SSRIR 57. naloxon anvendes som antidot ved benzodiazepinforgiftning F 58. alle antidepressiva har antikolinerge bivirkninger F 59. antipsykotika fremkalder kvalme F 60. antipsykotika virker overvejende på D l -dopaminreceptorerf 61. perfenazin er en hæmmer af dopamin genoptagelsen F 62. petidin har kortere virkningsvarighed end morfin R 63. ved fortsat behandling med morfin udvikles der kun ubetydelig tolerance overfor den pupilkontraherende effekt R 64. respirationsdepression er en bivirkning ved metadonbehandlingr 65. morfin modvirker kvalme F 66. store doser af acetylsalicylsyre fremkalder hypothermi F 67. indgift af paracetamol hos børn med viral infektion er kontraindiceret pga. mistanke om øget risiko for Reye s syndrom F 68. behandling med acetylsalicylsyre medfører en reversibel hæmning af cyklooxygenaserf 69. acetylsalicylsyre passerer blod-hjernebarrieren R 70. hos patienter med gastritis foretrækkes paracetamol fremfor acetylsalicylsyrer 71. paracetamol er kontraindiceret hos patienter med blødersygdom F 72. probenecid virker urikosurisk R 73. paracetamols antipyretiske effekt beror på en direkte dilatation af kutankarrene F 74. acetylsalicylsyre er kontraindiceret hos patienter i warfarinbehandling R file://e:\

247 ESSAY Page 10 manan.dk of overdosering med heparin behandles med protaminsulfatr 76. warfarin absorberes dårligt ved peroral administration F 77. sulfonylureider stimulerer insulinsekretionen R 78. peroral antikonceptiv behandling med kombinationspræparater øger risikoen for thromboembolierr 79. mifepriston er en progesteronreceptor agonist F 80. desmopressin har ingen karkontraherende virkning R 81. tamoxifen er en østrogenreceptor antagonist R 82. propyltiouracil hæmmer optagelsen af iodid i glandula thyroidea F 83. semisyntetiske androgener har samme ratio mellem androgen og anabol effekt som testosteronf 84. risikoen for bivirkninger ved glukokortikoidbehandling er mindst, når hele døgndosis indtages lige før sengetid F 85. prednisolon har længere virkningsvarighed end dexametasonf 86. østrogen anvendes ved behandling af cancer prostata R 87. anvendelsen af dexametason begrænses af risikoen for ødemer F 88. erytromycin forstærker virkningen af en kompetitiv neuromuskulær blokade F 89. gentamycin forstærker virkningen af en kompetitiv neuromuskulær blokade R 90. tobramycin er ikke nefrotoksiskf 91. nedsat hørelse er en bivirkning ved behandling med erytromycin F 92. dicloxacillin er penicillinaseresistentr 93. ampicillin er ikke syrestabilf 94. vancomycin er effektivt ved infektioner med Staphylococcus aureusr 95. cefalosporiner bør gives med forsigtighed til patienter med penicillinallergir 96. doxorubicin er kardiotoksisk R 97. fluoruracil virker ved at hæmme dihydrofolsyrereduktasenf 98. furosemidbehandling reducerer risikoen for hørenedsættelse ved behandling med aminoglykosider F 99. den orale absorption af blyforbindelser er højere hos børn end hos voksne R 100. kumariner (warfarin) har høj akut toksicitet F file://e:\

248 ESSAY Page manan.dk 1 of 11 HOVEDEKSAMEN - SOMMER 1999 STANDARDBESVARELSE I standardbesvarelsen anvendes firkantede parenteser for at angive ikke krævede oplysninger, mens runde parenteser har normal betydning. Antireumatika ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 30, 10) 1. Redegør for anvendelsen af antiinflammatoriske stoffer - såvel nonsteroide (NSAID) som steroider - ved reumatoid artrit, herunder mulige virkningsmekanismer og vigtigste bivirkninger. Reumatoid artrit er en gigtlidelse, som er karakteriseret ved inflammation i de afficerede led. Behandling med såvel NSAID som steroider sigter på modvirkning af inflammationen og anses alene for at være symptomatisk. Virkningsmekanisme: NSAID - acetylsalicylsyre (ASA), ibuprofen - hæmmer syntesen af prostaglandiner ved at hæmme enzymet cyklooxygenase (COX). Enzymet hæmmes irreversibelt af ASA. Der findes perifert to typer COX (COX-I og COX-II), hvor COX-II opreguleres under patologiske forhold som fx inflammation og menes at være ansvarlig for prostaglandinsyntesen her. [De her nævnte NSAID har alle større affinitet for COX-I end for COX-II.] Visse prostaglandiner er mediatorer ved den inflammatoriske proces, og hæmning af deres syntese ud fra arakidonsyre kan bl.a. delvis forklare NSAIDs hæmning af migrationen af fagocytter [polymorfkærnede leukocytter og monocyt/makrofager] ind i det inflammerede område, [NSAIDs hæmning af dannelsen af HETE bidrager hertil]. Glukokortikoider virker ved binding til cytoplasmatiske receptorer. [Steroid-receptorkomplekset migrerer til nucleus og "reagerer" med DNA -> transskription (mrna) -> proteinsyntese.] Den antiinflammatoriske effekt skyldes (bl.a.) dannelse og mobilisering af lipocortin, som indirekte hæmmer PLA 2, hvilket resulterer i nedsat syntese af alle former for eicosanoider (både cyklooxygenase- og lipoxygenaseprodukter, som for en dels vedkommende er inflammatoriske mediatorer). Et væsentligt bidrag til den antiinflammatoriske effekt er hæmning af induktion/opregulering af COX-II -> yderligere hæmmet prostaglandinsyntese, [induktion af lipoxygenase og NOsyntase hæmmes ligeledes]. Effekt på blodbilledet: nedsat antal cirkulerende lymfocytter, monocytter, eosinofile og basofile granulocytter, øget antal neutrofile. - Hæmmet funktion/reaktivitet af leukocytter, incl. macrofager [det er ikke afklaret, i hvilken udstrækning de molekylære mekanismer er ansvarlige for dette]. Under alle omstændigheder vil en hæmmet disposition og funktion af inflammatorisk kompetente celler være et vigtigt bidrag til den antiinflammatoriske effekt. Vigtigste bivirkninger: file://e:\

249 ESSAY Page manan.dk 2 of 11 NSAID kan fremkalde smerter i epigastriet og øget blodtab med fæces, efter langvarig behandling med risiko for udvikling af ulcussygdommen. Mekanismen kan dels være en lokalirriterende effekt på ventrikelslimhinden, men især en systemisk effekt på grund af hæmning af syntesen af prostaglandiner, som har en beskyttende virkning på ventrikelslimhinden. NSAIDs hæmning af syntesen af tromboxan i blodpladerne medfører en øget blødningstid, en langvarig effekt for ASA pga. den irreversible hæmning af COX. Intolerance overfor NSAID med symptomer som urtikaria eller astma skyldes antagelig, at COX-hæmningen medfører øget substratmængde (arakidonsyre) for enzymet lipoxygenase og hermed øget syntese af leukotriener. Hos patienter med nedsat nyrefunktion nedsætter NSAID den renale gennemblødning og kan udløse akut nyresvigt ved hæmning af den renale prostaglandinsyntese. NSAID kan generelt forårsage væskeretention på grund af den nedsatte nyrefunktion, antagelig pga. hæmmet renal prostaglandinsyntese. NSAIDs bivirkninger systemisk på ventriklen, på blødningstiden og nyrefunktionen er en konsekvens af hæmning af COX-I. NSAID med større affinitet for COX-II end COX-I må forventes at have færre bivirkninger ved terapeutisk dosering. ASA kan ved højdosis/overdosering forårsage salicylisme, fx tinnitus. Glukokortikoiders bivirkninger er sjældent et problem ved kortvarig systemisk behandling (dage) og ved lokal (intraartikulær) behandling. Langvarig behandling (uger til måneder) giver anledning til mange, ofte alvorlige bivirkninger [afhængig af dosis og præparat]. Bivirkningerne er en forstærkning af de fysiologiske effekter (metaboliske og suppression af den endogene hormonregulation) og forlængelse af farmakologisk effekter (fx nedsat immunforsvar). Ex: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Væksthæmning hos børn. Osteoporose. Hæmmet sårheling. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen, hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. Ved glukokortikoider med mineralekortikoid effekt [hydrocortison] er der risiko for ødem og hypertension. Anvendelse: Valg af antiinflammatorisk behandling baseres på effektivitet og bivirkningsrisiko. NSAID er lige effektive, mens der antageligt er en betydelig individuel variation i bivirkningsrisiko. NSAID benyttes som initial behandling. Ofte bruges ASA i antiinflammatoriske doser, alternativt bruges "better aspirin", fx ibuprofen. [Remissionsinducerende antireumatika (fx penicillamin og guldsalte) er indiceret til file://e:\

250 ESSAY Page manan.dk 3 of 11 patienter, der efter 3-4 måneders behandling med NSAID stadig har aktiv ledlidelse.] På grund af de alvorlige bivirkninger er systemisk behandling med glukokortikoider reserveret akutte forværringer og svære tilfælde, som ikke kan kontrolleres med andre midler. Dog kan intra-artikulær administration anvendes uden væsentlig risiko for systemiske virkninger. 2. Redegør for behandlingen af arthritis urica - såvel akut som kronisk. Ved arthiritis urica foreligger der en forstyrrelse i purinstofskiftet førende til forhøjet plasmaurinsyrekoncentration. Det akutte anfald består i ledinflammation, der skyldes udfældning af uratkrystaller i synovialis. Den indledende behandling er antiinflammatorisk, med en NSAID [fx indometacin] (ikke ASA), og er altså kun symptomatisk. Virkningsmekanismen er beskrevet i sp. 1. Efterfølgende behandles med sigte på en reduktion af urinsyrekoncentrationen i blodet, enten med probenecid (urikosurisk) eller allopurinol, hvorved risikoen for uratudfældning i leddene nedsættes. Probenecid øger den renale udskillelse af urinsyre ved hæmning af reabsorptionen af urinsyre i de proksimale tubuli. Allopurinol hæmmer urinsyresyntesen ved at hæmme enzymet xantinoxidase, der katalyserer omdannelsen af hypoxantin til xantin og xantin til urinsyre. Både hypoxantin og xantin er mere vandopløselige end urinsyre og udskilles hurtigt renalt. Hos patienter med nedsat nyrefunktion bør probenecid ikke benyttes pga. risikoen for udfældning af uratkrystaller i nyrerne. Denne risiko kan hos andre reduceres ved sikring af stor diurese og alkalinisering af urinen. [Der kan ikke gives andre retningslinier for præparatvalg.] Fortsat behandling med probenecid eller allopurinol kan være aktuelt hos patienter med flere tilbagefald. HOVEDEKSAMEN - SOMMER 1999 Kolinerg farmakologi ESSAY II (40 points) (vejledende pointfordeling: 32, 4, 4) 1. Redegør med stofeksempler for lægemidler, der påvirker kolinerg transmission, inklusiv neuromuskulær transmission, herunder virkningsmekanismer, farmakologiske virkninger og anvendelse. Dog skal virkninger og anvendelser i CNS ikke medtages. Kolinerg transmission kan påvirkes af direkte agonister, indirekte agonister og antagonister. De direkte virkende agonister kan med individuel specificitet påvirke muskarine og/eller nikotine kolinerge receptorer. De indirekte virkende agonister er alle acetylkolinesterasehæmmere og vil således påvirke alle kolinerge receptorer ved at hæmme metaboliseringen af acetylkolin. file://e:\

251 ESSAY Page manan.dk 4 of 11 Direkte agonister: Direkte kolinerge agonister omfatter blandt andre acetylkolin, pilokarpin, suxameton og nikotin. De muskarine agonister virker på flere forskellige muskarine receptorer, der alle er G- protein-koblede. [M findes overalt, M 4+5 kun i CNS. M2 receptoren er oftest en autoreceptor. M er via Gq koblet til dannelsen af IP 3, M 2+4 er negativt koblet via G i til dannelsen af camp]. De muskarine receptorer er placeret både postsynaptisk og præsynaptisk. De præsynaptiske receptorer virker dels inhibitorisk på frigørelsen af acetylkolin og dels hæmmende på afgift af andre transmittere. Nikotine agonister virker på den nikotine receptor ved at åbne en Na + -ion kanal, hvorved cellen kan depolariseres. Suxameton er en selektiv nikotin agonist som kun virker på den neuromuskulære nikotine receptor. Konstant stimulation af nikotine receptorer resulterer i en depolariseret blokade af cellen hvorved aktionspotentialer og kontraktioner af muskler ikke finder sted. Muskarine agonister vil imitere stimulation af det parasympatiske nervesystem og de farmakologiske virkninger vil derfor være følgende: Øjet: Miosis via kontraktion af m. sphincter pupillae, akkommodationspasme til nærsyn via kontraktion af m. ciliaris. Hjertet: Negativ kronotropi, inotropi, dromotropi. Lungerne: Kontraktion af bronkierne, øget sekretion. Mave-tarmkanal: Øget motilitet og sekretion, afslapning af lukkemuskler [ved overdosering kvalme, opkastning og diarré]. Urinvejene: Kontraktion af m. detrusor vesicae, afslapning af m. sphinkter urethrae og m. trigonum vesicae. Kirtler: Øget sved-, spyt-, tåresekretion samt øget sekretion fra næseslimhinden. [Herudover kan direkte muskarine agonister stimulere endotheliale receptorer i blodkarrene, medførende kardilatering via NO, men dette spiller klinisk en mindre rolle.] Den muskarine agonist pilokarpin anvendes til behandling af glaukom, specielt snævervinklet glaukom [idet kontraktion af m. sphincter pupillae og af m. ciliaris. medfører åbning af kammervinklen, hhv. Schlemm s kanal]. [Langsomt metaboliserede muskarine agonister med ladning [betanekol] er indikeret til patienter med tarmatoni hvis atonien ikke skyldes mekanisk obstruktion.] Suxameton er en nikotin agonist med selektivitet for den neuromuskulære nikotine receptor, som er indikeret ved kortvarig depolariserende neuromuskulær blokade i forbindelse med operative indgreb eller NCE behandling. Suxameton hydrolyseres ikke file://e:\

252 ESSAY Page manan.dk 5 of 11 af acetylkolinesterasen i den neuromuskulære synapse men metaboliseres efter diffusion til blodet af plasmakolinesterasen. De øvrige nikotine agonister f.eks. nikotin, har ingen farmakologisk anvendelse. [Nikotin indtaget i forbindelse med tobaksrygning har stor udbredelse som CNS stimulerende stof. Nikotine agonister (nikotin) er meget toksiske pga. den depolariserende lammelse de fremkalder af CNS, ganglier og den neuromuskulære synapse.] Indirekte agonister: De indirekte kolinerge receptorstimulerende stoffer er acetylkolinesterasehæmmere (fysostigmin, neostigmin, organofosfater). De deles i to grupper, irreversible acetylkolinesterasehæmmere [organofosfater] og reversible acetylkolinesterasehæmmere - neostigmin og fysostigmin [carbamater]. Neostigmin er en kvaternær amin og påvirker derfor CNS relativt lidt. Fysostigmin er en tertiær amin og kan derfor også påvirke CNS. [Neostigmin er ud over at være en indirekte agonist også en direkte nikotin agonist på den neuromuskulære synapse]. De indirekte kolinerge agonister medfører øget acetylkolinkoncentration ved de kolinerge nerveender. Dette betyder at såvel de muskarine som de nikotine receptorer påvirkes. De muskarine effekter vil være af samme type som beskrevet for de direkte virkende agonister. De nikotine effekter medfører ved den neuromuskulære endeplade en øget muskelkontraktion. Højere doseringer medfører en depolariseringsblokade af musklen. [I ganglierne er der lav koncentration af acetylkolinesterase, og acetylkolin fjernes primært ved diffusion. Acetylkolinesterasehæmmere øger derfor ikke ganglietransmissionen væsentlig. Stimulation af de ganglionære nikotine receptorer vil endvidere medføre parasympatisk såvel som sympatisk stimulering, der f.eks. i hjertet vil modvirke hinanden]. Neostigmin anvendes til behandling af myastenia gravis, til revertering af kompetitiv neuromuskulær blokade, og kan også bruges ved paralytisk ileus. [Acetylkolinesterasehæmmere kan anvendes ved behandling af glaukom, men normalt bruges direkte stimulation med pilokarpin]. Antagonister. Kolinerge antagonister kan inddeles i muskarine og nikotine antagonister. Muskarine antagonister virker ved at hæmme stimulationen af muskarine receptorer med endogent acetylkolin og indgivne kolinerge agonister. Kolinerg blokade vil de steder hvor der samtidig er parasympatisk og sympatiske enervering medføre at den sympatisk påvirkning af det pågældende organ bliver dominerende. I andre væv vil virkningen af muskarine antagonister blot være en ophævelse af den eventuelle muskarine stimulation. Øjet: Mydriasis og cykloplegi. Hjertet: Positiv kronotropi, inotropi, dromotropi. Lungerne: Dilatering af bronkierne, nedsat sekretion. file://e:\

253 ESSAY Page manan.dk 6 of 11 Mave-tarmkanal: Nedsat motilitet og sekretion, øget tonus af lukkemuskler. Urinvejene: Afslapning af m. detrusor vesicae, øget tonus af m. sphinkter urethrae og m. trigonum vesicae. Kirtler: Nedsat sved-, spyt- og tåresekretion. Nedsat termoregulatorisk svedsekretion giver hypertermi. Muskarine antagonister anvendes til fremkaldelse af mydriasis og cycloplegi i forbindelse med øjenundersøgelser (cyclopentolat), og til dæmpning af de muskarine bivirkninger (atropin) i forbindelse med behandling/forgiftning med acetylkolinesterasehæmmere. Ipratropium, der er en kvaternær amin, anvendes især ved kronisk obstruktiv lungelidelse (COLD) og mod astma. Nikotine antagonister deles i ganglie [og CNS] blokerende stoffer og stoffer, der blokerer den neuromuskulære endeplade. Inden for begge grupper skelnes mellem depolariserende og non-depolarisende farmaka. I ganglierne vil en hæmning medføre såvel parasympatisk som sympatisk hæmning så de farmakologiske virkninger i de enkelte organer vil derfor afhænge af den normale balance mellem parasympatisk/sympatisk aktivitet i det enkelte væv. I øjet og især mave-tarmkanalen vil virkningen fortrinsvis være nedsat parasympatisk tonus, i blodkarrene vil virkningen fortrinsvis være nedsat sympatisk tonus, altså blodtryksfald, og i hjertet et blandet respons. I den neuromuskulære endeplade vil nikotine antagonister medføre nedsat muskeltonus/muskellammelse (vecuronium, atracurium). Desuden er den direkte agonist suxameton en funktionel antagonist på den neuromuskulære endeplade, fordi den fremkalder en depolariseringsblokade. Disse lægemidler administreres intravenøst. Atracurium og vecuronium er kompetitive antagonister på den neuromuskulære receptor. Deres muskelrelakserende virkning kan derfor reverteres ved indgift af en acetylkolinesterasehæmmer. For at modvirke den samtidige muskarine stimulation indgives samtidig en muskarin antagonist. 2. Beskriv kolinerge lægemidlers bivirkninger, dog ikke i CNS. Muskarine agonister og acetylkolinesterasehæmmere: Akkomodationspasme, bradykardi, blodtryksfald, diaré, bronkokonstriktion (hos astmapatienter), svedtendens. Muskarine antagonister: Akkomodationsparese, pupildilatation (fare ved snævervinklet glaukom), cycloplegi, takykardi, obstipation, forsinket ventrikeltømning (mavesårspatienter), urinretention (fare ved prostata hypertrofi), mundtørhed. 3. Angiv andre lægemiddelgrupper, der har antikolinerge bivirkninger. Mange lægemidler påvirker mere end en enkelt receptor, og fremkalder derved ud over de ønskede virkninger forskellige bivirkninger. Antagonistisk aktivitet på muskarine receptorer ses således hos visse H 1 -antihistaminer (mepyramin, difenhydramin), file://e:\

254 ESSAY Page manan.dk 7 of 11 [enkelte non-depolariserende neuromuskulære blokere], antipsykotika (klorpromazin) og tricykliske antidepressiva (imipramin). HOVEDEKSAMEN - SOMMER 1999 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv en metode til bestemmelse af et lægemiddels totale clearance. Svar: log-plasmakoncentration-tidsforløbet registreres efter en intravenøs injektion. Grafen ekstrapoleres til tiden 0 og plasmakoncentrationen til tiden nul aflæses. k e beregnes udfra liniens hældning og V d beregnes udfra dosis divideret med plasmakoncentrationen til tiden 0. Værdierne indsættes i formlen Cl total =k e V d. Ovennævnte er forudsat 1.orden og et-kompartment 2. Beskriv med stofeksempel den symptomatiske behandling af forstoppelse i næsen ved forkølelse. Svar: Lokalapplikation af en α -adrenerg agonist som xylometazolin vil fremkalde karkontraktion i næsens blodkar og dermed ophæve den øgede sekretproduktion og fjerne hævelsen i slimhinderne. Virkningen holder nogle timer. 3. Redegør med lægemiddeleksempler for mekanismerne for den terapeutiske effekt af calcium antagonister ved anstrengelsesudløst angina pectoris. Svar: Calcium antagonister blokerer calciumkanaler i plasmamembranen og dermed influks af Ca 2+ i hjerte (verapamil, [diltiazem]) og kar ( nifedipin, [diltiazem,] verapamil). Herved nedsættes hjertets kontraktilitet og frekvens samt den perifere karmodstand. Disse virkninger reducerer hjertets arbejde og iltbehov. 4. Redegør kort for ACE-hæmmernes kardiovaskulære og renale virkninger. Svar: ACE-hæmmerne nedsætter dannelsen at angiotensin II og hæmmer samtidig nedbrydningen af bradykinin, hvilket fører til arterioledilatation og blodtryksfald. I nyrerne dilateres især den efferente arteriole førende til blodtryksfald og hermed til nedsat glomerulær filtration. Ved tilstande med aktiveret reninsystem (volumendepletering, nyrearteriestenose) kan udløses et fald i GFR. Aldosteronsekretionen hæmmes, førende til natriurese og kaliumretention. 5. En ældre patient indlægges med hyperkaliæmi og kardiale arytmier. Hvilke lægemidler kunne have fremkaldt denne tilstand? Svar: NSAID, samt amilorid, spironolakton, ACE-hæmmere (captopril) og AT 1 - antagonister (losartan). file://e:\

255 ESSAY Page manan.dk 8 of Beskriv anvendelsen at terfenadin. Svar: Terfenadin er en kompetitiv histamin H 1 -receptorantagonist, som er uden antimuskarine virkninger og stort set ikke passerer blod-hjerne barrieren, d.v.s. uden sedativ effekt. Foretrækkes pga. den lavere bivirkningsfrekvens frem for de klassiske H 1 -antagonister ved behandling at allergiske type 1 lidelser som allergisk rhinitis og urticaria. Histaminmedierede effekter, som vasodilatation, øget karpermeabilitet og kløe, modvirkes via H 1 -receptorer. 7. Beskriv virkningsmekanisme og anvendelsen af ondansetron og sumatriptan. Svar: Ondansetron er en serotonin [5-HT3] antagonist der modvirker kvalme og opkastning i forbindelse med f.eks. kemoterapi. Sumatriptan er en serotonin [5-HT1D] agonist der bruges til akut behandling af migræne. 8. Angiv virkninger og virkningsmekanisme for metoklopramid. Svar: Metoklopramid har promoverende virkning på mavetarmkanal motiliteten [med øget ventrikeltømningshastighed og nedsat tyndtarmstransittid] og antiemetisk virkning. Den promoverende virkning på motiliteten skyldes stoffets kolinomimetiske/parasympatikomimetiske egenskaber. Den antiemetiske virkning betinges formentlig dels af en blokade af dopaminreceptorer i kemoreceptor triggerzonen [i bunden af 4. ventrikel, som projicerer til brækcentret i medulla oblongata] og dels af den motilitetspromoverende virkning [fx. vil en accelereret ventrikeltømning sænke impulsaktiviteten fra pylorus til brækcentret]. 9. Angiv de vigtigste komponenter i en universel anæstesi. Svar: En universel anæstesi udgøres af narkose (søvn, bevidstløshed), analgesi (smertefrihed), arefleksi, amnesi (hukommelsestab) og muskelrelaksation. 10. Angiv indikationer for profylaktisk behandling med lithium, samt de hyppigste bivirkninger. Svar: Tilbagevendende maniske og/eller depressive episoder. Bivirkninger: polyuri/polydipsi, tremor, vægtøgning [og nedsat thyreoideafunktion]. HOVEDEKSAMEN - SOMMER 1999 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. ved et lægemiddels potens forstås den dosis, der skal til for at fremkalde det maksimale respons F file://e:\

256 ESSAY Page manan.dk 9 of ved LD 50 forstås den enkeltdosis af et stof, der fremkalder dødsfald hos halvdelen af en populationr 3. biosyntesen af det lægemiddelmetaboliserende enzym cytochrom P-450 stimuleres af fenobarbitalr 4. behandling med propylthiouracil er kontraindiceret under graviditetf 5. ioniserede lægemidler udskilles hurtigere med urinen end uioniserede lægemidlerr 6. udskillelsen af lægemidler, der udelukkende elimineres ved glomerulær filtration, følger altid 1. ordens kinetikr 7. digoxins tilsyneladende fordelingsrum er 440 liter pr. 70 kg legemsvægt. Dette indebærer, at der må være områder i legemet, hvor koncentrationen er lavere end i plasma F 8. cytokrom P450 enzymer er overvejende lokaliseret i mitokondrier F 9. fase II reaktioner er konjugeringsreaktioner R 10. åbenvinklet glaukom behandles med $ -adrenerge antagonister R 11. timolol øger afløbet af kammervæsken F 12. noradrenalin har samme affinitet for adrenerge $ 1 - og $ 2 -receptorerf 13. captopril har positiv inotrop effekt ved hjerteinsufficiens F 14. loop-diuretika har venedilaterende effekt ved akut lungeødem R 15. nitroglycerin modvirker lungestase ved hjerteinsufficiens R 16. verapamils nedsættelse af hjertets minutvolumen medvirker til dets blodtrykssænkende virkningr 17. metyldopas blodtrykssænkende virkning medieres af metabolitten metylnoradrenalin R 18. propranolol er en $ 1 -selektiv adrenerg antagonist F 19. losartan er en selektiv angiotensin-receptorantagonist R 20. pludselig seponering af klonidin kan udløse livsfarlig hypertension R 21. metoprolol er kontraindiceret ved angina pectoris F 22. labetalol anvendes ved hypertensiv krise R 23. labetalol stimulerer både adrenerge " - og $ -receptorer F 24. hydralazinbehandling medfører takykardi R 25. antihypertensiv behandling med hydralazin kan forværre iskæmisk hjertelidelse R 26. langvarig kontinuerlig brug af isosorbiddinitrat medfører risiko for toleranceudvikling R 27. amilorid bør ikke gives sammen med tiazider F 28. tiaziddiuretikas natriuretiske virkning er reduceret hos patienter, som behandles kronisk med loop-diuretika F 29. klortiazid reducerer lithiuminduceret polyurir 30. spironolakton er kontraindiceret hos patienter med uræmi R 31. teofyllin har bronkodilaterende effekt R 32. teofyllin har kardiale bivirkninger R 33. salmeterols bronkodilaterende effekt varer længere end terbutalins R 34. ergotamin øger den perifere gennemblødningf 35. ergotamin er kontraindiceret ved graviditetr 36. propranolol er indiceret ved behandling af akutte migræneanfaldf 37. sumatriptan er kontraindiceret til patienter med iskæmisk hjertesygdom R 38. anvendelsen af noskapin begrænses af eufomanirisikoenf 39. prostaglandinanaloger forebygger recidiv af ulcus ventriculi. R 40. gynækomasti er en bivirkning ved behandling med cimetidinr 41. antibiotika anvendes i behandlingen af ulcus ventriculir 42. omeprazol hæmmer ventriklens parietalcellers Na/K ATPasen F 43. aplastisk anæmi er en bivirkning ved behandling med karbamazepinr 44. karbamazepin anvendes ved behandling af trigeminusneuralgi R 45. levodopa er indiceret ved antipsykotika-induceret parkinsonisme F 46. bromocriptin er en agonist på dopaminreceptorerner 47. disulfirams effekt varer kun ca. ét døgnf 48. latenstiden for gasanæstetikas virkning er omvendt proportional med blod- file://e:\

257 ESSAY Page 10 manan.dk of 11 gasfordelingskoefficienten R 49. MAC for et gasanæstetikum defineres som den alveolære koncentration af stoffet, som er nødvendig for at give 90 % af patienterne smertefrihed ved operative indgrebf 50. MAC-værdien for et givent gasanæstetikum nedsættes ved samtidig administration af opioider R 51. lipofile anæstesigasser har et lille fordelingsvolumen F 52. tiopentals korte virkningsvarighed skyldes dets hurtige metaboliseringf 53. propofol er et inhalationsanæstetikum F 54. ved fysiologisk ph vil lidokain overvejende være på uladet, lipofil form F 55. lokalanalgetika har størst affinitet til hvilende natriumkanaler F 56. hyperkaliæmi potenserer virkningen at lokalanalgetikar 57. dantrolen anvendes ved behandling af malign hypertermi R 58. dantrolen virker spasmolytisk R 59. benzodiazepiner hæmmer kloridtransporten i GABA-erge neuronerf 60. benzodiazepiner hæmmer GABA's binding til GABA-receptorerF 61. benzodiazepiner virker krampedæmpender 62. behandling med haloperidol giver normalt autonome bivirkninger F 63. fluoxetin hæmmer primært genoptagelsen af noradrenalin F 64. antipsykotika påvirker patienternes motorik R 65. den renale elimination af acetylsalicylsyre øges ved at gøre urinen mere basisk R 66. overdosis af petidin medfører mydriasis F 67. ved fortsat behandling med morfin udvikles der tolerance overfor den obstiperende effekt indenfor 2-3 dagef 68. morfin er kontraindiceret ved forhøjet intrakranielt trykr 69. buprenorfin er en fuld opioid receptor agonistf 70. morfins respirationsdeprimerende effekt gør det kontraindiceret ved akut lungeødemf 71. opioider udviser ingen first pass metabolisering F 72. morfinbehandling medfører risiko for bronkokonstriktion hos astmapatienter R 73. ved utilstrækkelig effekt af penicillamin er kombinationsbehandling med guldsalte indiceret F 74. den terapeutiske effekt af penicillamin opnås efter en latenstid på 3-4 dage F 75. overdosering med streptokinase behandles med tranexamsyre R 76. metformin overdosering giver hypoglykæmi F 77. postmenopausal østrogen substitutionsbehandling øger risikoen for akut myokardie infarkt F 78. desmopressin er kontraindiceret ved diabetes insipidus F 79. bromocriptin nedsætter prolaktinkoncentrationen i plasma R 80. bisfosfonat behandling øger knoglenedbrydningen F 81. oxytoxinadministration virker vestimulerende R 82. perorale antikonceptiva af kombinationstypen indeholder etinyløstradiol R 83. clomifen virker ovulationsfremmende R 84. perorale antikonceptiva af kombinationstypen påvirker ikke risikoen for endometriecancer F 85. kronisk Addisons sygdom behandles med hydrocortison i kombination med fluorhydrocortisonr 86. behandling af for tidligt fødte med glukokortikoider reducerer risikoen for luftvejssygdomr 87. kronisk behandling med prednisolon giver ortostatisk hypotension F 88. langvarig hydrocortison behandling nedsætter insulins antidiabetiske virkning R 89. der er risiko for udvikling af nyreskader ved behandling med tobramycin R 90. kloramfenikol skal altid anvendes i bakteriocide doserf 91. metronidazol er effektivt ved infektion med anaerobe bakterierr 92. en antabus-lignende reaktion er en bivirkning hos patienter i behandling med metronidazolr 93. gentamycin passerer let blod-hjernebarrierenf 94. ampicillin er penicillinaseresistentf 95. ciclosporin hæmmer afstødning ved organtransplantationer R 96. cisplatin virker ved at standse celledelingen i metafasenf 97. etanol anvendes ved behandling af metanolforgiftningen R file://e:\

258 ESSAY Page 11 manan.dk of indånding af nitrøse gasser kan medføre lungeødem op til 24 timer efter eksponeringen R 99. et af symptomerne på akut jernforgiftning er blodig diarrér kulmonoxid er en non-kompetitiv antagonist til ilt F file://e:\

259 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 1 of 11 SYGEEKSAMEN - VINTER 1997/98 MØNSTERBESVARELSE I mønsterbesvarelsen anvendes firkantede parenteser for at angive ikke krævede oplysninger, mens runde parenteser har normal betydning. ESSAY I (30 point) (vejledende pointfordeling: 2, 7, 4, 4, 7, 4, 2) Anæstesimidler og muskelrelaksantia 1. Angiv definitionen på anæstesi. En reversibel tilstand karakteriseret ved analgesi, amnesi, bevidstløshed, muskelrelaksation og hæmning af uønskede reflekser. 2. Redegør for kinetikken for gasanæstetikum med en høj blod/luft fordelingskoefficient og betydningen af fordelingskoefficienten for anæstesiforløbet. En høj fordelingskoefficient [f.eks. halotan 2,3 og æter 12] betyder at anæstesimidlet er relativt letopløseligt i blodet. Størstedelen af den anæstesigas som når alveolerne vil derfor optages i blodet [ved korterevarende anæstesi]. Optagelseshastigheden afhænger af størrelsen af den alveolære ventilation og kun i ringe grad af lungernes perfusion, dvs.minutvolumen. Anæstesigasser med høj blod/luft fordelingskoefficient er også letopløselig i vævene. Organismen repræsenterer derfor et stort reservoir (stort tilsyneladende fordelingsrum). Dette medfører 1) at anæstesien indtræder langsomt, 2) at anæstesidybden kun kan ændres langsomt, og 3) at opvågningen er langsom, alt sammenlignet med anæstetika med en lav blod/luft fordelingskoefficient. 3. Angiv isoflurans virkning på respiration og kredsløb. Isofluran anæstesi reducerer det arterielle blodtryk pga nedsat perifer modstand og i mindre grad pga nedsat cardiac output. Isofluran virker hæmmende på respirationen med nedsat tidalvolumen og nedsat ventilation trods en øget respirationsfrekvens. Respirationscenterets følsomhed for CO 2 er nedsat. [Isofluran virker bronkodilaterendeog giver moderat tachycardi]. 4. Redegør for opvågningstid og elimination af halotan efter henholdsvis kortvarig og langvarig anæstesi. Halotan elimineres med expirationsluften, men % metaboliseres i leveren. Halotan elimineres hurtigst fra de 10 % af organismen, herunder CNS som forsynes af ca. 80 % af cardiac output. Efter kortvarig anæstesi er opvågningen hurtig, men efter langvarig anæstesi kan opvågningen være forlænget som følge af at halotan elimineres langsomt fra de dårligst gennemblødte dele af organismen, hvor der kan være kumuleret større mængder halotan. 5. Opdel de neuromuskulært blokerende lægemidler i 2 hovedgrupper, beskriv virkningsmekanismen for begge og forklar anvendelsen af kolinesterase hæmmere til ophævelse af neuromuskulær blokade. file://e:\

260 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 2 of 11 De 2 hovedgrupper er: depolariserende og ikke-depolariserende lægemidler. Lægemidler i begge grupper blokerer den neuromuskulære [og ganglionære] transmission via den nikotine acetylkolin receptor, men vha forskellige mekanismer. Depolariserende lægemidler depolariserer den neuromuskulære endeplade og efter den initiale stimulation [twitch] vil musklerne paralyseres. Acetylkolinesterase hæmmere vil kun forøge suxametons depolariserende virkning [senere kan indtræde et fase 2 blok - en stabil modifikation af nogle af receptorerne, således at synapsen optræder som værende i underskud mht aktiverbare acetylkolin receptorer; dvs den kan paradoksalt stimuleres af acetylkolin (acetylkolinesterase hæmmere) eller kolinerge agonister]. Ikke-depolariserende lægemidler paralyserer musklen ved at konkurrere med acetylkolin om den nikotine receptor. Ikkedepolariserende blokade vil kunne ophæves med acetylkolinesterase hæmmere, idet acetylkolinesterase hæmmeren øger mængden af acetylkolin i synapsen, hvorved den kompetitive ikke-depolariserende blokker konkureres bort fra acetylkolin receptoren. Klinisk bruges neostigmin. Da acetylkolin stimulerer både nikotine og muskarine receptorer, forhindres øget stimulation af muskarine receptorer ved indgivelse af atropin. 6. Angiv et lægemiddel i hver af de 2 ovenfor nævnte grupper og redegør for bivirkningerne. Depolariserende: suxameton (succinylcholine). Bivirkningerne er ømhed i musklerne, som følge af de initiale ukoordinerede muskelkontraktioner, og hjertearytmi. [dosisafhængig effekt på hjertets inotropi og kronotropi]. Nogle patienter kan få hyperkaliæmi, særligt patienter med traumatiske skader og infektioner. Øget intragastrisk tryk kan give kvalme. Ikke-depolariserende bl. a.: vecuron, atracur [tubokurarin; pancuron]. Vecuron har kun ringe effekt på det kardiovaskulære system [modsat tubokurarin og pankuron]. Atracur kan give hypotension [og histaminfrigørelse]. 7. Beskriv den mulige interaktion med aminoglykosider Aminoglykosider [streptomycin] kan forstærke en ikke-depolariserende neuromuskulær blokade ved at blokere acetylkolin receptoren eller ved at nedsætte den præsynaptiske frigørelse af acetylkolin. SYGEEKSAMEN - VINTER 1997/98 ESSAY II (15 points) (vejledende point: 6, 2, 3, 4) Lokalanalgetika 1. Redegør for virkningsmekanismen for lokalanalgetikas påvirkning af perifere nerver og for faktorer af betydning for optagelse i nervecellen. Lokalanalgetika fremkalder en reversibel ophævelse af nerveledningen ved at blokere nervecellemembranens Na-kanaler. Nervens excitationstærskel øges, nerveledningshastigheden nedsættes, aktionspotentialets amplitude nedsættes og til slut ophæves nerveledningen. Hvilepotentialet er uændret. Lokalanalgetika er svage baser. Ved organismens ph findes størstedelen som ladet kation og resten som uladet base. Den uladede base passerer let biologiske membraner, men det er den ladede kation, der bindes til Na kanalerne på nervecellemembranens indside. I inficeret væv med lavt ekstracellulært ph er mængden af uladet base reduceret og effekten derfor nedsat. Lokalanalgetika med høj lipidopløselighed er de mest potente. file://e:\

261 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 3 of Angiv den tidsmæssige rækkefølge af funktionsbortfald i en blandet (sensorisk-motorisk) nerve ved lokalanalgesi. 1) smerte 2) temperatur og berøring 3) muskelparalyse 3. Redegør for formålet med tilsætning af adrenalin til lokalanalgetika. Formålet med tilsætning af adrenalin er at fremkalde en vasokonstriktion, og dermed nedsætte absorptionen fra applikationsstedet. Dette bevirker: Længerevarende virkning [dog kun i ringe grad for bupivakain]. Nedsat risiko for systemiske bivirkninger. Samme effekt med lavere dosering. Nedsat blødning ved operative indgreb. 4. Beskriv symptomer og behandling ved lidokainforgiftning. Forgiftningssymptomerne er initial stimulation af CNS med tremor og kramper. Derefter hæmning af CNS med bevidstløshed. [Lokalanalgetika af amidtypen, f.eks. lidokain, har i modsætning til estertypen mindre tendens til at fremkalde kramper]. Virkningen på kredsløbet er blodtryksfald evt. førende til kardio-vaskulært chok. Behandlingen består i intravenøs injektion af diazepam eller [kortvirkende] barbiturater [evt. injektion af suxameton] for at modvirke kramperne. Den øvrige behandling er symptomatisk. ilt, lejring, hyperventilation, evt. bikarbonat og karkontraherende stoffer. SYGEEKSAMEN - VINTER 1997/98 Antidepressiva 1. Angiv indikationerne for antidepressiva. ESSAY III (20 points) (Vejledende pointfordeling: 3, 1, 5, 4, 2, 3, 2) Depression, panikangst, obsessive kompulsive tilstande, kroniske smertetilstande [spiseforstyrrelser, enuresis]. 2. Angiv den neurofarmakologiske virkning af fluoxetin. Fluoxetin hæmmer den præsynaptiske genoptagelse af serotonin file://e:\

262 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 4 of Angiv navnene på 2 tricykliske antidepressiva, deres neurofarmakologiske effekter og væsentlige bivirkninger. Imipramin og amitriptylin. Begge hæmmer den præsynaptiske genoptagelse af serotonin og noradrenalin. Som bivirkninger ses sedation (især med amitriptylin) og vægtøgning. Tricykliske antidepressiva giver desuden antimuskarine, sympatomimetiske og antiadrenerge bivirkninger. Der ses mundtørhed, urinretention, obstipation og uskarpt syn. Der kan forekomme alvorlige kardiale påvirkninger [grenblok og AV-blok]. Ofte ses ortostatisk hypotension. Der kan hos de depressive patienter udvikles manier [og konfusion. Desuden ses søvnforstyrelser, tremor, seksuel dysfunktion og epileptiske anfald]. 4. Beskriv symptomerne ved den akutte forgiftning med tricykliske antidepressiva. Karakteristisk ses antikolinerge symptomer: Takykardi, mundtørhed, akkommodationsbesvær, vandladningsbesvær og forstoppelse. Forgiftninger med tricykliske antidepressiva kan forløbe dødeligt. Der forekommer ledningsforstyrrelser og arytmier med hjertestop. Patienten kan blive komatøs, få nedsat blodtryk og metabolisk acidose. Der kan forekomme respirationsdepression, kramper og feber. 5. Angiv fødemiddelinteraktioner med monoaminoxidase (MAO) hæmmere. Der er en risiko for hypertensiv krise ved indtagelse af større mængder tyramin-holdig føde (f.eks. vin og ost). [Den reelle risiko er lille under anvendelse af en reversibel MAO-hæmmer]. 6. Angiv anvendelsen af lithium, og beskriv hvorledes man sikrer sig mod lithium-forgiftning. Lithium kan anvendes til behandling af manier [men oftest bruges antipsykotika]. Hovedanvendelsen er dog som forebyggende lægemiddel mod affektive humørsvingninger [een depression plus een mani, eller 3 uafhængige depressioner er indikation for langvarig behandling med lithium]. Lithium har et lille terapeutisk indeks, og der kræves regelmæssige målinger af plasmalithium for at sikre sig mod forgiftning. 7. Angiv de hyppigste bivirkninger ved lithiumbehandling. Tremor, polyuri, ødem, nedsat thyroideafunktion, polydipsi, vægtøgning. Malariamidler SYGEEKSAMEN - VINTER 1997/98 ESSAY IV (15 points) (vejledende pointfordeling: 6, 3, 2, 2, 2) Baggrund: Injicerede Plasmodium sporozoiter (stammende fra Anopheles myggens spytkirtler) går i løbet af få minutter ind i levercellerne, hvor de udvikler sig til leverskizonter i løbet af 5-6 dage. Hver leverskizont indeholder tusindvis af merozoitter. Når leverskizonten brister, invaderer merozoitterne de røde blodlegemer hvor de asexuelt via blodskizonter danner og frigiver nye merozoitter (P. falsiparum, P. vivax, P. malaria, P. ovale). Nogle Plasmodium arter (især P. vivax, men ikke P. falsiparum) danner også hvilestadier, hypnozoitter, udover leverskizonter. 1. Angiv en inddeling af navngivne malariamidlerne efter virkning på ovennævnte stadier af de forskellige malariaparasitters livscyklus. file://e:\

263 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 5 of 11 Midler med virkning på leverskizonter: primakin, proguanil [pyrimetamin; folinsyre hæmmere] Midler med virkning på blodskizonter: kinin, klorokin, proguanil, meflochin, pyrimetamin [med sulfadoxin; doxycyclin, en tetracyklin]. Midler med virkning på hypnozoitter: primakin 2. Hvilke malariamidler anvendes profylaktisk? Klorokin [akkumuleres i væv og erytrocytter; V d =13000 L, t 1/2 =50 timer], klorokin+proguanil, meflokin [pyrimetamin+sulfadoxin (Fansidar) nævnes i pensum - men er trukket tilbage pga letale bivirkninger; doxycyclin]. Hvilket malariamiddel anvedes til radikal behandling af plasmodiernes hvilestadier (hypnozoitter)? Primakin 4. Diskuter resistensproblemer i forbindelse med profylaktisk anvendelse af malariamidler. Plasmodium har udviklet udtalt resistens mod praktisk taget alle de profylaktiske malariamidler. Kinin kan derfor slet ikke anvendes. Der skal anvendes forebyggelse tilpasset den region i hvilken man lever eller rejser til. En eventuel malaria bør behandles med andre midler end det der blev brugt til forebyggelse - men resistensudvikling er sjældent fuldstændig, så kinin m.m. i store doser kan ofte anvendes til at supplere ved behandling af malaria. 5. Angiv bivirkninger ved profylaktisk anvendte malariamidler. Klorokin: kvalme, opkastning [hårtab, hudkløe, udslet; midlertidige synsforstyrrelser; bloddyskrasi; retinopati ved langvarig anvendelse]. Meflochin: kvalme, opkastning, diaré[transiente neuropsykiatriske påvirkninger, bradykardi]. [doxycyclin; mavesmerter og diaré, sensibilisering for sollys, misfarvning af børns tænder, kontraindiceret ved graviditet]. Proguanil: kun få og ukarakteristiske bivirkninger [sensibilisering for sollys]. Pyrimetamin: træthed, ukarakteristiske bivirkninger initialt ved malaria forebyggelse. [Ved længerevarende anvendelse kan ses reaktion på sulfonamid: feber, leverpåvirkning, hepatitis, fotodermatitis - evt agranulocytose.] Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) SYGEEKSAMEN - VINTER 1997/98 1. Angiv fysisk-kemiske egenskaber, der har betydning for et lægemiddels diffusion over biologiske membraner. Svar: Lipidopløseligheden, ioniseringsgraden, molekylstørrelsen. 2. Ved initial behandling af forhøjet blodtryk anbefales det at man efter ca. l års forløb udfører et såkaldt seponeringsforsøg for at se om der stadig er indikation for behandlingen. Kan man uden videre stoppe behandlingen, eller er der nogle stoffer som bør aftrappes? Angiv eventuelle eksempler herpå. file://e:\

264 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 6 of 11 Svar: Nej; for visse stoffer er der risiko for seponeringssyndrom i form af rebound hypertension (klonidin), myokardieinfarkt og hypertension (betablokkere) og væskeretention (diuretika) 3. Angiv med eksempler typer af lægemidler der anvendes i behandlingen af glaukom. Svar: Direkte kolinerge agonister, eks. pilokarpin. Kolinesterasehæmmere (fosfostigminer,) [ fysostigmin]. Adrenerge α -receptor agonister, eks adrenalin. Betablokkere, eks timolol. [Carboanhydrase hæmmere, eks acetazolamid]. 4. Redegør for behandlingen af anafylaktisk chok. Svar: Adrenalin kan være livsreddende; gives som injektion. Blodtrykket øges dels ved karkontraktion - alfa-adrenerg effekt - dels ved øgning af hjertets funktion - især effekt på β 1 - adrenoceptorer. Endvidere vil adrenalin modvirke bronkospasme - især effekt på β 2 -adrenoceptorer. Behandlingen kan følges op med glukokortikoider (hydrocortison) - antiinflammatorisk effekt og med histamin H 1 [og H 2 ]-receptorantagonist. 5. Angiv eksempler på lægemidler fra 3 forskellige stofgrupper som forlænger PQ-intervallet. Svar: Digoxin, betablokkere, verapamil, [adenosin, amiodaron]. 6. Redegør for terbutalins virkningsmekanisme ved asthma bronchiale. Svar: Terbutalin er en β 2 -adrenoceptor agonist som virker bronkodilaterende ved en øgning af den intracellulære koncentration af camp. Den mukociliære clearance øges. Ved fortsat behandling vil en hæmning af mediatorfrigørelse muligvis bidrage til den terapeutiske effekt. 7. Beskriv alkohols effekt på kredsløb og respiration. Svar: Alkohol giver en centralt og perifert betinget vasodilatation som kan medføre underafkøling. Virkningen på hjertet er nedsat kontraktilitet og tachycardi. Alkohol virker respirationsdeprimerende. 8. Angiv de terapeutiske virkninger af acetylsalicylsyre og nævn de vigtigste bivirkninger. Svar: Terapeutiske virkninger: Analgetisk, antipyretisk, antitrombotisk, antiinflammatorisk. Bivirkninger: gastritis, ulcus ventriculi [kvalme og opkast, tinitus, svimmelhed, salicylisme], forøget blødningstendens, [Reye's syndrom], intolerance [især hos astmapatienter]. file://e:\

265 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 7 of Angiv de vigtigste gavnlige virkninger samt bivirkninger ved substitutionsbehandling med østrogen plus gestagen hos postmenopausale kvinder. Svar: Positive virkninger: nedsat risiko for osteoporose, myokardieinfarkt, [og evt. cancer uteri,] samt færre klimakterielle gener (hedeture, vaginal tørhed, blæresymptomer, humørsvingninger). Bivirkninger: Øget risiko for cancer mammae, kvalme, væskeretention, brystspænding, metroragi, migræne, hypertension. 10. Angiv hvilke forgiftninger der behandles med antidoterne a) thiosulfat, b) penicillamin, c) oximer. Svar: Forgiftning med: a) cyanid, b) kobber, c) fosfostigminer. SYGEEKSAMEN - VINTER 1997/98 Alternativopgaver. Korrekt besvarelse +1 point, manglende besvarelse 0 point, ukorrekt besvarelse -1 point, pr. opgave. 1. behandling med propylthiouracil er kontraindiceret under graviditet F 2. tetracykliner må ikke gives til gravide R 3. risikoen for teratogen effekt er størst i l. trimester R 4. ved nedsættelse af fordelingsrummet forkortes halveringstiden R 5. størrelsen af AUC er uafhængig af den totale clearance F 6. organofosfater (fosfostigminer) kan ikke optages gennem huden F 7. obstipation er en bivirkning ved behandling med atropin R 8. atropin har ringe effekt på centralnervesystemet F 9. propranolol påvirker lungefunktionen kraftigere end metoprolol R 10. behandling med propranolol er kontraindiceret i det første år efter et myocardieinfarkt F 11. xylometazolin spray anvendes ved symptomatisk behandling af forkølelse R 12. behandling med isoprenalin giver takykardi R 13. klonidin har ingen indvirkning på CNS F file://e:\

266 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 8 of infusion med dopamin er indiceret ved kardiogent chok R 15. propranolol har lokalanalgetisk virkning R 16. propranolol hæmmer frigørelse af renin R 17. metyldopas antihypertensive virkning skyldes blokade af neurotransmissionen i de perifere sympatiske nervefibre F 18. behandling med prazosin kan medføre ortostatisk hypotension R 19. nitroglycerins terapeutiske anvendelse ved angina pectoris begrænses af at det skal administreres intravenøst F 20. ventrikulær takykardi kan behandles med nifedipin F 21. isosorbiddinitrat har en virkningsvarighed på min F 22. behandling med nitroglycerin forårsager negativ kronotrop og inotrop effekt på hjertet F 23. propanolol har anfaldskuperende effekt ved angina pectoris F 24. calciumantagonister nedsætter kontraktiliteten i hjerte- og karceller ved at hæmme influx af Ca 2+ gennem cellemembranens spændingsafhængige calciumkanaler R 25. intravenøs lidokain behandling er indiceret ved atrieflimmer F 26. ved diuretikabehandling af ukompliceret arteriel hypertension foretrækkes loop-diuretika fremfor tiazider F 27. propranolol og metyldopa har samme antihypertensive virkningsmekanisme F 28. kombinationsbehandling med betablokkere og verapamil kan medføre AV-blok R 29. digoxin er førstevalgspræparat ved alle former for kronisk hjerteinsufficiens F 30. behandling med ACE-hæmmere reducerer mortaliteten ved kronisk hjerteinsufficiens R 31. tiazider kan øge diuresen under furosemidbehandling R 32. metabolisk acidose er en bivirkning ved tiazidbehandling F 33. klortalidon virker antidiuretisk ved nefrogen diabetes insipidus R 34. mepyramin virker kløestillende ved lokal applikation R 35. cyklizin anvendes mod transportsyge R 36. terfenadin virker mindre sederende end difenhydramin R 37. terfenadin er mere effektiv mod transportsyge end difenhydramin F file://e:\

267 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page manan.dk 9 of terfenadin anvendes ved allergisk høfeber R 39. histamin har negativ kronotrop effekt på hjertet F 40. natriumkromoglikat virker bronkodilaterende F 41. beklometason nedsætter straks bronkial reaktivitet F 42. teofyllin administreres som inhalation mod astma F 43. acetylsalicylsyre kan fremprovokere astmaanfald R 44. kodein bør ikke anvendes mod hoste hos astmapatienter R 45. cimetidinbehandling medfører risiko for terapisvigt hos patienter i behandling med fenytoin F 46. gynækomasti er en bivirkning ved behandling med cimetidin R 47. kombination af cimetidin med antacida virker hurtigere på heling af ulcus ventriculi end behandling med cimetidin alene F 48. antacida skal gives i doser der mindst er ækvivalente med ventriklens saltsyreproduktion for at være virksomme ved behandling af ulcussygdom F 49. behandling med magnesiumhydroxyd medfører obstipation F 50. aluminiumhydroxyd udviser interaktion med tetracykliner R 51. metoklopramid bruges ved kronisk gastro-oesofageal reflux R 52. aplastisk anæmi er en bivirkning ved karbamazepin behandling R 53. fenytoin elimineres overvejende uomdannet via nyrerne F 54. hepatotoxicitet er en bivirkning ved behandling med valproat R 55. levodopa behandling kan give konfusion R 56. biosyntesen af det lægemiddelmetaboliserende enzym cytochrom P450 stimuleres af alkohol R 57. langvarigt alkoholmisbrug øger den dødelige alkoholdosis R 58. selegilin er et antiepileptikum F 59f. enytoin øger metaboliseringen af perorale kontraceptiva R 60. antipsykotikas (neuroleptikas) potens er korreleret til deres affinitet for dopamin D2- receptoren R 61. haloperidol er et antipsykotikum med få extrapyramidale bivirkninger F file://e:\

268 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page 10 manan.dk of naloxon anvendes som antidot ved alprazolamforgiftning F 63. benzodiazepinbehandling fremkalder ikke fysisk afhængighed F 64. diazepam har en kort biologisk halveringstid F 65. antipsykotikas (neuroleptikas) ekstrapyramidale bivirkninger skyldes påvirkning af 5-HT - receptorerne F 66. benzodiazepiner hæmmer GABA's virkning F 67. benzodiazepiner hæmmer indlæring R 68. ved forgiftning med acetylsalicylsyre vil surgøring af urinen øge den renale udskillelse af acetylsalicylsyre F 69. paracetamol er kontraindiceret hos patienter med blødersygdom F 70. paracetamol er et effektivt antipyretikum R 71. morfin bør anvendes med stor forsigtighed ved mistanke om kranielæsion R 72. ibuprofen er et velegnet antireumatikum til patienter med intolerance overfor acetylsalicylsyre F 73. probenecid virker urikosurisk R 74. ved akutte anfald af arthritis urica er allopurinol førstevalgspræparat F 75. der udvikles hurtigt tolerance overfor morfins pupilkontraherende effekt F 76. morfins abstinenssyndrom er voldsommere end metadons R 77. naloxon er en kompetitiv opioid receptor antagonist R 78. morfins first-pass metabolisering er ubetydelig F 79. petidin har kortere virkningsvarighed end morfin R 80. metadon er et svagtvirkende analgetikum F 81. morfin er absolut kontraindiceret ved akut lungeødem F 82.heparin accelererer antitrombin III's hæmmende effekt på trombin R 83. streptokinase opløser tromber ved aktivering af plasmindannelsen R 84. protaminsulfat hæmmer virkningen af streptokinase F 85.karbamazepin reducerer den hepatiske metabolisering af østrogener F 86. tamoxifen har antiøstrogen virkning R file://e:\

269 ESSAY II (40 point) (NL/OSJ) Page 11 manan.dk of metformin er førstevalgspræparat hos overvægtige patienter med NIDDM (type II diabetes) R 88. hypoglykæmi er en bivirkning ved glibenklamid behandling R 89. glukagon i.m. anvendes i behandlingen af insulin-induceret hypoglykæmi R 90. propylthiouracils virkning indtræder i løbet af få timer F 91. dexametason har større mineralokortikoid effekt end hydrocortison F 92. langvarig behandling med prednisolon medfører risiko for udvikling af glaukom R 93. kolistin anvendes i baktericide doser R 94. nedsat hørelse er en bivirkning ved behandling med erythromycin F 95. alkohol fremkalder en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol R % etanol har kraftigere bactericid virkning end 70% etanol F 97. vinkristins effekt er cellecyklusspecifik R 98. cisplatin har selektiv toksicitet overfor cancerceller F 99. symptomerne på insulin-induceret hypoglykæmi maskeres ved samtidig administration af betablokkere R 100. furosemid øger risikoen for nyreskader hos patienter i behandling med tobramycin R file://e:\

270 ESSAY Page manan.dk 1 of 15 HOVEDEKSAMEN - VINTER 1997/98 MØNSTERBESVARELSE I mønsterbesvarelsen anvendes firkantede parenteser for at angive ikke krævede oplysninger, mens runde parenteser har normal betydning. ESSAY 1 (30 point) (vejledende pointfordeling: 20, 3, 2, 5) Medikamentel behandling ved angina pectoris 1. Angiv med eksempler en inddeling af lægemidler som benyttes til behandling af anstrengelsesudløst angina pectoris. Redegør for virkningsmekanismer og bivirkninger. NITRATER: nitroglycerin, isosorbiddinitrat BETARECEPTORBLOKKERE: propranolol, metoprolol CALCIUM ANTAGONISTER: verapamil, nifedipin, diltiazem Virkningsmekanismer Angina pectoris smerterne udløses af fysisk og psykisk anstrengelse hos patienter med forsnævrede koronararterier. Under anstrengelse øges hjertets arbejde hvilket medfører en stigning i hjertets iltbehov som ikke kan honoreres af den insufficiente koronar gennemblødning. Herved opstår en reversibel myokardieiskæmi med ophobning af metabolitter som udløser brystsmerterne. Ved at nedsætte hjertets arbejde og hermed dets iltbehov tåler patienten større anstrengelse før der udløses smerter. Det er princippet for den medikamentelle behandling med nitrater, betablokkere og calcium antagonister. Nitrater omdannes til NO som bevirker vasodilatation. Ved lave doser ses venedilatation hvilket file://e:\

271 ESSAY Page manan.dk 2 of 15 medfører nedsat preload (nedsat kardielt fyldningstryk). Ved højere doser ses desuden arteriel vasodilatation, hvorved afterload reduceres. Reduktionen af det slutdiastoliske fyldningstryk nedsætter hjertets arbejde og hermed myokardiets iltbehov. Den terapeutiske effekt modvirkes i nogen grad af nitrat-induceret arteriel hypotension som reflektorisk øger den sympatiske tonus i hjertet og deraf følgende takykardi og øget kontraktionskraft. De langvarigt virkende nitritpræparater medfører tolerance udvikling som antages at kunne reverteres under en daglig behandlings pause. Betablokkere blokerer hjertets β 1 -adrenoceptorer og udløser herved en negativ kronotrop og inotrop virkning hvilket reducerer hjertets arbejde og dermed dets iltbehov. En nedsættelse af blodtrykket medvirker også til at nedsætte hjertets arbejde. Den nedsatte hjertefrekvens medfører en forlængelse af diastolen og dermed bedre myokardiel perfusion. Den terapeutiske effekt modvirkes noget ved en stigning i slutdiastolisk fyldningstryk fremkaldt af den nedsatte hjertefrekvens og kontraktilitet [- samt ved en reflektorisk forbigående øget perifer modstand i begyndelsen af behandlingen]. Calcium antagonister blokerer calciumkanaler i plasmamembranen og dermed influks af Ca 2+ i hjerte (verapamil, diltiazem) og kar (nifedipin, diltiazem, verapamil). Herved nedsættes hjertets kontraktilitet og frekvens samt den perifere karmodstand. Disse virkninger reducerer hjertets arbejde og iltbehov. Bivirkninger Nitroglycerin: Reflektorisk takykardi, ortostatisk hypotension [pga. venedilatation] resulterende i svimmelhed og synkope, hovedpine [pga. arteriedilatation], methæmoglobinæmi. Betablokkere: I hjertet ses negativ kronotrop, dromotrop og inotrop virkning som kan udløse bradykardi, overledningsforstyrrelser (AV-blok) og forværre hjerteinsufficiens (β 1 -adrenoceptor blokade). Lunger: Bronkokonstriktion (β 2 -adrenoceptor blokade) hos astmapatienter og patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom.perifere kredsløb: Vasokonstriktion med forværring af Mb. Raynaud og perifer arteriel insufficiens. Skyldes nedsat minutvolumen samt blokering af vasodilatoriske β 2 -adrenoceptorer i perifere kar. Hæmmer desuden reninfrigørelse og giver ændring af plasmatriglycerider: nedsat HDL kolesterol. Hypoglykæmisymptomer ved insulinbehandlet diabetes mellitus kan maskeres, og modregulationen hæmmes. CNS: Sedation, søvnforstyrrelser, depression, impotens. Calcium antagonister: Nedsat Ca 2+ influks i hjertet medfører kardiale bivirkninger (verapamil, diltiazem), som nævnt under betablokkere. Nedsat influks i kar kan medføre hypotension og evt. kompensatorisk takykardi som især ses ved nifedipin. Herudover kan visse Ca-antagonister give flushing, ankelødem og obstipation. 2. En 42-årig mand har angina pectoris anfald flere gange ugentligt i forbindelse med fysisk og file://e:\

272 ESSAY Page manan.dk 3 of 15 psykisk anstrengelse. Redegør for behandlingsprincipper og administrationsmåde. Profylaktisk behandling med betablokkere eller calcium antagonister - tages som tabletter. (Kombination kan anvendes med forsigtighed). [Nitrater med protraheret virkning, inklusiv isosorbiddinitrat, eller plastre viser mindre pålidelig effekt samt evt. tolerance udvikling]. Nitroglycerin anvendes som anfaldskuperende behandling, og tages som sublinguale tabletter for at undgå first-pass metabolisering. 3. Efter 6 måneder har patienten udviklet bronkial astma efter en infektion. Hvilke konsekvenser har dette for behandlingen af hans angina pectoris? Undgå betablokkere. Også selektive β 1 -adrenoceptor antagonister (metoprolol) har en vis β 2 - adrenoceptor antagonistisk virkning som vanskeliggør en effektiv behandling af astma. Anvend calcium antagonister profylaktisk og nitroglycerin som anfaldskuperende behandling. 4. Senere indlægges patienten med myokardieinfarkt med atrieflimren uden tegn på hjerteinsufficiens. Patienten holdes smertefri med morfika under passende hensyntagen til morfikas respirationsdeprimerende virkning. Beskriv, under fortsat hensyntagen til patientens astma, de behandlinger som sigter mod såvel tromboseproblematikken som hjertearytmien. Tromber opløses ved fibrinolytisk behandling med streptokinase [evt. vævsplasminogen-aktivator = t-pa] som aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin. Gendannelse/nydannelse af tromber hæmmes med antikoagulantia, det vil sige acetylsalicylsyre i lav dosering eller heparin givet i.v. Acetylsalicylsyre anvendes med forsigtighed som tromboseforebyggende middel hos den astmatiske patient - intolerance kan udløse astmaanfald. Hjertearytmien kan behandles med verapamil eller digoxin som hæmmer overledning i AV-knuden. Overledningen af de mange impulser fra atriet til ventriklen vil herved reduceres. Hermed reduceres ventrikelfrekvensen, hjertets minutvolumen bedres, og iltbehovet reduceres. [Hvis arytmien skyldes re-entry kan verapamil genoprette sinusknude frekvensen. En anden behandlingsmulighed er amiodarone]. Betablokkere [har svag effekt på supraventrikulære arytmier] bør ikke anvendes (se pkt. 3). HOVEDEKSAMEN - VINTER 1997/98 ESSAY II (30 points) (vejledende pointfordeling: 15, 15) file://e:\

273 ESSAY Page manan.dk 4 of 15 Histamin og histaminantagonister l. Redegør for histamins virkninger, herunder dets fysiologiske og patofysiologiske rolle. Histamins virkninger: Histamin virker ved at aktivere specifikke histaminerge receptorer, hvoraf H 1 - og H 2 -receptorer er af etableret betydning, mens H 3 -receptorens funktion er ufuldstændigt afklaret [bl.a. præsynaptisk hæmning, - p.t. ingen terapeutisk relevans]. Hjerte-kredsløb: Den dominerende effekt er en direkte vasodilatation førende til blodtryksfald, hvilket skyldes både H 1 - og H 2 -receptoraktivering i arterioler og prekapillære sfinktere, [også kapillærer og venoler dilateres]. Permeabiliteten af især postkapillære kar øges ved aktivering af H 1 - receptorer [muligvis også ved H 2 -receptorer]. Hjertets pacemakerhastighed og kontraktilitet øges via H 2 -receptor aktivering [i tillæg til den reflex-medierede takykardi. Kontraktiliteten i atrierne nedsættes via H 1 -receptorer.] Glat muskulatur: Bronkierne kontraheres ved H 1 -receptor aktivering, [ligeledes tarmen]. I huden fører injektion af histamin eller histaminfrigørende stoffer [relevant antigen hos allergikere, opioider] til et trefaset respons (triple-response) bestående af ovennævnte vaskulære effekter sammen med en axonrefleksmedieret vasodilatation længere fra injektionsstedet - ligner hudreaktionen ved urticaria. Sensoriske nerveender: Nociceptorer og andre sensoriske nerveender stimuleres ved aktivering af H 1 -receptorer førende til smerte og kløe. Sekretion: I ventriklen stimuleres syre- og pepsin-sekretionen ved aktivering af H 2 -receptorer [på parietalcellen. Sekretion i luftveje, næseslimhinde, spyt og tårer stimuleres muligvis også.] Immunmodulation: Histamin modulerer immunologiske og inflammatoriske reaktioner, idet leukocytter har både H 1 - og H 2 -receptorer som virker hhv. fremmende og hæmmende på cellernes aktivitet. file://e:\

274 ESSAY Page manan.dk 5 of 15 Fysiologisk rolle: Histamin er [sammen med gastrin og parasympatikus] stimulus for syre- og pepsin-sekretion i ventriklen. Histamin frigjort fra mastceller og basofile granulocytter spiller en integral rolle i immunforsvaret incl. det inflammatoriske respons, både som mediator og modulator (positiv og negativ). Histamin fungerer som neurotransmitter i CNS. Patofysiologisk rolle: Symptomerne ved allergiske reaktioner af type I (rhinitis, urticaria, conjunctivitis, angioødem, astma og anafylaktisk chok) skyldes helt eller delvis histamin - hyperæmi, ødem, kløe, sekretion fra slimhinder, bronkokonstriktion [samt evt. kardielle forstyrrelser ved anafylaksi]. Tilsvarende reaktion ses ved lægemiddelinducerede anafylaktoide reaktioner, fx forårsaget af opioider [eller neuromuskulært blokerende stoffer]. Opioiders vasodilaterende effekt, udslet og kløe ved injektionssted og evt. bronkokonstriktion, skyldes til dels histamin frigjort fra mastceller [dette gælder antageligt også granulationsvæv ved intramuskulær indgift af opioider]. [Histamin spiller en mindre fremtrædende rolle ved andre former for allergiske/inflammatoriske lidelser.histamins betydning for hjertets funktion under patofysiologiske forhold er uvis; men H 2 - agonister er under udvikling med henblik på øget kontraktilitet.] 2. Redegør med stofeksempler for anvendelsen af histamin antagonister, herunder virkningsmekanismer, vigtigste bivirkninger og interaktioner. H 1 - og H 2 - antagonisters antihistaminerge effekt beror på kompetitiv hæmning af histamin på receptorniveau. [H 1 -antagonister har bl.a. derfor bedst effekt ved allergiske lidelser når de gives profylaktisk.] H 1 - og H 2 -antagonisters selektivitet for henholdsvis H 1 - og H 2 -receptorer er praktisk talt fuldstændig. Herudover har "de klassiske" H 1 -antagonister en antikolinerg effekt ved blokade af muskarine receptorer, fx mepyramin, difenhydramin og cyklizin, samt en lokalanalgetisk effekt, fx mepyramin og difenhydramin. [Flere nyere H 1 -antagonister, fx terfenadin, har andre antiallergiske effekter, hvis mekanisme ikke er fuldstændigt afklaret.] file://e:\

275 ESSAY Page manan.dk 6 of 15 H 1 -antagonister, fx mepyramin, difenhydramin og terfenadin, anvendes ved allergiske type I- lidelser som rhinitis, urticaria og angioødem samt evt. som sekundær terapi ved anafylaktisk chok. H 1 -receptor forårsagede symptomer som kløe, ødem og sekretion hæmmes; sidstnævnte effekt skyldes måske tillige den antimuskarine effekt af "de klassiske" antihistaminer. Terfenadin nedsætter herudover dannelse/frigivelse af andre proinflammatoriske mediatorer hvilket antageligt bidrager til den terapeutiske effekt. Oftest vil man idag benytte terfenadin [el.lign. nyere antihistamin] da mange bivirkninger undgås, idet terfenadin næppe har antikolinerg effekt og ikke passerer blod-hjernebarrieren. Andre anvendelser af H 1 -antagonister (kun de "klassiske"): Lokalt mod kløe hvor den lokalanalgetiske effekt udnyttes - fx mepyramin og difenhydramin. Må ikke benyttes lokalt ved allergiske hudlidelser da de kan give anledning til kontaktdermatitis.mod transportsyge, kvalme og opkastning, - CNS-effekt, som beror på antihistamin og/eller antimuskarin virkning, fx difenhydramin og cyklizin. [Den sederende effekt kan udnyttes som indsovningshjælp, - CNS-effekt beroende på antimuskarin og/eller antihistamin effekt - fx difenhydramin. Mod parkinsonisme hvor antimuskarin CNS-effekt udnyttes.] Bivirkninger og interaktioner: "De klassiske" H 1 -antagonisters væsentligste bivirkninger er sedation (antageligt antikolinerg og/eller antihistaminerg CNS-effekt) og perifere antikolinerge effekter som mundtørhed, akkomodationsbesvær, vandladningsbesvær og takykardi. Der er betydelig individuel variation i effekterne. Den sedative effekt øges synergistisk med andre CNS-depressiva, fx alkohol, opioider og hypnotika. Visse nyere histamin H 1 antagonister, inklusiv terfenadin, kan ved overdosering give hjertearytmi. [Kardiale arytmier er specielt hyppige ved interaktion mellem terfenadin og visse antibiotika, inkl. erytromycin] H 2 -antagonister, fx cimetidin og ranitidin, anvendes primært ved ulcussygdommen (til opheling og profylakse). Ved H 2 -receptorblokade kan der opnås 90% reduktion af syresekretionen, både histamin-, gastrin- og fødestimuleret, og hermed en effektiv helingsrate - hurtigere ved duodenalulcus end ved ventrikelulcus. De benyttes også til behandling af esofagus-reflukssygdom [og Zollinger-Ellison's syndrom.] Bivirkninger er sjældne; men konfusion er set hos ældre pt. [antageligt p.gr.a. overdosering]. For cimetidin er der efter længere tids behandling rapporteret enkelte tilfælde af gynækomasti og impotens som skyldes en antiandrogen effekt. Interaktioner: Cimetidin (og i mindre grad ranitidin) hæmmer den hepatiske omsætning af en række file://e:\

276 ESSAY Page manan.dk 7 of 15 lægemidler ved en effekt på cytokrom P450-systemet. Det kan medføre øget plasmakoncentration af fenytoin, warfarin og teofyllin med risiko for intoksikation. HOVEDEKSAMEN - VINTER 1997/98 ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 12, 3, 5) Medikamentel behandling af patienter med Parkinsons syge. 1. Redegør for virkningsmekanismer og beskriv bivirkninger for lægemidler som anvendes til behandling af Parkinsons syge. A. Parkinsonsyndromet skyldes en forskydning af balancen i basalganglierne mellem hæmmende dopamin og aktiverende acetylkolin [resulterende i forøget GABAerg output]. Parkinsons syge forårsages af en væsentlig degeneration af dopaminerge neuroner i Substantia nigra. Levodopa (levodopa + dekarboxylasehæmmer) Levodopa er det umiddelbare forstadium til den dopamin som mangler i basalganglierne. Dopamin selv kan ikke passere blod-hjerne barrieren, men levodopa kan passere og kan efter dekarboxylering øge hjernens dopaminniveau. For at forlænge levodopas halveringstid i plasma og mindske ekstracerebrale bivirkninger, gives levodopa sammen med en dekarboxylasehæmmer som ikke kan passere blod-hjernebarrieren. Levodopa modvirker initialt patientens rigiditet og langsomme bevægelser, men mister over en længere årrække ofte sin effekt og giver anledning til udvikling af dyskinesier (ufrivillige bevægelser). Ved længere tids behandling med levodopa kan også optræde "on-off" fænomener [måske pga fluktuationer i plasmakoncentrationen]. Levodopa kan give appetitløshed og kvalme, ortostatisk hypotension, takykardi, hjertearytmi og dyskinesier. Endvidere forekommer psykiske forstyrrelser (eufori, irritabilitet, aggressivitet, depression, konfusion og hallucinationer). B. Amantadin. Amantadin [som er et antiviralt stof,] kan [ved at øge dopaminfrigørelsen] i en kortere periode nedsætte patienternes rigiditet m.m.[ særligt tidligt i sygdomsudviklingen] Amantadin har en række psykiske bivirkninger (konfusion m.m.). file://e:\

277 ESSAY Page manan.dk 8 of 15 C. Bromocriptin. Bromocriptin er et ergotamin derivat med agonistisk virkning på dopamin D2-receptorerne. [Bromocriptin anvendes i lav dosis sammen med lav-dosis levodopa tidligt i behandlingen af Parkinsons syge og som supplement til evt virkningsløs høj-dosis levodopa.] Bromocriptin kan give appetitløshed og kvalme, og i høje doser konfusion, hallucinationer, hypotension, [nasal kongestation, lægkramper]. D. Antimuskarine lægemidler. Antimuskarine lægemidler, som let passerer blod-hjernebarrieren og derfor har relativ svag perifer antikolinerg virkning, kan benyttes til at modvirke GABAerg overstimulation. Biperiden er et eksempel herpå. [Antimuskarine lægemidler kan anvendes hvis levodopa ikke tåles eller er blevet virkningsløst og som supplement til levodopa.] Antimuskarine stoffers bivirkninger skyldes dels virkninger på centralnervesystemet (konfusion, sløvhed, humørforandringer og hallucinationer), men især den perifere antikolinerge effekt. Der ses mundtørhed, akkomodationsbesvær, urinretension og takykardi. E. Selegilin (MAO-B hæmmer) Som en selektiv MAO-B hæmmer bremser selegilin nedbrydningen af dopamin i hjernen og forstærker og forlænger levodopas anti-parkinsonerge effekt. Herved mindskes tendensen til on-off fænomenet. [Desuden er det muligt at selegilin har en antioxidant virkning og forsinker henfaldet af dopaminerge nerveceller. Selegilin kan gives som eneste lægemiddel tidligt i udviklingen af Parkinsons syge]. 2. Beskriv de vigtigste kontraindikationer og interaktioner for ovennævnte lægemidler. Levodopa må ikke gives sammen med uselektive [generelle] MAO-hæmmere [tidligst 2 uger efter ophør med MAO hæmmer], da de giver en adrenergt udløst hypertensiv krise. Behandling med antipsykotika (neuroleptika) ophæver levodopas anti-parkinson virkning. [Store doser B6-vitamin ophæver også levodopas virkning]. [Amantadin er kontraindiceret ved nyreinsufficiens, leverinsufficiens og epilepsi; forsigtighed ved hjerteinsufficines]. file://e:\

278 ESSAY Page manan.dk 9 of 15 Anvendelse af antimuskarine stoffer kræver forsigtighed ved snævervinklet glaukom, prostataforstørrelse og takykardi. 3. Redegør kort for medikamentel induceret parkinsonisme og dens behandling. Antipsykotika (neuroleptika) blokerer dopaminreceptorerne og kan i visse tilfælde udløse et parkinsonsyndrom. Antipsykotika - induceret parkinsonisme (= ekstrapyramidale bivirkninger) kan behandles ved nedsættelse af dosering af antipsykotika eller ved at skifte til højdosis antipsykotika [klorpromazin] og atypiske antipsykotika [clozapin]. Antimuskarine lægemidler [biperiden] kan mindske eller fjerne symptomerne på medikamental induceret parkinsonisme. HOVEDEKSAMEN - VINTER 1997/98 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Nævn de parametre, der har betydning for størrelsen af steady state plasmakoncentrationen C ss (evt. formel). Svar: Totalclearance (Cl total ), biotilgængeligheden (F), doseringsintervallet (τ ), dosis (D), fordelingsrummet (V d ) sammen med halveringstiden (t ½ ) og 1n2. 2. Definer begrebet 0' ordens elimination. file://e:\

279 ESSAY Page 10 manan.dk of 15 Svar: Eliminationskinetik, hvor eliminationshastigheden er uafhængig af plasmakoncentrationen. 3. Beskriv de vigtigste måder hvorpå noradrenalin og adrenalins virkninger elimineres inaktiveres. Svar: Katekolaminerne inaktiveres ved at blive genoptaget med specifikke transportproteiner, ved at aminogruppen fjernes med MAO (monoaminoxidasen) og ved at OH-gruppen i 4 stillingen metyleres med COMT (katekolamin-o-metyltransferase). 4. Angiv de ekstrakardielle symptomer på digoxinforgiftning. Svar: Appetitløshed, kvalme, opkastning og diarre. Endvidere konfusion og synsforstyrrelser [som f.eks. ændret farvesyn]. 5. Angiv fenytoins bivirkninger. Svar: Nystagmus, diplopi (dobbeltsyn), ataksi, og i højere doser sedation. Ved kronisk anvendelse ses perifer neuropati, gingival hyperplasi, hirsutisme, osteomalaci (forstyrret vitamin D- metabolisme), hæmatologiske komplikationer (megaloblastær anæmi). 6. Beskriv anvendelsen af tiopental, samt dets elimination fra centralnervesystemet. Svar: Tiopental gives intravenøst og anvendes til kortvarig anæstesi, ofte som indledning til længerevarende anæstesi. Det elimineres fra CNS ved omfordeling i kroppen. 7. Angiv diazepams farmakologiske virkninger. Svar: Anxiolytisk, antikonvulsiv, hypnotisk og muskelrelaxerende. 8. En 30-årig mand, der er i medikamentel behandling med et psykofarmakon, klager over at han ryster på hænderne, tager på i vægt, har et "fladt" følelsesliv, har nedsat libido, er konstant tørstig og har hyppig vandladning. Med hvilket lægemiddel behandles patienten hvis alle klagerne kan tilskrives behandlingen? Svar: Lithium. 9. En narkoman henvender sig i skadestuen. Hun er angst og oprevet, har kulderystelser, muskelsmerter, kvalme og diaré og store pupiller. Hvad skyldes disse symptomer, og hvordan kan hun behandles? file://e:\

280 ESSAY Page 11 manan.dk of 15 Svar: Hun har opioidabstinenser og kan behandles med metadon [ved alvorlige abstinenssymptomer endvidere benzodiazepiner, clonidin] 10. Beskriv anvendelsen af leukovorin. Svar: Leukovorin [er et tetrahydrofolsyre-derivat og] anvendes som antidot ved metotrexatoverdosering og som "redning" ved høj-dosis metotrexatbehandling. HOVEDEKSAMEN - VINTER 1997/98 Alternativopgaver. Korrekt besvarelse +1 point, manglende besvarelse 0 point, ukorrekt besvarelse -1 point, pr. opgave. 1.et lægemiddels potens udtrykkes ved den dosis der skal anvendes for at fremkalde det maksimale respons F 2.tilsættes en kompetitiv antagonist til et agonist receptor system, højreforskydes log dosisresponskurven R 3.biotilgængeligheden udtrykker hvor stor en del af en administreret lægemiddeldosis der når det systemiske kredsløb R 4.den glomerulære filtrationshastighed af et lægemiddel er uafhængig af plasmaproteinbindingsgraden F 5.lægemidlers passage over biologiske membraner foregår overvejende som en aktiv proces F 6.at klorokin har et tilsyneladende fordelingsrum på liter pr. 70 kg legemsvægt betyder at der må være områder i legemet hvor koncentrationen er lavere end i plasma F 7.lipofile lægemidler udskilles hurtigere med urinen end hydrofile F 8.i behandlingen af glaukom virker pilokarpin antagonistisk til timolol F 9. ved forgiftning med nikotin kan der optræde depolariserende blokade af ganglionære og neuromuskulære synapser R 10. infusion af dopamin øger nyrernes gennemblødning R 11. i behandlingen af astma opnås samme virkning med terbutalin som med salbutamol R file://e:\

281 ESSAY Page 12 manan.dk of drypning med timolol i øjet nedsætter produktionen af kammervand R 13. adrenalin kan reducere det intraokulære tryk ved glaukom R 14. timolol har lokalanalgetisk virkning F 15. dopamin benyttes ved kardiogent chok R 16. ortostatisk hypotension er en hyppig bivirkning ved behandling med prazosin R 17. propranolol anvendes til behandling af somatiske angstsymptomer R 18. metyldopas antihypertensive effekt skyldes blokering af α 2 -adrenoceptorer i CNS F 19. natriumnitroprussid virker dilaterende både på vener og arterioler R 20. den første dosis af en ACE-hæmmer kan give udtalt blodtryksstigning F 21. ved langtidsbehandling nedsætter tiaziddiuretika den perifere modstand hos patienter med hypertension R 22. paræstesier og kvalme er bivirkninger ved antiarytmisk behandling med lidokain R 23. ACE-hæmmere øger diuretikainduceret kaliumtab F 24. behandling med captopril medfører takykardi F 25. captopril er kontraindiceret ved nyrearteriestenose R 26. den synergistiske natriuretiske effekt af tiazider og loop-diuretika kan forklares ved at disse diuretika virker på to forskellige NaCl-cotransportører i tubuli R 27. de mest effektive diuretika er dem der hæmmer Na-reabsorptionen i de proksimale tubuli F 28. ved et diuretikums maksimalvirkning forstås den maksimale urinproduktion som kan observeres vedvarende under kronisk administration F 29. spironolakton er førstevalgspræparat ved behandling af ascites ved levercirrhose R 30. tiaziddiuretika er kontraindicerede ved diabetes insipidus F 31. behandling med terbutalin kan medføre skeletmuskeltremor R 32. teofyllin er førstevalgspræparat ved anfald af astma bronchiale F 33. beklometason virker afslappende på bronkiernes glatte muskulatur F 34. ved behandling af astma ses oftere alvorligere bivirkninger når der anvendes beklometason, end når der anvendes prednisolon F 35. ulcus ventriculi kan hos nogle patienter behandles med antibiotika R file://e:\

282 ESSAY Page 13 manan.dk of omeprazol hæmmer Na + /K + -ATPasen i ventriklens parietalceller F 37. omeprazol har større maksimalvirkning end cimetidin med hensyn til hæmning af ventriklens saltsyresekretion R 38. sukralfat skal gives sammen med antacida for at opnå maximal virkning F 39. aluminiumhydroxid nedsætter absorptionen af tetracyklin R 40. bisakodyl er et blødgørende afføringsmiddel F 41. føtalt alkoholsyndrom er bl.a. karakteriseret ved organskader R 42. alkohols eliminationshastighed kan øges ved mikrosomal enzyminduktion R 43.der er proportionalitet mellem gasanæstetikas potens og lipidopløselighed R 44. respirationscentret i medulla er relativt ufølsomt overfor gasanæstetikas virkning R 45. under langvarig isofluran-anæstesi vedligeholdes en ønsket anæstesidybde ved at holde koncentrationen i indåndingsluften konstant F 46. halotan-anæstesi kan medføre fatal levernekrose R 47. lokalanalgetikas funktionelle bindingssted findes på udsiden af nervecellemembranen F 48. lidokain øger perifere nervers hvilepotentiale F 49. ved ph 7,3 er lidokain overvejende uladet F 50. lidokain nedbrydes af plasmakolinesterase F 51. lidokain passerer blod-hjerne barrieren R 52. lokalanalgetika af amidtypen giver sjældent allergiske reaktioner R 53. atracurs muskelrelakserende virkning skyldes kompetitiv antagonisme R 54. depolariserende neuromuskulært blokerende stoffer kan forårsage muskelsmerter R 55. suxameton (succinylcholine) nedbrydes af acetylkolinesterase F 56. aminoglykosid-antibiotika kan forlænge atracurs virkningstid R 57. klorpromazin virker antiemetisk R 58. imipramin overdosering medfører svært behandlelige hjertearytmier R 59. amitriptylin har antimuskarine bivirkninger R 60. fluoxetin virker antidepressivt R 61. hjertearytmi er en farlig bivirkning ved behandling med fluoxetin F file://e:\

283 ESSAY Page 14 manan.dk of baklofen er et antidepressivum F 63. tricykliske antidepressiva virker analgetisk ved visse kroniske smertetilstande R 64. behandling med fluoxetin medfører gastrointestinale bivirkninger R 65. tricykliske antidepressivas total-clearance øges betydeligt ved forceret diurese F 66. i modsætning til diazepam medfører behandling med nitrazepam ikke fysisk afhængighed F 67. benzodiazepiner øger influxen af klorid over cellemembranen R 68. clozapin anvendes som antipsykotikum hos patienter med øget risiko for agranulocytose F 69. noskapin er respirationsdeprimerende F 70. acetylsalicylsyre passerer ikke blod-hjerne barrieren F 71. indgift af paracetamol hos børn med viral infektion medfører risiko for udvikling af Reye's syndrom F 72. for at opnå en antitrombotisk effekt med acetylsalicylsyre må der anvendes doser, som er væsentligt højere end analgetisk dosering F 73. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt skyldes en direkte stimulation af svedkirtlerne F 74. paracetamol elimineres ved metabolisering i leveren R 75. morfins respirationsdeprimerende effekt skyldes nedsat kemoreceptorfølsomhed for pco 2 i carotis F 76. metadon behandling giver ikke anledning til toleranceudvikling F 77. morfin er kontraindiceret hos patienter med kranietraume hvor der er mistanke om forhøjet intrakranielt tryk R 78. dextropropoxyfen er et svagtvirkende analgetikum R 79. vævsplasminogenaktivatorer er kontraindicerede ved blødende ulcus ventriculi R 80. efter langtidsbehandling med karbamazepin og warfarin er der risiko for øget blødningstendens ved seponering af karbamazepin R 81. peroral antikonception med kombinationspræparater nedsætter risikoen for cancer uteri R 82. hormonal kontraception er kontraindiceret hos kvinder der tidligere har haft cancer mammae R 83. postmenopausal substitutionsbehandling med østrogen reducerer risikoen for myokardieinfarkt R 84. høje doser etinyløstradiol er effektivt som postkoital kontraception R file://e:\

284 ESSAY Page 15 manan.dk of hypoglykæmi er en bivirkning ved behandling med metformin F 86. kortikosteroider kan absorberes gennem intakt hud R 87. kronisk binyrebarkinsufficiens behandles med hydrocortison i kombination med et mineralokortikoid R 88. prednisolon øger antallet af cirkulerende eosinofile granolycytter F 89. kloramfenikol skal altid anvendes i bakteriocide doser F 90. tetracyklin elimineres kun renalt F 91. tobramycin er i modsætning til andre aminoglykosider ikke nefrotoksisk F 92. cefalotin administreres kun intravenøst R 93. metronidazol er effektivt ved infektion med anaerobe bakterier R 94. primakin anvendes til radikal behandling af malaria R 95. klorokin opkoncentreres i erythrocytter R 96. metotrexats terapeutiske effekt beror på hæmning af dihydrofolsyrereduktasen R 97. fluoruracil hæmmer purinsyntesen F 98. rifampicin øger fertiliteten hos kvinder i behandling med østrogenholdige antikonceptiva R 99. kumariner har høj akut toksicitet F 100. ilt er en antagonist til karbonmonoxid (CO) R file://e:\

285 Kønshormoner Page manan.dk 1 of 11 SYGEEKSAMEN - SOMMER 1998 MØNSTERBESVARELSE I mønsterbesvarelsen anvendes firkantede parenteser for at angive ikke krævede oplysninger, mens runde parenteser har normal betydning ESSAY I (40 point) (vejledende pointfordeling 12, 4, 10, 6, 4, 4) Medikamentel behandling af kronisk (kongestiv) hjerteinsufficiens 1. Redegør for behandling af kronisk hjerteinsufficiens med diuretika og vasodilaterende midler. Diuretika anvendes tidligt i behandlingen, ofte sammen med ACE-hæmmere eller losartan. Diuretika har en hurtig indsættende symptomatisk virkning, som skyldes reduktion af lungestase og perifere ødemer. Den aftagende lungestase medfører et mindre iltforbrug forbundet med lungearbejdet og en bedre iltning af arterieblodet, hvorved ventrikelfunktionen forbedres. Blodvolumen og preload reduceres. Dette kan udløse et fald i slagvolumen [men minutvolumenet opretholdes i reglen pga. nedsat afterload.] Tiaziderne anvendes ofte initialt ved lette tilfælde, men ved sværere tilfælde kræves loopdiuretika, evt. kombination af de to typer. Kaliumtab skal altid forebygges, enten ved kaliumtilskud eller ved addition af et kaliumbesparende diuretikum. Ved akut lungeødem gives loop-diuretika i.v. Venstre ventrikels fyldningstryk reduceres intitialt pga.nedsat centralt venetryk, senere bidrager den diuretiske effekt til trykreduktionen. [ Nitritpræparaterne kan anvendes i stedet for eller sammen med loop diuretika, hvilket giver mindre sympatikusaktivering.] De mest anvendte vasodilatatorer til behandling af hjerteinsufficiens omfatter nitrater, adrenerge α 1 antagonister, ACE-hæmmere og losartan. Disse reducerer både preload og afterload, nitraterne dog overvejende preload. Hjertet aflastes ved trykreduktionen og pumpefunktionen forbedres. Nitraternes virkningsmekanisme er frigørelse af NO [EDRF] som [via cgmp] dilaterer karrene. α 1 -blokkerne (feks.prazosin) dilaterer vener og arterioler ved at blokere α 1 receptorerne. ACE-hæmmerne blokerer dannelsen af angiotensin II og hæmmer nedbrydningen af bradykinin. Dermed modvirker de øget sympatikustonus og aldosteronsekretion. Losartan modvirker ligeledes angiotensin II, idet angiotensinreceptoren blokeres. Bradykinins nedbrydning hæmmes ikke [Behandling med ACE-hæmmere reducerer mortaliteten hos patienter i gruppe II, III og IV, og modvirker kardiovaskulær hypertrofi.] 2. Beskriv digoxins farmakokinetik. Absorptionen: Ca. 75% absorberes fra mave-tarmkanalen med en betydelig interindividuel variation. [Bioavailability afhænger af præparatformen og feks. behandling med antibiotika]. Eliminationen: Ca. 60% af digoxin udskilles uomdannet renalt ved normal nyrefunktion. file://e:\

286 Kønshormoner Page manan.dk 2 of 11 En mindre del, <20%, metaboliseres [ca. 10% elimineres med fæces. En besvarelse uden tal med angivelse af blandet renal og metabolisk elimination accepteres]. T ½ er ca. 40 timer ved normal nyrefunktion. T ½ er øget ved reduceret nyrefunktion. Fordeling: Digoxin har et stort fordelingsvolumen [Vd ca. 6 liter/kg] med høje koncentrationer i hjerte, lever og nyrer [ca. 70% af dosis findes i muskelvæv]. 3. Redegør for digoxins terapeutiske virkning ved kronisk hjerteinsufficiens. Digoxin hæmmer myokardiecellernes Na,K-ATPase, førende til en stigning af de intracellulære koncentrationer af natrium og kalcium [under systolen]. Den forøgede kontraktilitet (positiv inotrop effekt) fører til et større slagvolumen og bedre tømning af ventriklerne. Hjertets minutvolumen øges, hvilket bevirker bortfald af de neuroendokrine kompensationer (sympatikusaktivering, øget renin-angiotensin): Pulsen falder, såvel preload som afterload reduceres, nyregennemblødning og diurese øges og ødemer og lungestase aftager. [Digoxin har desuden en centralt udløst vagusstimulerende virkning, som medvirker til at reducere hjertefrekvensen.] 4. Redegør for principperne ved digitalisering. Digitalisering kan enten foretages med en mætningsdosis eller med vedligeholdelsesdosis. Mætningsdosis kan enten gives peroralt eller intravenøst, som regel med ½ af den beregnede mætningsdosis efterfugt af 1 / 4 + evt. 1 / 4 af dosis. Dette gøres for hurtigt at opnå det terapeutiske plasmaniveau. Derefter fortsættes med vedligeholdelsesdosering. Ved beregning af mætningsdosis tages hensyn til patientens alder og legemsvægt. Ved digitalisering med vedligeholdelsesdosis tages hensyn til patientens nyrefunktion, alder og legemsvægt. Den kliniske virkning indtræder efter 3 til 4 halveringstider. 5. Angiv tilstande, som øger eller nedsætter hjertets følsomhed for digoxin. Øget følsomhed: Hypokaliæmi (f eks. under diuretikumbehandling) Hypotyreoidisme Hyperkalcæmi Hypomagnesiæmi [Udtalt hjerteinsufficiens] Nedsat følsomhed: Tyreotoksikose 6. Angiv symptomerne ved overdosering med digoxin. A) Kardiale bivirkninger: Alle former for arytmier ses. Hyppigst er ventrikulære ekstrasystoler [feks. koblede], ventrikulær takykardi og ventrikelflimren. Også totalt AV-blok ses [især hos yngre]. file://e:\

287 Kønshormoner Page manan.dk 3 of 11 B) Extrakardiale bivirkninger: Gastro-intestinale gener i form af kvalme, opkastninger og diaré. Der beskrives synsforstyrrelser [i form af flimren for øjnene, samt gult/grønt syn]. Konfusion, [kramper og psykose]. Sjældent gynækomasti. SYGEEKSAMEN SOMMER 1998 Kønshormoner Svar: Essay II (20 point) (Vejledende pointfordeling 5, 5, 6, 4) 1. Angiv sammensætningen af de forskellige typer af perorale antikonceptiva og redegør for deres virkningsmekanismer. Typer: (Type 1 og 2 kan behandles som én gruppe). 1. Kombinations-præparater med konstant indhold af østrogen og gestagen i hele cyklus. 1. Sekvenspræparater = flerfasepræparater med varierende indhold af østrogen og gestagen. 1. Minipillen = Lav dosis gestagen Ovulationshæmning (feedback-blokade af FSH-LH frigørelsen) Ændring af cervixsekretet Kombinationspræparater Sekvens- præparater / Minipillen permeabilitet for spermatozoer Ændring af endometrieslimhinden den befrugtede oocyt implanteres ikke + + +/0 Motilitet i salpinges file://e:\

288 Kønshormoner Page manan.dk 4 of Angiv konsekvensen af antikonceptiv kombinationsbehandling (østrogen + gestagen) af præmenopausale kvinder på risikoen for udvikling af flg. sygdomme/symptomer: Sygdom/symptom Knogletab Virkning af kombinationsbehandling af præmenopausale kvinder på risiko for sygdom Overvægt Akut myokardieinfarkt Venøse tromboser Brystcancer Ovariecancer Endometriecancer Emotionelle forstyrrelser Svar: Sygdom/symptom Knogletab Virkning af kombinationsbehandling af præmenopausale kvinder på risiko for sygdom Ingen virkning Overvægt Vægtøgning ses hyppigt file://e:\

289 Kønshormoner Page manan.dk 5 of 11 Akut myokardieinfarkt Venøse tromboser Stærkt øget risiko hos årige storrygere. Let øget risiko hos pt. med andre prædispositioner (diabetes mellitus, hypertension, hyperlipidæmi). Uændret risiko hos raske Risiko er øget ca. 3 gange hos pt. uden andre prædisponerende faktorer Brystcancer Uændret risiko Ovariecancer Nedsat risiko Endometriecancer Nedsat risiko Emotionelle forstyrrelser 6% udvikler depression som er reversibel efter seponering. Svækker emotionelle symptomer ved præmenstruelt syndrom (PMS). 3. Angiv to præparater med ovulationsstimulerende virkning og redegør for virkningsmekanismerne. Svar: a. Clomifen: Nonsteroid partiel østrogenreceptor agonist som formodes at stimulere ovulationen ved at blokkere hypothalamiske østrogenreceptorer og dermed ophæve feedbackhæmningen af gonadotropiner. b. Gonadotropiner: Human menopausal gonadotropin (hmg) anvendes sammen med human koriongonadotropin (hcg) m.h.p. ovariestimulation forud for in vitro fertilisation. hmg består af lige dele FSH og LH. c. Bromocriptin: Prolaktin hæmmer frigørelsen af gonadotropiner og hyperprolaktinæmi kan derfor medføre amenorré. Denne tilstand behandles med dopamin agonisten bromocriptin. d. Gonadotropin-releasing hormon (GnRH): Pulsterapi med GnRH stimulerer frigørelsen af FSH og LH, hvilket medfører ovariestimulation. Denne behandling kan anvendes hos patienter med hypothalamisk amenorré. 4. Beskriv virkningsmekanisme for, samt anvendelse af mifepriston (RU 486). Svar: Mifepriston er en progesteron (gestagen) receptor antagonist, der ved at blokere progesteron receptorer i hypothalamus kan fremkalde abort. Mifepriston kan ved at ophæve progesterons feed-back stimulation fremkalde abort, idet FSH og LH er nødvendige for at fastholde en graviditet.[progesteron fra corpus luteum samt endometriet i den gravide uterus stimulerer celler i hypothalamus til at secernere GnRH gonadotropin releasing hormon som stimulerer frigørelsen af gonadotropinerne FSH og LH. Herved fastholdes endometriet samt et eventuelt foster. Mifepriston 600 mg givet sammen med prostaglandin agonisten misoprostol fremkalder abort hos 95% af de file://e:\

290 Kønshormoner Page manan.dk 6 of 11 behandlede kvinder op til 7 uger efter befrugtning]. SYGEEKSAMEN SOMMER 1998 Essay III (20 point) (Vejledende pointfordeling 9,7,4) Antikoagulantia, fibrinolytika og antitrombotiske stoffer 1 Redegør med lægemiddeleksempler for antikoagulantia, fibrinolytika og antitrombotiske stoffers virkningsmekanismer, samt redegør for administrationsmåder. Antikoagulantia Heparin bindes til antitrombin III, en proteasehæmmer som afbalancerer aktiveringen af trombin og andre koagulationsfaktorer. Herved fremmes inaktiveringen af koagulationsfaktorer, dvs. gendannelse/nydannelse af tromber hæmmes. Heparin administreres i.v. eller s.c., men ikke i.m.(hæmatom); det absorberes ikke efter oral indgift. Øjeblikkelig virkning efter i.v. indgift. Warfarin og andre vitamin K antagonister hæmmer den vitamin K afhængige syntese af koagulationsfaktorer i leveren. Administreres oralt [eller i. v.]. Virkningen indtræder langsomt, da dannede koagulationsfaktorer først skal elimineres. [Begyndende virkning efter 8-12 timer, fuld effekt efter ca. 3 døgn.] Fibrinolytika Streptokinase og vævsplasminogenaktivator aktiverer omdannelsen af plasminogen til plasmin [og plasmin nedbryder fibrinnetværket hvorved tromben opløses. Fibrinolytika injiceres i.v.] Antitrombotiske stoffer Acetylsalicylsyre hæmmer både i høj og i lav dosering irreversibelt cyclooxygenasen og hermed tromboxan A 2 dannelsen som er medansvarlig for pladeaggregationen. Herved hæmmes gendannelse/nydannelse af tromber. Administreres oralt. 2 Redegør for behandling af overdosering med antikoagulantia og fibrinolytika, og redegør for virkningsmekanismerne for behandlingen af overdoseringen. Antikoagulantia Ved heparin overdosering standses blødning med protamin sulfat. Gives i.v. og virker ved at kompleksbinde heparin. Ved warfarin overdosering gives vitamin K (fytomenadion) i.v. hvorved syntesen af koagulationsfaktorer genetableres. Sufficient plasmaniveau opnås dog langsomt, derfor tilføres koagulationsfaktorer omgående ved infusion af frisk plasma eller faktorpræparater. Fibrinolytika file://e:\

291 Kønshormoner Page manan.dk 7 of 11 Tranexamsyre gives i.v., virker hurtigt ved kompetitiv hæmning af plasminogenaktiveringen hvorved fibrindannelsen fremmes, resulterende i standsning af blødningen. 3 En velkontrolleret patient har gennem en længere periode været i behandling med warfarin i fast dosering. Skal warfarin doseringen øges, nedsættes eller ikke ændres hvis patienten behandles med et af følgende lægemidler: Disulfiram, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, salicylater, cimetidin, rifampicin eller sulfametizol. Doseringen øges ved behandling med fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, rifampicin. Den nedsættes ved cimetidin, disulfiram, sulfametizol samt salicylater. SYGEEKSAMEN SOMMER 1998 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1 Beskriv autoreceptorers funktion. Svar: Autoreceptorer sidder præsynaptisk og registrerer neurotransmitter koncentrationen i den synaptiske kløft. De udøver en feed-back påvirkning, oftest en hæmning, af transmitterfrigørelsen. 2. Redegør for mekanismerne for den terapeutiske effekt af calcium antagonister ved anstrengelsesudløst angina pectoris. Svar: Calcium antagonister blokerer calciumkanaler i cellemembranen og dermed influks af Ca 2+ i hjerte og kar. Herved nedsættes hjertets kontraktilitet og frekvens samt den perifere karmodstand. Disse virkninger reducerer hjertets arbejde og iltbehov. 3. Angiv to farmakologiske behandlingsprincipper, hvorved diuresen kan reduceres ved lithium-induceret polyuri. Svar: (1) Tiaziddiuretika - virker "antidiuretisk" ved at reducere udstrømningen af tubulusvæske fra de proksimale tubuli; (2) Amilorid - hæmmer influx af lithium i tubuluscellerne via den amiloridfølsomme Nakanal. 4. Redegør for omeprazols virkning. Svar: Omeprazol hæmmer protonpumpen, H + /K + ATPasen, i ventriklens parietalceller. Omeprazols hæmning af syreproduktionen er irreversibel og kan blive 100%. Omeprazol skal aktiveres af syre for at kunne virke. 5. Redegør for anvendelsen af glukokortikoider ved asthma bronchiale. Svar: Deres antiinflammatoriske effekt udnyttes dels ved fortsat behandling file://e:\

292 Kønshormoner Page manan.dk 8 of 11 (profylakse) dels ved svære akutte anfald (status asthmaticus). Ved profylakse foretrækkes lokaltvirkende glukokortikoider (beklometason), som dog i sværere tilfælde må suppleres med systemiske (prednisolon, p.o.). Ved status astmatikus anvendes hydrocortison i.v. 6. Hvilke faktorer påvirker gasanæstetikas optagelse fra alveoleluft til blodet gennem den alveolære membran ved anæstesiindledning. Svar: Fordelingskoefficienten blod/luft. Blodflow gennem lungerne. Forholdet mellem perfusion og ventilation, tensionsforskel alveoleluft/venøst blod. [Diffusion over membranen, shunts]. 7. Beskriv zolpidems anvendelse og virkningsmekanisme. Svar: Zolpidem er et hurtigtvirkende hypnotikum med en kort halveringstid [1,5-3,5 time]. Det er selektivt for en benzodiazepin receptor [subtype BZ 1 ] og har samme virkningsmekanisme som benzodiazepinerne, [Zolpidem øger affiniteten af den kloridkanal koblede GABA receptor for GABA, hvilket stabiliserer neuronernes membranpotentiale. Zolpidem er pga. sin selektivitet næsten fri for muskelrelaxerende og antikonvulsive virkninger]. 8. Angiv 4 symptomer ved den akutte forgiftning med tricykliske antidepressiva. Svar: Overledningsforstyrrelser, antikolinerge symptomer, coma, chok, metabolisk acidose, respiratorisk depression, agitation, delirium, kramper, hypertermi, tarm- og blæreparese. 9. Angiv 3 typer lægemidler som anvendes ved arthritis urica og disses formodede virkningsmekanismer. Svar: Indometacin [NSAID], allopurinol, probenecid [og kolkicin]. Indometacin har anti-inflammatorisk og anti-nociceptiv effekt via hæmning af cyclooxygenase. Desuden hæmmes fagocytose af uratkrystaller. Probenecid har urikosurisk effekt via en hæmning af den renale reabsorption af urinsyre [i proximale tubuli]. Allopurinol reducerer syntesen af urinsyre via hæmning af xanthinoxidase. [Kolkicin har anti-inflammatorisk effekt via binding til tubulin, hvorved mikrotubuli-polymerisering hæmmes. Dette fører til hæmmet leukocytmigration og fagocytose. Kolkicin hæmmer også leukotrien B 4 dannelse og dermed også leukocytfunktioner]. 10. Angiv kort den symptomatiske behandling af en acetylsalicylsyreforgiftning. Svar: Infusion af hydrogencarbonat, aspiration, forceret diurese, afkøling hvis nødvendig, kontrol af elektrolytter og ph. [Medicinsk kul og evt. dialyse] file://e:\

293 Kønshormoner Page manan.dk 9 of 11 SYGEEKSAMEN SOMMER 1998 Alternativopgaver. Korrekt besvarelse +1 point, manglende besvarelse 0 point, ukorrekt besvarelse 1 point, pr. opgave. Diagrammet viser plasmakoncentrationen af lægemidlet A som funktion af tiden ved fortsat dosering dels givet alene, dels givet i kombination med fast dosering af lægemidlet B. B har følgende virkning på A's kinetik: 1. B nedsætter A's absorptionsfraktion R 2. B nedsætter A's absorptionshastighed F 3. ved steady state er middelplasmakoncentrationen ligefrem proportional med fordelingsrummets størrelse F 4. potens er en styrkeangivelse til sammenligning af homologe lægemidler R 5. terapeutisk index kan i klinisk sammenhæng angives som TD 50 /ED 50 R 6. biperiden virker agonistisk på muskarine acetylkolin receptorer F 7. myastenia gravis behandles med organofosfater F 8. atropin er kontraindiceret ved snævervinklet glaukom R 9. kolinerge agonister er kontraindiceret ved behandling af blæreatoni hos patienter med astma R 10. pilokarpin giver obstipation F 11. organofosfater passerer ikke blod hjernebarrieren F 12. isoprenalin er vasokonstriktorisk F 13. xylometazolin afhjælper rhinitis R 14. dopamin er kontraindiceret ved kardiogent shock ledsaget af nedsat nyrefunktion F 15. pindolol er en partiel β -adrenerg receptoragonist R 16. prazosin er en non-selektiv α -adrenerg receptorantagonist F 17. losartan er en nonpeptid angiotensin receptorantagonist R 18. nitroglycerins terapeutiske anvendelse ved angina pectoris begrænses af, at det skal administreres intravenøst F 19. ortostatisk hypotension forekommer ikke ved behandling med isosorbiddinitrat F 20. profylaktisk behandling med β -adrenerge receptor antagonister nedsætter mortaliteten hos patienter der har overlevet et myokardieinfarkt R 21. metyldopas antihypertensive effekt skyldes stimulation af α 2 -adrenerge receptorer i CNS R file://e:\

294 Kønshormoner Page 10 manan.dk of non-selektive beta-blokkere er kontraindicerede ved anstrengelsesudløst angina pectoris F 23. nitroglycerin har en høj first pass metabolisering R 24. arteriolerne er mere følsomme for nitroglycerins virkning end venerne F 25. de mest effektive diuretika er dem der hæmmer Na + -reabsorptionen i de proksimale tubuli F 26. ved et diuretikums maksimalvirkning forstås dets maksimale øgning af urinproduktionen F 27. den synergistiske natriuretiske effekt af tiazider kombineret med loop-diuretika kan forklares ved, at disse diuretika virker på 2 forskellige NaCl-cotransportører i tubuli R 28. spironolakton er førstevalgspræparat ved behandling af ascites ved levercirrhose R 29. metabolisk acidose er en bivirkning ved behandling med tiaziddiuretika F 30. loop diuretika kan provokere anfald af arthritis urica R 31. behandling med ranitidin medfører hyppigere gynækomasti end behandling med cimetidin F 32. terfenadin er en histaminerg H 2 -receptor antagonist F 33. terfenadin virker mere sløvende end difenhydramin F 34. terfenadin er mere effektiv mod køresyge end difenhydramin F 35. cimetidin kan medføre konfusion hos ældre patienter R 36. teofyllin gives som inhalation ved astmaanfald F 37. salmeterol har længere virkningsvarighed end terbutalin R 38. ipratropium er en muskarin receptor agonist F 39. salmeterol administreres som inhalation mod astma R 40. sumatriptan er anfaldskuperende ved migræne R 41. ondansetron giver kvalme F 42. sumatriptan er en serotonin receptor antagonist F 43 cimetidin hæmmer leverens P450-system R 44. behandling med antacida reducerer pepsinaktiviteten R 45. magnesiumholdige antacida medfører obstipation F 46. bisakodyl er et blødgørende afføringsmiddel F 47. biosyntesen af det lægemiddelmetaboliserende enzym cytochrom P-450 stimuleres af alkohol R 48. biperiden bruges til behandling af medikamentelt induceret parkinsonisme R 49. biperiden er kontraindiceret ved prostata hypertrofi R 50. levodopas psykotiske bivirkninger kan forhindres ved samtidig indgift af en decarboxylasehæmmer F 51. hepatotoxicitet er en bivirkning ved behandling med valproat R 52. selegilin forstærker virkningen af levodopa ved behandling af Parkinsons sygdom R 53. N 2 O har en høj blod/luft fordelingskoefficient F 54. tiopentals korte virkningsvarighed skyldes metabolisering F 55. halotananæstesi kan fremkalde hepatitis postoperativt R 56. isofluran øger effekten af vecuron R 57. MAC værdien for isofluran er højere end 100% F 58. ved ph 7,3 er lidokain overvejende uladet F 59. lidokain nedbrydes af plasmakolinesterase F 60. adrenalintilsætning giver kun en lille øgning af bupivakains virkningsvarighed R 61. timolol har lokalanalgetisk effekt F 62. suxameton kan medføre muskelsmerter R 63. suxameton medfører risiko for hyperkaliæmi hos patienter med svære forbrændinger R 64. atracurs virkningsvarighed nedsættes af neomycin og andre aminoglykosider F 65. benzodiazepiner kan fremkalde kramper F 66. naloxon anvendes som antidot ved triazolamforgiftning F 67. kronisk anvendelse af triazolam fører i modsætning til diazepam ikke til udvikling af fysisk afhængighed F 68. ortostatisk hypotension eren bivirkning ved behandling med selektive serotonin transporthæmmere (SSRI) F 69. behandling med NSAID hæmmer lithiums renale udskillelse R 70. clozapin har flere ekstrapyramidale bivirkninger end haloperidol F file://e:\

295 Kønshormoner Page 11 manan.dk of dopaminantagonister virker antiemetisk R 72. perfenazin er et antidepressivum F 73. klorpromazin har færre ekstrapyramidale bivirkninger end haloperidol R 74. indgift af paracetamol hos børn med viral infektion er kontraindiceret pga. øget risiko for udvikling af Reye's syndrom F 75. acetylsalicylsyre hæmmer dannelsen af leukotriener F 76. paracetamol har antiinflammatorisk virkning F 77. paracetamol virker febernedsættende R 78. morfin er en non-kompetitiv agonist til opioid receptorer F 79. morfin er kontraindiceret hos patienter, hvor der er mistanke om forhøjet intrakranielt tryk R 80. morfin er kontraindiceret ved akut lungeødem F 81. dextropropoxyfen er et svagtvirkende analgetikum R 82. en overdosering med morfin vil give dilaterede pupiller F 83. morfin stimulerer kemoreceptor-triggerzonen i hjernestammen R 84. kodein er indiceret ved tør hoste R 85. guldsalte anvendes for at modvirke sygdomsprogression ved reumatoid artrit R 86. der er større risiko for ødemer ved behandling med dexametason end med prednisolon F 87. beklometasonbehandling er kontraindiceret hos astmatikere med ulcus ventriculi F 88. glukokortikoider modvirker fraspaltningen af arakidonsyre fra membranfosfolipider R 89. ved Mb. Addison er det nødvendigt at behandle med både glukokortikoid og mineralokortikoid R 90. cefalosporiners virkning er bakteriostatisk F 91. der er forøget risiko for udvikling af høreskader ved samtidig behandling med furosemid og netilmicin R 92. metronidazol er effektivt ved infektion med anaerobe bakterier R 93. kloramfenikol skal altid anvendes i bakteriocide doser F 94. klorokin opkoncentreres i erythrocytter R 95. terfenadin er kontraindiceret hos patienter i behandling med erytromycin R 96. meflochin anvendes til malaria behandling R 97. samtidig administration af leukovorin og metotrexat virker synergistisk F 98. fluouracil påvirker funktionen af både DNA og RNA R 99. symptomerne på insulin-induceret hypoglykæmi maskeres under behandling med β -blokkere R 100.første symptom ved en akut jernforgiftning kan være kvalme evt. blodige opkastninger R file://e:\

296 DIURETIKA Page manan.dk 1 of 13 HOVEDEKSAMEN - SOMMER 1998 MØNSTERBESVARELSE I mønsterbesvarelsen anvendes firkantede parenteser for at angive ikke krævede oplysninger, mens runde parenteser har normal betydning. Diuretika ESSAY I (40 points) (vejledende pointfordeling: 4, 15, 8, 8, 5) 1 Angiv med stofeksempler en inddeling af de klinisk anvendte diuretika Tiazider o.lign.: Klortiazid, [klortalidon] Loop diuretika: Furosemid, [bumetanid] K-besparende: Spironolakton, amilorid Kulsyreanhydrasehæmmere: [Acetazolamid] [Osmotiske diuretika: Mannitol] 2 Redegør for ovennævnte diuretikas renale virkninger: Alle de anførte grupper (undt. osmotiske diuretika) hæmmer Na +, anion-transporten over tubuluscellernes luminale membran, og den natriuretiske virkning fører sekundært til udskillelse af vand på grund af de osmotiske kræfter. Tiazider. Tiaziderne hæmmer Na +,Cl - - cotransporten i de distale konvolute tubuli, og øger derved udskillelsen af Na +, Cl - og vand. Ved maksimal virkning øges den fraktionelle natriumudskillelse (FENa) til 8-10% (normalt ~1%). På grund af øget tilbud af Na + til samlerørene øges sekretionen af K + og H +, hvilket medfører hypokalæmisk alkalose. Endvidere bidrager øget aldosteronsekretion (aktivering af RAA-systemet som følge af volumentabet) til tabet af K + og H +. Tiaziderne hæmmer udskillelsen af Ca 2+ men øger udskillelsen af Mg 2+. Pga. angrebspunktet i det kortikale fortyndingssegment nedsættes nyrernes fortyndingsevne. Tiaziderne har hos pt. med diabetes insipidus en paradoksal antidiuretisk effekt, som antageligt beror på en nedsættelse af flowhastigheden til den distale del af nefronet (via kompensatorisk øget reabsorption af salt og vand i de proksimale tubuli). Den samme mekanisme bevirker, at lithiumclearance nedsættes. Loop-diuretika. Loop-diuretika hæmmer Na +, K +, 2Cl - - cotransporten i Henles slynges tykke opadstigende ben, både i det medullære og kortikale segment. Derfor nedsætter disse file://e:\

297 DIURETIKA Page manan.dk 2 of 13 diuretika både nyrernes koncentrerings- og fortyndingsevne, og udskillelsen af Na +, Cl -, K + og H + -ioner øges, hvilket medfører hypolalæmisk alkalose. Max FENa er 25-30%. Tabet af K + og H + beror på samme mekanismer som for tiaziderne. De nedsætter det transtubulære lumen-positive potentiale i Henles opadstigende ben og hæmmer derved den transcellulære reabsorption af divalente kationer. Derfor øges udskillelsen af Ca 2+ og Mg 2+. Loop-diuretika har hos mennesker en renal vasodilaterende virkning og er effektive ved nedsat nyrefunktion. Kaliumbesparende diuretika. Disse hæmmer Na + -reabsorptionen i samlerørene og sekundært hertil (p.g.a. repolarisering af den luminale membran) øges sekretionen af K + - og H + -ioner. Amilorid er en Na-kanalblokker, medens spironolakton [via den aktive metabolit kanrenoat] er en kompetitiv antagonist til aldosteron. Antialdosteronvirkningen bevirker dels, at der indbygges færre Na-kanaler i den luminale membran, dels en nedsat aktivitet af Na,K-ATPasen i den peritubulære membran. Max FENa 2-3%. Udskillelsen af Na + - og Cl - -ioner øges, mens udskillelsen af K + - og H + -ioner hæmmes, hvilket kan føre til hyperkaliæmi og acidose. Koncentrerings- og fortyndingsevne påvirkes ikke. Kulsyreanhydrasehæmmere. Disse hæmmer kulsyreanhydrasen i de proksimale tubuli og hæmmer derved primært reabsorptionen af Na + og bikarbonationer, sekundært reabsorptionen af Cl -. Udskillelsen af Na +, K +, Cl - og bikarbonat øges. De er ikke egnede som saluretika, fordi der kompenseres ved øget natriumreabsorption i senere nefronafsnit og fordi de fremkalder acidose. [Kan dog anvendes som adjuvans til andre diuretika i situationer med øget proksimal reabsorption.] [Osmotiske diuretika. Disse filtreres frit over glomerulusmembranen, reabsorberes ikke, og virker diuretisk ved at tilbageholde vand i tubuli p.g.a. deres osmotiske tryk. Sekundært hæmmes Na-reabsorptionen] 3. Angiv indikationerne for diuretika. Tiaziderne: Hypertension, kronisk hjerteinsufficiens, nefrogen diabetes insipidus [profylaktisk ved nyresten,]. Loop-diuretika: Akut lungeødem, kronisk hjerteinsufficiens, ødemer og ascites ved levercirrose, nefrotisk syndrom og kronisk nyresvigt, forceret diurese ved forgiftninger, [hypercalcæmi, profylaktisk ved akut nyresvigt (tvivlsom).] K-besparende: Adjuvans til ovennævnte diuretika for at modvirke K-tab og alkalose. Ødemer og ascites ved levercirrose, nefrotisk syndrom (spironolakton) file://e:\

298 DIURETIKA Page manan.dk 3 of 13 [Hyperaldosteronisme]. Kulsyreanhydrasehæmmere: Alkalinisering af urinen [glaukom, højdesyge, epilepsi, metabolisk alkalose]. [Osmotiske diuretika: Forceret diurese, nedsættelse af intrakranielt tryk, profylaktisk ved akut nyresvigt] 4. Angiv de vigtigste bivirkninger ved behandling med diuretika. Tiazider: Hypokalæmisk alkalose, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, [hypercalcæmi]. Hyperglykæmi (nedsat glukosetolerance). Hyperurikæmi, Hyperlipidæmi. Allergi, træthed, impotens. Loop-diuretika: Hypokalæmisk alkalose, hypomagnesiæmi. Hyperurikæmi Ototoksicitet, allergi, træthed, impotens. K-besparende: Hyperkaliæmi og acidose Gynækomasti (kun spironolakton). Karboanhydrasehæmmere: Hypokaliæmi og acidose, nyresten, allergi, knoglemarvsdepression [Osmotiske diuretika: Volumenekspansion, hyponatriæmi] 5. En patient med ødemer behandles i 4 uger med et tiaziddiuretikum, hvorpå behandlingen seponeres. Skitser det forventede forløb af diuresen, natriumudskillelsen og kropsvægten før, under og efter behandlingen. file://e:\

299 DIURETIKA Page manan.dk 4 of 13 Svar: HOVEDEKSAMEN - SOMMER 1998 ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling: 12, 3, 5) Medikamentel behandling af patienter med Parkinsons syge. 1. Redegør for virkningsmekanismer og beskriv bivirkninger for lægemidler som anvendes til behandling af Parkinsons syge. file://e:\

300 DIURETIKA Page manan.dk 5 of 13 A. Parkinsonsyndromet skyldes en forskydning af balancen i basalganglierne mellem hæmmende dopamin og aktiverende acetylkolin. Parkinsons syge forårsages af en væsentlig degeneration af dopaminerge neuroner i substantia nigra. Levodopa (levodopa + dekarboxylasehæmmer) Levodopa er det umiddelbare forstadium til den dopamin som mangler i basalganglierne. Dopamin selv kan ikke passere blod-hjerne barrieren, men levodopa kan passere og kan efter dekarboxylering øge hjernens dopaminniveau. For at forlænge levodopas halveringstid i plasma og mindske ekstracerebrale bivirkninger, gives levodopa sammen med en dekarboxylasehæmmer som ikke kan passere blodhjernebarrieren. Levodopa modvirker initialt patientens rigiditet og langsomme bevægelser, men mister over en længere årrække ofte sin effekt og giver anledning til udvikling af dyskinesier (ufrivillige bevægelser). Ved længere tids behandling med levodopa kan også optræde "on-off" fænomener [måske pga fluktuationer i plasmakoncentrationen]. Levodopa kan give appetitløshed og kvalme, ortostatisk hypotension, takykardi, hjertearytmi og dyskinesier. Endvidere forekommer psykiske forstyrrelser (eufori, irritabilitet, aggressivitet, depression, konfusion og hallucinationer). B. Amantadin. Amantadin [som er et antiviralt stof,] kan [ved at øge dopaminfrigørelsen] i en kortere periode nedsætte patienternes rigiditet m.m.[ særligt tidligt i sygdomsudviklingen]. Amantadin har en række psykiske bivirkninger (konfusion m.m.). C. Bromocriptin. Bromocriptin er et ergot (sekale) alkaloid derivat med agonistisk virkning på dopamin D 2 -receptorerne. [Bromocriptin anvendes i lav dosis sammen med lav-dosis levodopa tidligt i behandlingen af Parkinsons syge og som supplement til evt virkningsløs højdosis levodopa.] Bromocriptin kan give appetitløshed og kvalme, og i høje doser konfusion, hallucinationer, hypotension, [nasal kongestion, lægkramper]. D. Antimuskarine lægemidler. Antimuskarine lægemidler, som let passerer blod-hjernebarrieren og derfor, i de anvendte doser, har relativ svag perifer antikolinerg virkning, kan benyttes til at modvirke kolinerg overvægt. Biperiden er et eksempel herpå. [Antimuskarine lægemidler kan anvendes hvis levodopa ikke tåles eller er blevet virkningsløst og som supplement til levodopa.] Antimuskarine stoffers bivirkninger skyldes dels virkninger på centralnervesystemet (konfusion, sløvhed, humørforandringer og hallucinationer), men især den perifere antikolinerge effekt. Der ses mundtørhed, akkomodationsbesvær, urinretension og takykardi. E. Selegilin (MAO-B hæmmer) file://e:\

301 DIURETIKA Page manan.dk 6 of 13 Som en selektiv MAO-B hæmmer bremser selegilin nedbrydningen af dopamin i hjernen og forstærker og forlænger levodopas anti-parkinsonerge effekt. Herved mindskes tendensen til on-off fænomenet. Ingen væsentlige bivirkninger. [Desuden er det muligt at selegilin har en antioxidant virkning og forsinker henfaldet af dopaminerge nerveceller. Selegilin kan gives som eneste lægemiddel tidligt i udviklingen af Parkinsons syge]. 2. Beskriv de vigtigste kontraindikationer og interaktioner for ovennævnte lægemidler. Levodopa må ikke gives sammen med uselektive [generelle] MAO-hæmmere [tidligst 2 uger efter ophør med MAO hæmmer], da de giver en adrenergt udløst hypertensiv krise. Behandling med klassiske antipsykotika (neuroleptika) ophæver levodopas antiparkinson virkning. [Store doser B 6 -vitamin ophæver også levodopas virkning]. [Amantadin er kontraindiceret ved nyreinsufficiens, leverinsufficiens og epilepsi; forsigtighed ved hjerteinsufficiens]. Anvendelse af antimuskarine stoffer kræver forsigtighed ved snævervinklet glaukom, prostataforstørrelse og takykardi. 3. Redegør kort for medikamentel induceret parkinsonisme og dens behandling. Klassiske antipsykotika (neuroleptika) blokerer dopaminreceptorerne og kan i visse tilfælde udløse et parkinsonsyndrom. Antipsykotika induceret parkinsonisme (= ekstrapyramidale bivirkninger) kan behandles ved nedsættelse af dosering af antipsykotika eller ved at skifte til højdosis antipsykotika [klorpromazin] og atypiske antipsykotika [clozapin]. Antimuskarine lægemidler [biperiden] kan mindske eller fjerne symptomerne på medikamentel induceret parkinsonisme. HOVEDEKSAMEN - SOMMER 1998 ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 5,4,3,2,4,2) Antiarytmika og digoxin 1) Angiv hvilke antiarytmika som kan anvendes til behandling af atrieflimren og atrieflagren med henblik på reduktion af pulsfrekvensen, og redegør for deres virkningsmekanisme ved behandling af supraventrikulære arytmier Svar: Propranolol, verapamil og digoxin. [Andre β -blokkere end propranolol accepteres] De 3 stoffer forlænger, med 3 forskellige virkningsmekanismer, AVknudens refraktærperiode (og forlænger overledningstiden). Herved reduceres antallet af overledte impulser fra atrier til ventrikler, hvorved ventrikelaktionen bliver langsommere og pumpefunktionen bedres. Propranolol blokerer hjertets β 1 - receptorer og har derfor negativ inotrop og chronotrop virkning. [Refraktærperioden file://e:\

302 DIURETIKA Page manan.dk 7 of 13 forlænges mere i depolariseret væv end i normalt væv. Propranolol er et klasse II antiarytmikum.] Verapamil blokerer Ca 2+ kanalerne i AV knuden, hvis funktion er Ca 2+ afhængig. [Verapamil er et klasse IV antiarytmikum.] Digoxin har en parasympatomimetisk virkning på hjertets impulsledningssystem. [Ved behandling med digoxin vil atriearytmien oftest være uændret, mens behandling med propranolol og verapamil kan nedsætte excitabiliteten i atrierne og give konvertering til sinusrytme.] 2) Angiv kontraindikationer til behandling med antiarytmika med virkning på supraventrikulære arytmier Svar: Propranolol: β 2 blokaden kan fremkalde bronkokonstriktion og propranolol er derfor kontraindiceret hos astmatikere. Propranolol er endvidere kontraindiceret til insulinbehandlede diabetikere, da det maskerer symptomerne på hypoglykæmi og kan forværre hypoglykæmien. Propranolol kan forværre perifer arteriel insufficiens. Både betablokkere og verapamil er kontraindiceret ved svær hjerteinsufficiens grundet deres negative inotrope virkning. Bradykardi og AV-blok er en kontraindikation for anvendelsen af propranolol, verapamil og digoxin. 3). Redegør for digoxins virkning på inotropi og automati. Svar: Digoxin hæmmer myokardiecellernes Na, K-ATPase, førende til en stigning af de intracellulære koncentrationer af natrium og kalcium [under systolen]. Dette medfører forøget kontraktilitet - positiv inotrop effekt. Digoxin øger automatien i atrier og ventrikler. 4) Beskriv digoxins farmakokinetik. Svar: Digoxin absorberes godt fra mavetarmkanalen. Digoxin har et stort fordelingsvolumen med høje koncentrationer i hjerte, lever og nyrer [70% af dosis findes i muskelvæv]. Ved normal nyrefunktion er digoxins halveringstid 40 timer og eliminationen er overvejende renal. [En mindre del elimineres hepatisk. Ca. 10 % tabes med fæces.] 5) Redegør for principperne for digitalisering. Digitalisering kan enten foretages med en mætningsdosis eller med vedligeholdelsesdosis. Mætningsdosis kan enten gives peroralt eller intravenøst, som regel med ½ af den beregnede mætningsdosis efterfulgt af 1 / 4 + evt. 1 / 4 af dosis. Dette gøres for hurtigt at opnå det terapeutiske plasmaniveau. Derefter fortsættes med vedligeholdelsesdosering. Ved beregning af mætningsdosis tages hensyn til patientens alder og legemsvægt. Ved digitalisering med vedligeholdelsesdosis tages hensyn til patientens nyrefunktion, alder og legemsvægt. Den kliniske virkning indtræder efter 3 til 4 halveringstider. 6) En 75 årig kvinde med astma bronchiale henvender sig med en nyopstået atrieflimren, som har forværret patientens perifere ødemer og dyspnoe, der er forårsaget af patientens hjerteinsufficiens. Angiv hvilken behandling du vil vælge til denne patients atrieflimren under hensyntagen til hendes astma. file://e:\

303 DIURETIKA Page manan.dk 8 of 13 Svar: Digoxin eller verapamil kan vælges, da propranolol er kontraindiceret pga. risikoen for provokation af bronkospasme og astmaanfald. Digoxin foretrækkes fremfor verapamil af hensyn til pt.s hjerteinsufficiens, der kan forværres af verapamils negative inotrope virkning. HOVEDEKSAMEN SOMMER 1998 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv behandlingen af en digoxin-forgiftning. Svar: Ophør med digoxinbehandling, elektrolytstatus korrigeres, hjertemonitorering. I alvorligere tilfælde indgives kalium parenteralt, evt. antiarrytmika og anti-digitalis-fab. 2. Ved initial behandling af forhøjet blodtryk anbefales det, at man efter ca. 1 års forløb udfører et såkaldt seponeringsforsøg for at se om der stadig er indikation for behandlingen. Hvilke antihypertensiva skal aftrappes langsomt og hvorfor? Svar: For visse stoffer er der risiko for seponeringssyndrom i form af rebound hypertension (klonidin), myokardieinfarkt (beta-blokkere) og væskeretention (diuretika). 3. Beskriv anvendelsen af terfenadin. Svar: Terfenadin er en kompetitiv histamin H l -receptorantagonist, som stort set er uden antimuskarine virkninger og ikke passerer blod-hjerne barrieren. Foretrækkes pga. den lavere bivirkningsfrekvens fremfor de klassiske H l -antagonister ved behandling af allergiske type 1 lidelser som allergisk rhinitis og urticaria. Histaminmedierede effekter via H l - receptorer, som vasodilatation, øget karpermeabilitet og kløe, forhindres/modvirkes. 4. Beskriv suxametons virkningsmekanisme og elimination. Svar: Suxameton bindes til de nikotine kolinerge receptorer på skeletmuskelfibrenes endeplader og forårsager en depolariserende blokade. Suxameton i plasma hydrolyseres af plasma kolinesterasen, der udviser genetisk polymorfi. Suxameton hydrolyseres på få minutter hos mennesker med normal enzymaktivitet. 5. Angiv indikationer for profylaktisk behandling med lithium samt de hyppigste bivirkninger. Svar: Tilbagevendende maniske og depressive episoder. Polyuri/polydipsi, tremor og vægtøgning. 6. Angiv vigtige bivirkninger ved behandling med tricykliske antidepressiva. file://e:\

304 DIURETIKA Page manan.dk 9 of 13 Svar: Ortostatisk hypotension, vægtøgning, mundtørhed og andre antikolinerge bivirkninger (akkomodationsbesvær, vandladningsbesvær, svedtendens, obstipation, takykardi). 7. Redegør for behandlingen af akutte anfald af arthritis urica. Svar: Tilstanden skyldes forhøjet urinsyre i blodet med udfældning af uratkrystaller i det/de afficerede led, men den akutte behandling sigter alene på at bringe inflammationen under kontrol, hvilket kan gøres med NSAID - fx indometacin - (dog ikke med acetylsalicylsyre). Virkningsmekanismen er bl.a. hæmning af cyklooxygenase og hermed prostaglandin-syntese, men hæmning af [HETE-dannelsen og hermed] fagocyt-indvandring i leddet bidrager antageligt. [Kolkicin anvendes næppe mere hertil, men angives af Katzung som et alternativ.] 8. Redegør for principperne ved behandling af kronisk arthritis urica. Svar: Behandlingen er anti-hyperurikæmisk og profylaktisk [og bør ikke startes før 2-3 uger efter et akut anfald]. Allopurinol kan anvendes som uratsyntesehæmmende middel, probenecid kan anvendes som urikosurisk middel. 9. Nævn indikationen for følgende antidoter: a. methæmoglobindannere svar: cyanidforgiftning b. oximer svar: forgiftning m. kolinesterasehæmmere c. thiosulfat svar: cyanid- (og svovlbrinte)forgiftning d. ilt svar: kulmonoxidforgiftning e. ethanol svar: methanol/ethylenglykolforgiftning f. penicillamin svar: kobberforgiftning 10. Redegør kort for anvendelsen af metronidazol ved behandling af infektioner med protozoer, og anfør de vigtigste bivirkninger. Svar. Metronidazol anvendes til behandling af infektioner med flagellater (Gardia lamblia, Trichomonas vaginalis) og amøber file://e:\

305 DIURETIKA Page 10 manan.dk of 13 (Entamoeba histolytica). [Desuden virker det på Bacteroides, Fusobacterium og Clostridium]. Bivirkninger: Kvalme, hovedpine og [- via hæmning af alkoholdehydrogenasen -] en antabuslignende reaktion på alkohol. HOVEDEKSAMEN SOMMER 1998 Alternativopgaver. Korrekt besvarelse +1 point, manglende besvarelse 0 point, ukorrekt besvarelse 1 point, pr. opgave. Diagrammet viser log dosis-respons kurverne for lægemidlet D alene, lægemidlerne D + X samt lægemidlet D + Y. Koncentrationen af lægemidlerne X og Y er fastholdt. Følgende kan konkluderes: 1. lægemidlet X er en kompetitiv antagonist til lægemidlet D F 2. lægemidlet Y virker potenserende på lægemiddel D's effekt R En undersøgelse af lægemidlet A viser at stoffet elimineres hepatisk. Ved administration af 100 mg peroralt til en forsøgsperson beregnes AUC til 13 mg/l/time, ved administration af 200 mg beregnes AUC til 25 mg/l/time og ved administration af 500 mg beregnes AUC til 100 mg/l/time. Følgende kan konkluderes: 3. absorptionshastigheden ændres med stigende dosis F 4. eliminationskapaciteten udviser mætningskinetik R Et lægemiddels renale clearance har følgende afhængighed af urin-ph: urin-ph clearance ml/min file://e:\

306 DIURETIKA Page 11 manan.dk of følgende kan konkluderes: 5. lægemidlet er en base F 6. lægemidlet secerneres aktivt R 7. steady-state plasmakoncentrationen af et lægemiddel forøges når patienten daglig får 4 enkelte doser på 100 mg i stedet for 2 doser af 200 mg F 8. biotilgængelighed for et lægemiddel kan beregnes som forholdet mellem AUC ved peroral og intravenøs administration R 9. ved 0. ordens kinetik er eliminationshastigheden for et stof proportional med plasmakoncentrationen F 10. furosemids tilsyneladende fordelingsrum er 7,7 liter pr. 70 kg legemsvægt. Dette indebærer, at der må være områder i legemet, hvor koncentrationen er lavere end i plasma R 11. atropin forårsager miosis F 12. nikotin er en depolariserende ganglieblokker R 13. terbutalin er en selektiv β 1 adrenerg agonist F 14. kokain hæmmer den synaptiske optagelse af katekolaminer R 15. propranolol forebygger re-infarkt efter myokardieinfarkt R 16. infusion med dopamin i lave doser øger nyrernes gennemblødning R 17. ACE-hæmmere øger preload F 18. ACE-hæmmere øger følsomheden for digoxin F 19. captoprils antihypertensive effekt skyldes hæmning af renin-angiotensin systemet R 20. captopril behandling medfører reflektorisk takykardi F 21. kombineret arteriole + venodilatation (hydralazin + isosorbid dinitrat) har dokumenteret gunstig effekt på mortaliteten ved kronisk hjerteinsufficiens R 22. behandling med captopril kan medføre hypokaliæmi F 23. ortostatisk hypotension er en bivirkning ved behandling med nitroglycerin R 24. ACE-hæmmere anvendes kun ved svær hjerteinsufficiens F 25. captoprilbehandling medfører øget nedbrydning af bradykinin F 26. stenose af nyrearterier er en kontraindikation for captoprilbehandling R 27. digoxin er førstevalgspræparat ved kronisk hjerteinsufficiens F 28. klonidin nedsætter både hjertets minutvolumen og den totale perifere modstand R 29. propranolol hæmmer β 1 -receptormedieret reninfrigørelse R 30. reflektorisk takykardi er en bivirkning ved behandling med nitroglycerin R 31. isosorbiddinitrat giver 24 timers profylakse mod angina pectoris F 32. tiazider kan øge diuresen under samtidig furosemid behandling R 33. mepyramin har lokalanalgetisk virkning R 34. difenhydramin anvendes mod søsyge R 35. ranitidin har flere klinisk vigtige lægemiddelinteraktioner end cimetidin F 36. salmeterol har længere virkningsvarighed end terbutalin R 37. sedation er en bivirkning ved anvendelsen af ipratropium F 38. beklometason i anbefalet dosering er stort set uden systemiske bivirkninger R 39. ipratropium er en β 2 -selektiv adrenoceptor agonist F 40. ipratropium gives som inhalation R 41. behandling af astmapatienter med teofyllin kan medføre kardiale bivirkninger R 42. propranolol virker profylaktisk mod migræne anfald R 43. ondansetron er anfaldskuperende ved migræne anfald F 44. cimetidin er kun effektivt ved duodenalulcus, når det gives i kombination med et antikolinergt stof F 45. sukralfats terapeutiske effekt forøges ved samtidig indgift af et antacidum F 46. cimetidin hæmmer både basal og fødestimuleret saltsyresekretion R 47. loperamid hæmmer tarmperistaltikken R file://e:\

307 DIURETIKA Page 12 manan.dk of aplastisk anæmi er en bivirkning ved karbamazepin behandling R 49. efter langtidsbehandling med karbamazepin og warfarin er der øget tromboserisiko ved seponering af karbamazepin F 50. biosyntesen af det lægemiddelmetaboliserende enzym cytochrom P-450 stimuleres af alkohol R 51. det kirurgiske anæstesistadium kan ikke opnås med N 2 O anæstesi R 52. halotananæstesi kan fremkalde fatal levernekrose R 53. anæstesi indledes hurtigst med de gasanæstetika som har størst opløselighed i blodet F 54. halotananæstesi øger vecurons neuromuskulært blokerende virkning R 55. dantrolen hæmmer kontraktionen af tværstribet muskulatur R 56. lidokain stabiliserer nervecellemembranens hvilepotentiale R 57. lokalanalgetikas virkning er kraftigere i inficeret end i normalt væv F 58. suxametons nedbrydning udviser genetisk polymorfi R 59. vecurons muskelafslappende effekt varer cirka 5 min. F 60. fluoxetin virker antidepressivt R 61. hjertearytmi er en bivirkning ved behandling med fluoxetin F 62. behandling med clozapin er uden ekstrapyramidale bivirkninger R 63. kvalme er en bivirkning ved behandling med klorpromazin F 64. haloperidols motoriske bivirkninger skyldes påvirkning af kolinerge receptorer F 65. agranulocytose er en bivirkning ved behandling med clozapin R 66. acetylsalicylsyre hæmmer cyklooxygenase R 67. toksiske doser af acetylsalicylsyre kan fremkalde hypertermi R 68. acetylsalicylsyres antitrombotiske effekt er stadig målelig flere dage efter seponering R 69. på grund af blødningsrisiko bør paracetamol ikke anvendes hos patienter inden en større operation F 70. acetylcystein anvendes i behandlingen af paracetamolforgiftning R 71. ibuprofen har ingen gastrointestinale bivirkninger F 72. paracetamol er kontraindiceret til patienter med intolerance overfor acetylsalicylsyre F 73. ibuprofen påvirker ikke nyrefunktionen F 74. eliminationen af acetylsalicylsyre øges ved alkalinisering af urinen R 75. metadon har højere oral/parenteral potensratio end morfin R 76. passagen af petidin over placenta er ubetydelig F 77. noskapin har ingen respirationsdeprimerende effekt R 78. morfin har ingen aktive metabolitter F 79. dextropropoxyfen er indiceret ved sværere postoperative smerter F 80. guldsalte anvendes for at modvirke sygdomsprogression ved reumatoid artrit R 81. vitamin B 12 mangel medfører megaloblastisk anæmi R 82. folinsyremangel kan give fosterskader R 83. overdosering med heparin behandles med protaminsulfat R 84. overdosering med streptokinase behandles med antifibrinolytika R 85. prednisolonbehandling medfører nedsat antal cirkulerende neutrofile granulocytter F 86. risikoen for bivirkninger ved systemisk glukokortikoidbehandling af astma er mindst, når døgndosis gives om aftenen F 87. dexametason har længere virkningsvarighed end prednisolon R 88. risikoen for endometriecancer er uændret ved brug af sekvenspræparater F 89. minipiller (rene gestagenpræparater) er nogenlunde lige så effektive antikonceptiva som lavdosis kombinationspræparater R 90. tamoxifen har antiøstrogen virkning R 91. mifepriston bruges til at fremkalde abort R 92. tobramycin bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat nyrefunktion R 93. nedsat hørelse er en bivirkning ved behandling med erytromycin F 94. aciclovir modvirker retrovirus infektioner F 95. zidovudin hæmmer viral reverse transcriptase R 96. klorokin anvendes til forebyggelse af malaria R file://e:\

308 DIURETIKA Page 13 manan.dk of cyklofosfamids toksiske virkninger skyldes manglende selektivitet for tumorceller R 98. cyklosporin A hæmmer afstødning ved organtransplantationer R 99. behandling med fenytoin nedsætter effekten af antikonceptive kombinationspræparater R 100. risikoen for gentamycin-induceret akut nyresvigt forøges ved samtidig behandling med loopdiuretika R file://e:\

309 SYGE/REEKSAMEN - SOMMER 1997 MØNSTERBESVARELSE I mønsterbesvarelsen anvendes firkantede parenteser for at angive ikke krævede oplysninger, mens runde parenteser har normal betydning ESSAY I (35 point) (vejledende pointfordeling 9, 16, 4, 6) Antihypertensiva 1. Angiv med eksempler en inddeling af lægemidler, som benyttes til behandling af forhøjet blodtryk. Svar: A) Centrale sympatikushæmmere: metyldopa, klonidin B) β-adrenerge antagonister: propranolol, metoprolol C) α-adrenerge antagonister: prazosin D) Vasodilatatorer: natriumnitroprussid, [hydralazin, diazoxid, pinacidil (K+ kanalåbner)] E) Calciumantagonister: nifedipin, diltiazem, [verapamil] F) Hæmmere af renin-angiotensinsystemet: captopril, losartan G) Diuretika: tiazider, loop-diuretika, [K- besparende diuretika] 2. Redegør for ovennævnte stoffers virkningsmekanismer og hæmodynamiske virkemåder ved forhøjet blodtryk. Svar: Arterielt blodtryk (BT) = cardiac output (CO) x perifer modstand (PR) A) Metyldopa og klonidin hæmmer sympatikustonus fra blodtrykscentret i hjernestammen med bevaret baroreceptorkontrol. Metyldopa omdannes i CNS til metylnoradrenalin, som oplagres i noradrenerge granula og frigøres ved nervestimulation. Både metylnoradrenalin og klonidin er adrenerge α 2 -receptor agonister, som virker antihypertensivt via stimulation af centrale α 2 receptorer, enten præ- eller postsynaptiske. [Klonidin bindes endvidere til imidazolin-receptorer, men betydningen heraf for den antihypertensive effekt er uafklaret]. Begge stoffer nedsætter sympatikustonus til hjerte og blodkar, og blodtryksvirkningen skyldes reduktion af både CO og PR. B) β-adrenerge antagonister. Den antihypertensive virkning er forbundet med blokade af β 1 - Page manan.dk 1 of 10 receptorer. CO reduceres vedvarende p.g.a. hæmmet hjertekontraktilitet og -frekvens. PR stiger initialt kompensatorisk, men falder igen senere i behandlingen, [dog næppe under udgangsniveauet som beskrevet i Katzung. Mekanismerne bag det sekundære fald i PR kendes ikke]. β 1 -blokade hæmmer desuden reninsekretionen, hvilket kan medvirke til blodtryksfaldet. C) α-adrenerge antagonister. Prazosin blokerer kompetitivt postsynaptiske α 1 -receptorer i arterioler og vener, og reducerer derfor både PR og CO. Blodtryksfaldet er udpræget ortostatisk ["first dose phenomenon"] men ledsages kun i ringe grad af reflekstakykardi. Fentolamin er en non-selektiv adrenerg α-receptor antagonist, som blokkerer α 1 receptorer, men også øger NA-frigørelsen ved blokade af de præsynaptiske α 2 -receptorer. Virker kun antihypertensivt ved hypertension forårsaget file://e:\

310 Page manan.dk 2 of 10 af forhøjet plasmakatekolaminer (fæokromocytom) og fremkalder takykardi. D-F) Vasodilatatorer (inkl. calciumantagonister og hæmmere af RA-systemet). Nogle vasodilaterende midler virker selektivt på arteriolerne [hydralazin, diazoxid] mens andre dilaterer både arterioler og vener (ACE-hæmmere, losartan, calciumantagonister, nitrater). Alle reducerer PR og blodtryksfaldet udløser ofte reflektorisk takykardi, som er mest udtalt for den arterioledilaterende gruppe. Virkningsmekanismer: (1) Nitraterne omdannes til NO som medierer kardilatation [via dannelse af cyklisk GMP i karcellen.] (2) Calciumantagonisterne hæmmer Ca2+-influx i karcellen, førende til nedsat Ca2+ intracellulært. (3) Captopril hæmmer dannelsen af angiotensin II (endogen vasokonstriktor) og nedbrydningen af bradykinin (endogen vasodilatator). (4) Losartan er en [nonpeptid] angiotensin II [type 1] receptor antagonist. G) Diuretikas blodtryksreducerende effekt skyldes initialt volumentabet, som medfører reduceret blodvolumen og dermed CO. Senere i behandling, i løbet af 6-8 uger, normaliseres CO ledsaget af et fald i PR. Man kender ikke mekanismen bag den kardilaterende virkning udløst af kronisk diuretikabehandling. 3. Hvilken primær medikamentel behandling ville du vælge til en 40-årig mand uden andre symptomer end forhøjet blodtryk, 145/105 mm Hg, verificeret ved gentagne målinger? Begrund svaret. Svar: Monoterapi med et tiaziddiuretikum i lav dosering eller en beta-blokker. Alternativer: ACEhæmmer eller calciumantagonist. Begrundelse: Disse 4 stoffer giver i monoterapi en tilfredsstillende effekt hos de fleste, og har i langtidsbehandling kun få bivirkninger. [De 2 første bør foretrækkes, når der som i dette tilfælde ikke foreligger kontraindikationer, fordi der kun for disse foreligger klinisk dokumentation for virkning på mortalitet og morbiditet ved mild hypertension]. 4. Hvilken akut antihypertensiv behandling ville du vælge til en 20-årig mand, som indlægges på grund af tiltagende træthed, hovedpine og synsforstyrrelser, BT 300/160? Begrund svaret. Svar: Efter danske retningslinier nedsættes blodtrykket gradvist med calciumantagonist (p.o.) eller natriumnitroprussid (i.v.) [eller klorpromazin (i.v.) eller labetalol (i.v.)]. [Ifølge Katzung kan dog et hvilketsomhelst antihypertensivum anvendes]. Loop-diuretika anvendes kun ved tegn på overhydrering (hjerte- eller nyreinsufficiens). Begrundelse: Patienten har hypertensiv krise og blodtryksreduktion er nødvendig for af undgå cerebrale komplikationer. Dog tilrådes stor forsigtighed, d.v.s. langsom reduktion og ikke til normalt niveau, [højreforskydning af hjernens autoregulationskurve]. SYGE/REEKSAMEN - SOMMER 1997 MØNSTERBESVARELSE ESSAY II (20 Point) (vejledende pointfordeling 2, 12, 2, 2, 2) Antiepileptika l. Angiv ved hvilke former for epilepsi, der er indikation for behandling med fenytoin, karbamazepin, valproat og diazepam. Svar: Fenytoin og karbamazepin anvendes ved partielle epilepsier [og ved generaliserede epilepsier med tonisk-kloniske anfald]. Valproat er indiceret ved generaliseret epilepsi, [men kan også anvendes ved partiel epilepsi]. Diazepam anvendes ved behandling af status epilepticus. 2. Angiv bivirkninger ved behandling med fenytoin, karbamazepin, valproat og diazepam. file://e:\

311 Svar: Fenytoin: Nystagmus, diplopi, ataksi, og i højere doser sedation. [Snigende encefalopati med øget træthed og intellektuel reduktion]. Ved kronisk anvendelse ses let perifer neuropati [fx. hyposensibilitet, svækkede senereflekser], gingival hyperplasi, hirsutisme, osteomalaci (forstyrret vitamin D-metabolisme), hæmatologiske komplikationer (megaloblastær anæmi). [Dyspepsi, exanthemer]. Karbamazepin: Diplopi (dobbeltsyn), ataksi, dyspepsi, sedation ved højere doser, hyponatriæmi og overhydrering, aplastisk anæmi, [pancytopeni, eksantemer]. Valproat: Hyppigst ses dyspepsi, i sjældnere tilfælde vægtøgning, øget appetit, hårtab (alopeci), leverpåvirkning, idiosynkratisk hepatotoksicitet, [tremor ved højere doser]. Sedation overvejende i kombination med fenobarbital. Diazepam: Træthed [apati], svimmelhed og døsighed, i højere doser usikker motorik, amnesi, bevidsthedssvækkelse stigende til konfusion. Respirationsdepression. Hos disponerede patienter ses eufori. [Ved kronisk behandling kan der udvikles tolerance, psykisk og fysisk afhængighed. Ved pludselig seponering kan ses abstinenssymptomer varierende fra anspændthed til epileptiske kramper.] 3. Redegør for fenytoins eliminationsforhold. Hvilke konsekvenser har dette for doseringen? Svar: Fenytoin metaboliseres i leveren [overvejende til 5-(hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin (HPPH)], og metabolitten konjugeres med glukuronsyre. [Kun en meget lille del af fenytoin udskilles uomddannet via nyrerne.] Eliminationen af fenytoin udviser ved lavere koncentrationer l. ordens kinetik, men kan ofte ved terapeutiske koncentrationer gå over til 0. ordens kinetik. Dosisændringer bør derfor støttes af koncentrationsbestemmelser af fenytoin i plasma, idet en beskeden dosisøgning kan medføre en voldsom stigning i plasmakoncentrationen med deraf følgende bivirkninger. 4. Redegør for karbamazepins interaktioner. Svar: Karbamazepin øger via induktion af det mikrosomale P-450 enzymsystem metaboliseringen af warfarin og østrogener, hvorved plasmakoncentrationerne af disse reduceres og dermed deres kliniske effekt. 5. Angiv stoffer, som øger diazepams bivirkninger. Svar: Diazepams sederende og respirationsdeprimerende virkning forstærkes af alkohol, hypnotika og neuroleptika. SYGE/REEKSAMEN - SOMMER 1997 ESSAY III (25 points) (vejledende pointfordeling 21, 4) Cancerkemoterapeutika l. Beskriv virkningsmekanismen for de forskellige grupper af cancerkemoterapeutika. Svar: Cancerkemoterapeutika kan inddeles efter deres virkningsmekanisme: alkylerende midler (cyklofosfamid, cisplatin), antimetabolitter (metotrexat, fluoruracil), antibiotika (doxorubicin), mitosehæmmer (vinkristin) og hormoner (antiøstrogener, østrogener og glukokortikoider). Page manan.dk 3 of 10 Alkylerende midler: Cyklofosfamid er et prodrug, der i leveren af cytochrom P-450 oxidaser omdannes til det aktive stof, der reagerer med DNA, med præference for guanin. Resultatet bliver: 1) modificeret guanin, eller 2) krydsbinding af DNA-par ved reaktion (bifunktionel) med en base i hver streng; sidstnævnte reaktion er antagelig vigtigst. Ved disse ændringer ødelægges templatefunktionen med konsekvens både for DNA- og RNA-syntese, og hermed tillige for file://e:\

312 proteinsyntese. Alle aspekter af cellens "liv" bliver således påvirket, effekten vil dog være mest udtalt i hurtigt proliferende celler/væv. Cisplatin ligner virkningsmæssigt alkylerende midler, idet det binder til DNA hvorved nysyntese af DNA forhindres [virkningsmekanismen er uafklaret]. Antimetabolitter: Farmaka, der ligner intracellulære metabolitter, der er nødvendige for cellers syntese af nukleinsyrer, og som derfor på forskellig måde hæmmer nukleinsyresyntesen; de har størst effekt på celler i vækst. Metotrexat er kemisk nært beslægtet med dihydrofolsyre [et B-vitamin]. Metotrexat hæmmer herved omdannelsen af dihydrofolsyre til det aktive tetrahydrofolsyre ved binding til enzymet dihydrofolsyrereduktase. [Tetrahydrofolsyre er C1-donor ved purin- og pyrimidin-syntesen]. Purin- og tymidin-syntesen forhindres og hermed også DNA og RNA-syntesen. Fluoruracil er en tymidinanalog, som ved substrat [og produkt] hæmning hindrer DNA- og RNAsyntesen. Antibiotika: Doxorubicins tumortoksicitet skyldes tre forskellige virkninger: 1: Doxorubicin bindes med høj affinitet til DNA, hvilket blokerer både DNA- og RNA-syntese; det kan desuden fremkalde brud på DNA-strengen. 2: Doxorubicin bindes til cellemembranen, hvorved dennes egenskaber ændres. 3: Doxorubicin giver anledning til dannelse af celletoksiske radikaler. [DNA-påvirkninger er antagelig vigtigst for den terapeutiske effekt.] Mitosehæmmere: Vinkristin bindes til tubulin, hvilket fører til depolymerisering af mikrotubuli, hæmmet "spindelfunktion" og standsning af mitosen i metafase. Hormoner: Tamoxifen er en østrogenreceptor antagonist/partiel agonist, der bremser østrogenafhængige tumorers vækst (brystkræft). Endvidere kan østrogener hæmme væksten af cancer prostata. Glykocortikoider benyttes paliativt ved visse cancerformer. 2. Redegør for cytostatikas vigtigste bivirkninger. Svar: Generelt er cytostatika toksiske, og behandingen ledsages ofte af massiv kvalme og opkastning. Cytostatikas cellulære effekter er ikke selektive for maligne celler. Derfor vil også normalt og specielt hurtigt prolifererende væv påvirkes. Dette fører til knoglemarvsdepression, alopeci, gastro-intestinale symptomer og påvirkning af gonaderne. Der er risiko for mutagenicitet og cancerogenicitet, sidstnævnte specielt hos alkylerende midler. Mere specielle bivirkninger forekommer: cisplatin - nyretoksicitet, doxorubicin - kardiotoksicitet og vinkristin - neurotoksicitet. Kortsvarsopgaver 1. Redegør for eventuelle konsekvenser af seponering efter langvarig behandling med metoprolol. Svar: Ved ophør af receptorblokaden efter hurtig seponering af den β-adrenerge antagonist, vil dette medføre overfølsomhed med risiko for takykardi, angina pectoris anfald og blodtryksstigning. Dette skyldes formodentlig, at der ved lang tids behandling med en adrenerg β 1 -receptor antagonist sker en kompensatorisk opregulering af de β 1 -adrenerge receptorer i hjertet. Page manan.dk 4 of Angiv digoxins virkning på impulsledning, refraktærperiode og automati i atrier og A-V knuden. Svar: Digoxin forkorter atriernes refraktærperiode og øger ledningshastigheden. Digoxin øger A-V knudens refraktærperiode og nedsætter ledningshastigheden. Disse virkninger er udløst via parasympatikus [og kan blokkeres af atropin]. Digoxin øger automatien i atrierne og i A-V knuden. file://e:\

313 3. Hvad forstås ved antidiuretisk effekt? Nævn nogle antidiuretika, og angiv ved hvilken sygdom, de benyttes. Svar: Nedsættelse af vandudskillelsen uden ændring af den osmolære clearance. Antidiuretika som anvendes ved diabetes insipidus: Vasopressinanaloger og tiaziddiuretika. 4. Redegør for spironolaktons virkning på udskillelsen af Na+, K+ og H+. Svar: Spironolakton er en kompetitiv antagonist til aldosteron og hæmmer derfor aldosterons virkninger i samlerørenes celler, førende til (1) en reduktion af antallet af natriumkanaler i den luminale membran og (2) en hæmning af Na,K-ATPasen i den basolaterale membran. Som følge heraf hæmmes Na+-reabsorptionen i samlerørene, og sekundært [via hyperpolarisering af den luminale membran] hæmmes sekretionen af K+ og H+ ioner. Dette fører til øget udskillelse af Na+ og retention af K+ og H+ (evt. hyperkaliæmi og acidose). 5. Angiv de forskellige farmakologiske principper for behandling af ulcussygdommen. Svar: Hæmning af syresekretion, slimhindebeskyttelse, syreneutralisering, [bekæmpelse af Helicobacter pylori.] 6. Redegør for allopurinols virkningsmekanisme ved arthritis urica. Svar: Allopurinol hæmmer xantin-oxidasen og hermed syntesen af urinsyre. Herved kan uratdepoter reduceres, og serum-urinsyre koncentrationen normaliseres.. 7. Redegør for acetylsalicylsyres bivirkninger i maven. Svar: ASA virker lokalirriterende på ventrikelslimhinden og kan fremkalde smerter i epigastriet og let øget blodtab med fæces (erosiv gastrit). Efter langvarig behandling er der risiko for udvikling af ulcussygdommen. Mekanismen ved ASA's effekt på ventrikelslimhinden er kompleks: Dels er der tale om lokal irritation af mukosa der forstærkes af det lave ph, der bevirker at ASA opkoncentreres i ventrikelvæggen; dels en systemisk virkning via hæmning af PG-syntesen, idet visse PGer har en beskyttende virkning på ventrikelslimhinden [ved at øge mucin- og bikarbonat sekretion samt ventrikelgennemblødning. Den lokale effekt kan reduceres ved at indtage tabletter med et måltid, ved bufrede tabletter og brusetabletter.] 8. Angiv præparater til behandling af forstyrrelser i calciumstofskiftet ved flg. tilstande: a) Postmenopausal osteoporose b) Kalktab p.g.a. kronisk nyreinsufficiens (renal osteodystrofi) c) Nyresten med hypercalciuri d) Akut hypercalcæmi Svar: a) østrogen [eller bifosfonater]. b) vitamin D [1,25-dihydroxycholecalciferol eller 25-hydroxycholecalciferol] c) thiazider Page manan.dk 5 of 10 file://e:\

314 Page manan.dk 6 of 10 d) furosemid [med saltvandserstatning] 9. Nævn indikationen for 4 af følgende antidoter: methæmoglobindannere svar: cyanidforgiftning oximer svar: organofosfatforgiftning thiosulfat svar: cyanid- og svovlbrinteforgiftning ilt svar: kulmonoxidforgiftning etanol svar: metanol/etylenglykolforgiftning penicillamin svar: kobberforgiftning 10. Angiv indikationerne for amantadin. Svar: Amantadin anvendes i behandlingen af Parkinsons syge og som middel mod influenza. Alternativopgaver 1. tetracykliner må ikke gives til gravide R 2. risikoen for teratogen effekt er størst i l. trimester R 3. størrelsen af AUC er uafhængig af eliminationshastigheden F 4. lipofile lægemidler udskilles hurtigere med urinen end hydrofile lægemidler F 5. lægemidler, der udelukkende elimineres ved glomerulær filtration, udviser 0. ordens kinetik F 6. neuromuskulær blokade med atracur modvirkes af neostigmin R 7. myasthenia gravis behandles med organofosfater F 8. muskarine kolinerge præsynaptiske receptorer på noradrenerge neuroner er excitatoriske F 9. profylaktisk behandling med adrenerge β-receptor antagonister nedsætter mortaliteten hos patienter, der har overlevet et myokardieinfarkt R file://e:\

315 10. adrenerge β 2 -receptor antagonister kan anvendes til at relaksere uterusmuskulaturen ved truende for tidlig fødsel F 11. propranolol øger den intracellulære koncentration af camp F 12. timolol er førstevalgspræparat til behandling af åbenvinklet glaukom R 13. transdermal administration af nitrater giver ikke anledning til toleranceudvikling F 14. ved behandling af anstrengelsesudløst angina pectoris må kombinationen calciumantagonist + b- blokker ikke anvendes på grund af risiko for additiv myokardiedepression F 15. nitroglycerin dilaterer i højere grad vener end arterioler R 16. hovedpine er en bivirkning ved nitroglycerinbehandling R 17. den øgede diurese ved digitalisering af patienter med kronisk hjerteinsufficiens skyldes hæmning af Na+,K+-ATPasen i nyrernes tubuli F 18. hjerteglykosider forstærker øgningen i den intracellulære Ca2+ koncentration, som udløses af aktionspotentialet R 19. diuretika er førstevalgspræparater ved behandling af kronisk hjerteinsufficiens R 20. klortiazid hæmmer Na+, Cl- co-transporteren i de distale konvolute tubulis luminale membran R 21. klortalidon har kortere virkningsvarighed end klortiazid F 22. furosemids diuretiske virkning er korreleret med dets udskillelseshastighed i urinen R 23. hyperkaliæmi øger digoxins toksicitet F 24. terfenadin har flere atropin-lignende bivirkninger end difenhydramin F 25. cimetidin er en histamin H1-receptor antagonist F 26. morfin frigør histamin fra mastceller R 27. mepyramin har lokalanalgetisk effekt R 28. ondansetron og sumatriptan virker begge på serotoninreceptorer R 29. ergometrin anvendes som ve-stimulerende middel F 30. salmeterol er en langtidsvirkende β 2 -agonist R 31. beklometason virker bronkodilaterende F 32. beklometason anvendes kun ved sværere astma F 33. omeprazol skal aktiveres i organismen, før det virker R Page manan.dk 7 of 10 file://e:\

316 Page manan.dk 8 of cimetidin øger metaboliseringen af fenytoin F 35. cimetidin medfører øget blødningsrisiko hos wafarin-behandlede patienter R 36. loperamid er et lokalirriterende laksantium F 37. disulfirams effekt varer 2-5 dage F 38. alkoholindtagelse medfører kutan vasokonstriktion F 39. antipsykotika (neuroleptika) induceret parkinsonisme behandles med levodopa F 40. behandling med biperidin er kontraindiceret ved prostata hypertrofi R 41. levodopas virkning nedsættes af metoklopramid R 42. tiopentals kortvarige virkning skyldes hurtig elimination F 43. halotan har en lavere blod/luft fordelingskoefficient end N2O F 44. under anæstesi med en konstant indåndet koncentration af isofluran opnås en konstant anæstesidybde F 45. malign hypertermi behandles med dantrolen R 46. lidokain øger perifere nervers hvilepotentiale F 47. bupivakain er mere kardiotoksisk end lidokain R 48. lokalanalgetikas effektivitet afhænger af ph i vævet R 49. antipsykotisk behandling med haloperidol er forbundet med udtalte autonome bivirkninger F 50. behandling med fluoxetin kan medføre kardiale ledningsforstyrrelser F 51. tricykliske antidepressiva fremkalder ortostatisk hypotension R 52. fluoxetin virker sederende F 53. klorpromazin har større affinitet for D2 -dopaminreceptorer end for Dl -receptorer R 54. clozapin har flere ekstrapyramidale bivirkninger end haloperidol F 55. antipsykotika anvendes til behandling af mani R 56. tardiv dyskinesi kan modvirkes med antipsykotika (neuroleptika) F 57. klorpromazin er antiemetisk R 58. morfin-abstinenssyndromet har maksimal intensitet 8-10 timer efter sidste dosis F 59. naloxon kan anvendes som antidot ved benzodiazepin forgiftning F file://e:\

317 Page manan.dk 9 of metadons abstinenssyndrom afspilles indenfor 24 timer F 61. morfin fremkalder ikke miosis hos heroinmisbrugere F 62. anvendelsen af noskapin begrænses af eufomanirisikoen F 63. morfin er kontraindiceret hos patienter med forhøjet intrakranielt tryk R 64. toleranceudvikling overfor morfins virkninger er dosisafhængig R 65. der udvikles tolerance overfor naloxons virkninger F 66. acetylsalicylsyre kan forårsage akut åndenød hos patienter med astma R 67. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt skyldes hæmmet prostaglandinsyntese i centralnervesystemet R 68. infusion af bikarbonatopløsning øger den renale udskillelse af acetylsalicylsyre R 69. paracetamolforgiftning behandles med acetylcystein R 70. remissionsinducerende antireumatika virker i løbet af en uge F 71. glukokortikoider medfører nedsat prostaglandinsyntese R 72. acetylsalicylsyre er en irreversibel hæmmer af cyklooxygenase R 73. antitrombotisk behandling med acetylsalicylsyre er først effektiv efter 3-4 dages behandling F 74. acetylsalicylsyres antitrombotiske effekt opnås ved doser, som er væsentligt lavere end analgetisk dosering R 75. triiodtyronin er førstevalgspræparat i substitutionsbehandlingen af myxødem F 76. pludselig seponering af langvarig systemisk glukokortikoidbehandling kan udløse symptomer på binyrebarkinsufficiens R 77. postcoital kontraception kan opnås med P-piller af kombinationstypen indtaget i høj dosering R 78. gestagenholdige præparater nedsætter spermatozoernes evne til at gennemtrænge den uterocervicale mucusbarriere R 79. risikoen for endometriecancer nedsættes af sekvenspræparater R 80. dexametason forværrer ulcus ventriculi R 81. protamins forlængelse af insulins virkningsvarighed skyldes øget plasmaproteinbinding af insulin F 82. metformin øger insulin-medieret glukoseoptagelse i muskelvæv R file://e:\

318 Page 10 manan.dk of b-blokkere hæmmer sekretionen af insulin F 84. ampicillin er ikke syrestabil og skal derfor administreres parenteralt F 85. erytromycinbehandling kan medføre knoglemarvsdepression F 86. gentamycin bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat nyrefunktion R 87. metronidazol er effektivt ved infektioner med anaerobe bakterier R 88. vancomycin er effektivt ved infektioner med staphylococcus aureus R 89. klorhexidin benyttes til desinfektion af åbne sår R 90. primakin anvendes til afsluttende behandling af malariapatienter inficeret med P. vivax R 91. pyrimetamin kombineret med sulfonamid (Fansidar) anvendes til behandling af malaria forårsaget af klorokinresistente P. falciparum R 92. længere tids anvendelse af aciclovir giver anledning til resistente HIV hos patienter med AIDS F 93. zidovudin hæmmer replikationen af HIV R 94. cyklosporin A anvendes som immunsuppressivt middel ved transplantationer R 95. azatioprin anvendes mod rejektion efter nyretransplantation R 96. furosemid øger risikoen for nyreskader ved tobramycinbehandling R 97. ved lægemiddelinteraktion forstås generelt, at administration af ét lægemiddel ændrer farmakokinetikken af et andet lægemiddel F 98. behandling med aminoglykosider kan ophæve den muskelrelakserende virkning af neuromuskulære blokkere F 99. den orale absorption af blyforbindelser er større hos børn end hos voksne R 100. første symptom ved en akut jernforgiftning kan være kvalme evt. blodige opkastninger R file://e:\

319 Page manan.dk 1 of 10 HOVEDEKSAMEN - SOMMER 1997 I mønsterbesvarelsen anvendes firkantede parenteser for at angive ikke krævede oplysninger, mens runde parenteser har normal betydning. MØNSTERBESVARELSE ESSAY I (30 Point) (vejledende pointfordeling 7, 7, 9, 7) Elimination af lægemidler 1. Redegør for mekanismerne for lægemidlers renale udskillelse: Svar: Filtration finder sted i glomeruli. Filtrationen drives af trykgradienten over den enkelte glomerulus og afhænger bl.a. af nyregennemblødningen. Kun den fri fraktion af lægemidlet i plasma filtreres. Sekretion er en aktiv proces, der finder sted i proksimale tubuli. Processen er aktiv og udviser mætningskinetik dvs. overgang fra 1. til 0.-ordens kinetik. Der findes mindst to forskellige mekanismer: sekretion af organiske syrer og sekretion af organiske baser. Sekretionen er i de fleste tilfælde uafhængig af plasmaproteinbindingen. Reabsorption er med enkelte undtagelser en passiv diffusionsproces, der sker i hele nefronet. Den afhænger af urinflow og af stoffets ioniseringsgrad og lipofile egenskaber. 2. Redegør for, så vidt muligt med eksempler, hvorledes lægemidler kan påvirke andre lægemidlers renale udskillelse. Svar: Lægemiddelinduceret fald i GFR (akut nyresvigt) er sjældent forekommende, og hvis det sker, er det en uønsket bivirkning. Øget udskillelse ses ved stoffer, der øger GFR [dopamin, teofyllin, loop diuretika]. Sekretion er en aktiv proces, og kan påvirkes kompetitivt. Man kan forlænge penicillins virkningsvarighed ved at administrere probenecid idet probenecid og penicillin konkurrerer om samme sekretionsmekanisme. Probenecid, salicylsyre og urinsyre konkurrerer om samme sekretionsmekanisme, hvorved urinsyres udskillelse nedsættes. Store doser af probenecid og salicylsyre nedsætter urinsyres reabsorption og øger derved urinsyres udskillelse. Reabsorption kan påvirkes på flere måder. Øget diurese vil, alt andet lige, øge udskillelsen pga. nedsat transittid og nedsat koncentrationsgradient urin/plasma. Reabsorptionen kan også nedsættes for farmaka med ioniserbare grupper ved at forskyde ph i urinen således at mængden af ioniseret lægemiddel stiger. F.eks. nedsættes reabsorptionen af salicylsyre ved alkalinisering af urinen. Lithiums reabsorption øges under kronisk thiazidbehandling pga. kompensatorisk øget natriumreabsorption i proksimale tubuli, idet lithium og natrium reabsorberes ved samme mekanisme. 3. En hjertesyg patient sættes i digoxinbehandling med en vedligeholdelsesdosis på 0.4 mg/døgn. Steady-state plasmakoncentrationen (Css) måles til 1.75 µg/l. To måneder senere indlægges patienten med symptomer på digoxinforgiftning, plasmakoncentrationen måles til ca. 3.5 µg/l. Det viser sig, at patienten i mellemtiden er flyttet og af en anden læge har fået ordineret verapamil, i følge patienten på grund af "uregelmæssige hjerteslag". Han har ikke fortalt den ny læge om digoxinbehandlingen. file://e:\

320 Redegør for årsagen til den øgede steady-state plasmakoncentration og for, hvorledes den oprindelige Css kan reetableres under forudsætning af, at patienten fortsat skal behandles med verapamil i samme dosering. Svar: Verapamil reducerer digoxins renale udskillelse. Da plasmakoncentrationen er steget til det dobbelte, betyder det, at den totale clearance er nedsat til 50%. I følge van Rossum kan den oprindelige steady state koncentration reetableres ved at nedsætte vedligeholdelsesdosis til det halve, dvs. 0.2 mg/døgn. Beregn desuden halveringstiden for digoxin i den ny dosering under fortsat behandling med verapamil. Hvor lang tid vil der gå, før en ny steady-state er opnået efter ændringen af digoxindosis? Kinetiske parametre for digoxin: F=0,85; Vd=440 liter. Svar: Kender man halveringtiden for digoxin, kan man beregne, hvor lang tid, der går, før plasmakoncentrationen er nede på 1.75 µg/l. Da man kender dosis (0.2 mg), steady state plasmakoncentrationen (1.75 µg/l), biotilgængeligheden (0.85), fordelingsrummet (440 l) og doseringsintervallet (24 t), kan man finde halveringstiden ud fra van Rossums formel: Css = (D x F x t½)/(t x x Vd) 1.75 = (200 x 0.85 x t½)/(24 x x 440) t½ = 75 timer. Den oprindelige steady state koncentration nås efter ca. 6 x 75 = 450 timer. (Opnåelse af steady state efter 4 el. 5 halveringstider bør også accepteres.) 4. Redegør for paracetamols elimination og hepatotoxiske virkninger. Redegør for behandlingen af en paracetamolforgiftning. Svar: Normalt kobles paracetamol med glucuronsyre og/eller sulfat og udskilles renalt. Paracetamol oxideres desuden af det mikrosomale enzymsystem, P450, til en reaktiv metabolit, der normalt afgiftes ved kobling med glutathion. Ved store doser paracetamol overskrides først konjugeringskapaciteten og derefter udtømmes glutathiondepoterne. Den reaktive metabolit reagerer med levercellens makromoleculer, hvorved cellen dør. Behandlingen af paracetamol forgiftningen består i første række af indgift af acetylcystein, som kan indgå i stedet for glutathion i inaktiveringen af den toksiske metabolit, i øvrigt symptomatisk behandling. MØNSTERBESVARELSE ESSAY II (20 point) (vejledende pointfordeling 2, 2, 8, 3, 2, 3) Antipsykotika (neuroleptika) og anxiolytika 1. Angiv indikationerne for anvendelse af antipsykotika (neuroleptika). Svar: Page manan.dk 2 of 10 Antipsykotiske stoffer modvirker psykotiske symptomer og adfærd. Antipsykotiske stoffers primære indikation er schizofreni. Derudover responderer maniske patienter godt. Stofferne er desuden generelt effektive ved psykotiske episoder af ukendt ætiologi. Endvidere er de fleste antipsykotika antiemetiske. [Stofferne anvendes som adjuvans ved smertebehandling]. 2. Angiv hvilke receptorpåvirkninger, der antages at ligge til grund for antipsykotikas terapeutiske virkninger. file://e:\

321 Page manan.dk 3 of 10 Svar: Antipsykotikas virkning antages især at skyldes blokade af centrale D2-dopaminreceptorer, hvorimod D1 blokade menes at være af mindre betydning. [Blokade af D4-receptorer og 5-HT2- receptorer har også betydning]. 3. Beskriv antipsykotikas bivirkninger, samt redegør for hvilke receptorpåvirkninger, der ligger til grund for disse bivirkninger. Svar: Akkomodationsproblemer, mundtørhed, vandladningsbesvær og forstoppelse skyldes blokade af muskarine kolinerge receptorer. Ortostatisk hypotension, impotens og ejakulationsbesvær skyldes blokade af adrenerge a1-receptorer. Parkinson's syndrom, akatisi (motorisk uro) og dystoni skyldes blokade af dopaminreceptorer. [Tardiv dyskinesi skyldes supersensitivitet (øget antal) af dopaminreceptorer.] Sedation skyldes blokade af histaminerge og muskarine kolinerge receptorer. Amenoré-galaktoré, infertilitet og impotens skyldes dopaminreceptorblokade og den deraf følgende øgede prolaktinfrigørelse. [Højdosis- eller lavpotente neuroleptika er karakteriseret ved relativ lav affinitet for dopaminreceptorer og relativ høj affinitet for andre receptorer og giver derfor sedation og autonome bivirkninger, men kun få ekstrapyramidale bivirkninger. Lavdosis- eller højpotente neuroleptika er karakteriseret ved relativ høj affinitet for dopaminreceptorer og lav affinitet for andre receptorer og er derfor praktisk taget uden sedativ og autonom effekt, men fremkalder til gengæld ekstrapyramidale bivirkninger. Katzung redegør ikke tilstrækkeligt tydeligt for høj- og lavdosisneuroleptika]. 4. Beskriv det neuroleptiske maligne syndrom. Svar: Patienter, der er særlig følsomme for de ekstrapyramidale virkninger af neuroleptika, kan udvikle det neuroleptiske maligne syndrom. Initialt ses muskelstivhed. Endvidere feber stigende til hyperpyrexi. Autonom ustabilitet med svingende blodtryk og puls. Forhøjet kreatinin kinase i serum som følge af muskelskader. 5. Angiv indikationerne for anvendelse af anxiolytika af benzodiazepintypen. Svar: [Generaliseret] angst, søvnproblemer, kramper, muskelspændinger. 6. Redegør for benzodiazepiners virkning på GABA-receptor-kloridkanal-komplexet. Svar: Benzodiazepiner, BZ, binder sig til en BZ-receptor på komplexet, hvilket medfører, at GABA's affinitet for GABA-receptoren øges, hviket medfører at kloridkanalen - i nærvær af GABA - åbnes hyppigere pr. tidsenhed end når der ikke er bundet BZ. MØNSTERBESVARELSE ESSAY III (30 point) (vejledende pointfordeling 7, 3, 10, 10) Glukokortikoider 1. Redegør for glukokortikoiders antiinflammatoriske virkninger. file://e:\

322 Page manan.dk 4 of 10 Svar: Glukokortikoider virker ved at binde sig til intracellulære [nukleære] receptorer, der herved aktiveres og virker som transcriptionsfaktorer, hvorved dannelsen af en række proteiner påvirkes direkte eller indirekte. Således hæmmes indirekte fosfolipasea2, via lipocortin, og hermed syntesen af alle former for eicosanoider incl. prostaglandiner.hertil kommer hæmning af induktion/ opregulering af COX-2 i inflammatoriske områder. I blodet ses et nedsat antal cirkulerende lymfocytter, monocytter, eosinofile og basofile; og et øget antal neutrofile. Endvidere ses hæmmet funktion af leukocytter, incl. macrofager. 2. Sammenlign repræsentative glukokortikoiders potens med hensyn til antiinflammatorisk og mineralokortikoid effekt. Svar: Antiinflammatorisk: Hydrocortison[1] < prednisolon[5] < dexametason[30]. Mineralokorticoid effekt: Hydrocortison[1] > prednisolon[0.3] > dexametason[0]. 3. Redegør for anvendelsen af glukokortikoider ved astma bronchiale og ved reumatoid artrit. Ved astma bronchiale er inflammation og i særlig grad den heraf afledede hyperreaktivitet det alvorligste underliggende problem. Ved profylaktisk anvendelse vil glukokortikoidernes antiinflammatoriske effekt effektivt forhindre problemets opståen. [En permissiv effekt vil antageligt bidrage ved akut behandling.] Beklometason er et glukokotikoid beregnet til inhalation med overvejende lokal virkning og således [næsten] uden de systemiske bivirkninger. [Fuld effekt indtræder først efter flere dages behandling.] Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, suppleres med predniso(lo)n - p.o. l gang/dg om morgenen eller hvis muligt hver anden dag - i lavest mulig dosis. Alternativt, hvis muligt, korte, intensive kure systemisk, efterfulgt af lokalbehandling. [Hydrocortison] indgives i.v. ved status astmaticus. Ved reumatoid artrit er det ligeledes den antiinflammatoriske effekt, der udnyttes. Glukokortikoider er klart den mest effektive symptomatiske behandling; men på grund af de alvorlige bivirkninger er systemisk behandling reserveret akutte forværringer og svære tilfælde, som ikke kan kontrolleres med andre midler, og helst i korte perioder. Dog kan intraartikulær administration anvendes uden væsentlig risiko for systemiske bivirkninger. [Anvendelse tidligt i forløbet som remissionsinducerende behandling er ikke etableret.] 4. Beskriv bivirkninger og risici ved glukokortikoidbehandling. Bivirkningerne er sjældent et problem ved kortvarig systemisk behandling (dage) og ved lokal behandling. Dog kan astmabehandling med beklometason give svampeinfektion i mund og svælg, [kan undgås ved skyldning efter inhalationen. Ru stemme og hoste forekommer også.] Langvarig behandling (uger til måneder) giver anledning til mange, ofte alvorlige bivirkninger [afhængig af dosis og præparat]. Bivirkningerne er en forstærkning af de fysiologiske effekter (metaboliske og suppression af den endogene hormonregulation) og forlængelse af farmakologisk effekter (fx nedsat immunforsvar). Ex: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Væksthæmning hos børn. osteoporose. Hæmmet sårheling. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen, hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. Ved glukokortikoider med mineralokortikoid effekt, især hydrocortison, er der risiko for ødem og hypertension. file://e:\

323 Page manan.dk 5 of 10 Kortsvarsopgaver 1. En patient indlægges med en infektionssygdom og skal behandles med tobramycin, i.v. Vd for tobramycin er 20 liter. Plasmakoncentrationen af tobramycin skal bringes op på ca. 12 mg/l med en loading dosis. Hvor stor skal denne dosis være? Svar: 240 mg tobramycin. 2. Beskriv præsynaptiske adrenerge "2-autoreceptorers funktion. Svar: Præsynaptiske "2-autoreceptorer er inhiberende og regulerer frigørelsen af neurotransmitter i forhold til den synaptiske neurotransmitterkoncentration. 3. Redegør for neostigmins terapeutiske virkning ved myasthenia gravis. Svar: Ved myasthenia gravis er der nedsat antal eller funktion af nikotine receptorer på musklens endeplader. Neostigmin øger det frigjorte acetylkolins levetid i synapsen ved at hæmme acetylkolinesterasen. Den øgede acetylkolin påvirkning, samt neostigmins direkte agonistiske effekt, øger stimulationen af musklerne, og giver derved øget muskelkraft. 4. Redegør for verapamils profylaktiske effekt ved anstrengelsesudløst angina pectoris. Svar: Nedsat Ca2+ influx reducerer hjertefrekvens og kontraktion og hermed hjertets arbejde, hvorved O2 krav under anstrengelse nedsættes. Nedsat Ca2+ influx reducerer desuden kartonus, hvorved den perifere modstand nedsættes og hermed nedsættes hjertets arbejde 5. Angiv de klinisk anvendte diuretikas virkning på calciumudskillelsen. Svar: Tiaziddiuretika: Nedsættelse Loop-diuretika: Forøgelse K-besparende: Ingen 6. Hvilke bivirkninger forsvinder eller reduceres, når en depressiv patient skifter fra imipramin til fluoxetin. Svar: Mundtørhed, ortostatisk hypotension, vægtøgning, kardiale ledningsforstyrrelser, akkomodationsparese og blæreatoni. 7. Redegør for anvendelsen af naloxon. Svar: Naloxon er en ren opioid-receptor antagonist med stor affinitet for opioid-receptorer - virkningen beror på kompetitiv antagonisme. Anvendes ved opioid overdosering/forgiftning, hvor iv. injektion hurtigt ophæver forgiftningssymptomerne inkl. respirationsdepression. På grund af naloxons korte virkningsvarighed kan det være nødvendigt at gentage injektionen. Cave narkomaner, hvor et abstinenssyndrom kan blive udløst!. 8. Angiv sulfonylureiders virkningsmekanisme og anvendelse. Svar: Sulfonylureider øger insulinsekretionen fra B-cellen. Anvendes i behandlingen af ikke insulinkrævende diabetes mellitus, og forudsætter tilstedeværelsen af fungerende residuale B-celler. file://e:\

324 9. Angiv i hovedtræk virkningsmekanismerne ved antikonception med kombinationspræparater. Svar: 1) Feedback hæmning af FSH-LH frigørelse og dermed hæmning af ovulationen (østrogen virkning). 2) Ændring af mucus i cervix, uterus og tubae således at det bliver mindre gennemtrængeligt for spermatozoer (gestagen virkning). 3) Nedsat motilitet af tubae (gestagen virkning). 10. Redegør kort for anvendelsen af metronidazol ved behandling af infektioner med protozoer og anfør de vigtigste bivirkninger. Svar: Metronidazol anvendes til behandling af infektioner med flagellater (Gardia lamblia, Trichomonas vaginalis) og amøber (Entamoeba histolytica). [Desuden virker det på Bacteroides, Fusobacterium og Clostridium]. Bivirkninger: Kvalme, hovedpine og [- via hæmning af alkoholdehydrogenasen - ] en antabuslignende reaktion med alkohol. Alternativopgaver 1. kloramfenikol bør ikke gives til lakterende R 2. det terapeutiske index angives ved TD5O/ED50 R 3. ved "first pass" effekten forstås et lægemiddels nedbrydning i tarmslimhinde og lever inden fordeling til det systemiske kredsløb R 4. ved 0. ordenskinetik er eliminationshastigheden for et stof proportional med plasmakoncentrationen F 5. adrenerge receptoragonister inddryppet i øjet fremkalder mydriasis R 6. dopaminbehandling medfører renal vasodilatation R 7. propranolol er kontraindiceret til patienter med Raynauds sygdom R 8. propranolol er kontraindiceret til astmatikere R 9. verapamil kan forværre kronisk hjerteinsufficiens R 10. sublingual nitroglycerinbehandling medfører ofte toleranceudvikling F 11. ved verapamilbehandling er PR-intervallet forkortet på EKG F 12. ankelødemer er en bivirkning ved behandling med calciumantagonister R 13. captoprilbehandling kan medføre hypokaliæmi F 14. klonidins antihypertensive effekt skyldes overvejende en nedsat central sympatikustonus R 15. propranolols antihypertensive effekt skyldes primært vasodilatation F 16. prazosins antihypertensive effekt skyldes primært en påvirkning af adrenerge "2-receptorer i CNS F Page manan.dk 6 of natriumnitroprussid har en hurtigt indsættende blodtrykssænkende virkning, som kan anvendes file://e:\

325 Page manan.dk 7 of 10 ved akut hypertensiv krise R 18. ved behandling af hypertensiv krise med cerebrale symptomer er det vigtigt, at blodtrykket omgående normaliseres F 19. losartan hæmmer angiotensin converting enzyme F 20. b-blokkerbehandling reducerer dødeligheden hos patienter med tidligere myokardieinfarkt R 21. akut seponering af propranolol kan forværre en anstrengelsesudløst angina pectoris lidelse R 22. hyperkaliæmi medfører øget risiko for digoxin-induceret hjertearytmi F 23. vasodilatatorbehandling med captopril medfører reflex takykardi F 24. digitalis anvendes i behandlingen af atrieflagren og -flimren R 25. captopril virker dilaterende på både vener og arterioler R 26. anvendelsen af ACE-hæmmere er begrænset til patienter med svær hjerteinsufficiens F 27. lidokain er førstevalgspræparat ved supraventrikulær takykardi F 28. ved terapeutisk dosering fremkalder digoxin en forkortelse af PR-intervallet på EKG F 29. loopdiuretika øger reninfrigørelsen R 30. kaliumtabet ved behandling med loop-diuretika skyldes hæmning af K+-reabsorptionen i Henles slynge F 31. difenhydramin er en H1-antagonist med sedativ effekt R 32. terfenadin er effektiv mod transportsyge F 33. kvalme er en bivirkning ved behandling med mepyramin F 34. ergotamin anvendes til behandling af migræneanfald R 35. ergotamin forårsager en langvarig nedsættelse af den perifere resistans F 36. teofyllin øger den intracellulære koncentration af camp R 37. acetylsalicylsyre kan provokere astmaanfald R 38. omeprazol er en kompetitiv hæmmer af parietalcellernes protonpumpe F 39. langvarig cimetidinbehandling medfører risiko for gynækomasti R 40. magnesiumhydroxid nedsætter den terapeutiske effekt af tetracyklin R 41. bisacodyls lakserende virkning skyldes en lokalirriterende virkning på colon R 42. føtalt alkohol syndrom er bl.a. karakteriseret ved mental retardering R file://e:\

326 Page manan.dk 8 of alkohols eliminationshastighed øges betydeligt ved forceret diurese F 44. valproat er hepatotoxisk R 45. fenytoin elimineres overvejende uomdannet F 46. aplastisk anæmi er en bivirkning ved karbamazepinbehandling R 47. karbamazepin anvendes ved behandling af status epilepticus F 48. seponering af karbamazepin øger blødningsrisikoen hos patienter i langtidsbehandling med warfarin R 49. bromokriptin kan forårsage hallucinationer R 50. bromokriptin kan udløse et parkinsonisme-lignende syndrom F 51. behandling af parkinsonisme med biperidin er kontraindiceret ved ubehandlet glaukom R 52. MAC defineres ved gasanæstetikas lipidopløselighed F 53. den langsomme anæstesiindledning med gasanæstetika, som er letopløselige i blodet, skyldes en langsom optagelse over den alveolære membran F 54. den alveolære og den arterielle anæstesigastension er som regel næsten identiske R 55. under anæstesi med isofluran ses som regel et fald i det middelarterielle blodtryk R 56. lokalanalgetika har kraftigere virkning i inflammeret end i normalt væv F 57. vasokonstriktorer forlænger kun i ringe grad virkningsvarigheden af bupivakain R 58. tetrakain inaktiveres af pseudokolinesterase i blodet R 59. tiopental er velegnet som hypnotikum F 60. gentamycin forstærker virkningen af vecuron R 61. ved behandling af depressive patienter har lithium kun profylaktisk virkning R 62. morfin har samme potens administreret parenteralt og peroralt F 63. petidin har længere virkningsvarighed end morfin F 64. metadon har en høj first pass metabolisering F 65. ved fortsat administration af morfin udvikles der tolerance overfor den respirationsdeprimerende effekt R 66. morfins respirationsdeprimerende effekt skyldes øget følsomhed for po 2 i respirationscentret F 67. morfin er kontraindiceret til patienter med lungeødem F file://e:\

327 Page manan.dk 9 of morfin øger det intrakranielle tryk R 69. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt er centralt udløst R 70. paracetamol er kontraindiceret til patienter i antikoagulansbehandling F 71. paracetamol bør foretrækkes fremfor acetylsalicylsyre mod hovedpine hos patienter med gastritis R 72. ibuprofens effekt på blodplader er først ophørt en uge efter seponering F 73. ved svær rheumatoid arthritis er kombinationsbehandling med penicillamin og guldsalte indiceret F 74. heparin virker ved at inaktivere plasmin F 75. bromokriptin virker laktationshæmmende R 76. jodbehandling øger gennemblødningen af glandula thyreoidea F 77. virkningen af propyltiouracil indtræder langsomt (1-3 måneder) R 78. clomifen virker ovulationsstimulerende R 79. hormonel antikonception med kombinationspræparater nedsætter risikoen for dyb venetrombose F 80. hormonal antikonception med kombinationspræparater nedsætter risikoen for akut myokardieinfarkt hos storrygere F 81. høj-dosis gestagen kan anvendes som postcoital antikonception F 82. minipiller (rene gestagenpræparater) og kombinationspræparater er lige effektive antikonceptiva F 83. insulin-induceret hypoglykæmi kan behandles med glucagon i.m. R 84. tolbutamid nedsætter eliminationen af insulin F 85. dicloxacillin er penicillinaseresistent R 86. gentamycin passerer let blod-hjernebarrieren F 87. nedsat hørelse er en bivirkning af erytromycin F 88. klindamycinbehanding medfører diarré R % etanol er mere baktericid end 70% etanol F 90. overfor akut malaria forårsaget af ikke-resistente malariaparasitter er kinin og klorokin lige effektive F 91. retinopati er en bivirkning ved langvarig behandling med klorokin R file://e:\

328 Page 10 manan.dk of primakin anvendes til behandling af akutte malariaanfald F 93. mebendazolbehandling af infektion med rundorm (Ascaris lumbricoides) skal være meget langvarig R 94. aciclovir modvirker retrovirus infektioner F 95. zidovudin hæmmer viral reverse transcriptase R 96. metotrexat hæmmer både DNA og RNA syntesen R 97. cyklofosfamid virker selektivt toksisk på maligne celler F 98. den ototoksiske virkning af aminoglykosider forstærkes ved behandling med loop-diuretika R 99. blyforgiftning behandles med penicillamin F 100. kumariner har høj akut toksicitet F file://e:\