ESSAY I (30 points) (vejledende pointfordeling: 7, 3, 10, 10)

Transkript

1 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Glukokortikoider ESSAY I (30 points) (vejledende pointfordeling: 7, 3, 10, 10) 1. Redegør for glukokortikoiders antiinflammatoriske virkninger. Glukokortikoider virker antiinflammatorisk, dvs. de undertrykker organismens reaktioner på potentielt skadelige stimuli af såvel immunologisk, kemisk som mekanisk art. De virker ved binding til cytoplasmatiske receptorer. [Steroid-receptor-komplekset migrerer til nucleus og "reagerer" med GRE på DNA -> transkription (mrna) -> proteinsyntese.] Den antiinflammatoriske effekt skyldes (bl.a.) dannelse og mobilisering af lipocortin, som [antageligt ved at hæmme fosfolipiddispositionen for PLA2] hæmmer den PLA2- katalyserede arakidonsyrefraspaltning og hermed dannelsen af eicosanoider [samt PAF]. Den indirekte hæmning af PLA2 (via lipocortin) resulterer i nedsat syntese af alle former for eicosanoider (både cyklooxygenase- og lipoxygenaseprodukter, fx prostaglandiner og leukotriener). Da et betydeligt antal af disse er inflammatoriske mediatorer, forstås glukokortikoidernes effektivitet. Et væsentligt bidrag til den antiinflammatoriske effekt er hæmning af induktion/opregulering af COX-II -> yderligere hæmmet prostaglandinsyntese. [Glukokortikoiderne hæmmer endvidere opreguleringen af inducerbare isoformer af lipoxygenase og NOS, hvilket utvivlsomt bidrager til den antiinflammatoriske effekt. Hertil kommer, at glukokortikoiderne ikke blot konkurrerer med de to transskriptionsfaktorer AP-1 og NF-kappaB om DNA-aktivering, men tillige binder og hermed inaktiverer disse to proinflamatoriske signalmolekyler]. Blodbilledet ændres af glukokortikoider med nedsat antal cirkulerende lymfocytter (T og B celler), monocytter, eosinofile og basofile granulocytter, øget antal neutrofile. Funktion/reaktivitet af leukocytter, incl. makrofager, er hæmmet bl.a. p.g.a. hæmmet frigørelse af div. cytokiner samt hæmmet interaktion med adhæsionsmolekyler, fx på endotelet. [Det er ikke afklaret, i hvilken udstrækning de molekylære mekanismer er ansvarlige for det ændrede blodbillede og leukocytfunktion.] Uanset den underliggende mekanisme vil en hæmmet disposition og funktion af inflammatorisk kompetente celler være et vigtigt bidrag til den antiinflammatoriske effekt. Ændringerne når deres maksimale omfang efter ca. 6 timer. 2. Sammenlign repræsentative glukokortikoiders potens med hensyn til antiinflammatorisk og mineralokortikoid effekt. Relativ aktivitet (hydrocortison sat til 1) Antiinflammatorisk Saltretention Hydrokortison 1 1 Prednisolon 4-5 0,3 Dexamethason 30 0 side 1/13

2 3. Redegør for anvendelsen af glukokortikoider ved behandling af asthma bronchiale og reumatoid artrit. Ved astma bronchiale er inflammation og i særlig grad den heraf afledede hyperreaktivitet det alvorligste underliggende problem. Ved profylaktisk anvendelse vil glukokortikoidernes antiinflammatoriske effekt effektivt forhindre hyperreaktiviteten. [En permissiv effekt vil antageligt bidrage ved akut behandling.] Beklometason er et glukokotikoid beregnet til inhalation med overvejende lokal virkning og således [næsten] uden de systemiske bivirkninger. [Fuld effekt indtræder først efter flere dages behandling.] Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, suppleres med prednisolon - p.o. 1 gang/dg om morgenen eller hvis muligt hver anden dag - i lavest mulig dosis. Alternativt, hvis muligt, korte, intensive kure systemisk, efterfulgt af lokalbehandling. Ved anvendelse af et relativt kortvirkende stof og efter disse principper minimeres bivirkningsrisikoen. [Hydrocortison] indgives i.v. ved status asthmaticus. Ved reumatoid artrit er det ligeledes den antiinflammatoriske effekt, der udnyttes. Glukokortikoider er klart den mest effektive symptomatiske behandling; men på grund af de alvorlige bivirkninger er systemisk behandling reserveret akutte forværringer og svære tilfælde, som ikke kan kontrolleres med andre midler, og helst i korte perioder. Dog kan intraartikulær administration anvendes uden væsentlig risiko for systemiske bivirkninger. [Anvendelse tidligt i forløbet som remissionsinducerende behandling er ikke etableret.] 4. Beskriv bivirkninger og risici ved glukokortikoidbehandling. Bivirkningerne er sjældent et problem ved kortvarig systemisk behandling (dage) og ved lokal behandling. Dog kan astmabehandling med beklometason give svampeinfektion i mund og svælg, [kan undgås ved skylning efter inhalationen. Ru stemme og hoste forekommer også.] Langvarig systemisk behandling (uger til måneder) giver anledning til mange, ofte alvorlige bivirkninger [afhængig af dosis og præparat]. Bivirkningerne er en forstærkning af de fysiologiske effekter (metaboliske og suppression af den endogene hormonregulation) og forlængelse af farmakologisk effekter (fx nedsat immunforsvar). Ex: Cushings syndrom med "moon-face" og striæ. Nedsat modstandsevne ved infektioner. Væksthæmning hos børn. Osteoporose. Hæmmet sårheling. Øget intraokulært tryk. Øget risiko for [perforation og blødning ved] ulcus ventriculi og duodeni. Fremkaldelse eller forværring af diabetes mellitus. Muskelsvind. Psykiske forstyrrelser. Glukokortikoiderne hæmmer ACTH-sekretionen og binyrebarkfunktionen, hvilket kan føre til binyrebarkinsufficiens. Under og i den første tid efter langvarig glukokortikoidbehandling skal der derfor i stresssituationer indgives supplerende glukokortikoid. Ved glukokortikoider med mineralekortikoid effekt, især hydrocortison, er der risiko for ødem og hypertension. side 2/13

3 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Anæstesimidler og muskelrelaksantia 1. Definér anæstesi. ESSAY II (30 points) (vejledende pointfordeling: 2, 2, 7, 7, 7, 5) Anæstesi er en reversibel tilstand karakteriseret ved smertefrihed (analgesi), amnesi, bevidstløshed, muskelrelaksation og hæmning af reflekser. 2. Inddel anæstesigasser i forhold til deres blod/gas fordelingskoefficient. Lav: N 2 O, sevofluran. Middel: isofluran. 3. Redegør for farmakokinetikken for inhalationsanæstetika med en lav blod/gas fordelingskoefficient og herunder for, hvorledes fordelingskoefficientens størrelse påvirker anæstesiforløbet. En lav blod/gas fordelingskoefficient [f.eks. 0,47 for N 2 O] betyder, at anæstesigassen er relativt tungtopløselig i blodet. Dette indebærer, at der pr. tidsenhed fjernes en relativ lille mængde N 2 O, og at det alveolære partialtryk forbliver højt. Da tensionen i arterielt blod afhænger af det alveolære partialtryk, vil det arterielle partialtryk hurtigt blive højt, når fordelingskoefficienten er lav. Resultatet er, at induktionstiden vil være kort, når fordelingskoefficienten er lav, idet tensionen af gasarten i arterielt blod bliver høj. Tilsvarende vil induktionstiden for en gasart med en lav fordelingskoefficient ikke forkortes nævneværdigt, når ventilationen øges. En lav blod/gas fordelingskoefficient betyder desuden, at anæstesidybden hurtigt kan ændres ved ændring af gastilførslen (øget styrbarhed). Ved ophør af administration af anæstesigasser med lav opløselighed er udvaskningsfasen og dermed opvågningstiden kortere end for midler med middel eller især høj opløselighed. 4. Redegør for inhalationsanæstetikas virkning på kredsløbet og angiv herunder hvordan dette påvirker perfusionen af hjerne, nyrer og lever. Alle inhalationsanæstetika har en (dosisafhængig) negativ inotrop virkning og virker vasodilaterende i modstandskarrene, hvorved det systemiske blodtryk nedsættes. [For halotans vedkommende er dette overvejende sekundært til en nedsættelse af hjertets kontraktilitet og dermed af hjertets minutvolumen.] Isofluran og sevofluran påvirker kun i ringe grad hjertets kontraktilitet og påvirker ikke pulsfrekvensen, men nedsætter blodtrykket sekundært til en direkte vasodilaterende virkning. N 2 O virker kun i ringe grad deprimerende på selve myokardiet og kan øge den sympatiske aktivitet i hjertet. [Anvendelse af N 2 O i kombination med andre anæstesigasser kan derfor hæmme faldet i hjertets kontraktilitet.] Alle gasanæstetika øger hjernens gennemblødning. Alle inhalationsanæstetika nedsætter gennemblødningen af nyrer og lever (sekundært til faldet i systemisk blodtryk, øget frigørelse af katekolaminer og aktivering af renin-angiotensin II-systemet). side 3/13

4 5. Opdel de neuromuskulært blokerende lægemidler i to hovedgrupper, beskriv virkningsmekanismen for begge og forklar, hvorledes den neuromuskulære blokade kan ophæves medikamentelt. Neuromuskulære blokkere opdeles i depolariserende og ikke-depolariserende midler. Via forskellige mekanismer opnås en hæmning af den neuromuskulære transmission medførende paralyse af tværstribet muskulatur. Midler fra begge grupper virker postganglionært ved binding til den nikotine acetylkolinreceptor. Depolariserende blokkere er agonister, der simulerer virkningen af acetylkolin: Den neuromuskulære endeplade depolariseres, men pga. nedsat metabolisering i forhold til acetylkolin forlænges tiden til repolarisering. Dette afspejles i en hurtigt indsættende, generaliseret, ukoordineret kontraktion af muskler (twitch) efterfulgt af en 2 10 min varende relaksation. [Den molekylære mekanisme bag denne depolariserede relaksation antages at bero på at de hurtige spændingsfølsomme Na + -kanaler på muskelfibrene bliver refraktære pga. manglende repolarisering.] Ikke-depolariserende blokkere er kompetitive acetylkolinantagonister. Acetylkolinesterasehæmmere (neostigmin) anvendes til at fremskynde ophævelse af (revertere) virkningen af non-depolariserende relaksantia. Ved hæmning af nedbrydningen af acetylkolin øges mængden af acetylkolin i synapsekløften i forhold til blokkeren. (Anvendelse af kolinesterasehæmmere samtidig med depolariserende relaksantia vil øge blokaden.) Da acetylkolinesterasehæmmere generelt hæmmer nedbrydningen af acetylkolin, og da dette virker både på nikotine og muskarine receptorer, gives samtidigt atropin [glykopyrrolat] for at undgå bradykardi og andre muskarine effekter. 6. Redegør med stofeksempler for neuromuskulært blokerende stoffers bivirkninger. Depolariserende: Suxameton. Medfører ofte muskelsmerter, især i nakke- og skuldermuskulatur, pga. af ovennævnte twitch. Desuden ses arytmier og, især ved gentaget administration, bradykardi. Endvidere: Hyperkaliæmi [især hos patienter med brandsår, hovedtraumer, akut parese, sepsis], øget intraokulært tryk [suxameton er kontraindiceret hos patienter med penetrerende øjenskader], øget abdominalt tryk (øget risiko for opkastning og aspiration). Ikke-depolariserende: atracurium og vecuronium. Vecuronium har stort set ingen kardiovaskulære bivirkninger, mens atracurium har en let blodtrykssænkende virkning sekundært til histaminfrigørelse, og i høje doser, til ganglieblokade. side 4/13

5 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Antidiabetika ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 8, 2, 4, 6) 1. Beskriv tidsforløbet for virkningen af forskellige insulinpræparater. Hvilke principper benyttes for at opnå forlænget effekt af insulin? Redegør for administrationsmåder for insulin. Krystallinsk insulin har en meget hurtigt indtrædende maksimalvirkning og kort halveringstid. For at få en længerevarende virkning og en senere indtrædende maksimalvirkning af insulin, benyttes præparater, hvor insulin er bundet i et komplex med protamin eller zink. Der findes således hurtigtvirkende insulin (krystallinsk), intermediært og langtidsvirkende insulin (komplex-bundet insulin) samt kombinationspræparater med såvel krystallinsk som protaminbundet insulin. Insulin kan gives subkutant, intramuskulært og intravenøst, hvorimod insulin ikke kan gives peroralt, da insulin nedbrydes i mavetarmkanalen. Til i.v. brug benyttes kun krystallinsk insulin. Den hurtigste virkning opnås ved i.v. indgift. Ved intramuskulær indgift absorberes hurtigtvirkende insulin ca. dobbelt så hurtigt som ved subkutan indgift. Ved subkutan indgift er absorptionshastigheden bl.a. afhængig af indstikssted (hurtigere optagelse fra abdomen end fra femur), fysisk aktivitet og rygning, hvilket gør at absorptionshastigheden efter subkutan administration varierer meget. 2. Angiv de vigtigste bivirkninger ved insulinbehandling. Hypoglykæmi. Lipodystrofi der er fedtvævshypertrofi eller sjældnere atrofi ved indgiftstedet. Udvikling af insulin-antistoffer, der dog sjældent giver anledning til udvikling af kliniske symptomer eller insulinresistens. 3. Redegør for interaktionen mellem insulin og β-blokkere, samt mellem insulin og antikonceptiva. β-adrenerge antagonister som propranolol hæmmer den hepatiske glykogenolyse ved blokade af de hepatiske β 2 -receptorer og hæmmer desuden den hypoglykæmi-inducerede sympatikusaktivitet. Ved brug af β-blokkere samtidig med insulin behandling er der derfor øget tendens til hypoglykæmi og en risiko for, at de kliniske tegn på hypoglykæmi (hjertebanken, koldsved og tremor), der skyldes øget sympatikus-aktivitet, svækkes. Dette betyder at patienterne har en øget risiko for at overse de tidlige tegn på hypoglykæmi. [Derudover er det muligt, at recovery efter hypoglykæmi forlænges.] Antikonceptiva af kombinationstypen [samt graviditet] øger insulinbehovet, idet progesteron nedsætter glukosetolerans. 4. Redegør med stofeksempler for vor viden om virkningsmekanismer for perorale antidiabetika, og angiv disse stoffers vigtigste bivirkninger. Sulfonylureider (tolbutamid) blokerer en ATP-afhængig K + -kanal i betacellernes plasmamembran. Dette fører til membran-depolarisering, hvorunder spændingsafhængige Ca 2+ -kanaler åbnes og Ca 2+ -influxen øges. Dette medfører øget intracellulær Ca 2+ - side 5/13

6 koncentration, som på en ikke fuldstændig forstået måde stimulerer insulinsekretionen, men ikke insulinproduktionen. Derudover er der god evidens for, at sulfonylureid-behandling reducerer plasma glukagon-koncentrationen. Måden er ukendt. Den vigtigste bivirkning ved behandling med sulfonylureider er udviklingen af hypoglykæmi, desuden ses vægtøgning. Biguanidernes (metformin) virkningsmekanisme er ikke kendt. I modsætning til sulfonylureiderne stimulerer de ikke insulinsekretionen. Derimod taler meget for at deres hovedvirkning er på det perifere væv, hvor de sandsynligvis stimulerer glykolysen, hæmmer den hepatiske glukoneogenese og nedsætter absorptionshastigheden af glukose i tarmen. I modsætning til sulfonylureider giver biguanider stort set aldrig hypoglykæmi. Biguanider giver ofte gastrointestinale gener som nedsat appetit, kvalme, opkastninger og diare. [En sjælden men meget farlig bivirkning er laktat-acidose. Denne bivirkning er en funktion af den nedsatte hepatiske glukoneogenese fra laktat, der hvis leverfunktionen hæmmes af e.g. røntgenkontrastmidler kan medføre livstruende akkumulation af laktat.] Thiazolidinedioner - Insulinsensitizers [rosiglitazon, pioglitazon] er en ny stofgruppe. Deres virkningsmekanisme er uklar, men deres effekt er at øge insulinfølsomhed og glukoseoptagelse samt nedsætte hepatisk glukoneogenese. Stofferne har få bivirkninger men kan medføre ødem samt hypoglykæmi ved kombinationsbehandling med sulfonylureider eller insulin. side 6/13

7 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Redegør for behandling af overdosering med antikoagulantia. Svar: Ved heparin-overdosering standses blødning med protaminsulfat, der gives i.v. og virker ved at kompleksbinde heparin. Ved warfarin-overdosering gives vitamin K (fytomenadion) i.v., hvorved syntesen af koagulationsfaktorer genetableres. Sufficient plasmaniveau opnås dog langsomt, derfor tilføres koagulationsfaktorer omgående ved infusion af frisk plasma eller faktorpræparater. 2. Beskriv forskellen i indikationer for terfenadin og mepyramin. Svar: Begge er antagonister ved histamin H 1 -receptoren, men terfenadin er, i modsætning til mepyramin, (stort set) uden antimuskarine effekter og passerer kun i yderst ringe udstrækning blod-hjerne barrieren. Terfenadin [eller anden nyere H 1 -antagonist] foretrækkes til behandling af type I-allergiske lidelser p.g.a. den mindre bivirkningsrisiko sammenlignet med mepyramin, men er til gengæld uegnet til behandling af kvalme og transportsyge. 3. Angiv med stofeksempler tre typer af lægemidler, der anvendes mod kvalme. Svar: 5HT3-antagonister (ondansetron), H1-antagonister - antihistaminer (cyklizin), dopamin D2 antagonister - metoklopramid, antipsykotika, [cannabinoler, glukokorticoider, benzodiazepiner]. 4. Angiv 2 fordele ved brugen af non-peptid agonister i forhold til peptider som lægemidler. Svar: Oral applikation, længere halveringstid, specificitet over for receptorsubtyper, billigere, øget stabilitet. 5. En patient med anstrengelsesudløst angina pectoris har udviklet bronkial astma. Redegør for hvilke lægemidler der er indicerede og hvilke der bør undgås ved den fortsatte behandlingen af patientens angina pectoris. Svar: Anvend calciumantagonister profylaktisk og nitroglycerin som anfaldskuperende behandling. Undgå betablokkere som ved β 2 -adrenoceptor blokade virker bronkokonstriktorisk. Også såkaldte selektive β 1 -adrenoceptor antagonister (metoprolol) har en vis β 2 -effekt som vanskeliggør monitorering af astmabehandlingen. 6. Redegør for laksantias virkningsmekanismer. Svar: irriterende laktantia (bisakodyl) øger tarmens peristaltik. Rumopfyldende laksantia (laktulose, magnesiumoxid) danner en gel i tyktarmen, hvorved denne udvides og øger sin peristaltiske aktivitet. Blødgørende laksantia [parafinolie] emulgerer tarmindholdet og gør passagen lettere. 7. Beskriv virkningsmekanisme og anvendelse for clomifen. Svar: clomifen er en partiel østrogenreceptor agonist, der ved en negativ feed-back mekanisme kan øge FSH/LH frigørelsen. Dette bruges til at fremkalde ægløsning ved anovulation. side 7/13

8 8. En patient på 70 kg indbringes til skadestuen 6 timer efter indtagelse af en phenobarbitaloverdosis. Plasmakoncentrationen måles kort efter til 100 mg/l. Det vides, at for phenobarbital er fordelingsvolumen 38 L/70 kg og halveringstiden 4 døgn. Hvor stor en dosis phenobarbital har patienten ca. indtaget? Svar: Ca. 3,8 g, da der ikke har været nogen betydelig elimination mellem indtagelsestidspunkt og blodprøve. 9. Angiv lægemidler til behandling af infektion med forskellige slags indvoldsorm. Svar: mebendazol et bredspektret ormemiddel mod rundorme: spoleorm (Ascaris), børneorm (Enterobius) og piskeorm (Trichuris), niklosamid - bændelorm, [pyrvin, levamisol]. 10. Antipsykotika påvirker en række receptorer. Angiv disse receptorer og angiv en bivirkning for som er associeret med blokade med hver enkelt af disse. Svar: Dopaminerge - akatisi, muskarine - mundtørhed, adrenerge - ortostatisk hypotension, histaminerge - sedation. side 8/13

9 SYGEEKSAMEN - JANUAR 2004 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. Ovenstående kurve viser et lægemiddels clearance som funktion af urinens ph. Følgende tre slutninger kan drages: 1. lægemidlet er en svag base R 2. lægemidlets halveringstid øges, hvis der samtidig administreres ammoniumchlorid F 3. udskillelsen af stoffet øges ved administration af natriumhydrogenkarbonat F 4. den glomerulære filtration af et lægemiddel er uafhængig af plasmaproteinbindingsgraden F 5. der er proportionalitet mellem et lægemiddels potens og dets maximalvirkning F 6. for enkelte peroralt doserede lægemidler er biotilgængeligheden væsentligt større end 1,0 F 7. fase I reaktioner er konjugeringsreaktioner F 8. furosemids tilsyneladende fordelingsrum er 7,7 liter pr. 70 kg legemsvægt. Dette indebærer, at der må være områder i legemet, hvor koncentrationen er lavere end i plasma 9. halveringstiden for et lægemiddels plasmakoncentration er uafhængig af dets fordelingsvolumen R F 10. terapeutisk index kan i klinisk sammenhæng angives som TD50/ED50 R 11. α1-adrenerge agonister virker kardilaterende i skeletmuskulaturen F side 9/13

10 12. adrenerge β2-receptor antagonister kan anvendes til at relaksere uterusmuskulaturen ved truende for tidlig fødsel F 13. akkomodationsspasme er en bivirkning ved behandling med pilokarpin R 14. atropin har ringe effekt på centralnervesystemet F 15. clonidin er en adrenerg α2 receptor agonist R 16. aktivering af dopaminerge D1-receptorer medfører renal vasodilatation R 17. håndtremor behandles med β-adrenerge antagonister R 18. i tilstrækkelig store doser kan atropin blokere for samtlige virkninger af en forgiftning med et organofosfat F 19. tricycliske antidepressiva hæmmer optagelsen af kolin i kolinerge nerveender F 20. kokain er en direkte agonist på adrenerge receptorer F 21. nikotin virker initialt gangliestimulerende R 22. noradrenalin og adrenalin udløser begge takykardi ved intravenøs administration F 23. prazosin er en non-selektiv α-adrenerg receptorantagonist F 24. propranolol virker bronkiekontraherende hos astmapatienter R 25. timolol er førstevalgspræparat til behandling af åbenvinklet glaukom R 26. amilorid bør ikke gives sammen med tiazider F 27. kaliumtabet ved behandling med loop-diuretika skyldes hæmning af K+reabsorptionen i Henles slynge F 28. lithium er en vasopressin V2-receptorantagonist F 29. loopdiuretika øger reninfrigørelsen R 30. hoste er en hyppig bivirkning ved behandling med captopril R 31. losartan er en ACE (angiotensin converting enzyme) hæmmer F 32. nifedipin er en calciumantagonist med overvejende virkning på hjertet F 33. propranolol hæmmer frigørelse af renin R 34. verapamils nedsættelse af hjertets minutvolumen medvirker til dets blodtrykssænkende virkning R side 10/13

11 35. digoxin er førstevalgspræparat ved kronisk hjerteinsufficiens F 36. nitroglycerin modvirker lungestase ved hjerteinsufficiens R 37. verapamil hæmmer den renale udskillelse af digoxin R 38. β-blokkere har profylaktisk virkning ved anstrengelsesudløst angina pectoris R 39. oral indgift af calcium antagonister virker anfaldskuperende ved anstrengelsesudløst angina pectoris F 40. ortostatisk hypotension er en bivirkning ved behandling med nitroglycerin R 41. intravenøs lidokain behandling er indiceret ved atrieflimmer F 42. acetylsalicylsyre kan fremprovokere astmaanfald R 43. ergotamin er kontraindiceret ved graviditet R 44. codein bør ikke anvendes mod hoste hos astmapatienter R 45. omeprazol skal aktiveres i organismen, før det virker R 46. sedation er en bivirkning ved anvendelsen af ipratropium F 47. sumatriptan er anfaldskuperende ved migræne R 48. disulfirams effekt beror på en hæmmet nedbrydning af acetaldehyd R 49. behandling af parkinsonisme med biperidin er kontraindiceret ved ubehandlet glaukom R 50. carbamazepin er indiceret ved behandling af status epilepticus F 51. phenytoin hæmmer metaboliseringen af perorale antikonceptiva F 52. teratogenicitet er en bivirkning ved behandling med valproat R 53. aluminiumhydroxid udviser interaktion med tetracykliner R 54. obstipation er en bivirkning ved behandling med magnesiumhydroxyd F 55. loperamid er indiceret ved turist-diaré R 56. antidepressiva hæmmer primært den præsynaptiske dopamin genoptagelse F 57. baclofen er et antidepressivum F 58. benzodiazepiner hæmmer GABA's binding til GABA-receptorer F side 11/13

12 59. chlorpromazin er antiemetisk R 60. citalopram virker sederende F 61. hjertearytmi er en farlig bivirkning ved behandling med citalopram F 62. lithium har et højt terapeutisk index F 63. ortostatisk hypotension er en bivirkning ved behandling med selektive serotonin transporthæmmere (SSRI) F 64. acetylsalicylsyre passerer ikke blod-hjerne barrieren F 65. acetylsalicylsyres antipyretiske effekt skyldes hæmmet prostaglandinsyntese i centralnervesystemet 66. ibuprofen er et velegnet antireumatikum til patienter med intolerance overfor acetylsalicylsyre R F 67. ibuprofen hæmmer cyklooxygenase irreversibelt F 68. morfin er indiceret ved akut lungeødem R 69. morfin er kontraindiceret hos patienter med kranietraume hvor der er mistanke om forhøjet intrakranielt tryk R 70. morfin-6-glukuronid har analgetisk effekt R 71. paracetamol er kontraindiceret til patienter i antikoagulansbehandling F 72. tramadol er en opioid µ-receptoragonist R 73. fentanyl er uden analgetisk effekt hos cancerpatienter F 74. bisphosphonat-behandling hæmmer knoglenedbrydning R 75. glukagon er indiceret ved insulinoverdosering R 76. gonadotropiner (hmg og FSH) er ansvarlige for hæmning af ovulationen efter menopausen F 77. høje doser ethinylestradiol er effektivt som postkoital kontraception R 78. mifepriston er en progesteronreceptor agonist F 79. propranolol er kontraindiceret ved hyperthyreose F 80. heparin administreres intramuskulært F 81. heparin accelererer antitrombin III's hæmmende effekt på trombin R side 12/13

13 82. statiner er HMG-CoA reduktaseinhibitorer R 83. warfarin elimineres hurtigt via nyrerne F 84. ampicillin er ikke syrestabil og skal derfor administreres parenteralt F 85. gentamycin passerer let blod-hjernebarrieren F 86. metronidazol er effektivt ved infektioner med anaerobe bakterier R 87. nedsat hørelse er en bivirkning ved behandling med erythromycin F 88. vancomycin er effektivt ved infektioner med Staphylococcus aureus R 89. ciprofloxacin kan bruges ved behandling af salmonella-induceret diaré R 90. isoniazid anvendes ved behandling af tuberkulose R 91. alkohol fremkalder en antabus-lignende reaktion hos patienter i behandling med metronidazol R 92. ciclosporin hæmmer afstødning ved organtransplantation R 93. doxorubicin er kardiotoksisk R 94. metotrexats anticancer effekt beror på hæmning af dihydrofolsyrereduktasen R 95. vinkristins effekt er cellecyklusspecifik R 96. blyforgiftning behandles med penicillamin R 97. dimerkaprol er antidot ved forgiftning med uorganiske kviksølvforbindelser R 98. blodig diarré er et symptom på akut jernforgiftning R 99. forgiftning med acetylsalicylsyre medfører risiko for metabolisk acidose R 100. ved kulmonoxidforgiftninger er patienten cyanotisk F side 13/13

14 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Antihypertensiva ESSAY 1 (40 point) (vejledende pointfordeling: 35, 5) 1. Redegør for de forskellige stofgrupper, der benyttes til behandling af forhøjet blodtryk (hypertension). For hver stofgruppe ønskes en kort redegørelse for virkningsmekanismer på såvel cellulært som organ niveau, herunder hæmodynamisk virkemåde og vigtigste bivirkninger. Relevante lægemiddeleksempler skal nævnes og indbyrdes forskelle i disses virkninger beskrives. Svar: Generelt: BT = CO x PR β-adrenerge antagonister: metoprolol (β 1 - selektiv) (propranolol (non-selektiv)) β-adrenerge receptorer er G s koblede 7TM receptorer som ved stimulation aktiverer adenylat cyklase og derved camp produktion og protein kinase A aktivering. I hjertet fører β 1 receptor stimulation til øget Ca 2+ -influx og derved øget frekvens og kontraktilitet. I glatte muskelceller fører β 2 receptor stimulation til muskel relaksation muligvis ved at fosforylere og derved inaktivere myosin light chain kinase. I nyrernes juxtaglomerulære system fører β 1 receptor stimulation til renin sekretion. Den antihypertensive virkning af β-adrenerge antagonister skyldes blokade af β 1 adrenerge receptorer. CO reduceres vedvarende p.g.a. hæmmet hjertekontraktilitet og -frekvens. Den perifere resistans stiger initialt kompensatorisk, men falder igen senere i behandlingen [dog næppe til under udgangsniveauet som beskrevet i Katzung]. Mekanismerne bag det sekundære fald i PR kendes ikke. β 1 adrenerg receptor-blokade hæmmer desuden renin sekretionen, hvilket kan medvirke til blodtryksfaldet. Bivirkninger: Bronkokonstriktion hos astmatikere og kronisk obstruktiv lungesygdom (β 2 receptor stimulation fører til bronkodilatation), myokardiedepression, AV-blok, kolde ekstremiteter, søvnforstyrrelser, impotens, seponeringssyndrom og sløring af symptomer på og forværring af hypoglykæmi hos insulinbehandlede diabetikere. Calciumantagonister: verapamil, diltiazem, nifedipin Disse bindes til [L-type] Ca-kanalerne i hjerte og kar og bevirker derved en hæmning af Ca 2+ -influx i cellerne, førende til nedsat frekvens og kontraktilitet. Nifedipin virker mest på karrene (overvejende arteriolerne; fald i PR), mens verapamil især virker på hjertet (fald i CO). Diltiazem både/og. Bivirkninger: Myokardiedepression, A/V blok, [ankel]ødem, svimmelhed, rødme, forstoppelse. Hæmmere af renin-angiotensin-systemet: ACE-hæmmere: Captopril AT 1 -antagonister: Losartan side 1/16

15 Angiotensin II (Ang II) receptorer findes i en lang række organer og væv. Der er identificeret to hovedklasser af Ang II receptorer AT 1 og AT 2. De fleste kendte effekter af Ang II sker via AT 1 -stimulation. AT 1 receptorer er G-protein koblede 7TM receptorer. I karrenes glatte muskel celler fører AT 1 receptor stimulation via G q til fosfolipase C medieret inosotol-trifosfat og diacylglycerol produktion og derved protein kinase C aktivering. AT 1 receptor stimulation kan dog aktivere andre signaltransduktionsveje. Ang II dannes fra Ang I som dannes fra angiotensinogen. Omdannelsen af angiotensinogen katalyseres af renin og omdannelsen af Ang I til Ang II katalyseres af angiotensin converting enzyme (ACE). Til klinisk brug benyttes to principielt forskellige måder til blokade af renin-angiotensinsystemet: ACE-hæmning og AT 1 -receptor blokade. ACE-hæmmere sænker blodtrykket ved at hæmme angiotensin converting enzyme og dermed dannelsen af angiotensin II. Blodtryksfaldet skyldes overvejende et fald i PR. Samtidig hæmmes også nedbrydningen af det vasodilaterende peptid bradykinin, hvilket antageligt bidrager til blodtryksfaldet og giver anledning til bivirkningerne angioødem og hoste. Øvrige bivirkninger: Hypotension, hyperkaliæmi, akut nyresvigt og fosterskader [samt smagspåvirkning og allergiske reaktioner]. Losartan er en specifik antagonist på AT 1 -receptoren. Virker antihypertensivt med fald i perifer modstand ligesom ACE-hæmmerne (har dog ingen effekt på bradykinin) og har samme bivirkninger, bortset fra hoste og angioødem. Diuretika: Thiazider: bendroflumethiazid (Loop-diuretika: furosemid) Thiazider blokerer Na +,Cl - -cotransporteren i nyrernes distale tubuli. Denne transporter sidder i den luminale membran og blokade af denne fører til natriurese og diurese. Den blodtrykssænkende virkning skyldes initialt volumentabet, som medfører en akut reduktion i blodvolumen og dermed cardiac output (CO). Ved længere tids behandling, dvs efter ca 6-8 uger, ses normalisering af CO sideløbende med et fald i perifere resistans. Man kender ikke mekanismen bag denne arterioledilaterende virkning udløst af kronisk thiazid behandling. Loop-diuretika som furosemid der hæmmer Na +,K +,2Cl - -cotransporteren i tykke ascenderende ben af Henles slynge og derved fører til natriurese og diurese har lignende antihypertensive effekter og har derudover en akut vasodilaterende effekt, som især manifesteres i lungekredsløbet. Klinisk bruges loop-diuretika som antihypertensiva stort set kun ved nedsat nyrefunktion. Bivirkninger: Hypokaliæmi, [i sjældne tilfælde hyponatriæmi], hypomagnesæmi (loop diuretika), alkalose, hyperglykæmi, hyperlipidæmi, hyperuricæmi, allergi, impotens. Øvrige stofgrupper: Centrale sympatikushæmmende stoffer: metyldopa, clonidin Metyldopa omdannes i CNS til metylnoradrenalin, som oplagres i noradrenerge granula og frigøres ved nervestimulation. Både metylnoradrenalin og clonidin er α 2 -adrenerge agonister og begge stoffer virker antihypertensivt via stimulation af centrale α 2 -adrenerge receptorer, enten præ- eller postsynaptiske. [Clonidin bindes endvidere til imidazolinreceptorer, men betydningen heraf for den antihypertensive effekt er uafklaret]. side 2/16

16 Stimulation af α 2 -adrenerge receptorer fører via G i -kopling til hæmning af adenylat cyklase og derved nedsat camp produktion. Central α 2 -adrenerg stimulation medfører hæmning af sympatikustonus fra blodtrykscentret i hjernestammen med bevaret baroreceptor kontrol. Således fører central α 2 -adrenerg stimulation til nedsat sympatikus stimulation af hjerte og blodkar, og blodtryksfaldet skyldes således en reduktion i såvel cardiac output som i den perifere resistans. Fælles bivirkninger: Sedation, mental depression. Desuden leverpåvirkning (metyldopa), mundtørhed og seponeringssyndrom (clonidin) α-adrenerge antagonister: prazosin (α 1 -selektiv) fentolamin (non-selektiv) α 1 -adrenerge receptorer er Gq koblede 7TM receptorer som ved stimulation aktiverer fosfolipase C medieret inositol-trifosfat og diacylglycerol produktion og derved protein kinase C aktivering. I glatte muskelceller fører dette til Ca 2+ -frigørelse og derved kontraktion. Prazosin blokerer kompetitivt postsynaptiske α 1 -receptorer i arterioler og vener, og reducerer derved både den perifere resistans og cardiac output. Bivirkninger: Ortostatisk hypotension, væskeretention. Fentolamin er en non-selektiv α-blokker, som udover α 1 -effekt øger NA-frigørelsen ved blokade af de præsynaptiske α 2 -receptorer. Virker kun antihypertensivt ved hypertension forårsaget af forhøjet konc. af katekolaminer i plasma (fæokromocytom) og fremkalder takykardi. α og β-adrenerge antagonister: labetalol Andre vasodilaterende midler: hydralazin og nitrater. Hydralazin er arterioledilaterende, mens nitraterne både dilaterer arterioler og vener. Rene arterioledilaterende midler fremkalder reflektorisk takykardi og skal derfor kombineres med en beta-blokker. Virkningsmekanismen for hydralazin kendes ikke. Nitraterne virker via dannelse af NO. Generelle bivirkninger: Reflektorisk takykardi, væskeretention, flushing. Hydralazin tillige lupus erythematosus-lignende syndrom. 2. Redegør kort for behandlingsprincipper, herunder valg af stofgruppe ved medikamentel behandling af hypertension. Svar: Behandlingsmål: BT niveau under 140/90 mmhg. Hos diabetikere: Diastolisk BT på 80 mmhg eller lavere. Valg af stofgruppe: Thiazider, β-adrenerge antagonister (β1-selektive), calciumantagonister og ACE hæmmere er førstevalgspræparater (AT1-antagonister er ikke førstevalgspræparat, men bruges som alternativ til ACE-hæmmere). Der startes typisk med monoterapi, f.eks. thiazid eller en β-adrenerg antagonist. Ved utilstrækkelig effekt skiftes til andet præparat. Hvis effekten stadig er utilfredsstillende gives kombinationsbehandling: F.eks. thiazid + β-adrenerge antagonist; thiazid + ACEhæmmer. I visse tilfælde kan det være nødvendigt med trestofsbehandling: f.eks. ACEhæmmer + thiazid + calcium antagonist. side 3/16

17 Særlige forhold gør sig gældende for patienter med diabetes mellitus og patienter med nedsat nyrefunktion, hvor ACE hæmmere bør indgå i behandlingen. β-adrenerge antagonister bør undgås til patienter med astma eller COLD. side 4/16

18 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Antidepressiva ESSAY II (20 points) (vejledende pointfordeling: 2, 3, 4, 4, 3, 4) 1. Angiv indikationerne for antidepressiva. Depression, panikangst, obsessive kompulsive tilstande, kroniske smertetilstande, [spiseforstyrrelser]. 2. Monoaminteorien udsiger, at depression skyldes en funktionel mangel på monoaminer i hjernen. Angiv eksempler på farmakologiske virkninger, der styrker teorien eller svækker den. Teorien støttes af at stoffer med antidepressiv virkning øger mængden af serotonin og/eller noradrenalin i den synaptiske kløft ved at hæmme reuptake af disse to monoaminer (tricykliske antidepressiva og serotoninreuptakehæmmere), eller øge indholdet af serotonin og noradrenalin i nerveenderne (MAO-hæmmere). Endvidere støttes teorien af at stoffer, der hæmmer syntese eller oplagring af serotonin og noradrenalin, kan fremkalde depression. Teorien svækkes af at visse stoffer, der hæmmer noradrenalin uptake (amfetamin og kokain), ikke har antidepressiv effekt. [Lærebogen anfører forsinkelsen af den antidepressive effekt som en svækkelse af teorien, hvad der ikke nødvendigvis er rigtigt efter nyeste viden]. 3. Redegør (på receptorniveau) for de forskelle der findes mellem tricykliske antidepressivas (TCA s) og selektive serotonin reuptake hæmmeres (SSRI s) bivirkninger. TCA s bivirkninger skyldes hæmning af kolinerge muskarine receptorer (mundtørhed, synsforstyrrelser, vandladningsbesvær, forstoppelse), histaminerge receptorer (sedation), α-adrenerge receptorer (ortostatisk hypotension), [natriumkanal] (hjertearytmier). SSRI er påvirker ingen af disse receptorer og har derfor ikke disse bivirkninger. SSRI s bivirkninger er kvalme og andre GI-symptomer, [vægttab], søvnforstyrrelser og seksuelle forstyrrelser som er den hyppigste og mest langvarige bivirkning. Da SSRI kun virker via serotoninreceptorer må disse bivirkninger skyldes påvirkning af en eller flere af disse receptorer. [Da TCA også hæmmer serotonin uptake kunne den tænksomme student undre sig over at TCA ikke også har alle SSRI s bivirkninger]. 4. Sammenlign TCA s og SSRI s terapeutiske indeks. Beskriv symptomerne ved forgiftning med tricycliske antidepressiva hhv. SSRI, samt diskuter mulighederne for at forcere eliminationen af dem. TCA har et lavt terapeutisk indeks, og den dødelige dosis er maksimalt 5-10 gange den normale terapeutiske dosis. Ved svær forgiftning [ofte i suicidalt øjemed] bliver patienten komatøs, får nedsat blodtryk og ofte metabolisk acidose. Der kan forekomme respirationsdepression, kramper og feber. Der ses hjertepåvirkninger med ledningsdefekt og arytmier. Forgiftninger med dødeligt forløb skyldes ledningsforstyrrelser og arytmier side 5/16

19 med hjertestop [skyldes blokade af en Na + -kanal]. Ved forgiftningen ses i forstærket grad de antikolinerge (antimuskarine) symptomer. SSRI-stoffer har i modsætning til TCA et meget højt terapeutisk index, og er i monoterapi næppe dødelig giftige. Ved forgiftning med TCA eller SSRI-stoffer er det pga. deres store fordelingsvolumen ikke klinisk relevant at behandle forgiftningen ved at øge eliminationen ved dialyse eller forceret diurese. Ved forgiftning med TCA er det ofte muligt at noget af medicinen stadig befinder sig i ventriklen pga. disse stoffers antimuskarine virkning, og man bør derfor altid tømme ventriklen ved aspiration. 5. Angiv potentielt farlige interaktioner hos patienter i behandling med MAO-hæmmere. MAO-hæmmere forhindrer inaktivering af sympatomimetiske aminer og ved kombination med indirekte sympatomimetika som amfetamin og [efedrin] kan der fremkaldes hypertension. Visse aminer [tyramin], der kan fremkalde hypertension findes i forskellige fødeemner, som patienterne derfor skal undgå. Ved fejlagtig kombinationsbehandling med SSRI-stoffer og MAO-hæmmere kan der ses serotoninsyndrom. Symptomerne på dette er bl.a. hyperthermi, muskelstivhed og myoklone kramper. 6. Angiv indikationer og hyppige bivirkninger for lithium, samt beskriv hvorledes man sikrer sig mod lithiumforgiftning. Lithium kan anvendes til behandling af manier [men oftest bruges antipsykotika, evt. antiepileptika]. Hovedanvendelsen er dog som forebyggende lægemiddel mod affektive humørsvingninger [én depression plus én mani, eller 3 uafhængige depressioner er indikation for langvarig behandling med lithium]. De hyppigste bivirkninger ved lithiumbehandling er vægtøgning, tremor, polyuri/polydipsi, [ødem, nedsat tyreoideafunktion]. Lithium har et lavt terapeutisk indeks, og der kræves regelmæssig måling af serumlithium for at sikre sig mod forgiftning [Terapeutisk 12-timers værdi for serumlithium er 0,6-0,9 mm; toksisk værdi større end 1,2 mm]. side 6/16

20 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Almen farmakologi. ESSAY III (20 points) (vejledende pointfordeling: 3, 5, 2, 2, 2, 2, 4) 1. Definér begreberne agonist, antagonist og partiel agonist. Svar: En agonist er et stof, som udløser et respons ved binding til receptorer (dvs. besidder både affinitet og efficacy). En antagonist er et stof, der ved binding til receptorer nedsætter det respons som udløses af en agonist eller partiel agonist. Kan f.eks. være et stof der besidder affinitet, men mangler efficacy. En partiel agonist [= en partiel antagonist] er et lægemiddel, som har nogen receptorstimulerende virkning, men som virker antagonistisk over for lægemidler med højere efficacy. 2. Angiv de forskellige overordnede typer af receptorer og beskriv for hver enkelt type de primære signaltransduktionsmekanismer, der aktiveres når en agonist bindes til receptoren. I. Intracellulære receptorer. Intracellulære receptorer binder lipofile agonister hvorved normalt et DNA-bindende område på receptoren frigøres og derved muliggør at receptorens transkriptionsaktiverende område kan bringes til at fungere. IIa. Membranbundne receptorer med direkte enzymaktivitet. Ved binding af extracellulær agonist til transmembranale receptorer kan intracellulær enzymaktivitet startes. IIb. Membranbundne receptorer med indirekte enzymaktivitet (tyrosinkinaser). Ved binding af extracellulære agonister til transmembranale receptorer kan der fra intracellulære områder af receptoren aktiveres en bunden tyrosinkinase. III. IV. Receptorer, der er ionkanaler. Ved binding af extracellulær agonist til transmembranale receptorer, der er ionkanaler, kan kanalen åbnes. G-proteinkoblede (7-TM) receptorer. Ved binding af extracellulær agonist til transmembranale receptorer kan intracellulære G-proteiner aktiveres. side 7/16

21 3. Skitser log dosis-virkningskurver for i alt 3 lægemidler (A, B og C), heraf 2 lægemidler med forskellig potens og samme maksimalvirkning (A og C), samt 1 lægemiddel med en anden maksimalvirkning (B). Svar: A og C er to lægemidler med samme maksimalvirkning, men forskellig potens, og A har større potens end C. B er et lægemiddel med lavere maksimalvirkning, men (ifølge Katzung) større potens end de to lægemidler end A og C. 4. Definer begrebet spare receptors og beskriv betydningen af disse for effekten af en given lægemiddelkoncentration. Svar: Det fænomen, at der nås et maksimalt farmakologisk respons med kun delvis mætning af receptorerne. Kan bl.a. forklares ved tilstedeværelse af et stort antal receptorer i forhold til koblingsproteiner [G-proteiner]. 5. Angiv et enkelt eksempel på et selektivt lægemiddel, der kun påvirker en enkelt receptortype. Angiv desuden lægemidlets receptorudløste virkninger og dets eventuelle bivirkninger. Svar: Et blandt mange eksempler er diazepam: Diazepam binder til benzodiazepinreceptoren. Det virker hypnotisk, anxiolytisk, muskelrelakserende og antikonvulsivt. Benzodiazepinernes vigtigste bivirkning er afhængighed udløst ved kronisk brug. 6. Angiv et enkelt eksempel på et lægemiddel, der påvirker flere forskellige receptorer. Angiv lægemidlets receptorudløste virkninger og bivirkninger, samt hvilke receptorer, der forårsager virkninger og bivirkninger. Svar: Et blandt mange eksempler er prometazin: Prometazin binder til histamin H 1 receptorer, natriumionkanaler og til kolinerge muskarine receptorer. Det kan anvendes som antihistamin ved høfeber (H 1 -receptorantagonisme), som lokalanalgetikum ved insektbid (blokade af natriumionkanaler + H 1 -receptorantagonisme) og ved transportsyge (især antikolinerg effekt på muskarinreceptorer). I forhold til disse indikationer er de vigtigste bivirkninger sedation (receptorantagonisme centrale H 1 og muskarine receptorer) og de perifere antimuskarine virkninger. side 8/16

22 7. Et lægemiddel indgives som en enkelt intravenøs injektion til en standard patient på 70 kg. Dosis er 300 mg. Der udtages blodprøver til forskellig tid og plasmakoncentrationen af lægemidlet bestemmes. Nedenstående kurve viser forløbet. Der ses førsteordens og énkompartment kinetik. Find ud fra kurven halveringstiden og det tilsyneladende fordelingsvolumen (V d ) for lægemidlet. Beskriv hvorvidt hæmodialysering vil være relevant ved forgiftning med dette stof. Svar: Halveringstiden aflæses direkte på kurven og er ca. 15 timer. Koncentrationen til tiden 0 aflæses til 60 µg/l. Det tilsyneladende fordelingsvolumen (V d ) beregnes til 300/0,06 = 5000 liter. Hæmodialyse vil ikke være relevant ved forgiftning med det givne lægemiddel, idet under 0,1% af lægemidlet på et hvert tidspunkt vil befinde sig patientens plasma, forudsat et standard plasmavolumen på ca. 3,5 liter. side 9/16

23 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Kortsvarsopgaver (2 point pr. opgave) 1. Angiv to lægemidler til behandling af amøbedysenteri (Entamoeba histolytica). Svar: metronidazol, chloroquin, diloxanid furoate, [tetracyklin]. 2. Angiv farmakologiske behandlingsprincipper samt virkningsmekanismer for farmaka, der anvendes til behandling af prostatahypertrofi. Svar: Prostatahypertrofi kan hæmmes ved at nedsætte syntesen af androgenet dihydrotestosteron fra testosteron med en 5-α-reduktasehæmmer [finasterid]. Alternativt kan uretra og prostata relakseres med en α1 [α1a] antagonist [tamsulosin]. 3. Beskriv virkningsmekanisme for og angiv anvendelsen af tamoxifen. Svar: Tamoxifen er en kompetitiv partiel agonist til østrogenreceptoren [med lav intrinsic efficacy], der bruges til behandling af (østrogenafhængig) mammacancer. Virkningen består i at tamoxifen binder til østrogenreceptorer i cancerceller, og derved blokerer for østrogens vækststimulerende virkning på tumorcellerne. 4. Beskriv propyltiouracils virkningsmekanisme. Svar: Propyltiouracil hæmmer peroxidaseaktiviteten i glandula tyreoidea hvorved iodids oxidation hæmmes. Derudover hæmmes koblingen af iodtyrosin til MIT og DIT. Endelig hæmmes den perifere dejodering af T4 til T3. 5. Angiv med stofeksempler virkningsmekanismerne for laksantia. Svar: Der findes 3 grupper af laksantia: Irriterende (fx bisakodyl), rumopfyldende (laktulose, magnesiumoxid) og blødgørende [parafinolie, natriumdioktyl sulfosuccinat, natriumlaurylsulfoacetat]. Irriterende laksantia øger intestinal motilitet via lokalirriterende effekt. Rumopfyldende laksantia udvider tarmlumen og stimulerer dermed den peristaltiske aktivitet. Dette sker ved at trække vand ud i tarmlumen ved osmose. Blødgørende laksantia gør afføringen mere blød og letter dermed tarmpassagen. 6. Angiv hvorledes en cyanidforgiftning behandles. Svar: Pt. dekontamineres, vask og evt. opkastning. Vitale funktioner understøttes (resp., kredsløb, væskebalance, acidosen korrigeres). Forgiftningen behandles med methæmoglobindannere [inhalation af amylnitrit], ilt og thiosulfat [hydroxocobalamin i.v.]. 7. Redegør for behandlingen af anafylaktisk shock. Svar: Adrenalin kan være livsreddende; gives som injektion. Blodtrykket øges dels ved karkontraktion - α-adrenerg effekt - dels ved øgning af hjertets funktion - især effekt på β 1 -adrenoceptorer. Endvidere vil adrenalin modvirke bronkospasme - især effekt på β 2 - adrenoceptorer. Behandlingen kan følges op med glukokortikoider (hydrocortison) - antiinflammatorisk effekt og med histamin H 1 -receptorantagonist. 8. Redegør for anvendelsen af naloxon. Svar: Naloxon er en ren opioid-receptor antagonist med stor affinitet for opioid-receptorer. Virkningen beror på kompetitiv antagonisme. Anvendes ved opioid side 10/16

24 overdosering/forgiftning, hvor i.v.-injektion hurtigt ophæver forgiftningssymptomerne inkl. respirationsdepression. På grund af naloxons korte virkningsvarighed kan det være nødvendigt at gentage injektionen. (Cave narkomaner, hvor et abstinenssyndrom kan udløses!). 9. Redegør for allopurinols virkningsmekanisme ved arthritis urica. Svar: Arthritis urica er karakteriseret ved udfældning af uratkrystaller i led (pga. forhøjet urinsyrekoncentration i blodet). Anvendelsen af allopurinol beror på hæmning af urinsyresyntesen ved hæmning af enzymerne xanthin- og hypoxanthin-oxidase. Herved standser purinnedbrydningen ved xanthin og hypoxanthin, som begge er mere opløselige end urinsyre og cleares bedre. Herved reduceres urinsyrekoncentrationen i blodet og efterhånden også uratdepoterne i led mv. [Ved akutte anfald iværksættes behandlingen først efter, at inflammationen er bragt under kontrol.] 10. Angiv hvorfor neostigmin og ikke fysostigmin anvendes ved behandling af myastenia gravis. Svar: Begge er acetylkolinesterase hæmmere, men mens fysostigmin også hæmmer hjernens acetylkolinesterase med risiko for kramper og koma [fordi det er en tertiær amin som går over BBB] vil neostigmin hovedsageligt have en perifer effekt og stimulere den neuromuskulære synapse [fordi det er en kvaternær amin]. Desuden har neostigmin en direkte agonistisk effekt på den neuromuskulære synapse. side 11/16

25 HOVEDEKSAMEN - JANUAR 2004 Alternativopgaver. Point pr. opgave: korrekt besvarelse giver +1 point, manglende besvarelse giver 0 point og ukorrekt besvarelse giver -1 point. 1. for et givet lægemiddel er eliminationshastighedskonstanten ligefrem proportional med halveringstiden 2. middelplasmakoncentrationen ved steady state er afhængig af, om døgndosis gives i få store eller flere små doseringer 3. ved gentagen dosering af et lægemiddel er steady-state plasmakoncentrationen omvendt proportional med doseringsintervallets længde 4. udskillelsen af lægemidler, der elimineres ved glomerulær filtration, følger altid 1. ordens kinetik F F R R 5. adrenalin kan reducere det intraokulære tryk ved glaukom R 6. atropin er indiceret ved fosfostigminforgiftning R 7. biperiden er en kolinerg muskarinreceptor antagonist R 8. dopamin anvendes til behandling af kardiogent shock R 9. drypning med timolol i øjet nedsætter produktionen af kammervædske R 10. ipratropium anvendes til behandling af COLD (chronic obstructive lung disease) R 11. kolinerge muskarine agonister øger spytsekretionen R 12. neuromuskulær blokade med atracurium modvirkes af neostigmin R 13. pilokarpin er en acetylkolinesterase hæmmer F 14. salmeterol har en længerevarende bronkodilaterende effekt end terbutalin R 15. xylometazolin er indiceret ved akut rhinitis R 16. furosemid reducerer lithiuminduceret polyuri F 17. furosemidbehandling reducerer risikoen for hørenedsættelse ved samtidig behandling med aminoglykosider F 18. spironolacton er førstevalgspræparat ved behandling af ascites ved levercirrhose R 19. ved et diuretikums maksimalvirkning forstås den maksimale urinproduktion som kan observeres vedvarende under kronisk administration F side 12/16

26 20. hypomagnesiæmi øger risikoen for hjertearytmier ved digoxin-behandling R 21. hjerteglykosidernes inotrope virkning skyldes en direkte hæmning af Na + /Ca 2+ exchange over plasmamembranen i myokardiecellen F 22. steady-state plasmakoncentrationen for digoxin opnås i løbet af 2-3 dage F 23. nitroglycerin har en høj first pass metabolisering R 24. nitroglycerins vasodilaterende virkning medieres af metabolitten NO R 25. digoxin anvendes i behandlingen af atrieflagren og -flimren R 26. lidokain blokerer både aktive og inaktive Na + -kanaler R 27. lidokain er førstevalgspræparat ved supraventrikulær takykardi F 28. NSAID øger den renale udskillelse af lithium F 29. acetylcystein er førstevalgspræparat ved tør hoste F 30. anvendelsen af noskapin begrænses af dets respirationsdeprimerende effekt F 31. ergotamin forårsager en langvarig nedsættelse af den perifere gennemblødning R 32. gynækomasti er en bivirkning ved behandling med omeprazol F 33. mepyramin virker kløestillende ved lokal applikation R 34. metoklopramid virker hæmmende på tarmmotiliteten F 35. teofyllin har bronkodilaterende effekt R 36. akut alkoholforgiftning giver hypoglykæmi R 37. aplastisk anæmi er en bivirkning ved behandling med carbamazepin R 38. biperiden bruges til behandling af medikamentelt induceret parkinsonisme R 39. indtagelse af alkohol under disulfiram behandling kan medføre livstruende blodtryksstigning F 40. levodopa er indiceret ved antipsykotika-induceret parkinsonisme F 41. seponering af carbamazepin øger blødningsrisikoen hos patienter i langtidsbehandling med warfarin 42. anvendelse af natriumbikarbonat som syreneutraliserende middel kan medføre alkalose R R side 13/16