Jørgen Kanters. Lektor. Medicinsk Fysiologisk Institut Afd. For nyre og kredsløb Bygn Tlf manan.dk. Kanters (Mave): Transport

Transkript

1 Jørgen Kanters Lektor Medicinsk Fysiologisk Institut Afd. For nyre og kredsløb Bygn Tlf Kanters (Mave): Transport 1

2 Mave Tarmkanalens fysiologi Berne & Levy 4. udgave Epithelial Transport B&L 1+2 Mave tarmkanalens motilitet B&L 37 Sekretion B&L 38 Fordøjelse og Absorption B&L 39 Kanters (Mave): Transport 2

3 Mave Tarmkanalens fysiologi Epithelial Transport Berne & Levy kap. 1+2 Kanters (Mave): Transport 3

4 Epithelcellers opbygning En celle har to hovedopgaver opdeling kommunikation Opdelingen varetages af cellemembranen der sikrer at det indre miljø (intracellulært) er fuldstændig forskelligt fra det ydre miljø (ekstracellulært). Kommunikationen foregår via gap junctions der er små porer permeable for ioner og andre små molekyler. Cellerne er hæftet sammen ved hjælp af desmosomer der er forankrede i cytoskelettet og i basal membranen. Kanters (Mave): Transport 4

5 Epithelcelle Kanters (Mave): Transport 5

6 jkanters: ettet indsæt cellelag Cellemembranen Alle cellemembraner er to lagede. De er opbyggede af et lipid dobbeltlag ca 5 nm tykke. Lipid dobbeltlaget har en apolær del der vender ind mod midten af cellemembranen, og en polær del der vender ekstra- eller intracellulært. Hyppigst er Fosfolipider der består af en glycerol kerne hvor to -OH grupper er esterficeret med fedtsyrer. Den tredie OH gruppe er oftest fri. Denne struktur kaldes en diacylglycerol (der også er en intracellulær secondary messenger der aktiverer proteinkinase C Kanters (Mave): Transport 6

7 Cholesterol udgør ca. 20% af alle cellemembraner. Hæmmer bevægeligheden af af lipiderne i cellemembranen. Glykolipider udgør en mindre del. Der er en høj bevægelighed af lipider i den samme membranhalvdel, men skift mellem den extracellulære og den intracellulære halvdel (flip flop) er langsom. Cellemembranen er i sig selv impermeabel for ioner og hydrofile stoffer. Kanters (Mave): Transport 7

8 Membranproteiner Biologiske membraner har en høj proteinindhold. Protein:lipid ratio <1 for myelin og 4 for mitokondriemembraner. Nogle proteiner er kun svagt koblede til cellemembranen, perifere proteiner, og frigøres let ved ændringer i miljøet (f. eks. Ændring af ionkoncentrationer). Andre proteiner har et apolært område der interagerer med lipidlaget i cellemembranen (f. eks. G-protein), integrerede proteiner. Membranproteiner er meget mere begrænsede i deres mobilitet end lipiderne. Mange er fastankrede direkte til cytoskelettet. Tight junctions forhindrer videre transport af membranproteiner i den ydre halvdel af cellemembranen, hvorfor cellemembranen bliver polariseret med forskel på den luminale (apicale) og den basale del af cellen. Kanters (Mave): Transport 8

9 Membrantransport Endocytose er en optagelse af et eller andet ind i cellen. Exocytose er en frigørelse af et eller andet fra cellen. Har en vigtig rolle i frigørelsen af neurotransmittere og hormoner, samt formodentlig i reguleringen af tætheden af ion og vand kanaler. Optagelsen af opløselige molekyler kaldes pinocytose, mens optagelse af større faste stoffer (f. eks. Bakterier) kaldes phagocytose. Der findes en speciel form for receptormedieret endocytose, hvor stoffet reagerer med et receptorprotein der er i forbindelse med et specielt membranprotein clathrin. Stoffet bundet til receptoren optages i en clathrin coated vesikel. Receptoren frigøres pga af et surt miljø og recirkulerer til cellemembranen. LDL kolesterol optages bla på denne måde. Kanters (Mave): Transport 9

10 Diffusion Diffusion skyldes de spontane bevægelser (Brownske bevægelser) et molekyle har når temperaturen er højere end det absolutte nulpunkt. Simpel Diffusion kan finde sted direkte gennem cellemembranen (O 2,CO 2 ) eller igennem kanaler (H 2 O, ioner) som er membranproteiner med et polært vandigt miljø i midten. Mange kanaler er selektive, dvs at kun et bestemt stof eller få kan passere. Endvidere har mange kanaler lukkemekanismer så de kan styres f. eks. af membranpotentialet (voltage gated) eller af andre stoffer der binder sig til kanalen for at åbne den (kemisk gated) Kanters (Mave): Transport 10

11 Faciliteret diffusion Hvor diffusionshastigheden for simpel diffusion igennem en åben kanal er proportional med koncentrationsgradienten gælder dette ikke for Faciliteret Diffusion. Dette skyldes at membraproteinet deltager aktivt i processer, f. eks. ved en konformationsændring når diffusions stoffet evt binder sig til en receptor. Derved bliver hastigheden hvormed membranproteinet kan ændre sig en limiterende faktor og processen udviser Michealis-Menten kinetik J = J max [X] K m + [X] hvor J max er den maximale diffusionshastighed [X] er det diffunderende stofs koncentration K m er Michealis konstanten for membranproteinet Kanters (Mave): Transport 11

12 Ficks lov Fluxen J Diffusionskoefficienten D Arealet A Stofgradienten dc dx J= DA dc dx Kanters (Mave): Transport 12

13 Osmose Osmose er en transport af vand over en semipermeabel membran pga en forskel i koncentrationen af opløste stoffer. Selve vandtransporten er lynhurtig, f. eks transporterer en erytrocyt 100 gange sit eget volumen per sekund. Væsker der har højere osmotisk tryk end plasma kaldes hypertone (får erytrocytter til at skrumpe). Kanters (Mave): Transport 13

14 Van t Hoff s lov Osmotisk tryk π Gaskonstanten R Temperaturen T Osmotisk koefficient Φ antal ioner i (NaCl = 2 CaCl 2 = 3) koncentrationen c π = RT Φ i c Kanters (Mave): Transport 14

15 Opgave Hvad er det osmotiske tryk i plasma? Kanters (Mave): Transport 15

16 Måling af Osmotisk tryk Måles simplest ved at bestemme nedsættelsen af vands frysepunkt T f (frysepunktsdepressionen) Φ i c = T f /1.86 Kanters (Mave): Transport 16

17 Opgave Hvornår fryser plasma? Kanters (Mave): Transport 17

18 Aktiv transport Aktiv transport er en transport af stoffer mod en koncentrations eller elektrisk gradient, således at transporten kræver tilført energi for at foregå. Ved primær aktiv transport kommer energien direkte fra brydning af en energirig fosfatbinding (f. eks. ATP til ADP) Na/K ATPase er et klassisk eksempel. Er et protein bestående af 2 subunits. Vigtigste redskab til at kontrollere cellevolumen. Der er langt flere proteiner intra- end extracellulært. Disse har oftest negative ladninger der således binder talrige positive ioner. Nettotabet af ioner (3-2) vil modvirke cellesvulmningen pga osmose. Er samtidig den vigtigste årsag til at potentialet intracellulært er negativt. Kanters (Mave): Transport 18

19 Calcium har en gange højere koncentration extracellulært end intracellulært. Dette skyldes to Calcium ATPaser der sidder henholdvis i cellemembranen og pumper Ca ++ ud af cellen, og i cellens organeller hvor Ca ++ pumpes ind. I ventriklen pumpes H + ind i lumen via en K + H + ATPase mod en koncentrationsgradient på gange. Aktiv transport følger Michealis Menten kinetik som faciliteret transport pga saturation. Sekundær aktiv transport. Den primære aktive transport kan opbygge et så stor gradient (f. eks. Na + ) at denne sekundært kan bruges til at trække andre stoffer med trods deres gradient. Dette sker via et membranprotein hvor og det andet stof binder sig og ændrer konformationen. Typiske eksempler er Na/Glucose cotransport Kanters (Mave): Transport 19

20 Opgave Hvad er ligevægtspotentialet for Na + og K +? Kanters (Mave): Transport 20

21 Næste gang Mave Tarm kanalens motilitet Berne & Levy kap 38 (4. Udgave kap. 37) Kanters (Mave): Transport 21

22 Mave Tarmkanalens fysiologi Mave Tarm kanalens motilitet Berne & Levy kap. 38 (4. Udg kap. 37) 1

23 Mave Tarm kanalens struktur Mave tarm kanalen har en generel opbygning med inderst en mucosa, så en submucosa, en muscularis externa, og yderst serosa. 2

24 Mucosa Mucosa Epithel Lamina propria Muscularis mucosae Epithelet varierer fra pladeepithel i esophagus til cylinderepithel i tarmkanalen. Lamina propria er et lag bestående af løst bindevæv indeholdende kollagen og elastin. Indeholder kirtler, lymfeknuder og talrige kapillærer. Muscularis mucosae er et meget tyndt lag glat muskulatur der danner folderne i tarmen ved kontraktion. 3

25 Submucosa indeholder løst bindevæv med kollagen og elastin. Indeholder de større nerver og kar, herunder det submucosale nerveplexus Meissners plexus. Muscularis externa er to lag af glat muskulatur (Øverste 10% af esophagus har tværstribet muskulatur) et indre circulært lag og et ydre longitudinelt lag. Imellem disse ligger Auerbachs plexus. Kontraktionerne i muscularis externa blander føden og fører det distalt. Serosa er det yderste lag bestående af bindevæv beklædt med mesotel. 4

26 Mave Tarm kanalens innervation Mave tarm kanalens nervesystem fungerer som et delvist selvstændigt nervesystem. Auerbachs og Meissners plexer strækker sig fra esophagus til anuser og indeholder og 100 millioner neuroner (n. vagus har til sammenligning et par hundrede fibre). De fleste af mavetarm kanalens nervøste reguleringer kan ske fuldstændig uafhængigt af det sympatiske og parasympatiske nervesystem. 5

27 Neurotransmittere Histamin VIP (Vasoaktivt intestinalt peptid) Caerulin Gastrin releasing peptid Tachykininer Thyrotropin-releasing hormon Serotonin Somatostatin Substance P GABA Motilin Cholecystokinin Bombesin Calcitonin gene relateret peptid Corticotropin releasing hormone ATP Dynorfin Acetylcholin Neurotensin Galanin Div. Opioider Noradrenalin Cholecystokinin Purin baser Neuropeptid Y Peptid YY Dopamin Pankreatisk Polypeptid Enkefalin NO 6

28 Plexernes opbygning De fleste neuroner i plexus myentericus (Auerbach) er motor neuroner der ender i den glatte muskulatur i muscularis externa. Indeholder såvel excitatoriske som inhibitoriske neuroner. Excitatoriske neuroner frigiver acetylcholin til muscarinerge receptorer (og lidt substance P). Inhibitoriske frigiver VIP og NO. Interneuroner frigiver acetylcholin til nicotinerge receptorer. Endvidere er der mange sensoriske neuroner, samt kommunikanter med plexus submucosus. Neuronerne i plexus submucocus (Meissner) regulerer kirtler, hormon frigørelse og epithelcelle sekretion. Excitatoriske neuroner frigiver acetylcholin og VIP. Vasodilatoriske neuroner frigiver acetylcholin eller VIP til karrene. Indeholder iøvrigt talrige sensoriske neuroner der registrerer kemiske el stræk stimuli i tarmvæggen. Lokal stræk eller kemisk stimuli kan derved lave konstriktion proximalt og dilatation distalt for stimulus fuldstændigt uafhængigt af det autonome nervesystem, den såkaldte intrinsic refleks. 7

29 Autonom kontrol af mave tarm kanalen Parasympaticus forsyning af mave tarm kanalen opdeles i kraniel og en sakral del. Skillelinien går ved colon transversum. Den kranielle del kommer altovervejende via n. vagus (fraset nogle få fibre til tunge og pharynx). Den sakrale del kommer fra bækken nerverne. Sigmoideum, rectum og anus modtager relativt størst innervation pga. Defækationsrefleksen. Nervefibre danner synapse i såvel plexus myentericus og plexus submucosa og stimulerer aktiviteten her og dermed motilitet og sekretion. Sympaticus stammer fra rygmarven svarende til Th5 - L2 går via truncus sympaticus ud i udflytterganglierne (celiacus, mesenterielle ganglier) hvor de danner synapse. Postganglionære fibre ender i de to nerveplexer hvor de overvejende virker inhibitorisk. Frigjort noradrenalin hæmmer den glatte muskulatur (bortset fra i muscularis mucosae hvor den stimulerer) og kan fuldstændigt stoppe fødetransporten i tarmen. 8

30 Afferente sensoriske fibre Der findes mange afferente fibre i tarmen. Stimuleres af: irritation af mucosa slimhinden Strækning af tarmvæggen Specifikke kemiske substanser i lumen Mange ender lokalt i tarmens eget nervesystem. Andre kommunikerer med de prævertebrale sympatiske ganglier. Andre igen går via baghornene i rygmarven til hjernestammen i såvel sympatiske som parasympatiske fibre (nucleus tractus solitarius) 9

31 Gastrointestinale reflexer Der findes tre typer af reflekser Lokale reflekser Disse foregår udelukkende i mave tarmkanalens eget nervesystem. Involverer gastrointestinal sekretion, peristaltik, blanding af føde samt lokale hæmmende effekter Reflekser via prævertebrale sympatiske ganglier For eksempel den gastrokoliske refleks fra maven der tømmer colon, eller den entrogastriske refleks fra colon og ileum der hæmmer ventriklens bevægelse og tømning, og den coloileale reflex der hæmmer tømning af ileum til colon. Rygmarvs- og hjernestammereflekser For eksempel den defækationsrefleksen og smerte reflekser fra strækreceptorer i væggen 10

32 Colon irritabile Symptomer mavesmerter der oftest bedres ved tarmbevægelser. Tendens til diarre ofte slimet og med mavekrampe. Komme ofte ved emotionel stress. Γ:Ε 1:15. Findes hos ca. 15% af befolkningen i mere eller mindre grad. Diagnose Udelukkelsesdiagnose. Cancer og inflammatoriske tarmsygdomme skal udelukkes. Patofysiologi Tarmens bevægemønster ændres ved stress. Strækreceptorerne er hyperaktive ved stimulation. Patienter med colon irritabile har en lav smertetærskel ved opblæsning af balon i tarmen. En hypotese er at en øget sensitivitet af mechanoreceptorerne i tarmen. En anden er en forkert behandling af signalerne i hjernestammen. 11

33 Tygning Involverer masseter, temporalis og pterygodei med. og lat. innerveret fra n. mandibularis (trigeminus). Fortænderne, incisiverne, er beregnet til at skære, og kindtænderne, molarerne, er beregnet til at tygge med. Incisiverne kan trykke svarende til ca. 25 kg, molarene til ca. 100 kg. Tygning nedbryder mad mekanisk så fordøjelsesenzymer bedre virker mixer maden med spytamylase stimulerer receptorer der trigger den cephaliske fase af fordøjelsen danner en bolus af maden til synkerefleksen Tyggereflexen stimuleres af fødebolusen. Den får underkæben til at falde, der stimulerer en strækrefleks der giver en kontraktion. Fødebolusen presses derved mod mundens sider der hæmmer kontraktionen hvorved underkæben falder ned igen. Tygning kan ske såvel voluntært som via tyggerefleksen. 12

34 Synkning transporterer fødebolus fra pharynx ned i maven forhindrer esophagopharyngeal og gastroesophageal reflux Typisk udløses synkerefleksen 1000 gange i døgnet, hyppigst mellem måltiderne, og stort set ikke om natten. Kan startes voluntært, men er derefter næsten udelukkende under reflektorisk kontrol. Styres via synkecenteret i medulla og nedre pons. Synkning inddeles i tre faser: Orale fase Pharyngeale fase Esophageale fase 13

35 Orale fase Fødebolus flyttes fra munden ned i pharynx ved at tungen stødes op mod ganen bevægende sig bagud. Respirationen hæmmes i denne fase hvilket fortsættes i den pharyngeale fase. Pharyngeale fase Efter at fødebolus har nået pharynx løftes den bløde gane og lukker nasopharynx af. Epiglottis synker ned og lukker af til larynx, stemmelæberne lukkes. Den øvre esophageale spincter afslappes, pharynx kontraherer sig oppefra og nedaf, skubbende føden ned i esophagus. Dette kan tage under et sekund. Øget viscositet i fødebolus forlænger den orale og pharyngeale fase og forlænger åbningen af den øvre esophageale sfincter 14

36 Esophageale fase Fødebolus flyttes fra pharynx ned i ventriklen. Efter at den øvre sfincter lukker bringer en primær peristaltik føden nedaf. Hos en stående falder bolus ofte hurtigere end peristaltikbølgen (6-10 s). Trykket i esophagus stiger op til 150 mmhg. Hvis dette ikke er nok fortsættes med sekundær peristaltik til esophagus er tom. Styres via vagus der innerverer såvel den tværstribede som glatte muskulatur. Efter synkningen afslappes den nedre esophageale spincter efterfulgt af en kontraktion. 15

37 Esophagus manometri 16

38 Achalasi Tilstand hvor den nedre esophageale spincter ikke slapper af under synkningen. Ser ud til at skyldes en degeneration af plexus myentericus i nedre esophagus hvorved den reflektoriske åbning af spincteren fjernes. Esophagus bliver spastisk kontraheret distalt, og dilaterer proximalt op. Kan tilsidst indeholde flere liter føde der begynder at rådne og blive inficeret. Behandles med ballonudvidelse af spincteren og med stoffer der relaxerer den glatte muskulatur (Ca ++ antagonister, nitrater). 17

39 Ventrikelens anatomi 18

40 Ventriklens motilitet Ventriklen har tre motilitetsfunktioner: resevoir for føden Blande føden med mavejuicen Tømme maveindholdet ud i duodenum Disse funktioner varetages af en koordineret aktivitet i muscularis externa, der består af 3 lag muskler. Et ydre longitudinelt lag (i den distale 2/3), et midterste circulært lag (overalt men mest udtalt i antrum), og et inderste skråt forløbende lag (proximale halvdel). Kontraktionen styres af især plexus myentericus, og er under overordnet autonom modificerende kontrol. 19

41 Receptiv relaxation Når føden er på vej ned i maven afslappes muskulaturen (receptiv relaxation). Herefter tilpasses afslapningen sig således at volumen øges uden at trykket ændrer sig (gastrisk akkomadation). Dette er medieret via en vagal reflex med afferente fibre fra strækreceptorer i ventrikelvæggen der går via hjernestammen med efferente fibre via vagus til den glatte muskulatur. Modsat trækker ventriklen sig sammen nårføden tømmes ud i duodenum. Siden atropin ikke modificerer disse responser er acetylcholin ikke neurotransmitteren, der er ukendt. Ophæves ved vagotomi. 20

42 Opblanding i ventriklen I den øverste del af ventriklen sker der ikke den store opblanding idet ventriklens peristaltik væsentligst sker i den nederste halvdel. Peristaltikken bliver kraftigere ned mod pylorus styret af pacemaker-området i corpus. Dette gør at føden opdeles i lag efter vægtfylde. Fedt flyder ovenpå som et olielag og bliver tømt ud i duodenum sidst. Væske tømmes først. Partikler større end 1 mm forsinkes. Carbohydrater tømmes hurtigst, protein rigt måltid langsommere, og fedt rigt sidst. 21

43 Retropulsion Kontraktionerne presser føden ned mod pylorus, propulsion. Den kraftige muskulatur mixer føden i antrum. Da Pylorus er lukket presses føden tilbage igen og processen starter forfra. Herved dannes chymus, delvist fordøjet pastøs føde. 22

44 Ventriklens aktionspotentiale Ligner hjertets aktionspotentiale. Depolariseringen når dog aldrig positivt potentiale og aktionspotentialet varer 10 gange længere. Muskulaturen kontraherer når tærskelværdien nås. Kaldes slow waves (3 pr. min). Oveni ses hurtige overlejrede spikes medførende endnu kraftigere kontraktion. Acetylcholin og gastrin øger amplituden og varigheden af plateaufasen. Noradrenalin har den modsatte effekt 23

45 Migrerende motoriske komplekser Under faste ses perioder med kraftig elektrisk og motorisk aktivitet, afbrudt af lange stille perioder. Disse migrende motoriske komplekser bevæger sig fra maven ned gennem hele tyndtarmen. Formålet er at tømme tyndtarmen fuldstændigt, og forhindre bakterier fra colon at invadere tyndtarmen 24

46 Ventrikeltømning Ventriklens tømning er væsentligst under Neural regulering og Hormonel regulering. Øget fødevolumen i sig selv øger tømningen. Gastrin frigøres fra antrums mucosa og stimulerer motorikken. Receptorer i duodenum via alle tre reflekstyper hæmmer ventrikeltømningen ved at hæmme antrumkontraktionen og øge pylorustonus. Receptorerne monitorerer dilatation af duodenum irritation af mucosa lavt ph i duodenalindholdet (GIP, sekretin) Høj osmolalitet i duodenalindholdet Nedbrydningsprodukter i duodenum specielt protein (gastrin) og til dels fedt (CCK) Feedback reguleringen sikrer at duodenalindholdet svarer til duodenums kapacitet for fordøjelse og alkalisering. 25

47 Tyndtarmens motilitet Deles op i duodenum (5%), jejunum (40%) og ileum (55%). Er ca 5 m lang og har en transittid på 2-4 timer. Formålet med tyndtarmens motilitet er blande føden med fordøjelsessekreter circulere chymus så der kommer maximal kontakt med mucosa flytte chymus distalt fjerne affaldsprodukter kontinuertligt transportere faste sekretions produkter Den elektriske aktivitet udviser slow waves, hurtigst i duodenum (10-13) med burst af aktions potentiale spikes. Udløser kraftig kontraktion af muscularis externa. Eksisterer uden extern nervøs aktivitet, men forstærkes af parasympaticus og hæmmes af sympaticus. 26

48 Peristaltik Chymus flyttes i tyndtarmen af peristaltiske bølger med en hastighed af ½- 2 cm/s. Disse dør ud efter 5-10 cm. Gastrin, CCK, insulin og serotonin øger peristaltikken mens secretin og glukagon hæmmer peristaltikken. Tarmens intrinsic nervesystem sørge for kontraktion oralt og dilatation analt for chymus. Iliocecal spficteren feedback hæmmes af coecum indhold. 27

49 Colons motilitet Modtager ½-1½ l chymus dagligt hjælpe med absorbtion af vand, elektrolytter, fedtsyrer Vedligeholde et sufficient bakterieflora flytte chymus distalt opbevare affaldsprodukter før defækation hurtigt tømme affaldsprodukterne under defækation Det longitudinelle lag i m. externa eksisterer mest udtalt som tre bånd taenia coli. Circulært trækker colon sig sammen i haustrae der kan øge trykket til 50 mmhg. Dette sker ved en colocolisk reflex. Stimuleres af parasympaticus med acetylcholin og Substance P som neurotransmittere. Hæmmes af sympaticus og NO + VIP. 28

50 Defækationsrefleks Det meste af tiden er rectum uden faeces, pga af en svag spincter mellem sigmoideum og rectum. Når massetransport føre fæces ned i rectum stimuleres defækationsrefleksen med kontraktion af rectum og afslapning af anus sphincteren. Fæcal inkontinens forhindres af de to anale spinctere (int. og ext.). Den externe spincter styres af n. pudendus og er under voluntær kontrol Fæces i rectum stimulerer en svag intrinsic refleks, der i sig selv ikke udløser defækation. Via CNS og cortex cerebri kan denne forstærkes udløsende den egentlige defækation. 29

51 Næste gang Mave Tarm kanalens sekretion Berne & Levy kap 39 (4. Udgave kap. 38) 30

52 Mave Tarmkanalens fysiologi Mave Tarm kanalens sekretion Berne & Levy kap. 39 (4. Udg kap. 38) 1

53 Sekretoriske organer Spytkirtler Gl. Parotis Gl. Submaxillaris Gl. Sublingualis Ventriklen Pancreas Lever Galdeblære 2

54 Spytsekretionen Spytkirtlerne producerer ca. 1 l spyt dagligt. Medium til at opløse føde Smøremiddel Holde mundhulen fugtig og ren Modvirke bakteriel vækst Danne fordøjelsesenzymer (producere vækstfaktorer NGF EGF) (pelsdyr: tp. regulering slanger: gift krokodiller: saltexcretion spædbørn: forsegling ved diening) Uden spyt kommer besvær med at spise, mundinfektioner og svær caries. Ses ved Mb. Sjøgren (autoimmun lidelse) 3

55 Mucus er tyktflydende og består af vand, elektrolytter og en blanding af glycoproteiner bestående af lange polysakkarider bundet til protein. Hæfter til mad og giver en tynd film på alle overflader. Forhindrer direkte kontakt mellem føde og slimhinde. Virker som smøremiddel der nedsætter gnidningsmodstanden af føden. Får fæcespartikler til at klistre sammen. Næsten upåvirkelig af fordøjelsesenzymer Kan bufre både syre og base. Serøs sekretion er tyndtflydende og indeholder α-amylase der kan nedbryde stivelse. Bliver nedbrudt ved surt ph. Væsentligste fuktion er at holde mundhulen ren. 4

56 Spytkirtlers struktur Parotis er rent serøs, mens sublingualis og submaxillaris er blandet serøs/mucøs. Spytkirtlerne består af et parenchym med sekretoriske endestykker (acini) og et forgrenet udførselsgangsystem. 5

57 Primær sekretion Acini secernerer en isoton væske med næsten samme indhold som plasma. 1. Den basolaterale Na + K + ATPase danner et Na gradient. 2. Denne driver en Na + K + 2Cl - cotransporter der sekundært øger Cl - intracellulært over dets elektrokemiske potentiale, 3. Deved tillades diffusion af Cl - over den luminale membran. 4. For at opnå elektroneutralitet løber Na + paracellulært via tight junctions og K + via luminale K + kanaler 6

58 Acinus celle 7

59 Reabsorption Udførselsgangene reabsorberer Na + og Cl - samt secernerer K + og HCO Den basolaterale Na + K + ATPase danner en Na gradient. 2. Denne driver Na + reabsorbtionen via diffusion i Na + kanaler og Na + H + exchange 3. CO 2 diffunderer ind i cellen og dissocierer til HCO HCO 3- gradienten trækker Cl - intracellulært. 8

60 Udførselsgangscelle 9

61 10

62 Da udførselsgangene er relativt impermeable for vand, reabsorberes der ikke meget vand ved osmose. Nettoresultat reabsorbtion af Na + og Cl - sekretion af K + og HCO 3-. Jo større spytdannelse jo mindre hypoton bliver det dannede spyt pga et loft over reabsorbtionen. 11

63 Regulation af spytsekretionen Spytkirtler innerveres af såvel parasympaticus som sympaticus. Den parasympatiske innervation stimuleres af smag lugt samt bevidstheden. Parasympaticus medfører øget spytdannelse og øget frigørelse af amylase. (Neurotransmittere: acetylcholin + VIP). Sympaticus øger omend i mindre grad også spytdannelsen (Neurotransmitter: noradrenalin). Spytcellerne producerer selv kallikrein der omdannes til bradykinin et potent vasodilator, der øger blodtilførslen til spytkirtlerne og dermed spytsekretionen (positivt feedback). Maximalt kan spytkirtlerne bringes til at producere spyt svarende til sin egen vægt per minut. 12

64 13

65 Ventriklens sekretion Ventriklen secernerer: mucin saltsyre pepsin intrinsic factor gastrin HCO

66 Mucin og HCO 3 - Mucus er et glycoprotein der produceres af de mucøsehalsceller i mavens kirtler. Danner et ca 0.2 mm tykt lag over epithelet. Består af 80% kulhydrat bundet til fire peptidmonomerer koblet sammen af disulfidbindinger. Dette udgør en klistret gel der beskytter epithelet mod mekaniske faktorer og sammen med HCO 3- mod syren ved at bremse diffusionen. Produktionen stimuleres af parasympaticus. HCO 3- produceres af epithelcellerne i maven. Formålet er at bufre syreindholdet i mucus laget således at ph bliver 7 lige over epithelet. Produktionen stimuleres af parasympaticus. NSAID præparater (prostaglandinhæmmere) hæmmer produktionen af både mucus og HCO 3- og er en hyppig årsag til udvikling af ulcus. 15

67 Syreproduktion ph i maven kan være ned til ca 0.8. Dette miljø fremskynder fordøjelsen og virker som et effektivt forsvar mod mikroorganismer. HCl produceres i paritalcellerne i corpus. Frigørelsen stimuleres af: acetylcholin (n. vagus) histamin (enterochromaffine celler) gastrin (G-cellerne i antrum) Da H + secerneres mod en koncentrationsgradient på 1 million må denne ske ved aktiv transport. 16

68 Syresekretion fra parietalcellen Den luminale paritalcellemembran indeholder en K + H + ATPase der driver H + transporten ud af cellen. K + kanaler i den basolaterale membran balancerer K + indholdet. CO 2 dissocierer til H + og HCO 3-. Gradienten for HCO 3- henter Cl - ind i cellen mod den elektrokemiske gradient, der tilgengæld faciliterer secretionen ud i lumen. 17

69 18

70 Parietalcelle morfologi Produktionen af K + H + ATPase er særdeles energikrævende så den genbruges. I den hvilende celle opsluges K + H + ATPase med membran via endocytose og gemmes som tubulovesicler. Ved aktivering fusionerer vesiclerne med membranen og danner lange villi der faciliterer transporten. Paritalcellerne hører til nogle af organismens mest metabolisk aktive celle, hvilket kan ses ved det store antal mitochondrier 19

71 Pepsin Anatomi: Dannes i hovedcellerne i mavens kirtler. Biokemi: Secerneres som et inaktivt propeptid, pepsinogen. Áktiveres til pepsin ved surt ph. Inaktiveres ved neutralt ph (duodenum). Fysiologi: Er en endoprotease der spalter peptider og proteiner. Intrinsic Factor Anatomi: Dannes i parietalcellerne i mavens kirtler. Biokemi: Glycoprotein Fysiologi: Er essentiel for absorbtionen af B12 vitamin i tarmen. 20

72 Gastrin Anatomi: Syntetiseres af G cellerne som preprogastrin. 2/3 af G cellerne findes i pylorus og 1/3 i duodenum. Endokrin secerneres til blodbanen Biokemi: Peptidhormon. Preprogastin spaltes til gastrin det aktive hormon. Fysiologi: Dannelsen stimuleres af peptider i lumen og aminosyrer (især aromatiske) Desuden stimulerer parasympatikus gastrinfrigivelse. ph mindre end 3 hæmmer sekretionen. Gastrin aktiverer gastrinreceptorer og stimulerer HCl dannelse fra parietalcellerne stimulerer pepsinogen frigørelse fra hovedcellerne virker trofisk på mave og duodenal epithelet Medicin: Gastrin producerende tumor give ulcus pga excessiv syreproduktion. 21

73 Kontrol af Syreproduktion Styringen af syresekretionen inddeles i tre faser Cephale fase Udløses af syn, lugt eller smagsstimuli. Medieres via vagus. Gastriske fase Udløses af tilstedeværelsen af føde i maven. Både intrinsic og vagovagale reflekser. Aminosyre stimulerer gastrin produktionen. ph<2 feedback hæmmer syreproduktionen. Intestinale fase Chymus i duodenum stimulerer syre produktion, men lavt ph afbryder den igen via sekretin. Fedt hæmmer ligeledes via GIP og cholecystokinin syreproduktionen. Stoffer produceret i tarmen der hæmmer syre produktionen kaldes under et for enterogastroner. 22

74 Pancreas sekretion exocrint vandig komponent enzymer trypsin chymotrypsin carboxypeptidase endocrint insulin glukagon somatostatin pankreatisk polypeptid 23

75 Pancreas vandige komponent er en isoton væske hvor Na + og K + indholdet er som plasma, mens HCO 3- er betydeligt højere. Dannes både i acini (basal sekretion) og udførselsgangene (aktiveret sekretion). Stimuleres af: Acetylcholin (vagus) Cholecystokinin (duodenum+jejunum (føde)) Sekretin (duodenum+jejunum (syre)) Sekretin er den langt den kraftigste stimulator af HCO 3- produktionen. Tilstedeværelsen af de øvrige stimuli har dog en potenserende effekt (supraadditiv) Har som i syresekretionen tre faser: Cephal fase (vagus+gastrin) Gastrisk fase (vagovagal strækrefleks) Intestinal fase (sekretin) 24

76 25

77 Bicarbonat sekretionsekretion fra parietalcellen 1. Na + H + exchange drevet af Na gradienten (Na K ATPase) transporterer Na fra blodet gennem cellen til lumen. 2. CO 2 dissocierer til H + og HCO 3- der transporteres luminalt. 26

78 Pancreas enzymatiske komponent dannes væsentligst i acini. Secernerer trypsin, chymotrypsin og carboxypeptidase der nedbryder proteiner. Laver også lipaser (fedt) og amylase (kulhydrater) Syntetiseres i inaktiv form aktiveres af enterokinase. Selvdigestion forhindres af en trypsininhibitor. Langt den vigtigste regulator af den enzymatiske pancreas sekretion er cholecystokinin. 27

79 Kliniske us. af pancreasfunktionen Pancreasamylase indholdet i blodet kan bruges til vurdere akutte betændelsestilstande i pancreas, hvor de stiger. Oversigt over abdomen (røngten) kan vurdere forkalkninger i pancreas. Fedt i afføringen. Kvantitativ bestemmelse med døgnopsamling siger noget om pancreas funktion. Ultralyd er den vigtigste undersøgelse. Kan konstatere tumorer og cyster. 28

80 Lever Syntetiserer de fleste plasmaproteiner Vedligeholder glukose, aminosyre, ammoniak homeostasen Styrer ph reguleringen i kroppen Processerer absorberede stoffer Galdedannelse Processering af mange hormoner Styring af lipidstofskiftet 29

81 Næste gang Fordøjelse Berne & Levy kap 40 (4. Udgave kap. 39) 30

82 Mave Tarmkanalens fysiologi Fordøjelse Berne & Levy kap. 40 (4. Udgave kap. 39) Kanters (Mave): Fordøjelse 1

83 Kulhydrater Kulhydrater udgør det væsentligste element i vores kost med hensyn til kalorieindtagelse. Dette til trods for at mennesket uden problemer kan klare sig uden kulhydrater. De vigtigste kulhydrater i vores kost er stivelse (64%) sucrose (sukker) (26%), laktose (mælk) (7%) og fructose (<3%). Desuden indeholder føden store mængder cellulose, men mennesket kan ikke fordøje cellulose imodsætning til drøvtyggere bla pga β 1,4 bindinger. (Normalt fordøjelige kulhydrater har α 1,4 eller α 1,6 bindinger) Kanters (Mave): Fordøjelse 2

84 α-amylase fra spytkirtlerne nedbryder α 1,4 bindinger men ikke α 1,6 bindinger. Nedbryder ca 40% men er ikke essentiel. Inaktiveres ved ph<4. Ventriklen nedbryder ikke kulhydrater, men pancreas amylase nedbryder hurtigt de resterende mængder stivelse til maltose, maltotriose og α-limiteret dextrin. Derefter nedbrydes disse oligosakkarider af oligosaccharaser i tarmens børstesøm i duodenum og jejunum. Det er lactase (lactose glucose + galactose), sucrase (sucrose glucose + fructose), isomaltase (bryder α 1,6 bindinger) Kanters (Mave): Fordøjelse 3

85 Kulhydraters absorbtion Kulhydrater absorbes væsentligst i duodenum og jejunum. Ca. 10% passerer ufordøjet til colon, hvor det metaboliseres af bakteriefloraen. Glucose og galactose optages af Na- Glucose transportprotein 1 (SGLT1) (sekundær aktiv transport) Fructose optages af GLUT5 (faciliteret transport). I den basolaterale membran transporteres alle tre via GLUT2. Kanters (Mave): Fordøjelse 4

86 Laktose malabsorbtion Laktosemalabsorbtion er den hyppigste disakkarase mangeltilstand. Den kongenitte form er sjælden men hos ca. 3% (Afrika 70% Thailand op til 100%) af danskerne falder laktase aktiviteten støt fra 3-4 års alderen. Symptomer: diare, meteorisme, borborhygmi, kolik, flatus Diagnose: Laktose belastning og plasma måling (breath test) Patofysiologi: lactose forbliver i tarmlumen mælkesyre produktion af bakterier øget osmolalitet i lumen væskeakkumulation i lumen distension øget peristaltik vandig diare Behandling: Laktosefri kost Kanters (Mave): Fordøjelse 5

87 Andre malabsorbtioner Sucrose/isomaltose malabsorbtion sjælden (Grønland 10%) arvelig reccesiv lidelse. Debuterer med diare når barnet går fra modermælk til almindelig kost. Glucose-galactose malabsorption skyldes en missense mutation i SGLT1 Kanters (Mave): Fordøjelse 6

88 Proteiners fordøjelse Ventriklen: Hovedcellerne producerer pepsinogen der hydrolyseres i surt miljø til pepsin der fordøjer ca 15% af det daglige proteinindtag. Selv ved achlorhydri hvor ventriklens proteinfordøjelse er stort set 0, kan tyndtarmen sagtens klare al proteinfordøjelse. Duodenum + Jejunum: Pancreas proteaser-ne (Trypsin, chymotrypsin, carboxypeptidase, elastase) er det vigtigste element i proteinfordøjelsen. Disse secerneres som proenzymer for at undgå selvdigestion af pancreas og aktiveres af enteropeptidase der secerneres af duodenal & jejunalmucosaen. Herved reduceres proteinerne til en blanding af aminosyrer og oligopeptider. I børstesømmen findes yderligere aminopeptidaser (spalter aminosyrer af peptider) dipeptidaser (spalter dipeptider til aminosyrer) og dipeptidyl aminopeptidaser (spalter dipeptider af peptider). Ca. 50% af proteinmængden fordøjes og absorberes i duodenum. Kanters (Mave): Fordøjelse 7

89 Proteiners absorbtion Aminosyrer optages bedre i ileum end jejunum, det modsatte gør sig gældende for oligopeptider. Optagelsen sker væsentligst blandt specifikke transportere, de fleste via sekundær aktiv transport sammen med Na. Desuden transporteres di- og tripeptider igennem børstesømmen, hvor oligopeptiderne spaltes i cytosolen og udskilles som aminosyrer basolateralt. Der findes arvelige defekter i de specifikke transportere, men disse er oftest uden den helt store betydning da aminosyrerne optages som oligopeptid Kanters (Mave): Fordøjelse 8

90 Galde Galde produceres i leveren ca ml per dag. Galdes funktion er at faciliterere fedtfordøjelse og optagelse. Dette sker ved emulgere fedt partikler til små partikler der kan reager med lipaser bedrer optagelsen af fedt til børstesømmen desuden hjælper til med udskillelse af div. Affaldsprodukter (bla. Bilirubin og cholesterol) Galde består af galdesyrer (65%) phosfolipider (20%) Protein (5%) Cholesterol (4%) Bilirubin & andre pigmenter (<1%) Galdesyrer laves udfra cholesterol. Dette omsættes til de primære galdesyrer cholsyre or chenodeoxycholsyre. Bakterier dehydroxylerer de primære galdesyrer til de sekundære galdesyrer deoxycholsyre og lithocholsyre. Galde er bundet i hepatocyttens cytosol til galdesyre bindende proteiner for at forhindre at cellemembranerne nedbrydes. Kanters (Mave): Fordøjelse 9

91 Galdesyrene udskilles til canaliculi. Micelle dannelsen i galdeblæren gør at den frie galdesyrekoncen-tration er lav, stimulerende transporten. Galdeblæren opkoncentrerer galden ved at reaborbere vand, Na +, Cl - og HCO 3-. NaKATPase driver værketved at skabe et hypertont miljø apicalt idet intercellullære rum. Dette trækker vand ind der fortynder det intracellullære rum mere og mere ned mod basalmembranen hvor kapillærerne transporterer væsken væk. Kanters (Mave): Fordøjelse 10

92 Enterohepatisk kredsløb Når chymus når terminale ileum er lipiderne reabsorberet. Galdesyrerne bliver optaget i børstesømmer i såvel konjugeret som ukonjugeret form. Ukonjugeret absorberes ved passiv diffusion. Konjugeret kan også optages ved passiv diffusion (betyder ikke så meget kvantitativt) eller i den terminale ilum findes en aktiv transport carrier for konjugeret galdesyre, således at kun 5% af galdesyrerne slipper ud i colon. Her dekonjugerer bakterier til frie galdesyrer der optages ved diffusion. Derved går kun en meget lille del til spilde og udskilles i fæces. Galdesyrene/saltene transporteres tilbage med blodet og cleares af hepatocytten, hvorved et nyt kredsløb genopstår. Typisk circulerer galdesyrerne 3-16 gange om dagen alt efter fødeindtagelse. Kanters (Mave): Fordøjelse 11

93 Galdeudtømning Cholecystokinin frigøres fra duodenum og jejunum ved indtagelse af et fedtholdigt måltid. Normalt er spincter Oddi lukket så galden løber ned i galdeblæren. Cholecystokinin afslapper spincter Oddi og får galdeblæren til at kontrahere sig hvorved galden tømmes ud i duodenum. Gastrin ligner cholecystokinin men er kun halvt så potent, og forårsager en mindre galdeudtømmelse under såvel den cephale som gastriske fase. Kanters (Mave): Fordøjelse 12

94 Galdesten Cholesterol er ikke vandopløseligt, og kan derfor kun være i miceller. Når deres kapacitet overstiges (ved for meget cholesterol) bliver galden overmættet med cholesterol, og cholesterolkrystaller dannes. Dette kan aflejre egentlige galdesten. Særdeles smertefuldt. Kanters (Mave): Fordøjelse 13

95 Lipider Kostens væsentigste lipid er triglycerider. Lipider tømmes til sidst fra maven og frie lipider i duodenum hæmmer ventrikeltømningen så der ikke slippes mere fedt ud end galdeudskillelsen kan klare. Galden emulgerer fedtet med galdesyrens polære del udaf og apolære del indad mod fedtdråberne. Emulgeringen bryder fedtdråberne op i mindre enheder der bedre kan påvirkes af enzymerne i duodenum. Pancreas producerer diverse lipaser tilfraspaltning af frie fedtsyrer. Disse lipaser inhiberes af galde, men colipase fra pancreas kan ophæve denne inhibering. Da lipider er lipidopløselige transpoteres kortkædede fedtsyrer, monoglycerider, cholesterol og lechitin ved simpel diffusion igennem cellemembranen. For langkædede fedtsyrer findes et egentligt transportsystem. Kanters (Mave): Fordøjelse 14

96 I cytosolen bindes lipiderne til diverse carrier proteiner for at forhindre at fedtdråber udfældes i epithelcellerne. Carrierne transporterer lipiderne fra cytosolen til det endoplasmatiske reticulum. Her reesterficeres fedtsyrene til triglycerider. Lysophosfolipider til phosfolipider og ligeledes cholesterol om end en ikke ubetydelig fri cholesteroldel forefindes. Phosfolipiderne laver små dråber præchylomikroner der videretransporteres til Golgi apparatet og processeres til chylomikroner. Disse udskilles basalt ved exocytose. Når der ikke er fedt tilstede i tarmen dannes i stedet for chylomicroner very-lowdensity lipoproteiner VLDL. Via lymfebanen trænger chylomicronerne ind i blodbanen. Kanters (Mave): Fordøjelse 15

97 Cholesterol transport Chylomicronerne sikrer transporten af triglycerider til fedtvæv og cholesterol til leveren. Triglyceriderne fjernes vha en lipoprotein lipase og optages via endothelet. Resterne af chylemicronen (intermediate density lipoprotein IDL) reagerer med high density lipoprotein HDL og beriges med cholesterol. IDL transporteres til leveren og halvdelen nedbrydes mens den anden halvdel konverteres til low density lipoprotein LDL. LDL er en risikofaktor for iskæmisk hjertesygdom, mens HDL har en gavnlig virkning. Kanters (Mave): Fordøjelse 16

98 Kanters (Mave): Fordøjelse 17

99 Salttransport Na + : absorberes gennem hele tarmen. Drivkraften er NaKAPasen der skaffer en kemisk gradient ind i cellen. Na reabsorbtionen er størst i jejunum og faciliteres af monosakkarider og aminosyrer. I colon sker reabsorbtionen ved sekundær aktiv diffusion. HCO 3- + Cl - : Secerneres i duodenum, reasorberes i jejunum sammen med Cl -. I ileum og colon absorberes Cl - og HCO 3 - secerneres normalt. Kan vende i ileum ved høj HCO 3-. K + : I tyndtarmen reabsorberes K +. I colon kan der ske sekretion eller absorbtion alt efter koncentrationen i lumen. Mature epithelceller i toppen af villi er aktive til absorbtion, mens umodne celler i krypterne er secretorer. Ved kolera stimuleres en luminal Cl kanal af et toxin med tilhørende Na og vand. (sekretorisk diare) Kanters (Mave): Fordøjelse 18

100 Kanters (Mave): Fordøjelse 19

101 Calcium Optages i hele tarmen. Stimuleres af D-vitamin. Luminalt findes Cakanaler og et membran Ca bindende protein. Bindes i cytosolen til calbindin eller transporteres i vesicler. Basalt udskilles Ca ved enten en Ca ATPase, Na Ca exchange eller ved exocytose Kanters (Mave): Fordøjelse 20

102 Jern Jern har en tendens til at danne uopløselige salte. Dette hindres ved f. eks. Ascorbinsyre der reducerer Fe +++ til Fe ++ hvis salte er mere opløselige. Børstesømmer indeholder et jernbindende transportprotein. Bindes i cytosolen til mobilferrin der transporterer jern igennem cytosolen til en transferrin receptor. Dette er det begrænsende led. Kanters (Mave): Fordøjelse 21

103 Jern For stor jern optagelse medfører aflejringer i det retikulære endotheliale system, hæmatokromatose, der kan medfører leversvigt. I epithelcellen kan overskydende jern bindes irreversibelt til ferritin, der uskilles med fæces når cellen exfolierer. Kanters (Mave): Fordøjelse 22

104 Kanters (Mave): Fordøjelse 23

105 Kanters (Mave): Fordøjelse 24