Moderne udredning og behandling af patienten med levercirrose. Peter Holland-Fischer

Transkript

1 Moderne udredning og behandling af patienten med levercirrose Peter Holland-Fischer

2 Hvilke patienter Akut leverpåvirkning Paracetamol, infektion Akut leversvigt Paracetamol Akut i kronisk leversvigt Komplikationer til levercirrose Medicin og nedsat leverfunktion Den gule patient Hæmolyse, galdesten, cancer

3 Baggrund Er det farligt at have levercirrose? 1/3 dør 1. år efter diagnosen 1/3 dør fra år Værre end en cancer-diagnose?

4 Baggrund Tyktarmkræft 68% 72% Endetarm 79% 79% Lunge 31% 35% Bryst 96% Prostata 86%

5 Hvad dør de af? ½ dør af klassiske komplikationer Levercirrose Variceblødning Leverkoma Spontan Bakteriel Peritonitis ½ dør af Iskæmisk hjertesygdom (3,7) Cancer GI (8,3) Apoplexi (3,8) Selvmord (4,6) Infektion (40)

6 Take home message Vi skal opspore komplikationer og infektioner tidligt og behandle aggressivt Mange får bakteriæmi Sepsis SBP Varice blødning

7 Program Introduktion til Leveren Hvad er levercirrose? Årsager til levercirrose i Danmark Fedtlever sygdom Udredning Behandling Intensiv(e) problemer Alkohol i Danmark

8 Leveren Livsvigtig multikunstner! Kemisk fabrik Syntese og nedbrydning Lagerenhed Glukose og vitaminer Immunologisk organ RES, makrofager

9

10

11 Levercirrose Ca patienter i DK nye diagnosticeres hvert år Repetitive skader ødelægger leverceller og -arkitektur Levercelle masse Syntese og nedbrydning Fx koagulationsfaktorer Hepatisk vaskular modstand Portal hypertension Fx varicer

12 Hæmodynamik Malnutrition Immundefekt Oesofagusvaricer Hyperdynamisk kredsløb Hepatopulmonalt syndrom Metabolisme Hepatisk encefalopati Ascites med nefropati Kardiomyopati

13 Hepatisk encefalopati Reversibel nedsat hjernefunktion hos patienter med svært nedsat leverfunktion Metabolisk encefalopati Hjerneødem og atrofi Ammoniak GABA receptorer CNS neurotransmittere Cirkulerende aminosyrer

14 Ammoniak = NH 3 Tarmstase og bakteriel overvækst NH 3 produktionen øget i tarm (H) Nedsat nedbrydning i lever (M) NH 3 shuntes forbi lever (H) Nedsat nedbrydning i muskelvæv (M+H) Høj NH 3 NH 4 i plasma og i CNS

15

16 Prognose Median overlevelse = 3 år 2/3 lever 1 år efter diagnose Akut i kronisk leversvigt 1/5 lever 10 år efter diagnose Kronisk leversvigt Kakeksi, kræft-, og infektionssygdomme Alle stressfulde tilstande er ledsaget af øget mortalitet! Arbejdsevne? Jepsen, Hepatology, 2008

17 Saunders, BMJ, 1981

18 Årsager til levercirrose Alkohol 50% Kryptogen 30% Autoimmune leversygdomme 8% Post-hepatitisk elller viral cirrose? Metaboliske sygdomme

19 Årsager til levercirrose Alkohol 50% Fedt-cirrose 30% Autoimmune leversygdomme 8% Post-hepatitisk eller viral cirrose? Metaboliske sygdomme Kryptogen

20 En case Udredning

21 Case - anamnese Gennemgang på 61 årig mand Indlagt med enkelt blodig opkastning Kaffegrums Tidl: 1996 DM-II Insulinkrævende Hypertension og åreforkalkning

22 Case - forløb ABC stabil, BT 103/62, puls 121 Vågen og klar Hb stabil 6,7, 6,6 og 6,6 mmol/l Biokemi

23 Organmarkører Amylase 24 LDH 124 ALAT 21 Bilirubin 11 BASF 105 Væske og elektrolytbalance Natrium 130 Kalium 3.6 Creatinin 27 Carbamid 10.2 Albumin 527 Inflammation CRP 39 Leukocytter 9.71 Hæmatologi Hb 6.7 MCV 99 Trombocytter 164 Jern 25 Transferrin 26 ferritin 278 Koagulation PP 0.41

24 Case - objektivt What a smell Vågen og klar Ingen ascites Nedsat behåring Gynækomasti Hvide negle

25 Gastroskopi Udredning

26

27 Lægemidler med virkning på mavetarmkanalen 47

28 Lægemidler med virkning på mavetarmkanalen 48

29 49

30 Hvad gør vi? Variceblødning

31 Varice blødning Akut blødning Glypressin (terlipressin) Splanknisk art. vasokonstriktion, nedsat portaflow, med død som endpoint er NNT=5! Akut skleroterapi/banding Blødningsstop hos 90% Farmakoterapi er overlegen mht. bivirkninger Sengstakensonde TIPS 51

32 Sengstaken-sonde 52

33 Case - Udredning Immunoglobulioner IgA 49.8 IgG 69 IgM 1.39 Hepatitis udr. Kronisk viral Negativ Tumormarkører Alfa-1-føtoprotein 4 Væske og elektrolytbalance Natrium 130 Autoimmunitet ANA Neg Mitochondrie Glat muskel Neg neg UL: Puklet, butrandet lever, foreneligt med cirrose Hepatopetalt flow

34 Behandling Alkoholstop Ernæring Non-selektiv betablokade Propal Retard mg*1 Banding forløb Næste seance om 2-3 uger

35 Udredning Anamnese Symptomer Træthed er leverens smerte Abdominalt ubehag, gulsot, ascites, mørk urin, feber, vægttab, blødning, kognitiv funktion Risikofaktorer Alkohol, fedme, misbrug, naturmedicin, rejser, tidligere transfusioner

36 Udredning Objektivt Cirrosestigmata?

37 Udredning Paraklinik Biokemi Aktivitet stadium diagnose - prognose Billeddiagnostik UL med Doppler Endoskopi Levervenekaterisation Leverbiopsi Elastografi

38 Udredning Paraklinik Biokemi Aktivitet stadium diagnose - prognose Billeddiagnostik Aktivitet Diagnose ALAT BASF UL med Doppler Endoskopi Levervenekaterisation Leverbiopsi Elastografi Autoantistoffer Serologi Gentest Stadium Bilirubin Albumin PP (INR) Prognose Galaktose Eliminations Kapacitet Child-Pugh MELD

39 Håndtering Ingen behandling af cirrose! Men regression kan opnås! Fjern skadevolderen! Dæmp inflammation Nedregulering af visse celletyper Stellate celler Nedbryd fibrøst matrix Eksperimentelt

40 Håndtering Fjern skadevolderen og dæmp inflammation Forebygge og behandle komplikationer Ernæringsterapi Behandle co-morbide tilstande Liver-assist devices Transplantation

41 Komplikationer Portal hypertension Esofagusvaricer Ascites Hepatorenalt syndrom Hepatisk encefalopati Cirrotisk kardiomyopati

42 Portal hypertension Portaltrykket = Modstand * blodflow Hæmodynamisk modstand Statisk/mekanisk Fibrose, levervævsarkitektur Dynamisk Endothelial dysfunction, vaskulær tonus Blodflow Splanchnisk vasodilatation Komplikationer Varicer Ascites Hepatisk nefropati Hepatisk encefalopati

43 TIPS Transjugular Intrahepatic Porto-systemic Shunt Lavmodstands-passage fra det portale- til det systemiske kredsløb Meget effektiv når portaltrykket skal reduceres Målet er at sænke PVPG til < 12 mmhg Evt. lavere ved refraktær ascites Normal 4-6 mmhg

44 Indikationer for TIPS behandling Etablerede Akut ikke-medicinsk/endoskopisk kontrollerbar variceblødning Sekundær profylakse ved reblødning fra varicer, særligt fundus varicer

45

46 Indikationer for TIPS behandling Etablerede Akut ikke-medicinsk/endoskopisk kontrollerbar variceblødning Sekundær profylakse ved reblødning fra varicer, særligt fundus varicer Refraktær ascites (diuretika resistent) Andre Budd-Chiari Hepatisk hydrothorax Portalvenetrombose Varicer i stomi

47 Kontraindikationer Kronisk encefalopati MODS eller Multiorgansvigt Hjertesvigt Sepsis Alkoholisk hepatit Tekniske vanskeligheder

48 Komplikationer Procedure relaterede Blødning, infektion Shunt relaterede Encefalopati = TIPSters Shunt dysfunktion Livslang centraliseret UL-kontrol Udvikling af Hepatocellulært Carcinom (HCC)

49 Resultater Særdeles effektiv til at nedsætte portaltryk! Bedre til at kontrollere både: Ascites-dannelse (vs. ascitesdrænage + diuretika) Variceblødning (vs. medicinsk og endoskopisk terapi) men hvad med overlevelsen?

50 Resultater - overlevelse Refraktær ascites Salerno, Hepatology, 2004

51 Resultater - overlevelse Variceblødning Debatteres! Lille eller ingen gevinst Mange med kronisk encefalopati Måske gevinst hos subgruppe med stor risiko for reblødning Forbeholdes de patienter hvor vanlig terapi ikke er mulig eller svigter! Monescillo, Hepatology, 2004

52 Case Samme 61-årige mand fra tidligere Tilsyn på ortopædkirurgisk afdeling Indlagt efter Trafik-UT for 2 dage siden Vågen ved ankomst nu tiltagende sløv, CT-C normal Mistænker levercoma! Har målt p-ammonium-ion = 132 µmol/l og p-na + = 124 mmol/l Give isoton glukose og behandler hyponatriæmien!

53 Case Veninde oplyser Derhjemme periodevis træt og sløv, irritabel, ligger uroligt i sengen, falder ofte ud af sengen Har tisset i bukserne en enkelt gang

54 Case Objektivt Orienteret i egne data, svarer med latenstid, korte sætninger Ligger på tværs i sengen Ascites Paraklinik PP = 0.41, bilirubin 32, albumin 488 CRP = 325, leukocyttal 12.3

55 Case

56 HE type Nomenclature Subcategory Subdivisions A (Acute) Encephalopathy associated with acute liver failure B (By-pass) Encephalopathy associated with portal-systemic bypass and no intrinsic hepatocellular disease Precipitated C (Cirrhosis) Encephalopathy associated with cirrhosis and portal hypertension/or systemic shunts Episodic HE Persistent HE Spontaneous* Recurrent Mild Severe Treatmentdependent Minimal HE

57 Hepatisk encefalopati Behandling Udløsende årsag GI blødning, infektion, elektrolytforstyrrelser, forstoppelse, paracentese, kirurgi Hæmme dannelsen af neurotoksiner Laktulose, antibiotika Ernæring Glukose p.o., sonde, i.v. Kcal! Og protein 1.2 g/kg som p-drikke eller parenteral ernæring

58 Hepatisk encefalopati Derhjemme Ernæring: glukose tilskud, sikre protein tilførsel Generaid LOLA = L-ornitin, L-aspartat Kørekort? HE effekt a-ammonium og u-carbamid monitoreres

59 Health volunteers (n=120) Inflammatory bowel disease (n=24) HE 0 (n=63) HE 1 (n=25) Sensitivity percent with regard to HE 1 NCT A NCT B Serial dotting test Digit symbol test Line drawing time Line drawing errors Cancelling d processed items Cancelling d errors Digit span PSE test score (a) Specificity (expected 97.5 percent) PSE test score (b)

60 NCT

61 Behandling fremtiden Hvad kan betale sig? Diagnostik Behandling Opsporing Risikofaktorer Alkohol Fedme Skal de sejle sin egen sø?

62 Alkohol og leversygdom Alkoholkonsum Død af skrumpelever Frankrig Frankrig Danmark Danmark Ændringer i gennemsnitligt alkoholforbrug afspejles hurtigt i ændret sygelighed

63 Behandling fremtiden Hvad kan betale sig? Diagnostik Behandling Opsporing Risikofaktorer Alkohol Fedme Skal de sejle sin egen sø?

64 Intensive problemer Infektion Ascites Hyponatriæmi Hepatorenalt syndrom

65 Tarmflora Tarmepithel

66 Bakteriel translokation Translokation hos mennesker C. albicans per os...as the reaction to this massive dose of living pathogenic fungi could not be predicted, all measures for emergency treatment were ready 2 h efter indtag: the subject felt very ill, rectal temperature was 38.7 C, had severe headache and was shivering indicating fungemia and a toxic reaction 3h efter indtag: blod- og urinprøver positive for C. albicans (strain-specific!) Candida kan passere tarmvæggen! Kraus Lancet 1969

67 Bakteriel translokation Definition: Passage af bakterier og bakterieprodukter til lymfeknuder eller organer Levercirrose Raske rotte: 0-4%, cirrose rotter: 78% Raske mennesker: 8%, cirrose mennesker: 30% Mest hos dårlige cirrosepatienter (Child-Pugh C) dekompenserede Cirera J Hepatology 2001

68 Bakteriel translokation Hvorfor er det hyppigere hos cirrosepatienter? Betyder det noget?

69 Mekanismer 1. Inde i tarmen 2. Tarmslimhinde 3. Uden for tarmen - Lokalt immunrespons

70 Inde i tarmen 1E+11 Antal bakterier pr. gram 1E+10 1E Antal bakterier pr. gram Ventrikel Duodenum Jejunum Ilium Colon

71 1,2E+11 Antal bakterier pr. gram 1E+11 8E+10 6E+10 Antal bakterier pr. gram 4E+10 2E+10 0 Ventrikel Duodenum Jejunum Ilium Colon

72 Inde i tarmen

73 Inde i tarmen Cirrose patienter har flere bakterier i tyndtarmen = Bakteriel overvækst Findes hos 60% med levercirrose Dysmotilitet Hypoaciditet Too many good guys at the wrong place

74 Faktorer i tarmslimhinden Mekanisk/fysiske faktorer Tarmvæggen er utæt Passerer både igennem og imellem cellerne Sekretoriske faktorer IgA antistoffer Galdesyre Antibakterielle proteinstoffer

75 Immunrespons Immun paralyse Nedsat Makrofag funktion Immuncelle funktion Kemotaxi Opsonisation Drab Fagocytose

76 Resume 1. For mange bakterier i tyndtarmen 2. Nedsat evne til at forhindre at bakterier passerer tarmvæg 3. Nedsat evne til nedkæmpe bakterier

77 Konsekvens Spontan bakteriel peritonitis Sepsis tilstand Variceblødning?

78 Portal hypertension PVPG Portal hypertension Fysisk Flow Modstand Cirrose Dilatation af tarmens blodkar Fibrose Kontraherede stellate celler Flow Strukturel Dynamisk

79 Stieb 2007 J Hepatology Portal hypertension

80 Konklusion Bakteriel translokation er hyppigt forekommende hos cirrose patienter Dekompenserede! Multifaktoriel Luminalt: Bakteriel overvækst Mucosalt: antimikrobielle peptider, IgA Immunforsvar: Nedsat clearence, immunparese Bakterieprodukter øger portaltryk via aktivering af makrofager

81 Ascites LEVERCIRROSE TIPS Portal hypertension Splanchnisk arteriel vasodilation Reduceret effektivt arterial blod volumen Aktivering af vasokonstriktor /antinatriuretiske systemer Aldosterone antagonist Renin-aldosteron system Sympatisk nerve system Diuretika Ascitesdrænage + albumin Salt retention ASCITES/ØDEM

82 Hyponatriæmi Ukontrollabel ascites Risiko for encefalopati Nedsat livskvalitet Risiko for levertransplantation

83 Hyponatriæmi LEVERCIRROSE TIPS Portal hypertension Splanchnisk arteriel vasodilation Reduceret effektivt arterial blod volumen Aktivering af vasokonstriktor systemer Øget vasopressin sekretion V 2 RECEPTOR ANTAGONISTER VAND RESTRIKTION V 2 receptorer i nyrer (samlerør) Øget vand reabsorption FORTYNDINGS/ HYPERVOLÆMISK HYPONATRIÆMI

84 Hyponatriæmi Distal tubule CORTEX Solutes V 2 Receptors Small volume of very concentrated urine Collecting tubule Principal Cells MEDULLA Modified from Michael Muller, University of Illinois (Chicago)

85 Hyponatriæmi Hvad vil vi helst give? NaCl eller glukose?

86 Nyrepåvirkning % n=562 % % 11% 7% 8% 7% 2% Martín-LLahí et al., Gastroenterology 2010

87 Nyrepåvirkning 1.0 Survival probability p<0.01 Parenchymal nephropathy Hypovolemia HRS+Infection HRS Days Martín-LLahí et al., Gastroenterology 2010

88 Epstein et al., Am J Med 1970

89 HEPATORENALT SYNDROM Farmakologisk behandling Vasokonstriktorer CIRROSE Portal hypertension Vasodilator factors Splanchnic arterial vasodilation Nedsat kardiel funktion Albumin Impairment of effective arterial blood volume Activation of vasoconstrictor systems (RAAS, SNS) Cerebral vasokonstriktion Renal vasokonstriktion Brachial/femoral vasokonstriction Opretholdelse af det effektive arterielle blod volume/arterie tryk HEPATORENAL SYNDROME

90 Hepatisk nefropati Vasokonstriktorer Vasopressin analoger: Terlipressin Alfa-adrenerge agonister: Noradrenalin Vores instruks: 1 mg terlipressin og Human Albumin 2 x dgl

91 Tak for opmærksomheden

92 Hepatisk malnutriering Hyppig, uafhængig prediktor af kompliceret forløb PCM eller protein-calorie malnutrition Patogenesen er ikke klarlagt Faste metabolisme Nedsat føde indtag Portal hypertension Malabsorption Hypermetabolisme Katabole events Vækstfaktor systemet Alberino, Nutrition, 2001 Lautz, Clin Invest, 1992 Donaghy, J Hepatol, 2002 Frystyk, Growth Horm. IGF Res, 2004