Knoglevævets biomekanik og remodellering

Transkript

1 Anton Kristensen Ulstrup & Carsten Tørholm FYSIOLOGI 573 Knoglevævets biomekanik og remodellering Knogleremodellering er en kontinuerlig dynamisk proces fremkaldt af skiftende belastninger. Mekanismen er af afgørende betydning for at forstå frakturheling og problemerne ved indsættelse af proteser. biografi: Anton Kristensen Ulstrup er reservelæge ved Ortopædkiurgisk Afdeling H, Roskilde Amts Sygehus Køge. Carsten Tørholm er overlæge ved Ortopædkirurgisk Afdeling T, Amtssygehuset i Gentofte. anton kristensen ulstrups adresse: Ortopædkirurgisk Afdeling H, Roskilde Amts Sygehus Køge, Lykkebækvej 1, 4600 Køge. [email protected] Skelettets knogler udgør et støtteapparat for muskler og ledbånd. De beskytter de indre organer, danner røde og hvide blodlegemer og lagrer calcium- og fosfatforbindelser. Knoglematrix indeholder tre typer knogleceller: Osteoblaster, der syntetiserer knoglematrix, og osteoklaster, der nedbryder eller resorberer knoglevæv. Endvidere findes osteocytter, der udøver en mekanosensorisk funktion. Vækst- og kønshormoner, leukotriener, interferoner og cytokiner stimulerer stamceller til at undergå celledeling og uddifferentiere til knogleceller. Knogleheling påvirkes i det hele taget af mange faktorer som rygning og diabetes (nedsat vaskularitet), underernæring, kemoterapi, NSAID, reumatoid artrit, stråling, hypogonadisme, -thyroidisme, og -parathyroidisme, alder og neurovaskulære skader. Knoglematrix er rig på vækstfaktorer og enzymer, men det har vist sig vanskeligt at forklare knog levævets biomekanik og heling alene ud fra hormonelle og cellebiologiske prin cipper. Hvad er knogleremodellering? Knoglevæv reparerer sig selv gennem en kontinuerlig opbygning og nedbrydning, såkaldt knogleremodellering. Kroppens egenvægt og muskelaktivitet komprimerer og deformerer knoglevæv. Osteocytterne registrerer denne mekaniske belastning. De stimulerer knogleremodellering ved at udsende signalstoffer, der aktiverer knog-

2 574 Mekanisk belastning Fig. 1. Knogleremodellering er udtryk for homøostase mellem syntese af knoglematrix og tab af knoglemasse. Mekanisk signal Osteoblaster Osteoklaster Mekaniske egenskaber Lårbensknogle Knoglemasse BMD levævets effektorceller, en proces kaldet mekanotransduktion. Knogleremodellering foregår ved knoglevævets cellulære adaptation til mekanisk belastning. Belastning udløser et biologisk respons, der ændrer knoglevævets deformerbarhed, masse, knoglemineraldensitet (BMD), ydre form og indre trabekulære arkitektur. Fysiologisk er remodellering udtryk for homøostase mellem osteoblast- og osteoklastaktivitet og dermed mellem syntese af knoglematrix og tab af knoglemasse, se Fig. 1. Mekanotransduktion Osteocytterne ligger i lakuner, der via gap junctions står i forbindelse med osteoklaster og osteoblaster. Hver osteocyt danner et netværk med omkringliggende osteocytter med tilhørende effektorceller. Denne intercellulære kommunikation kan aktivere et meget stort antal effektorceller og dermed yde et udbredt remodelleringsrespons på en belastning, og osteocytaktiviteten er direkte relateret til belastningens størrelse. Wolffs lov knogleremodellering i et historisk perspektiv Den remodellerende relation mellem knoglers form og funktion betinget af mekaniske kræfter er historisk defineret ved Wolffs lov. Loven blev formuleret i 1892 af den tyske ortopædkirurg Julius Wolff ( ). Den blev til på baggrund af patoanatomiske studier, der viste, at knogler tilpassede sig mekaniske kræfter, de blev udsat for i form af kompression og deformering, og det skete ved, at deres masse, interne trabekulære arkitektur og ydre form forandredes for at imødegå udefrakommende statiske belastninger:»enhver ændring i form og funktion af en knogle, eller i dens funktion alene, er efterfulgt af ændringer i knoglens interne arkitektur og ligeledes ændringer i knoglens eksterne form«. Loven siger dog intet om, hvorledes ydre mekaniske belastninger påvirker knog learkitekturen. Remodellering eksempler fra klinikken Eftertiden har vist, at belastningsinduceret knogledannelse eller osteogenese i ekstremitetsknogler er dynamisk. Det vil sige, at

3 575 Fig. 2. Konservativt behandlet skråfraktur af os femoris. Dag 1 og remodellering efter 10 måneder. Foto: Tachjian s Pediatric Orthopaedics. Fig. 3. Konservativt behandlet antebrachiumfraktur. Initialt displaceret, remodellering efter 1 måned og seks måneder. Foto: Tachjian s Pediatric Orthopaedics. de parametre, der genererer remodellering, er antallet af belastningscykler per tidsenhed, hastigheden hvormed knoglevæv deformeres og dertil fordelingen og størrelsen af den mekaniske belastning trabeklerne underkastes ikke en konstant, uforanderlig belastning. Øget funktionel belastning på grund af øget idrætsaktivitet medfører knoglehypertrofi og øget BMD. Trænede individers knogler er tungere, tykkere og dermed mere modstandsdygtige end utrænedes og har et større antal trabekler pr. mm 3. Omvendt ses atrofi og osteopeni efter immobilisering fx på grund af langvarigt sengeleje, bandagering eller muskelparese. Børn og unge udviser særlig aktiv knogleremodellering, se Fig. 2 og 3. Det ses ved den gradvise udretning af ikke eksakt reponerede brud på rørknogler. Rørknogler, der er sammenvokset med en fejlvinkling på helt op til grader, rettes efterhånden til deres oprindelige form i stedet for at bøjes yderligere under kroppens vægt. Dette skyldes ikke blot aktiv knogleaflejring på frakturstedet, men også at epifyseskiverne ikke er lukket. Herved korrigeres frakturvinkling delvist af knoglens længdevækst. Under belastning pågår der knoglesyntese på den konkave side og knogleresorption på den konvekse side, se Fig. 4. Mikro-

4 576 Signal igangsætter knogleresorption Osteoblastaktivitet Signal igangsætter knoglesyntese Osteoblastaktivitet Færdig remodellering Fig. 4. Aktivitet af effektorceller under mekanisk belastning. Os femoris udrettes gradvist til anatomisk normal form. skopisk er BMD og organiseringen af trabeklerne tættest svarende til den belastningsakse, hvor de eksterne kompressions- og trækbelastninger er størst. Remodelleringsprocessen tager længere tid hos voksne, i større rørknogler og i diafysen, end den gør hos børn, i mindre knogler og i metafysen. Dels grundet den aktive remodellering og dels grundet den pågående længdevækst behandler man langt oftere børnefrakturer konservativt end voksenfrakturer. Hvordan tilpasser knoglevæv sig mekanisk belastning? mekanostatteorien Frosts mekanostatteori tager udgangspunkt i den hypotese, at vægtbærende knogler er udstyret med genetisk betingede øvre og nedre tærskler for minimal og maksimal belastning, se Fig. 5. Overskrides den øvre tærskel, remodelleres knoglen med nettoknoglevævssyntese til følge. Falder belastningen til under den nedre tærskelværdi, overstiger knogleresorption knoglesyntese, og nettoknoglemassen aftager. Belastningsgrader imellem tærsklerne inducerer fortsat remodellering, men medfører ingen samlet ændring i knoglemasse. Mekanostaten er et feedbacksystem, hvor tærsklerne kan forrykkes af ikkemekaniske faktorer som hormonelle, humorale eller metaboliske sygdomme. For eksempel vil calcium- og østrogenmangel eller længerevarende reduceret mekanisk aktivitet skubbe tærsklerne mod højre. Det bevirker, at der skal større belastning til, før knoglevævet stimuleres til nettoknoglesyntese. Som en konsekvens er der ofte i dette knog levæv gennemsnitlig mindsket BMD. Multiple mikrofrakturer (brud på enkelte trabekler) sænker omvendt tærsklen, så der skal mindre stimulation til, før der induceres knogle syntese. Osteocytterne udgør et mekanosensorisk led mellem remodellering og belastning. De er mekanoreceptorer, der registrerer, hvornår mekanostatens tærskler nås. De udsender second messenger-molekyler, der igangsætter remodelleringen. Sideløbende med, at knoglestrukturen ændres under remodellering, aftager styrken af osteocytternes adaptationsregulerende signaler. Osteoblast- og osteoklastaktiviteten reduceres tilsvarende. Dette pågår, indtil knoglen har antaget en arkitektur, der er passende til at modstå den mekaniske belastning. Hydrodynamisk belastning og elektrofysiologisk respons Korterevarende mekanisk belastning eller mikrofrakturer som følge af længerevarende

5 577 Knogle- Syntese 0 Makroskade Mekanisk belastning Knogletab Nedre tærskel Øvre tærskel Patologisk tærskel Fig. 5. Mekanostatteorien. Mekanisk belastning over eller under tærsklerne påvirker knogle remodel leringshomøo stasen. For voldsom belastning medfører makroskade. belastning forårsager et øget interstitielt væskeflow i knoglematrix. Det resulterer i trykstigninger i matrix, forskydning af interstitielvæske, deformering af lakunerne og aktivering af osteocytterne. Over en vis belastningstærskel skaber denne hydrodynamiske belastning elektriske spændingsfelter, såkaldt piezoelektricitet (piezo (græsk): klemme/presse). Tilstødende grupper af osteocytter aktiveres af de genererede elektriske spændingsfelter. Den kumulative effekt af talrige væskeforskydninger udløser et knogledannende respons, som består i osteocytær produktion af second messengermolekyler. Herved aktiveres osteoblaster, hvis knogledannende aktivitet genererer yderligere knoglestimulerende elektriske felter og dermed knogleremodellering. Processen er selvforstærkende og kaldes mekanotransduktion. Ved kompression og deformering skabes et elektrofysiologisk respons med deraf følgende mekanotransduktion og remodellering. På overfladen af en fraktureret knogle registreres et negativt ladet potential på den komprimerede, konkave side. På den konvekse side registreres et i forhold hertil positivt ladet potential, se Fig. 6. Der er betydelig osteoblastaktivitet i det negativt ladede område, hvor der foregår knogledannelse, mens der er osteoklastaktivitet i det relativt positivt ladede område, hvor knogleresorption finder sted. Ændringer i det biokemiske miljø i vævet som følge af mikrofrakturer har endvidere den følge, at der frigives vækstfaktorer som hormoner og andre kemiske forbindelser, der stimulerer knogleremodellering. Vedvarende belastning kan medføre uhensigtsmæssigt mange mikrofrakturer. I stedet for alene at aktivere reparerende processer, overbelastes vævets regenerative kapacitet, og der udvikler sig en makrofraktur, en såkaldt stressfraktur, før knoglevævets kan remodellere sig optimalt, se Fig. 5. Knogleheling i et klinisk perspektiv Anvendelse af viden om knogleremodellering og mekanotransduktion i praksis ses ved osteosyntese med eksterne

6 578 Mekanisk belastning + Kompression + ++ Fig. 6. Mekanisk belastning genererer elektriske spændingsfelter. Det komprimerede, konkave område på rørknoglen er negativt ladet, det konvekse område er positivt ladet. fiksations apparater og ved indsættelse af endoproteser. For at afkorte remodelleringsforløbet forudgås osteosyntese af bedst mulig repo sition af frakturen og efterfølges af fiksation for at undgå frakturskred. Eksterne fiksatorer kan dynamisere knoglevævet yderligere gennem kompression af knoglefragmenterne ved at stramme apparaturet. Ledproteser komprimerer tilsvarende vævet under kroppens vægt. På begge måder ud øves der dynamisk knogleinducerende mekanisk belastning, der får knoglevævet til at adaptere sig i henhold til knogleremodelleringens principper. Protesedesign af vægtbærende proteser bør i helingsfasen holde knoglevævet over tærsklen for nettosyntese af knoglematrix. Belastning under den nedre tærskel efter fx indsættelse af ucementerede proteser medfører et knogletab, der muligvis er en medvirkende årsag til aseptisk proteseløsning. For at optimere knogleheling kan man på længere sigt forestille sig, at implantaterne konstrueres til optimeret knogleheling. På sigt kan man forestille sig, at implantater indsættes, der fordeler belastningen ligeligt over hele frakturstedet på basis af computerberegnede belastningsakser. Derved er der ikke knoglepartier med mindsket belastning og dermed nedsat lokal knoglesyntese. Den knoglecelleaktiverende piezoelektriske effekt er efterlignet i klinikken. Negativt ladede elektroder med små strømstyrker anvendt direkte på knoglevæv inducerer knogledannelse. I flere årtier har man eksperimentelt indopereret elektroder omkring frakturer eller anbragt eksterne adaptorer, der danner elektromagnetiske felter umiddelbart uden på huden over fraktursteder. Der er knogledannende effekt af sådanne elektriske felter, og de anvendes i vid udstrækning i USA. Apparaterne har ikke haft nogen større klinisk gennemslagskraft i Danmark, overvejende på grund af høj indkøbspris. Væksthormon, gonadotropiner og humorale mediatorer som cytokiner og kemokiner stimulerer osteogenese og kan derfor teoretisk anbefales ved frakturbehandling. Knogleremodellering kan optimeres i forbindelse med osteosyntese med indsættelse af knogleautografter, der indeholder de nævnte såkaldt osteoinduktive molekyler. Allografter har formentlig også en molekylær osteoinduktiv effekt. Enkelte osteoinduktive molekyler er registreret til anvendelse i frakturheling men bruges ikke i større udstrækning i Danmark. Indirekte

7 579 udnyttes osteoinduktive molekyler dog ved anvendelse af netop autograft- og allograftimplantaterne. I fremtiden vil molekylærbiologisk terapi kaldet tissue engineering med stor sandsynlighed bidrage til accelereret knogleheling efter osteosyntese. Ved denne teknik kan visse humorale mediatorer udnyttes til lokalt at få stamceller til at uddifferentiere sig til relevante effektorceller. Mediatorerne vil måske tillige kunne modulere cellereceptorer, virke som vækstfaktorer eller som knoglestimulerende second messenger-molekyler. Tissue engineering vil muligvis kunne kombineres med genterapi. Knogleremodellering er en kontinuerlig dynamisk proces. Den reguleres af celler under påvirkning af mekanisk belastning. Den remodellerende effekt af aksial kompression, deformering, væskebevægelser i matrix og piezoelektrisk aktivitet gør, at knoglevæv adapterer sig til mekanisk belastning. Knoglemassen øges, aldersrelateret knogletab reduceres, og knogleheling accelereres. Fortløbende knoglesyntese og knogleresorption er afgørende for knoglevævets arkitektur og styrke. Knoglevævets morfologi påvirkes af gentagne, vedvarende, varierende og små fysiske stimuli på cellulært niveau livet igennem. Set over et livsforløb udøver mindre persisterende stimuli en langt større samlet påvirkning på det komplekse knoglebiologiske system, end store forbigående skader som fx frakturer gør. Der er ikke konsensus om alle de mekanismer, der styrer funktionel knogleadaptation. Der foreligger dog en god forståelse af de cellulære mekanismer og kræfter, der ligger til grund for knoglevævets morfologi, dets adaptation og heling. Yderligere forskning heri vil formentlig med tiden fortsætte udviklingen af nye operative og molekylærbiologiske redskaber i klinikken til behandling af sygdomme i knoglevævet. Øget lægefaglig viden og interesse for området vil gøre læger i stand til mere indsigtsfuldt at vejlede patienter og forudsige frakturforløb. Interessekonflikter: ingen angivet. supplerende litteratur Bertram JE, Swartz SM. The law of bone transformation : a case of crying Wolff? Biol Rev Camb Philos Soc 1991; 66: Childs SG. Stimulators of bone healing. Biologic and biomechanical. Orthop Nurs 2003; 22: Doblare M, Garcia JM. On the modelling bone tissue fracture and healing of bone. Acta Cient Venez 2003; 54: Forwood MR, Turner CH. Skeletal adaptations to mechanical usage: results from tibial loading studies in rats. Bone 1995; 17: No. 4, Supplement: 197S 205S. Frost HM. A 2003 update of bone physiology and Wolff s law for clinicians. Angle Orthod 2004; 74: Huiskes R. If bone is the answer, then what is the question? J Anat 2000; 197:

8 580 Huiskes R, Ruimerman R, van Lenthe GH, Janssen JD. Effects of mechanical forces on maintenance and adaptation of form in trabecular bone. Nature 2000; 405: Lee TC, Taylor D. Bone remodelling: Should we cry Wolff? Ir J of Med Sci 1999; 168: McLeod KJ, Rubin CT, Otter MW, Qin YX. Skeletal cell stresses and bone adaptation. Am J Med Sci 1998; 316: Mullender RG, Huiskes R. Proposal for the regulatory mechanism of Wolff s law. J Orthop Res 1995; 13: Phan TC, XU J, Zheng MH. Interaction be tween osteoblast and osteoclast: Impact in bone disease. Histol Histopathol 2004; 19: Sikavitsas VI, Temenoff JS, Mikos AG. Biomaterials and bone mechanotransduction. Biomat 2001; 22: Spadaro JA. Mechanical and electrical interactions in bone remodelling. Bioelectromagn 1997; 18: Wolff J. Concerning the interrelationship between form and function in individual parts of the organism. Clin Orthop 1988; 228: 2 11.