Den Nationale Skizofrenidatabase (Tidligere NIP-Skizofreni) Dokumentalistrapport

Transkript

1 Den Nationale Skizofrenidatabase (Tidligere NIP-Skizofreni) Dokumentalistrapport Version 4 Maj 2014

2 2 Henvendelse vedr. dokumentalistrapporten til: Kompetencecenter for Klinisk kvalitet og Sundhedsinformatik Vest c/o Regionshuset Aarhus, Olof Palmes Allé 15, DK-8200 Aarhus N Telefon: (+45) [email protected] Web-adresse: Den Nationale Skizofrenidatabase Dokumentalistrapport

3 3 Indholdsfortegnelse Forord... 4 Indikatorgruppen for skizofreni... 6 Baggrund... 8 Karakteristik og definition af skizofreni... 8 Inklusion og registrering af patienter med skizofreni... 8 Litteratursøgning... 8 Evidensgradering... 9 Evidens vedrørende udredning Indikatorområde 1. Udredning Evidens vedrørende farmakologisk behandling Indikatorområde 2. Medicinsk behandling Indikatorområde 3. Bivirkninger Indikatorområde 4. Kardiovaskulære risikofaktorer Evidens vedrørende psykosocial behandling Indikatorområde 5. Familieintervention Indikatorområde 6. Psykoedukation Indikatorområde 7. Udskrivelse Indikatorområde 8. Selvmordsrisiko Evidens vedrørende prognostiske faktorer Alder Køn Socialt funktionsniveau (GAF funktionsscore) Den Nationale Skizofrenidatabase Dokumentalistrapport

4 4 Forord Skizofreni er en alvorlig sygdom, som ca danskere er i behandling for i det psykiatriske behandlingssystem. Forløbet er meget variabelt, idet nogle kan opretholde både arbejde, familie og fritidsliv, mens andre er invaliderede af sygdommen i en sådan grad, at institutionsbehandling med daglig omsorg og støtte er nødvendig. Antallet af nye skizofreni tilfælde er ca årligt (incidens), og prævalensen angives at være (2006 tal) 1. Sygdommen er en af de socialt og menneskeligt mest omkostningsfulde i verden. Der er ofte alvorlige følgevirkninger af symptomerne og misbrug, depression, selvmord og kriminalitet optræder hyppigere hos patienter med skizofreni end hos raske. Skizofreni regnes for at være forbundet med meget store potentielle omkostninger for patienter, deres pårørende, sundhedssektoren og samfundet som helhed. Der er en række officielle anbefalinger vedrørende udredning og behandling, og der findes en række evidensbaserede behandlingstilbud. En fortløbende undersøgelse af om udredning og behandling lever op til fastsatte kvalitetskrav er derfor af stor betydning. Styregruppen for Den Nationale Skizofrenidatabase er tværfagligt sammensat med psykiatere, sygeplejersker, socialrådgivere, psykologer og ergoterapeuter, udpeget af de relevante organisationer. I styregruppen er der enighed om, at selve udredningsprocessen er en vigtig kvalitetsmarkør, ligesom medicinsk behandling, monitorering af bivirkninger og kardiovaskulære risikofaktorer samt vurdering af selvmordsrisiko forud for udskrivelse er væsentlige indikatorer for god kvalitet i behandlingen. Sikring af kontakt efter udskrivelse, fastholdelse af kontakt, familieintervention og psykoedukation er endvidere medtaget som vigtige procesindikatorer. Styregruppen har fundet det væsentligt at undersøge kvaliteten af udredning og behandling under indlæggelse og i ambulant forløb, og samspillet mellem disse forløb. Til støtte for udredningsprocessen blev der i 2007 udarbejdet en rapport om bedømmelse af kognitive funktioner, og der pågår et arbejde med nærmere at specificere omfanget og indholdet af den kognitive udredning. Siden 2003 er der målt på andelen af patienter, der undersøges for bivirkninger til antipsykotika. Dette med henblik på justering af medicineringen og compliance. I de senere år er der kommet øget fokus på metaboliske risikofaktorer, som skønnes at være en af de alvorligste konsekvenser til behandlingen af skizofreni. Derfor besluttede styregruppen ved den nationale kliniske audit i 2009, at indikatorerne vedr. bivirkninger fremover skulle være resultatindikatorer, således at der monitoreredes på andelen af patienter der fremkommer med manifeste bivirkninger på en række parametre relateret til antipsykotika såsom forøget BMI og hypertension. Ved den nationale kliniske audit i 2010 besluttede styregruppen, at der fremover skal monitoreres på andelen af ambulante patienter, som får polyfarmaci. Det blev besluttet at indføre 1) en indikator for antipsykotisk mono- vs. polyfarmaci samt 2) en indikator for behandling med benzodiazepiner. På denne baggrund blev dokumentalistrapporten derfor revideret i maj 2012 af dokumentalist, læge, Ph.d Lone Baandrup. Den oprindelige dokumentalistrapport for NIP-skizofreni fra 2000 blev udarbejdet af læge, Ph.d Henrik Day Poulsen, og i 2005 blev den revideret af styregruppens formandskab, under hensyntagen til den grundige litteraturgennemgang, der i mellemtiden var blevet foretaget i forbindelse med udarbejdelsen af sundhedsstyrelsens referenceprogram for skizofreni (1). Overgangen til LPR/PAS-registrering, der blev indført pr , har ændret registrerings- og beregningspraksis, hvilket sammen med overgangen til datafangst fra Labka og receptdatabasen for relevante indikatorer har nødvendiggjort en yderligere opdatering af dokumentalist-rapporten i foråret 2014 ved dokumentalist, læge, ph.d. Lone Baandrup. Formandskabet vil gerne takke for et godt samarbejde med Kompetencecenter for Klinisk Kvalitet og Sundhedsinformatik Vest samt de øvrige deltagere i skizofreni styregruppen samt alle de unavngivne fagpersoner landet over, der undervejs i processen velvilligt har stillet deres faglige kompetence og kommentarer til rådighed for gruppen. 1 Reference: Carsten Bøcker Pedersen. Urban-rural differences in the risk of schizophrenia. Faculty of Health Sciences, Aarhus University. Denmark Den Nationale Skizofrenidatabase Dokumentalistrapport

5 5 Maj, Formandskabet, Den Nationale Skizofrenidatabase Lone Baandrup Inge Voldsgaard 1. reservelæge, ph.d. Oversygeplejerske, cand.cur. Den Nationale Skizofrenidatabase Dokumentalistrapport

6 6 Styregruppen for Den Nationale Skizofrenidatabase Styregruppe Den Nationale Skizofrenidatabase Formandskab Læge, ph.d. Lone Baandrup Oversygeplejerske, cand. cur. Inge Voldsgaard Dokumentalist Læge, ph.d. Lone Baandrup Epidemiolog Klinisk epidemiolog, læge ph.d. Charlotte Cerqueira Øvrige medlemmer Center for Neuropsykiatrisk Skizofreniforskning Psykiatrisk Center Glostrup, Nordre Ringvej Glostrup Århus Universitetshospital Risskov Skovagervej Risskov Center for Neuropsykiatrisk Skizofreniforskning Psykiatrisk Center Glostrup, Nordre Ringvej Glostrup Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed, Glostrup Hospital Ndr. Ringvej 57, byg. 84/ Glostrup Professor, overlæge, Dr. Med. Merete Nordentoft Psykiatrisk Center København Bispebjerg Bakke København NV Overlæge, ph.d. Jeanett Bauer Psyk.Center København, afd. 52. Bispebjerg Bakke København NV. Specialpsykolog i Psykiatri, Vibeke Fuglsang Bliksted Aarhus Universitetshospital Risskov Afd. P - Afdeling for psykoser Forskningsenheden Indgang 51, 4., Skovagervej 2, 8240 Risskov Professor, ledende overlæge, ph.d. Jan Mainz Afdelingssygeplejerske Anne Sigsgaard Centerchef Kristen Kistrup Ledende socialrådgiver Lars Ahlstrand Overlæge OPUS klinikken vest Anne Grethe Viuff Overlæge, forskningslektor Ulrik Helt Haahr Psykiatrien i Region Nordjylland Mølleparkvej Ålborg Distriktspsykiatrisk Center Skulkenborg 2, 2. sal 5000 Odense C Psykiatrisk Center Frederiksberg Nrd. Fasanvej Frederiksberg Psykiatrisk Center Glostrup Ndr.Ringvej Glostrup Regionspsykiatrien i Herning og Holstebro Gl. landevej Herning Kompetencecenter for debuterende Psykose Psykiatrien Roskilde, Smedegade 10, Roskilde Den Nationale Skizofrenidatabase Dokumentalistrapport

7 7 Styregruppe Den Nationale Skizofrenidatabase Overlæge, Dr.Med., Speciallæge i psykiatri Henrik Kai Francis Lublin Overlæge Kristian Øllegaard Andersen Rep. for psykiatriske sygeplejersker, Udviklings- og forskningssygeplejerske, Lene Lauge Berring Lægefaglig direktør Anders Meinert Observatører for B&U området Overlæge Peter Jantzen Psykiatrien i Region Syddanmark Psykiatrisk afdeling Kolding-Vejle Skovvangen 2-8, 6000 Kolding Psykiatrien i Region Syddanmark, Teglgårdsparken 26, 5500 Middelfart Psykiatrien i Region Sjælland, Psykiatrien i Region Syddanmark Børne- & ungdomspsykiatrisk Center Glostrup Ndr. Ringvej Glostrup Udviklingssygeplejerske og Børne- & ungdomspsykiatrisk afdeling, Odense kvalitetskoordinator Universitetsfunktion, Sdr. Boulevard 29 Dorthe Juul Lorenz 5000 Odense C Kompetencecenter for Klinisk Kvalitet og Sundhedsinformatik Vest Kvalitetskonsulent, Lea Grey Haller Dataansvarlig myndighed: Cheflæge Hans Peder Graversen KCKS-Vest,Regionshuset Århus Olof Palmes Allé 15, 8200 Århus N Kvalitets og sundhedsdata Region Midtjylland Den Nationale Skizofrenidatabase Dokumentalistrapport

8 8 Baggrund Karakteristik og definition af skizofreni Skizofreni er en episodisk sindslidelse, som henregnes under psykoserne og som hovedsageligt bryder ud inden 45 års-alderen. Sygdommen kan være præget af gennemgribende forstyrrelser af såvel tænkning som social funktionsevne, og kan være ledsaget af vrangforestillinger samt hallucinationer. Ofte har vrangforestillingerne forfølgelsesindhold, og hallucinationerne optræder hos de fleste i form af stemmer, som patienten hører inde i sit hoved. I sjældne tilfælde kan patientens tale være ulogisk og til tider usammenhængende på grund af tankeforstyrrelser. Hos mange patienter ses såkaldte negative symptomer i form af tiltagende isolationstendens, passivitet, initiativløshed og indsynken i sig selv. Forløbet af sygdommen kan være kronisk progredierende, fluktuerende med længerevarende stabile faser afbrudt af psykosegennembrud eller i en del tilfælde selvlimiterende. Overordnet rapporterer de studier der har undersøgt forløbet af skizofreni, at en tredjedel til en fjerdedel har god mulighed for at opnå remission af symptomer og genvinde et acceptabelt socialt funktionsniveau, mens % risikerer at opleve gentagne og vedvarende psykotiske episoder med betydeligt tab af basal social funktionsevne (2-7). Det ser ud til at de første to til fem år af sygdommen er de værste og at denne periode efterfølges af en stabilisering i symptomer og funktionsniveau (6;8-10). Studier med lang opfølgningstid er dog stadig få, og konklusionerne vedrørende en kritisk fase i begyndelsen af sygdomsforløbet er stadig forbundet med nogen usikkerhed. Der er ofte alvorlige følgevirkninger af symptomerne og misbrug, depression, selvmord og kriminalitet optræder hyppigere hos patienter med skizofreni end hos raske. Endvidere har patienter med skizofreni en overdødelighed i forhold til baggrundsbefolkningen, hvilket hænger sammen med en højere forekomst af somatiske sygdomme og uhensigtsmæssige livsstilsfaktorer. Sygdommen diagnosticeres i henhold til ICD 10 kriterierne. Det kræves, at symptomerne har været til stede i mindst 4 uger og ikke skyldes en organisk lidelse eller primær affektiv sindslidelse. Man ved i dag med sikkerhed, at genetisk disposition øger risikoen for skizofreni betydeligt. Man har endvidere påvist, at der hos mange patienter med skizofreni forekommer visse karakteristiske strukturelle hjerneforandringer. Dette kan dog ikke bruges diagnostisk, da der er et stort overlap med forholdene hos raske. Skizofreni menes at eksistere i alle kulturer med en noget varierende forekomst. Ved at registrere indikatorer for evidensbaseret behandling af skizofrene patienter kan man opnå en højere grad af kvalitet i den psykiatriske behandling og sikre at en større del af patienterne opnår symptomfrihed og godt socialt funktionsniveau. Inklusion og registrering af patienter med skizofreni Der opgøres resultater for følgende patientpopulation: Alle patienter i Danmark med dansk CPR-nummer og diagnosen skizofreni (F20.0 til F20.99), som i det pågældende år har været indlagt på en voksenpsykiatrisk hospitalsafdeling eller været tilknyttet et psykiatrisk ambulatorium eller distriktspsykiatrien. Databasen omfatter patienter, som behandles i det offentlige sundhedssystem i Danmark. Patienter med skizotypiske sindslidelser, paranoide psykoser og skizo-affektiv lidelse inkluderes således ikke. Data skal registreres tidstro i LPR (se datadefinitioner og beregningsregler for databasen). Litteratursøgning Evidens for de valgte indikatorer for sygdommen skizofreni blev undersøgt i PubMed, Embase-psychiatry, Psych info samt Cochrane Library. Desuden blev der inddraget diverse lærebøger samt andet bog materiale. Søgningerne er begrænset til nyere litteratur. Der blev søgt på alle sprog, men det vurderede materiale omfattede kun engelsk- og dansksproget litteratur. Materialet blev tilvejebragt af daværende dokumentalist Mette Bertelsen, i samarbejde med Forskningsbibliotekar Hanne Munck Christensen, Forskningsbiblioteket, Den Nationale Skizofrenidatabase Dokumentalistrapport

9 9 Psykiatrisk Hospital i Århus, samt af ressourcepersoner udpeget af indikatorgruppen for Det Nationale Indikatorprojekt vedrørende skizofreni. Litteratursøgningen blev endvidere opdateret af dokumentalist Lone Baandrup i maj 2010 og maj 2014 mht. de reviderede indikatorer. Evidensgradering Den beskrevne litteratur er gennemgået kritisk og klassificeret i henhold til tabel 1 Følgende principper for evidensgradering blev anvendt: Tabel 1 Styrke Evidens A B C D Ia Ib IIa IIb IIb III IV Metaanalyse eller systematisk review af randomiserede kliniske undersøgelser. Randomiseret klinisk studie Ikke-randomiserede klinisk studie Kohorte undersøgelse Diagnostisk test (direkte diagnostisk test) Case-control undersøgelse Tværsnitsundersøgelse Diagnostisk test (Indirekte nosografisk metode) Narrativt review Større eller mindre serier Ledende artikel Ekspertvurdering Kasuistik Inger Bak Andersen, Peter Matzen. Evidensbaseret medicin. 2. udgave De angivne standarder er baseret på indikatorgruppens faglige vurdering, idet der for de valgte indikatorer ikke foreligger undersøgelser, der klart angiver sådanne for sammenlignelige populationer. Evidensen for de angivne standarder er derfor alle styrke D. Af tidsmæssige årsager besluttede indikatorgruppen, at litteratursøgningen kunne tage udgangspunkt i systematiske reviews, hvor sådanne foreligger. De valgte indikatorer er fremkommet ved en grundig vurdering af indikatorgruppens eksperter efter nøje gennemgang af den i dag foreliggende evidensbaserede litteratur. Den Nationale Skizofrenidatabase Dokumentalistrapport

10 10 Indikatorer og standarder for Den Nationale Skizofrenidatabase Indikatorområde Indikator Type Standard 1.a I. Andelen af incidente patienter, som udredes for psykopatologi ved speciallæge Proces Mindst 98 % 1.a II. Andelen af incidente patienter, som udredes for psykopatologi og interviewes med diagnostisk instrument (SCAN, PSE, OPCRIT) Proces Mindst 80 % Udredning 1.b Andelen af incidente patienter, der inden for 2 år udredes for kognitiv funktion ved psykolog Proces Mindst 50 % 1.c Andelen af incidente patienter, som udredes for sociale støttebehov ved socialrådgiver Proces Mindst 80 % Medicinsk behandling 1.d Andelen af incidente patienter med varighed af ubehandlet psykose <6 måneder efter symptomdebut 2.a Andelen af patienter, som er i medicinsk antipsykotisk behandling (indløst 2 recepter/år eller indberettet behandling m. vederlagsfri medicin) 2.b Andelen af patienter, som får mere end ét antipsykotikum ( 60 dages overlap af to forskellige antipsykotika/år) Resultat Mindst 50 % Proces Mindst 90 % Proces Højst 20 % 2.c Andelen af patienter, som er i behandling med benzodiazepiner, inklusiv benzodiazepinlignende midler (zolpidem, zopiclon, zaleplon) (indløst 2 recepter/år) Proces Under revision 3.a Andelen af patienter, som har neurologiske bivirkninger Resultat Højst 10 % Bivirkninger 3.b Andelen af patienter, som har søvn- og sedationsbivirkninger Resultat Højst 15 % 3.c 3.d Andelen af patienter, som har seksuelle bivirkninger Resultat Højst 10 %

11 11 Indikatorområde Indikator Type Standard 4.a Andelen af patienter, som får målt BMI mindst 1 gang årligt Proces Min. 90% 4.b Andelen af patienter, som får målt taljeomfang mindst 1 gang årligt Proces Min. 90% Kardiovaskulære risikofaktorer 4.c Andelen af patienter, som får målt HbA1c mindst 1 gang årligt Proces Min. 90% 4.d Andelen af patienter, som får målt lipider mindst 1 gang årligt Proces Min. 90% 4.e Andelen af patienter, som får målt blodtryk mindst 1 gang årligt Proces Min. 90% Familieintervention 5. Andelen af patienter, hvor pårørende tager imod tilbuddet om kontakt Proces Psykoedukation 6. Andelen af incidente patienter, der indenfor 2 år, modtager psykoedukation i manualiserede forløb Mindst 90 % af pårørende til incidente patienter og mindst 60 % af pårørende til prævalente patienter. Proces Mindst 40 % Udskrivelse 7.b Andelen af patienter, der modtager psykiatrisk efterbehandling ved udskrivelsen Proces Mindst 90 % 7.c Andelen af patienter, der indenfor ½ år efter udskrivelsen følges i ambulant regi Proces Mindst 90 % Selvmordsrisiko 8. Andelen af indlagte patienter, der får vurderet selvmordsrisiko, dokumenteret i journalen, ved udskrivelsen Proces Mindst 90 % Indikator 1, 3a-3d, 4a-4e, 5, 6, 7 og 8 opgøres pr. patientforløb og indikator 8 opgøres pr. patientkontakt. Diagnose- og inklusionskriterier og datadefinitioner i relation til indikatorerne er beskrevet i Datadefinitionerne for Den Nationale Skizofrenidatabase

12 12 Evidens vedrørende udredning Indikatorområde 1. Udredning Andelen af patienter med skizofreni, der udredes for: psykopatologi, kognitiv funktion, sociale støttebehov og varighed af ubehandlet psykose. Udredning er inddelt i følgende delemner: 1a: Psykopatologi En grundig psykopatologisk udredning af incidente skizofrene (dvs. patienter med nyopstået skizofreni) er nødvendig for at kunne stille en valid diagnose. En korrekt psykopatologisk vurdering ændrer i sig selv ikke forløbet, men er en forudsætning for alle behandlingstiltag og dermed muligheden for at bedre prognosen (Evidensstyrke D). Udredningen skal foregå ved en speciallæge i psykiatri. Ifølge ICD-10 kriterierne (11) stilles diagnosen på baggrund af bedømmelse af psykopatologien og udelukkelse af anden organisk ætiologi. Formålet med psykopatologisk udredning er: 1) differentialdiagnostik i forhold til andre psykotiske tilstande, herunder affektive tilstande; og 2) at rette behandlingen specifikt mod de symptomer, som er til stede på det givne tidspunkt i forløbet af sygdommen. Der eksisterer flere sådanne diagnostiske instrumenter. Til de mest velundersøgte hører: Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry (SCAN) (12), OPCRIT The Operational Criteria Checklist for pcychosis(13;14) og DSM-IV SCID (Structured Clinical Interview for DSM disorders, dvs, ikke relevant i dansk klinisk praksis hvor diagnosen stilles ud fra ICD-10)) (15). Present State Examination (PSE) er det semistrukturerede interview, der indgår i SCAN. For SCAN er der påvist god overensstemmelse imellem forskellige bedømmere og ved test-retest for de diagnostiske hovedgrupper (16). Studierne er hovedsagelig udført i Europa og må antages at gælde for Danmark, som det også er bekræftet i et mindre dansk studie (12;17). I referenceprogram for behandling og udredning af skizofreni er anbefalet: Ved førsteepisode skizofreni bør anvendes et standardiseret diagnostisk interview (SCAN eller OPCRIT) (Evidensstyrke B). Samlet konsensus og anbefaling og samlet evidensgradering: Debuterende patienter bør gennemgå et diagnostisk interview med SCAN, OPCRIT eller PSE for at sikre korrekt diagnose (evidensstyrke B). 1a I: Standarden er, at mindst 98 % af incidente patienter med skizofreni får foretaget måling af psykopatologisk status ved en speciallæge. 1a II: Standarden er, at mindst 80 % af incidente patienter med skizofreni gennemgår et diagnostisk interview med et anerkendt interviewinstrument (SCAN; PSE eller OPCRIT). 1b: Kognitiv funktion Ved skizofreni ses globale kognitive forstyrrelser, dvs. i alle kognitive domæner, men der er betydelig heterogenitet i sværhedsgraden mellem domænerne (18;19). Mellem % af patienterne har betydelige kognitive forstyrrelser inden for flere domæner, mens ca. 90 % har forstyrrelser indenfor mindst et domæne (20-22). De fleste patienters præmorbide funktionsniveau er reduceret i forhold til raske (23-25). Halvdelen af patienterne har en reduktion af deres kognitive funktionsniveau omkring debuttidspunktet (26). De kognitive forstyrrelser er overvejende stabile i årene efter sygdomsdebut, men reduceres muligvis gennem sygdomsforløbet hos nogle patienter (27). Negative symptomer er svagt-moderat relateret til de kognitive forstyrrelser (28;29), mens positive symptomer har ringe relation til de kognitive forstyrrelser (30). De

13 13 kognitive forstyrrelser fremstår således overvejende uafhængige af øvrige psykopatologiske symptomer og udgør en selvstændig symptomdimension. Effekten af antipsykotisk medicin, psykosocial behandling og kognitiv remediering er lille-moderat (31-34). Kognitive forstyrrelser er en stærkere prædiktor for funktionel prognose end andre symptomer og er relateret til behandlingscompliance (35). Anbefalinger til indholdet af den kognitive testning forventes specificeret og opdateret i løbet af b: Standarden er, at mindst 50 % af incidente patienter med skizofreni får foretaget kognitiv testning ved psykolog inde for de første 2 år. 1c: Sociale støttebehov Skizofreni er en sygdom som for en del patienter betyder at de i en kortere eller længere periode har behov for sociale støtteforanstaltninger. Dette kan blandt andet foregå ved samtale med en socialrådgiver eller sagsbehandler. Der kan være tale om både akutte og mere langsigtede støtteforanstaltninger som fx hjælp til ændrede boligforhold, økonomisk hjælp til indkøb af medicin, uddannelsesmæssig vejledning, revalidering og ansøgning om førtidspension. Af disse grunde skønnes det af afgørende betydning, at skizofrene patienters sociale støttebehov vurderes af en socialrådgiver/sagsbehandler (Evidensstyrke D). Der er ikke fundet relevant litteratur til dette område hvorfor anbefalingen er baseret på ekspertvurderinger. Samlet konsensus og anbefaling og samlet evidensgradering: Det anbefales at patienter med skizofreni løbende er i kontakt med socialrådgiver eller sagsbehandler for at sikre at patienten opnår den fornødne sociale støtte (evidensgradering D) 1c: Standarden er, at mindst 80 % af alle patienter med incident skizofreni udredes for sociale støttebehov ved socialrådgiver mindst én gang i første forløb. 1d: Varighed af ubehandlet psykose (VUP) Varigheden af ubehandlet psykose (VUP) er defineret som tidspunktet fra debut af psykotiske symptomer til initiering af relevant behandling. Hypotesen har igennem en årrække været, at en ubehandlet psykose har en toksisk effekt på hjernen, der involverer neurodegenerative processer, som er mest aktive i begyndelsen af sygdommen og som medfører ringere prognose (36;37). Nye opfølgningsundersøgelser med MRI (Magnetic Resonance Imaging) har påvist at patienter med en skizofreni der er brudt ud i barndommen eller tidlige teenageår har betydeligt mindre grey matter volume (38-42). Det er dog ikke klart, hvorvidt disse resultater skal fortolkes sådan, at en ubehandlet psykose har en toksisk og forandrende effekt på hjernen, eller om den forandring man kan måle i hjernen skal forstås som en fortløbende synaptisk plasticitet afledt af en tilbagetrækning fra et almindelig socialt liv, som ofte ses hos patienter med skizofreni (43). (Evidensstyrke B). Adskillige studier har påvist forsinkelser på gennemsnitligt et til to år fra debut af psykotiske symptomer til relevant behandling iværksættes (44;45). Endvidere har en række opfølgningsstudier (46-58) påvist en association imellem lang varighed af VUP og højere niveau af symptomer, lavere social funktion og hurtigere og oftere tilbagefald. Enkelte studier (57;59) finder dog ikke en sammenhæng mellem lang VUP og oftere tilbagefald eller mindre remission af psykotiske symptomer (Evidensstyrke A). Marshall et al. (60) har i et systematic review fundet en klar sammenhæng mellem lang VUP og psykotiske og negative symptomer, social funktion og remission efter 6 12 måneders opfølgning. I et andet review (61) blev det påvist at lang VUP havde en sammenhæng med ringere engagement i behandlingen, dårligere social funktion og højere niveau af psykotiske og negative symptomer (isolationstendens, indsynken i sig selv, emotionel affladigelse). (Evidensstyrke A).

14 14 Det er lykkedes i TIPS projektet (The Treatment and Intervention in Psychosis project) at mindske VUP ved brug af tidlige opsporingskampagner (62;63) og derved mindske niveauet af positive og negative symptomer og selvmordsadfærd ved debut, sammenlignet med debuterende patienter fra et område hvor der ikke var iværksat opsporingskampagner (64;65). Ved opfølgning efter et år viste det sig dog, at forskellen mellem de to grupper var blevet udlignet i forhold til psykotiske symptomer og social funktion, men ikke på negative symptomer (66). (Evidensstyrke B). Teorien om en toksisk effekt af en ubehandlet psykose sammenlagt med de negative psykosociale følger af en ubehandlet psykose er åbenbare i en kritisk udviklingsperiode, hvor den unge skal løsrive sig fra hjemmet og skabe sig en selvstændig tilværelse (56;67). Dette har været rationalet bag iværksættelsen af tidlig opsporing og specialiseret interventionsteam for debuterende patienter i Europa, Australien og USA (45;68-73). Dette rationale har endvidere inspireret til at forsøge at udskyde eller forhindre et egentlig gennembrud af en psykose ved at intervenere i prodromalfasen med kognitiv terapi (74;75) eller antipsykotisk medicin (76-78). Prodromalfasen er karakteriseret ved at patienten udviser symptomer som rastløshed, angst, depression, bekymringstendens, koncentrationsbesvær og søvnproblemer. Da disse subkliniske symptomer ikke er specifikke for skizofreni er der en risiko for at falsk-positive patienter modtager behandling, hvilket indeholder et etisk dilemma. Resultaterne fra disse studier er positive, men de er forbundet med stor usikkerhed, da studierne alle er små og ikke er sammenlignelige i forhold til den intervention der iværksættes. Samlet konsensus og anbefaling og samlet evidensgradering: Det anbefales at behandlingssystemet igennem en opsøgende indsats systematisk forsøger at opspore debuterende patienter så hurtigt som muligt for at få dem i adækvat behandling. (evidensstyrke A). 1d: Standarden er, at mindst 50 % af incidente patienter med skizofreni bør være i behandling inden for 6 måneder efter symptomudbrud. Evidens vedrørende farmakologisk behandling Indikatorområde 2. Medicinsk behandling Andelen af patienter med skizofreni, som er i medicinsk antipsykotisk behandling, herunder antipsykotisk mono- vs. polyfarmaci samt supplerende behandling med benzodiazepiner. Medicinsk behandling er inddelt i følgende delelementer: Indikator 2a: Antipsykotika Medicinsk behandling er den vigtigste dokumenterede enkeltstående faktor i behandlingen af skizofreni (Evidensstyrke A). Antipsykotika modvirker især såkaldte positive symptomer (fx hallucinationer og vrangforestillinger) (Evidensstyrke A), men for visse antipsykotika er der også en virkning på negative symptomer (fx isolationstendens, indsynken i sig selv, emotionel affladning) (Evidensstyrke B). Antipsykotika inddeles i 1. generationsantipsykotika (First Generation Antipsychotics, FGA) og 2. generationsantipsykotika (Second Generation Antipsychotics, SGA). Man kan definere et 2. generationspræparat ved, at det i rekommanderede doser kun i ringe grad medfører ekstrapyramidale bivirkninger samt prolaktinstigning. Færre bivirkninger medfører en højere grad af compliance (Evidensstyrke B) (79-90). Man har også en vis evidens for, at de kognitive funktioner bedres ved brug af 2. generationspræparater (91). Meget eller det meste af denne effekt kan dog formentlig tilskrives indlæring (92). Spørgsmålet om antipsykotikas effekt på den kognitive funktion hos patienter med skizofreni kan derfor ikke siges at være endeligt afklaret.

15 15 Andelen af patienter, der er i medicinsk behandling, er af stor betydning for behandlingsresultatet, idet især erkendelse af egen sygdom øges med efterfølgende større compliance og dermed muligheden for at fastholde behandlingsplanen (Evidensstyrke B) (81). Risikoen for et relapse nedsættes markant med antipsykotisk behandling (93;94) (Evidensstyrke A). De tilgængelig antipsykotiske præparater er ligestillede, hvad angår den antipsykotiske effekt fraset clozapin, der som det eneste antipsykotikum har dokumenteret bedre effekt på de psykotiske symptomer. Imidlertid kan clozapin ikke anvendes som 1. valg grundet risikoen for alvorlige bivirkninger, herunder agranulocytose. Behandlingsvalget afhænger derfor primært af præparaternes bivirkningsprofil. Der henvises til RADS (Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin) behandlingsvejledning for medicinsk behandling af psykotiske lidelser med hensyn til algoritme for valg af antipsykotisk lægemiddel til dels debuterende patienter og dels patienter, der tidligere har været i antipsykotisk behandling (95). Fra årsrapporten 2014 vil denne indikator blive beregnet på baggrund af data fra receptdatabasen, idet behandling med antipsykotikum defineres som indløsning af mindst 2 recepter på et antipsykotisk lægemiddel inden for det seneste år. Samlet konsensus og anbefaling og samlet evidensgradering: Det anbefales, at patienter med skizofreni modtager antipsykotisk behandling, da det modvirker relapse og fremmer behandlingscompliance (evidensstyrke A). 2a. Standarden er, at mindst 90 % af patienter med skizofreni modtager medicinsk antipsykotisk behandling. Indikator 2b: Antipsykotisk mono- vs. polyfarmaci Andelen af patienter med skizofreni, som får mere end ét antipsykotikum. Polyfarmaci med antipsykotika, dvs. samtidig behandling med mere end ét antipsykotisk præparat, er vidt udbredt i behandlingen af skizofreni såvel internationalt som nationalt. Prævalensstudier har påvist forekomster op til 50 % i USA og Europa (96-105), ligesom Sundhedsstyrelsens opgørelse for danske forhold fra 2006 (106) viste, at ca. 50 % af de ambulante patienter med skizofreni behandles med antipsykotisk polyfarmaci. Nyere tal fra nærværende database viser dog, at forekomsten af antipsykotisk polyfarmaci er faldende, formentlig grundet det store fokus der har været på området siden Forekomsten af antipsykotisk polyfarmaci var således 32% (landsgennemsnit) i Nationale og internationale guidelines for behandling med skizofreni anbefaler antipsykotisk monofarmaci, mens polyfarmaci kun bør bruges undtagelsesvist, nemlig hvor flere forsøg med monofarmaci inkl. clozapin ikke har haft tilstrækkelig effekt (95; ) (evidensstyrke A). Dette er begrundet i, at effekten af de forskellige antipsykotiske præparater er påvist i kliniske undersøgelser med monofarmaci, mens antallet af velgennemførte kliniske undersøgelser vedrørende polyfarmaci er langt mere begrænset. Flere systematiske reviews konkluderer samstemmende, at der overordnet ikke er evidens for en bedre effekt af antipsykotisk polyfarmaci sammenlignet med monofarmaci, idet litteraturen er domineret af ikkekontrollerede studier af lav kvalitet ( ). Sammenfattende er der nogen evidens for en lille terapeutisk effekt af clozapin kombinationsbehandling hos partielt clozapin-resistente patienter, men herudover er evidensen inkonklusiv (113; ;126;127;127;127) (evidensstyrke A). Dette gælder kun antipsykotisk tostof terapi, da samtidig behandling med mere end to antipsykotiske præparater ikke har været undersøgt systematisk. Antipsykotisk polyfarmaci er vist at være stærkt associeret med øget total dosis af antipsykotisk medicin og dermed øgede bivirkninger ( ) (evidensstyrke C). Yderligere er antipsykotisk polyfarmaci associeret med mere generelle ulemper ved polyfarmaceutisk behandling i form af reduceret compliance (131;132),

16 16 risiko for interaktioner (132), medicineringsfejl (131), øgede omkostninger (98;132;133) og vanskeligheder ved at vurdere, hvilket at præparaterne der har forårsaget ændringer i symptomer eller bivirkninger (132) (evidensstyrke C-D). Ca. 30 % af patienter med skizofreni er behandlingsresistente over for de gængse antipsykotika i monoterapeutisk behandling. Ca. halvdelen af disse vil opnå terapeutisk respons ved clozapin monoterapi, dvs. der resterer en gruppe clozapinresistente patienter (ca. 15 % af alle patienter), hvor behandlingsmulighederne er meget begrænsede og dårligt dokumenterede. Hos denne patientgruppe er det velindiceret at forsøge antipsykotisk polyfarmaci, men behandlingsmålene skal være veldefinerede inden behandlingens start. Hvis målene ikke opfyldes inden for en given periode, er det vigtigt at seponere kombinationsbehandlingen igen, så patienten ikke videreføres med et ineffektivt og uafprøvet behandlingsregime (134). En forekomst af antipsykotisk polyfarmaci, der væsentligt overstiger %, vil derfor indikere behandling, der ikke følger evidensbaserede nationale og internationale behandlingsvejledninger. Standarden er sat til 20% for at tage hensyn til de patienter, der ikke ønsker at gennemføre et behandlingsforsøg med clozapin. Antipsykotika bør som hovedregel ikke ordineres som pn-medicin. Den forebyggende effekt mod psykotisk recidiv opnås kun ved indtagelse af medicinen kontinuerligt (135), hvorfor en pn-ordination ikke har nogen plads. Fra årsrapporten 2014 sker opgørelsen af medicinindikatorerne via receptdatabasen, hvor antipsykotisk polyfarmaci defineres som en overlappende periode på mindst 60 dage, hvor patienten er i behandling med 2 eller flere antipsykotiske lægemidler samtidig. I denne opgørelse skelnes ikke mellem, hvorvidt ordinationen er fast eller pn, men udelukkende ud fra indløste recepter. Den manuelle registrering må dog opretholdes for patienter, der modtager vederlagsfri behandling, da denne ikke registreres i receptdatabasen. Ved den manuelle registrering skal kun faste ordinationer af antipsykotika medregnes i opgørelsen. Dette er begrundet i, at en regelmæssig indtagelse af et antipsykotisk lægemiddel som regel vil medføre en fast ordination frem for en pn-ordination, ligesom det ikke er hensigten at inkludere et supplerende antipsykotisk lægemiddel, der kun sjældent indtages, i polyfarmaci-opgørelsen. Korterevarende perioder (<60 dage) med antipsykotisk polyfarmaci registreres ikke i registeropgørelsen, da det kan være led i en overkrydsning mellem to antipsykotika, hvor man anbefaler krydstitrering og dermed kortvarigt polyfarmaci. Samlet konsensus, anbefaling og evidensgradering: Det anbefales, at patienter med skizofreni fortrinsvis behandles med antipsykotisk monofarmaci (evidensstyrke A). 2b. Standarden er, at højst 20 % af patienter med skizofreni behandles med mere end ét antipsykotikum over en længere periode. Indikator 2c: Benzodiazepiner Andel af patienter med skizofreni, som får benzodiazepiner inklusiv benzodiazepinlignende midler (zolpidem, zopiclon, zaleplon). Kombinationsbehandling med antipsykotika og benzodiazepiner er også hyppigt anvendt i behandlingen af skizofreni. Således viste Sundhedsstyrelsens opgørelse fra 2006, at 45 % af de ambulante patienter med skizofreni var i behandling med benzodiazepiner og 21 % i behandling med det specifikke benzodiazepin clonazepam (106). Nyere tal fra nærværende database viser dog, at forbruget af benzodiazepiner er faldende, formentlig grundet det store fokus der har været på området siden Forekomsten af benzodiazepinbehandling var således 27% (landsgennemsnit) i 2011.

17 17 Der er evidens for en terapeutisk effekt af tillæg af benzodiazepiner i den akutte behandling af psykotiske tilstande (136), mens der ikke findes evidens for en terapeutisk effekt af længerevarende behandling med benzodiazepiner hos patienter med skizofreni (137) (evidensstyrke A). Tværtimod er behandlingen forbundet med markante bivirkninger i form af reduktion af de kognitive funktioner, øget faldtendens samt udvikling af tolerans og fysisk og psykisk afhængighed. Flere kasuistikker ( ) og to registerbaserede undersøgelser (en dansk og en finsk) (141;142) har desuden rejst mistanke om øget mortalitet ved kombinationsbehandling med antipsykotika og langtidsvirkende benzodiazepiner (fx diazepam og clonazepam), men disse undersøgelser må tolkes med forbehold (evidensstyrke C-D). Vedvarende ordination af benzodiazepiner hos ellers stabile patienter er således ikke i tråd med den foreliggende evidens, men udtrapning af et kronisk benzodiazepinforbrug vil ofte være vanskeligt og anbefales at foregå over en længere tidsperiode (143). Fra årsrapporten 2014 opgøres benzodiazepin-forbruget på basis af indløste recepter (receptdatabasen), hvor behandling med benzodiazepiner defineres som 2 indløste recepter på benzodiazepin (inkl. benzodiazepin-lignende stoffer og clonazepam) inden for det seneste år efter sidste kontakt. Der findes ikke videnskabelig evidens for et acceptabelt niveau af benzodiazepin-behandling, hvorfor standarden er udtryk for faglig konsensus i styregruppen (evidensstyrke D). Samlet konsensus, anbefaling og evidensgradering: Supplerende behandling med benzodiazepiner kan have en vis effekt i den akutte behandling, men kan ikke anbefales som længerevarende behandling hos patienter med skizofreni (evidensstyrke A). 2c. Standarden for behandling med benzodiazepiner er under revision

18 18 Indikatorområde 3. Bivirkninger Andelen af patienter med skizofreni, som har neurologiske bivirkninger, søvn- og sedationsbivirkninger og seksuelle bivirkninger. Antipsykotika medfører hyppigt bivirkninger. Der kan være tale om akut opstående bivirkninger (fx akut dystoni) eller bivirkninger, som optræder efter ugers til års indtagelse (fx vægtøgning og tardive dyskinesier) ( ). Bivirkninger er i nogen grad præparatafhængige. Med fremkomsten af de nye 2. generationsantipsykotika er forekomsten af ekstrapyramidale bivirkninger reduceret væsentligt (88;149;150). Ekstrapyramidale bivirkninger er meget generende for patienterne og kan i sjældne tilfælde være irreversible. Antipsykotika inkl. 2. generationspræparaterne har dog andre væsentlige bivirkninger såsom seksuelle og metaboliske bivirkninger, især vægtøgning ( ). Sidstnævnte har ofte et sådant omfang, at det foruden kosmetiske gener i form af adipositas også medfører sundhedsmæssige risici, herunder øget risiko for hjerte-karsygdomme og diabetes mellitus. Baggrunden for at monitorere bivirkninger er, at lægen i samarbejde med patienten har mulighed for at justere behandlingen og hermed reducere frekvensen af bivirkninger både kvantitativt og kvalitativt (Evidensstyrke D). Justering kan fx ske ved dosisregulering, præparatskift samt behandling med medicin mod bivirkninger. Endvidere kan der tilbydes vejledning om hensigtsmæssige kost- og motionsvaner. Mange undersøgelser af flere hundrede patienter peger på, at forekomsten af bivirkninger er af stor betydning for compliance (Evidensstyrke B). De fleste undersøgelser viser dog, at compliance er et meget komplekst begreb, som afhænger af mange andre faktorer herunder tilbuddet af psykosociale behandlingsmetoder, fx psykoedukation samt af etablering af en tryg og tillids-skabende relation mellem patient og behandler. Der skal også peges på, at antipsykotisk behandling er en meget væsentlig faktor for at forhindre recidiv og dermed genindlæggelse (80-83;85-90;93;151; ). Bivirkninger kan registreres vha. bivirkningsskalaer, fx UKU (Udvalg for Kliniske Undersøgelser) bivirkningsskala. I det nationale indikatorprojekt undersøges i hvor høj grad væsentlige bivirkninger som neurologiske bivirkninger, sedation og seksuelle bivirkninger er til stede. Metaboliske bivirkninger henregnes under kardiovaskulære risikofaktorer og monitoreres under dette indikatorsæt. Samlet konsensus og anbefaling og samlet evidensgradering: Patienter med skizofreni, der får antipsykotisk medicin, bør undersøges for bivirkninger for at lægen har mulighed for at justere medicin og give rette råd og vejledning (Evidensstyrke D). Indikator 3a: Standarden er, at højst 10 % af patienter med skizofreni bør have neurologiske bivirkninger. Indikator 3b: Standarden er, at højst 15 % af patienter med skizofreni bør have søvn- og sedationsbivirkninger. Indikator 3d: Standarden er, at højst 10 % af patienter med skizofreni bør have seksuelle bivirkninger.

19 19 Indikatorområde 4. Kardiovaskulære risikofaktorer Andelen af patienter, som får målt BMI 1 gang årligt. Andelen af patienter, som får målt taljeomfang 1 gang årligt. Andelen af patienter, som får målt HbA1c 1 gang årligt. Andelen af patienter, som får målt lipider 1 gang årligt. Andelen af patienter, som får målt blodtryk 1 gang årligt. Patienter med skizofreni har i sammenligning med normalbefolkningen et væsentligt dårligere fysisk helbred og en stærkt reduceret forventet livslængde (159;160). Denne øgede mortalitet skyldes ikke kun øget suicidalitet, men i langt højere grad fysisk sygdom, især kardiovaskulær sygdom (CVD) ( ). Baggrunden for denne øgede risiko for CVD er multifaktoriel og inkluderer både genetiske faktorer, livsstilsfaktorer, bivirkninger ved medicinering (162) såvel som specifik sygdom. Blandt sygdommene kan nævnes fedme, diabetes mellitus, dyslipidæmi og hypertension. Alle sygdomme, der er hyppige hos patienter med skizofreni (161). Ved national audit i 2009 besluttede indikatorgruppen at monitorere på bivirkninger relateret til det såkaldte metaboliske syndrom (abdominalomfang, blodsukker, lipider, BT samt BMI). Det blev besluttet at monitorere på de individuelle parametre samt andelen af patienter med manifest metabolisk syndrom, hvor NCEP/ATP III-kriterierne blev valgt (amerikanske retningslinjer fra National Institute of Health). Forskningsresultater har efterfølgende vist, at validiteten af det metaboliske syndrom er tvivlsom, og at man i stedet bør betragte hver af parametrene som individuelle risikofaktorer for udvikling af kardiovaskulær sygdom. Ved national audit i 2013 blev det derfor besluttet at udelade beregningen af metabolisk syndrom og i stedet betragte de målte parametre som individuelle risikofaktorer for udvikling af kardiovaskulær sygdom. Dette har større relevans i et forebyggelsesperspektiv, hvor der ikke er evidens for, at den særlige konstellation af symptomer kaldet metabolisk syndrom indebærer en større risiko for udvikling af kardiovaskulær sygdom i forhold til abnorme værdier på de enkelte faktorer hver for sig. Indikatorerne og standarderne blev samtidig justeret, så de kom i overensstemmelse med retningslinjerne for Dansk Selskab for Almen Medicin (163) og Dansk Endokrinologisk Selskab. Samlet konsensus og anbefalinger: Patienter med skizofreni bør med henblik på forebyggelse og minimering af komorbiditet og mortalitet undersøges for faktorer associeret med risikoen for udvikling af kardiovaskulær sygdom (evidensstyrke A). Indikatorerne afrapporteres primært som procesindikatorer for at fremme måling og registrering af disse vigtige indikatorer og sekundært opgøres som resultatindikatorer. Ved national audit 2014 blev fastlagt standarden 90% for indikatorerne som procesindikatorer. Standarden blev ikke fastsat til 100%, idet man ønskede at tage højde for, at nogle af patienterne som led i en psykotisk tilstand må forventes at ville afvise monitoreringen. Det sekundære effektmål som resultatindikator opgøres uden standarder. Indikator 4a-e: Standarden er, at mindst 90% af patienterne skal have målt henholdsvis BMI, taljeomfang, Hba1c, lipider og blodtryk 1 gang årligt.

20 20 Evidens vedrørende psykosocial behandling Ens for alle elementer og principper i psykosocial intervention er, at patientens individuelle behov er det afgørende, hvorfor det anbefales at skræddersy behandlingen til den enkelte patient. Individuelle behov ændrer sig over tid og en løbende evaluering af behandlingstilbuddet bør derfor altid tilstræbes. Hovedformålet med psykosocial intervention er symptomreduktion og undgåelse af tilbagefald, men også et øget socialt såvel som generelt funktionsniveau og bedre livskvalitet vægtes højt i behandlingsprincipperne (164). Indikatorområde 5. Familieintervention Andelen af patienter med skizofreni, hvor pårørende tager imod tilbud om kontakt. Tidligere tillagdes ætiologien den skizofrenogene mor og et dysfunktionelt familiemønster, men i dag betragtes familien som værende en vigtig ressource i behandlingen af skizofreni, idet familien udgør den primære støtte uden for hospitalsregi og ambulant behandling. Mange patienter med skizofreni vedbliver, selv efter den første psykose er stilnet af, at have negative symptomer og kognitive deficits som kan påvirke det sociale og professionelle funktionsniveau. I lyset heraf betragtes familiemedlemmer som værdifulde samarbejdspartnere som kan forbedre forløbet af sygdommen. Familieintervention er en del af den samlede behandling og ikke et alternativ til farmakologisk behandling. Formålet med familiebehandlingen er at sikre et netværk af personer der drager omsorg for patienten, at reducere stress, vrede og skyldfølelser der evt. måtte være til stede hos familien og endelig at tilstræbe at øge familiens og patientens mulighed for mere hensigtsmæssigt at mestre sygdommen og dens konsekvenser på kort og langt sigt. En del af den psykosociale familieintervention beror på at undervise de pårørende i skizofreni og dennes effekt på patienten. På den måde er målet, at de pårørende udvikler realistiske forventninger til patientens funktionsniveau og derved har bedre mulighed for at hjælpe patienten med at mestre hverdagen. Man kan definere familieintervention som etablering af kontakt mellem behandlingssystemet og mindst én af patientens nærmeste pårørende. Kontakten skal være personlig og omfatte oplysning, undervisning, vejledning og bearbejdning igennem samtaler med familien alene eller i grupper hvor flere familier deltager. Evidensen for inddragelse af pårørende som led i den samlede behandling af skizofreni kommer fra ét review og to meta-analyser ( ) (Evidensstyrke A), hvoraf det nyeste review er opdateret i Analyserne i disse undersøgelser er baseret på randomiserede og quasi-randomiserede studier hvoraf de fleste undersøger familieintervention mod standardbehandling. Familieintervention er defineret ved, at en kontakt med en eller flere pårørende skal have en varighed af mindst fem sessioner. Resultaterne af disse meta-analyser og review viser, at tilbagefaldsraten og hospitalsindlæggelser kan reduceres betragteligt (helt op til 50 %), når familien bliver inddraget sammenlignet med medicinsk behandling og case management alene (165;167). Endvidere viser resultaterne at familieintervention øger den medicinske compliance. Studierne påviser ingen klare effekter af familieinterventionen i forhold til social funktion og dødelighed, men til gengæld er frafaldsraten for familiebehandlingen meget lav, hvilket tyder på at denne behandling opleves som tilfredsstillende og givende for patienter og pårørende (164). Det bør bemærkes, at hverken OPUS (Opsøgende psykoseteam for første-gangspsykotiske patienter) studiet fra Danmark eller LEO (Lamberth Early Onset Team) studiet fra England er inkluderet i de ovenfor nævnte meta-analyser. Begge studier er randomiserede og tester en pragmatisk intervention, hvor familieinddragelse er en af de primære behandlingselementer. Begge studier viser ved follow-up efter henholdsvis to år for OPUS og 18 mdr. for LEO at den specialiserede interventionsmodel har en bedre effekt på fastholdelse i behandling, misbrug og symptomniveau (72;168).

21 21 Kun én af meta-analyserne beskæftiger sig med, om familieintervention i grupper har bedre eller ringere effekt end familieintervention, hvor familierne inddrages enkeltvis (165), men det er ikke muligt på baggrund af de studier inddraget i meta-analysen at udlede noget præcist herom. Endelig viste en af meta-analyserne, at der var en signifikant bedre effekt af familiebehandling hvis den varede 9 mdr. eller mere sammenlignet med 3 mdr.(165). Samlet konsensus og anbefaling og samlet evidensgradering: For at forhindre relapse og forbedre den medicinske compliance anbefales det at nærmeste pårørende tilbydes familieintervention af mindst fem sessioner (evidensstyrke A). 5a: Standarden er, at mindst 90 % af pårørende eller nærmeste omsorgsperson til incidente patienter med skizofreni skal have accepteret tilbuddet om kontakt. 5b: Standarden er, at mindst 60 % af pårørende til prævalente patienter med skizofreni skal have accepteret tilbuddet om kontakt. Indikatorområde 6. Psykoedukation Andelen af incidente patienter med skizofreni, der modtager psykoedukation i manualiserede forløb. Psykoedukation er defineret som en systematisk og struktureret information om sygdommen og dens behandling med henblik på opnåelse af bedre copingstrategier (169). Kan opdeles i tilbud til patienten og tilbud, der inddrager familien (tilbud til familien er også dækket af indikatoren Familieintervention ). Der foreligger god evidens for effekten af manualiseret psykoedukation, dvs. hvor der arbejdes ud fra en på forhånd fastlagt og gennemprøvet manual (evidensstyrke A) (170). En meta-analyse fra 2007 (171) konkluderer, at psykoedukation har en signifikant effekt i form af reduceret relapse og genindlæggelse i op til 12 måneder. Der blev ikke fundet effekt på symptomer, funktionsniveau eller medicincompliance. Modeller med psykoedukation for både patient og familie havde større effekt end psykoedukation af patienten alene; faktisk var resultaterne kun signifikante, når familierne var inkluderet. Psykoedukation, der kun er rettet mod patienten, er således ikke dokumenteret effektivt på samme måde som psykoedukation inddragende familien, selv om førstnævnte form for psykoedukation er den mest udbredte i klinisk praksis. Samlet konsensus og evidensgradering: Det anbefales, at patienter med skizofreni modtager psykoedukation i manualiserede forløb og at pårørende inddrages i videst muligt omfang (evidensstyrke A). 6: Standarden er, at mindst 40 % af de incidente patienter skal modtage manualiseret psykoedukation (individuelt eller i gruppe) i løbet af en to-årig periode. Indikatorområde 7. Udskrivelse Andelen af patienter med skizofreni der henvises til og deltager i planlagt behandling efter udskrivelsen.

22 22 Det er et velbeskrevet problem, at en gruppe patienter, som udskrives til ambulant opfølgning, aldrig opnår et ambulant behandlingstilbud (172) (Evidensstyrke B). For at belyse om patienter, der udskrives fra psykiatrisk afdeling til ambulant opfølgning, faktisk modtager denne opfølgende behandling, registreres i Den Nationale Skizofrenidatabase, hvilken form for psykiatrisk behandling patienterne udskrives til. Der registreres, om patienter udskrives til ambulant opfølgning i sekundærsektoren (distriktspsykiatrisk center, opsøgende psykoseteam, psykiatrisk ambulatorium) eller hos egen læge eller privat speciallæge i primærsektoren. Samlet konsensus og anbefaling og samlet evidensgradering: Det anbefales at patienter med skizofreni ved udskrivning følges op i sekundærsektoren (evidensstyrke B). 7b: Standarden er, at mindst 90 % af patienter, der udskrives, modtager psykiatrisk efterbehandling. 7c: Standarden er, at mindst 90 % af patienter, der udskrives, indenfor ½ år efter udskrivelsen skal have haft et ambulant besøg. Indikatorområde 8. Selvmordsrisiko Andelen af indlagte patienter med skizofreni, der er undersøgt for selvmordsrisiko. Opfølgningsstudier af patienter, der behandles for skizofreni for første gang viser, at fem til seks procent dør ved selvmord ( ) (Evidensstyrke B). Denne risiko er størst umiddelbart efter udskrivelse (176) og i begyndelsen af sygdomsforløbet ( ). I Referenceprogram for udredning og behandling af skizofreni er anført, at den kliniske og psykopatologiske udredning bør inkludere evaluering af depressive symptomer da disse er forbundet med en øget risiko for selvmord (177). (Evidensstyrke B). Samlet konsensus og anbefaling og samlet evidensgradering: Patienter med skizofreni bør udredes for depressive symptomer og selvmords-tanker og adfærd. Og særligt fokus skal rettes mod risikoen for selvmord lige efter udskrivelse (evidensstyrke B). Standarden er at mindst 90 % af patienter får vurderet selvmordsrisiko, dokumenteret i journalen, ved udskrivelsen. Evidens vedrørende prognostiske faktorer Der er fra indikatorgruppens side udvalgt en række prognostiske faktorer, som er af betydning for psykopatologi og funktionsniveau. Prognostiske faktorer er vurderet vigtige i forhold til at kunne foretage sammenligninger over tid mellem forskellige afdelinger. Alder Resultaterne fra flere store epidemiologiske studier viser, at tidlig debut af skizofreni er forbundet med en mere snigende debut, flere negative symptomer, formelle tankeforstyrrelser og forsinket udvikling af sprog, motorik og social kontakt, ( ) og at dette kan medføre en dårligere prognose ( ) (Evidensstyrke B). Alder skal derfor regnes som en prognostisk faktor for funktionsniveau og forløb af sygdommen for incidente patienter med skizofreni. Køn

23 23 Der er flere unge mænd, der debuterer i ung alder med skizofreni, og flere kvinder der debuterer efter 40 års alderen. Dette fører til, at den gennemsnitlige alder ved debut ligger ca. 3 år tidligere for mænd end for kvinder ( ) (Evidensstyrke A), og meget tyder på, at mænd ofte har mere udtalte symptomer, generelt en højere grad af svær psykopatologi og oftere er præget af et kronisk forløb. At være mand er således forbundet med en større risiko for udvikling af skizofreni og er derved en selvstændig prognostisk faktor. Socialt funktionsniveau (GAF funktionsscore) En beskrivelse af patienternes psykosociale funktionsniveau er en vigtig faktor i forbindelse med planlægning af behandling. Man kan desuden følge effekten af den iværksatte behandling over tid ved at studere ændringer i funktionsniveauet. Den mest anvendte skala er Global Assessment of Functioning (GAF) (190), som siden 1987 har udgjort en af akserne i det amerikanske diagnosesystem DSM. GAF funktionsscore har en vis grad af validitet som globalt mål for funktionsniveauet. GAF har været anvendt i talrige forskningssammenhænge og er et velestimeret instrument internationalt ( ). Det sociale funktionsniveau har betydning for i hvor høj grad patienten kan samarbejde om den tilbudte behandling. Funktionsnedsættelse på grund af sygdom målt som GAF funktionsscore hos den enkelte patient er en prognostisk faktor for fastholdelse af kontakt (Evidensstyrke D). Der lægges op til, at GAF-registrering foretages i det ambulante regi 1 gang årligt.

24 24 Reference List (1) Referenceprogram for skizofreni Sundhedsstyrelsen. Sundhedsstyrelsen. Ref Type: Generic (2) Ram R, Bromet EJ, Eaton WW, Pato C, Schwartz JE. The natural course of schizophrenia: a review of first-admission studies. Schizophr Bull 1992;18(2): (3) Hegarty JDBRJTMWCOG. One Hundred Years of Schizophrenia: A Meta-Analysis of the Outcome Literature. Amercan Journal of Psychiatry 1994 Oct 1;151(10): (4) Bromet EJ, Fennig S. Epidemiology and natural history of schizophrenia. Biol Psychiatry 1999 Oct 1;46(7): (5) Bromet EJ, Naz B, Fochtmann LJ, Carlson GA, Tanenberg-Karant M. Long-term diagnostic stability and outcome in recent first-episode cohort studies of schizophrenia. Schizophr Bull 2005 Jul;31(3): (6) Harrison G, Hopper K, Craig T, et al. Recovery from psychotic illness: a 15- and 25-year international follow-up study. Br J Psychiatry 2001 Jun;178: (7) Warner R. Recovery from Schizophrenia. Third edition ed. New York: Brunner Routledge; (8) Birchwood M, Todd P, Jackson C. Early intervention in psychosis. The critical period hypothesis. Br J Psychiatry Suppl 1998;172(33):53-9. (9) Eaton WW, Thara R, Federman B, Melton B, Liang KY. Structure and course of positive and negative symptoms in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995 Feb;52(2): (10) Harrow M, Grossman LS, Jobe TH, Herbener ES. Do patients with schizophrenia ever show periods of recovery? A 15-year multi-follow-up study. Schizophr Bull 2005 Jul;31(3): (11) WHO ICD- 10 Mental and Behavioural Disorders. Classification and Diagnostic Criteria Copenhagen, Munksgaard Danmark. Ref Type: Generic (12) Wing JK, Babor T, Brugha T, et al. SCAN. Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry. Arch Gen Psychiatry 1990 Jun 1;47(6): (13) Craddock M, Asherson P, Owen MJ, Williams J, McGuffin P, Farmer AE. Concurrent validity of the OPCRIT diagnostic system. Comparison of OPCRIT diagnoses with consensus best-estimate lifetime diagnoses. Br J Psychiatry 1996 Jul;169(1): (14) McGuffin P, Farmer A, Harvey I. A polydiagnostic application of operational criteria in studies of psychotic illness. Development and reliability of the OPCRIT system. Arch Gen Psychiatry 1991 Aug;48(8):

25 25 (15) Spitzer RL, Williams JB, Gibbon M, First MB. The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description. Arch Gen Psychiatry 1992 Aug;49(8): (16) Rijnders CA, van den Berg JF, Hodiamont PP, et al. Psychometric properties of the schedules for clinical assessment in neuropsychiatry (SCAN-2.1). Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2000 Aug;35(8): (17) Mors OSLV. Incidence and comorbidity of psychiatric disorder from a well-defined catchment area in Denmark. Eur Psychiatry 1993;8: (18) Blanchard JJ, Neale JM. The neuropsychological signature of schizophrenia: generalized or differential deficit? Am J Psychiatry 1994 Jan;151(1):40-8. (19) Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998 Jul;12(3): (20) Heaton RK, Gladsjo JA, Palmer BW, Kuck J, Marcotte TD, Jeste DV. Stability and course of neuropsychological deficits in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2001 Jan;58(1): (21) Palmer BW, Heaton RK, Paulsen JS, et al. Is it possible to be schizophrenic yet neuropsychologically normal? Neuropsychology 1997 Jul;11(3): (22) Saykin AJ, Shtasel DL, Gur RE, et al. Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994 Feb;51(2): (23) David AS, Malmberg A, Brandt L, Allebeck P, Lewis G. IQ and risk for schizophrenia: a population-based cohort study. Psychol Med 1997 Nov;27(6): (24) Mortensen EL, Sorensen HJ, Jensen HH, Reinisch JM, Mednick SA. IQ and mental disorder in young men. Br J Psychiatry 2005 Nov;187: (25) Reichenberg A, Weiser M, Rapp MA, et al. Elaboration on premorbid intellectual performance in schizophrenia: premorbid intellectual decline and risk for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2005 Dec;62(12): (26) Weickert TW, Goldberg TE, Gold JM, Bigelow LB, Egan MF, Weinberger DR. Cognitive impairments in patients with schizophrenia displaying preserved and compromised intellect. Arch Gen Psychiatry 2000 Sep;57(9): (27) Hoff AL, Svetina C, Shields G, Stewart J, DeLisi LE. Ten year longitudinal study of neuropsychological functioning subsequent to a first episode of schizophrenia. Schizophr Res 2005 Oct 1;78(1): (28) Buchanan RW, Strauss ME, Breier A, Kirkpatrick B, Carpenter WT, Jr. Attentional impairments in deficit and nondeficit forms of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997 Mar;154(3):

26 26 (29) Keefe RS, Bilder RM, Harvey PD, et al. Baseline neurocognitive deficits in the CATIE schizophrenia trial. Neuropsychopharmacology 2006 Sep;31(9): (30) Johnson-Selfridge M, Zalewski C. Moderator variables of executive functioning in schizophrenia: meta-analytic findings. Schizophr Bull 2001;27(2): (31) Harvey PD, Keefe RS. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2001 Feb;158(2): (32) Krabbendam L, Aleman A. Cognitive rehabilitation in schizophrenia: a quantitative analysis of controlled studies. Psychopharmacology (Berl) 2003 Sep;169(3-4): (33) Twamley EW, Jeste DV, Bellack AS. A review of cognitive training in schizophrenia. Schizophr Bull 2003;29(2): (34) Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, Zald DH. A meta-analysis of neuropsychological change to clozapine, olanzapine, quetiapine, and risperidone in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2005 Sep;8(3): (35) Green MF, Kern RS, Heaton RK. Longitudinal studies of cognition and functional outcome in schizophrenia: implications for MATRICS. Schizophr Res 2004 Dec 15;72(1): (36) Wyatt RJ. Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull 1991;17(2): (37) Lieberman JA. Is schizophrenia a neurodegenerative disorder? A clinical and neurobiological perspective. Biol Psychiatry 1999 Sep 15;46(6): (38) Sporn AL, Greenstein DK, Gogtay N, et al. Progressive brain volume loss during adolescence in childhood-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 2003 Dec;160(12): (39) van Haren NE, Hulshoff Pol HE, Schnack HG, et al. Focal gray matter changes in schizophrenia across the course of the illness: a 5-year follow-up study. Neuropsychopharmacology 2007 Oct;32(10): (40) Keshavan MS, Haas GL, Kahn CE, et al. Superior temporal gyrus and the course of early schizophrenia: progressive, static, or reversible? J Psychiatr Res 1998 May;32(3-4): (41) Lappin JM, Morgan K, Morgan C, et al. Gray matter abnormalities associated with duration of untreated psychosis. Schizophr Res 2006 Apr;83(2-3): (42) Takahashi T, Suzuki M, Tanino R, et al. Volume reduction of the left planum temporale gray matter associated with long duration of untreated psychosis in schizophrenia: a preliminary report. Psychiatry Res 2007 Apr 15;154(3): (43) McGlashan T. Is active psychosis neurotoxic? Schizophr Bull 2006 Oct;32(4): (44) McGLASHAN TH, Johannessen JO. Early detection and intervention with schizophrenia: rationale. Schizophr Bull 1996;22(2):

27 27 (45) McGlashan TH. Duration of untreated psychosis in first-episode schizophrenia: marker or determinant of course? Biological Psychiatry 1999 Oct 1;46(7): (46) Bottlender R, Strauss A, Moller HJ. Impact of duration of symptoms prior to first hospitalization on acute outcome in 998 schizophrenic patients. Schizophr Res 2000 Aug 3;44(2): (47) Drake RJ, Haley CJ, Akhtar S, Lewis SW. Causes and consequences of duration of untreated psychosis in schizophrenia. Br J Psychiatry 2000 Dec;177: (48) Haas GL, Garratt LS, Sweeney JA. Delay to first antipsychotic medication in schizophrenia: impact on symptomatology and clinical course of illness. J Psychiatr Res 1998 May;32(3-4): (49) Larsen TK, Moe LC, Vibe-Hansen L, Johannessen JO. Premorbid functioning versus duration of untreated psychosis in 1 year outcome in first-episode psychosis. Schizophr Res 2000 Sep 29;45(1-2):1-9. (50) Loebel AD, Lieberman JA, Alvir JM, Mayerhoff DI, Geisler SH, Szymanski SR. Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 1992 Sep;149(9): (51) Szymanski SR, Cannon TD, Gallacher F, Erwin RJ, Gur RE. Course of treatment response in first-episode and chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 1996 Apr;153(4): (52) Black K, Peters L, Rui Q, Milliken H, Whitehorn D, Kopala LC. Duration of untreated psychosis predicts treatment outcome in an early psychosis program. Schizophr Res 2001 Mar 1;47(2-3): (53) Malla AK, Norman RM, Manchanda R, et al. One year outcome in first episode psychosis: influence of DUP and other predictors. Schizophr Res 2002 Apr 1;54(3): (54) Amminger GP, Edwards J, Brewer WJ, Harrigan S, McGorry PD. Duration of untreated psychosis and cognitive deterioration in first-episode schizophrenia. Schizophr Res 2002 Apr 1;54(3): (55) Harris MG, Henry LP, Harrigan SM, et al. The relationship between duration of untreated psychosis and outcome: an eight-year prospective study. Schizophr Res 2005 Nov 1;79(1): (56) Norman RM, Townsend L, Malla AK. Duration of untreated psychosis and cognitive functioning in first-episode patients. Br J Psychiatry 2001 Oct;179: (57) Schimmelmann BG, Huber CG, Lambert M, Cotton S, McGorry PD, Conus P. Impact of duration of untreated psychosis on pre-treatment, baseline, and outcome characteristics in an epidemiological first-episode psychosis cohort. J Psychiatr Res 2008 Jan 14. (58) Jeppesen. P, Petersen. L, Thorup. A, et al. The association between pre-morbid adjustment, duration of untreated psychosis and outcome in first-episode psychosis. Psychol Med 2008 Apr 30;1-10.

28 28 (59) Malla A, Norman R, Bechard-Evans L, Schmitz N, Manchanda R, Cassidy C. Factors influencing relapse during a 2-year follow-up of first-episode psychosis in a specialized early intervention service. Psychol Med 2008 Jan 21;1-9. (60) Marshall M, Lewis S, Lockwood A, Drake R, Jones P, Croudace T. Association between duration of untreated psychosis and outcome in cohorts of first-episode patients: a systematic review. Arch Gen Psychiatry 2005 Sep;62(9): (61) Perkins DO, Gu H, Boteva K, Lieberman JA. Relationship between duration of untreated psychosis and outcome in first-episode schizophrenia: a critical review and meta-analysis. Am J Psychiatry 2005 Oct;162(10): (62) Larsen TK, McGlashan TH, Johannessen JO, et al. Shortened duration of untreated first episode of psychosis: changes in patient characteristics at treatment. Am J Psychiatry 2001 Nov;158(11): (63) Joa I, Johannessen JO, Auestad B, et al. The key to reducing duration of untreated first psychosis: information campaigns. Schizophr Bull 2008 May;34(3): (64) Melle I, Larsen TK, Haahr U, et al. Reducing the duration of untreated first-episode psychosis: effects on clinical presentation. Arch Gen Psychiatry 2004 Feb;61(2): (65) Melle I, Johannesen JO, FRIIS S, et al. Early detection of the first episode of schizophrenia and suicidal behavior. Am J Psychiatry 2006 May;163(5): (66) Larsen TK, Melle I, Auestad B, et al. Early detection of first-episode psychosis: the effect on 1-year outcome. Schizophr Bull 2006 Oct;32(4): (67) Hoff AL, Svetina C, Shields G, Stewart J, DeLisi LE. Ten year longitudinal study of neuropsychological functioning subsequent to a first episode of schizophrenia. Schizophr Res 2005 Oct 1;78(1): (68) McGorry PD, Edwards J. Implementing Early Intervention in Psychosis. London: Martin Dunitz Ltd.; (69) McGorry PD. Evaluating the importance of reducing the duration of untreated psychosis. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 2000 Nov 1;34(s2):S145-S149. (70) McGorry PD, Edwards J, Mihalopoulos C, Harrigan SM, Jackson HJ. EPPIC: an evolving system of early detection and optimal management. Schizophr Bull 1996;22(2): (71) Jørgensen P, Nordentoft M, Abel M, Jeppesen P, Kassow P. Early detection and Assertive Community treatment of young Psycotics: The OPUS study. Social Psychiatry and psychiatric Epidemiology 2000;35: (72) Craig TK, Garety P, Power P, et al. The Lambeth Early Onset (LEO) Team: randomised controlled trial of the effectiveness of specialised care for early psychosis. BMJ 2004 Nov 6;329(7474):1067.

29 29 (73) Malla A, Norman R, McLean T, Scholten D, Townsend L. A Canadian programme for early intervention in non-affective psychotic disorders. Aust N Z J Psychiatry 2003 Aug;37(4): (74) Morrison AP, French P, Parker S, et al. Three-year follow-up of a randomized controlled trial of cognitive therapy for the prevention of psychosis in people at ultrahigh risk. Schizophr Bull 2007 May;33(3): (75) Morrison AP, French P, Walford L, et al. Cognitive therapy for the prevention of psychosis in people at ultra-high risk: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2004 Oct;185: (76) Ruhrmann S, Bechdolf A, Kuhn KU, et al. Acute effects of treatment for prodromal symptoms for people putatively in a late initial prodromal state of psychosis. Br J Psychiatry Suppl 2007 Dec;51:s88-s95. (77) McGlashan T, Zipursky RB, Perkins D, et al. Randomized, double-blind trial of olanzapine versus placebo in patients prodromally symptomatic for psychosis. Am J Psychiatry 2006 May;163(5): (78) Yung AR, McGorry PD, Francey SM, et al. PACE: a specialised service for young people at risk of psychotic disorders. Med J Aust 2007 Oct 1;187(7 Suppl):S43-S46. (79) Kane J. Olanzapine in the long-term treatment of schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl 1999;(37):26-9. (80) Peuskens J. Good medical practice in antipsychotic pharmacotherapy. Int Clin Psychopharmacol 1998 Mar;13 Suppl 3:S35-S41. (81) Marder SR. Facilitating compliance with antipsychotic medication. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 3:21-5. (82) Ballus C. Effects of antipsychotics on the clinical and psychosocial behavior of patients with schizophrenia. Schizophr Res 1997 Dec 19;28(2-3): (83) Davies A, Langley PC, Keks NA, Catts SV, Lambert T, Schweitzer I. Risperidone versus haloperidol: II. Cost-effectiveness. Clin Ther 1998 Jan;20(1): (84) Fenton WS, Blyler CR, Heinssen RK. Determinants of medication compliance in schizophrenia: empirical and clinical findings. Schizophr Bull 1997;23(4): (85) Kane JM. What are the therapeutic needs in schizophrenia and how are they satisfied by new antipsychotics? Int Clin Psychopharmacol 1997 May;12 Suppl 2:S3-S6. (86) Gaebel W. Towards the improvement of compliance: the significance of psycho-education and new antipsychotic drugs. Int Clin Psychopharmacol 1997 Feb;12 Suppl 1:S37-S42. (87) Hansen TE, Casey DE, Hoffman WF. Neuroleptic intolerance. Schizophr Bull 1997;23(4):

30 30 (88) Glenthøj B. Behandling med antipsykotika. Vejledende retningslinier. Dansk psykiatrisk selskab. Udvalget for biologiske behandlingsmetoder. Ugeskrift for Læger 1998;Klaringsrapport nr. 5. (89) Emsley RA. Partial response to antipsychotic treatment: the patient with enduring symptoms. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 23:10-3. (90) Young JL, Spitz RT, Hillbrand M, Daneri G. Medication adherence failure in schizophrenia: a forensic review of rates, reasons, treatments, and prospects. J Am Acad Psychiatry Law 1999;27(3): (91) Moller HJ, Muller H, Borison RL, Schooler NR, Chouinard G. A path-analytical approach to differentiate between direct and indirect drug effects on negative symptoms in schizophrenic patients. A re-evaluation of the North American risperidone study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1995;245(1):45-9. (92) Szoke A, Trandafir A, Dupont ME, Meary A, Schurhoff F, Leboyer M. Longitudinal studies of cognition in schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry 2008 Apr;192(4): (93) Leucht S, Barnes TR, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003 Jul;160(7): (94) Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2012 Jun 2;379(9831): (95) RADS fagudvalg for medicinsk behandling af psykoser. Behandlingsvejledning inklusiv lægemiddelrekommandation for medicinsk behandling af psykotiske tilstande hos voksne (96) Botts S, Hines H, Littrell R. Antipsychotic polypharmacy in the ambulatory care setting, Psychiatr Serv 2003 Aug;54(8):1086. (97) Broekema WJ, de G, I, Van Harten PN. Simultaneous prescribing of atypical antipsychotics, conventional antipsychotics and anticholinergics-a European study. Pharm World Sci 2007 Jun;29(3): (98) Clark RE, Bartels SJ, Mellman TA, Peacock WJ. Recent trends in antipsychotic combination therapy of schizophrenia and schizoaffective disorder: implications for state mental health policy. Schizophr Bull 2002;28(1): (99) Ganguly R, Kotzan JA, Miller LS, Kennedy K, Martin BC. Prevalence, trends, and factors associated with antipsychotic polypharmacy among Medicaid-eligible schizophrenia patients, J Clin Psychiatry 2004 Oct;65(10): (100) Harrington M, Lelliott P, Paton C, Okocha C, Duffett R, Sensky T. The results of a multicentre audit of the prescribing of antipsychotic drugs for in-patients in the UK. Psychiatric Bulletin 2002;26:414-8.

31 31 (101) McCue RE, Waheed R, Urcuyo L. Polypharmacy in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2003 Sep;64(9): (102) Paton C, Lelliott P, Harrington M, Okocha C, Sensky T, Duffett R. Patterns of antipsychotic and anticholinergic prescribing for hospital inpatients. J Psychopharmacol 2003 Jun;17(2): (103) Procyshyn RM, Kennedy NB, Tse G, Thompson B. Antipsychotic polypharmacy: a survey of discharge prescriptions from a tertiary care psychiatric institution. Can J Psychiatry 2001 May;46(4): (104) Schumacher JE, Makela EH, Griffin HR. Multiple antipsychotic medication prescribing patterns. Ann Pharmacother 2003 Jul;37(7-8): (105) Taylor D, Mir S, Mace S, Whiskey E. Co-prescribing of atypical and typical antipsychotics - prescribing sequence and documented outcome. Psychiatric Bulletin 2002;26: (106) Forbruget af antipsykotika blandt årige patienter med skizofreni, mani eller bipolar affektiv sindslidelse. Sundhedsstyrelsen; (107) Schizophrenia. Core interventions in the treatment and management of schizophrenia in primary and secondary care. London: The National Institute for Clinical Excellence; (108) IPAP Schizophrenia Algorithm. www ipap org (109) Vejledning om behandling med antipsykotiske lægemidler til patienter over 18 år. Sundhedsstyrelsen, Enhed for Tilsyn (110) Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, Gattaz WF, Moller HJ. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: long-term treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2006;7(1):5-40. (111) Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, Crismon ML, Rush AJ, Shon SP. The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) schizophrenia algorithms. J Clin Psychiatry 1999 Oct;60(10): (112) Taylor D, Paton C, Kerwin R. The Maudsley prescribing guidelines. 9th ed. London: Informa Healthcare; (113) Barbui C, Signoretti A, Mule S, Boso M, Cipriani A. Does the addition of a second antipsychotic drug improve clozapine treatment? Schizophr Bull 2009 Mar;35(2): (114) Chan J, Sweeting M. Review: Combination therapy with non-clozapine atypical antipsychotic medication: a review of current evidence. J Psychopharmacol 2007 Aug;21(6):

32 32 (115) Kontaxakis VP, Ferentinos PP, Havaki-Kontaxaki BJ, Roukas DK. Randomized controlled augmentation trials in clozapine-resistant schizophrenic patients: a critical review. Eur Psychiatry 2005 Aug;20(5-6): (116) Lerner V, Libov I, Kotler M, Strous RD. Combination of "atypical" antipsychotic medication in the management of treatment-resistant schizophrenia and schizoaffective disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2004 Jan;28(1): (117) Mouaffak F, Tranulis C, Gourevitch R, et al. Augmentation strategies of clozapine with antipsychotics in the treatment of ultraresistant schizophrenia. Clin Neuropharmacol 2006 Jan;29(1): (118) Pandurangi AK, Dalkilic A. Polypharmacy with second-generation antipsychotics: a review of evidence. J Psychiatr Pract 2008 Nov;14(6): (119) Stahl SM, Grady MM. A critical review of atypical antipsychotic utilization: comparing monotherapy with polypharmacy and augmentation. Curr Med Chem 2004 Feb;11(3): (120) Tranulis C, Skalli L, Lalonde P, Nicole L, Stip E. Benefits and risks of antipsychotic polypharmacy: an evidence-based review of the literature. Drug Saf 2008;31(1):7-20. (121) Zink M, Dressing H. Augmentation of clozapine with atypical antipsychotic substances. Current Psychiatry Reviews 2005;1: (122) Zink M. Augmentation of olanzapine in treatment-resistant schizophrenia. J Psychiatry Neurosci 2005 Nov;30(6): (123) Correll CU, Rummel-Kluge C, Corves C, Kane JM, Leucht S. Antipsychotic Combinations vs Monotherapy in Schizophrenia: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Schizophr Bull 2009;35: (124) Paton C, Whittington C, Barnes TR. Augmentation with a second antipsychotic in patients with schizophrenia who partially respond to clozapine: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2007 Apr;27(2): (125) Taylor DM, Smith L. Augmentation of clozapine with a second antipsychotic--a metaanalysis of randomized, placebo-controlled studies. Acta Psychiatr Scand 2009 Jun;119(6): (126) Porcelli S, Balzarro B, Serretti A. Clozapine resistance: augmentation strategies. Eur Neuropsychopharnacol 22[3], Ref Type: Journal (Full) (127) Sommer IE, Begemann MJ, Temmerman A, Leucht S. Pharmacological augmentation strategies for schizophrenia patients with insufficient response to clozapine: a quantitative literature review. Schizophr Bull 2012 Sep;38(5):

33 33 (128) Barbui C, Biancosino B, Esposito E, Marmai L, Dona S, Grassi L. Factors associated with antipsychotic dosing in psychiatric inpatients: a prospective study. Int Clin Psychopharmacol 2007 Jul;22(4): (129) Centorrino F, Goren JL, Hennen J, Salvatore P, Kelleher JP, Baldessarini RJ. Multiple versus single antipsychotic agents for hospitalized psychiatric patients: case-control study of risks versus benefits. Am J Psychiatry 2004 Apr;161(4): (130) Lelliott P, Paton C, Harrington M, Konsolaki M, Sensky T, Okocha C. The influence of patient variables on polypharmacy and combined high dose of antipsychotic drugs prescribed for in-patients. Psychiatric Bulletin 2002;26: (131) Kingsbury SJ, Yi D, Simpson GM. Psychopharmacology: rational and irrational polypharmacy. Psychiatr Serv 2001 Aug;52(8): (132) Miller AL, Craig CS. Combination antipsychotics: pros, cons, and questions. Schizophr Bull 2002;28(1): (133) Gilmer TP, Dolder CR, Folsom DP, Mastin W, Jeste DV. Antipsychotic polypharmacy trends among Medicaid beneficiaries with schizophrenia in San Diego County, Psychiatr Serv 2007 Jul;58(7): (134) Stahl SM. Antipsychotic polypharmacy: evidence based or eminence based? Acta Psychiatr Scand 2002;106: (135) Weiden PJ, Kozma C, Grogg A, Locklear J. Partial compliance and risk of rehospitalization among California Medicaid patients with schizophrenia. Psychiatr Serv 2004 Aug;55(8): (136) Gillies D, Beck A, McCloud A, Rathbone J. Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis. Cochrane Database Syst Rev 2005;4: CD (137) Volz A, Khorsand V, Gillies D, Leucht S. Benzodiazepines for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD (138) Borentain S, Millet B, Olie JP. Cardiac risk at the onset of treatment in patients treated with benzodiazepines and clozapine. Eur Psychiatry 2002;17(7): (139) Klimke A, Klieser E. Sudden Death After Intravenous Application of Lorazepam in a Patient Treated With Clozapine. Am J Psychiatry 1994;151(5):780. (140) Sassim N, Grohmann R. Adverse Drug Reactions with Clozapine and Simultaneous Application of Benzodiazepines. Pharmacopsychiatry 1988;21(6): (141) Baandrup L, Gasse C, Jensen VD, et al. Antipsychotic polypharmacy and risk of death from natural causes in patients with schizophrenia: a population-based nested case-control study. J Clin Psychiatry 2010 Feb;71(2):103-8.

34 34 (142) Tiihonen J, Suokas JT, Suvisaari JM, Haukka J, Korhonen P. Polypharmacy with antipsychotics, antidepressants, or benzodiazepines and mortality in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2012 May;69(5): (143) Lader M, Tylee A, Donoghue J. Withdrawing benzodiazepines in primary care. CNS Drugs 2009;23(1): (144) Sachdev P. The epidemiology of drug-induced akathisia: Part II. Chronic, tardive, and withdrawal akathisias. Schizophr Bull 1995;21(3): (145) Sachdev P. Risk factors for tardive dystonia: a case-control comparison with tardive dyskinesia. Acta Psychiatr Scand 1993 Aug;88(2): (146) Chouinard G, Annable L, Ross-Chouinard A, Mercier P. A 5-year prospective longitudinal study of tardive dyskinesia: factors predicting appearance of new cases. J Clin Psychopharmacol 1988 Aug;8(4 Suppl):21S-6S. (147) Gardos G, Casey DE, Cole JO, et al. Ten-year outcome of tardive dyskinesia. Am J Psychiatry 1994 Jun;151(6): (148) Adityanjee, Aderibigbe YA, Jampala VC, Mathews T. The current status of tardive dystonia. Biol Psychiatry 1999 Mar 15;45(6): (149) Barnes TR, McPhillips MA. Novel antipsychotics, extrapyramidal side effects and tardive dyskinesia. Int Clin Psychopharmacol 1998 Mar;13 Suppl 3:S49-S57. (150) Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody SM. Newer atypical antipsychotic medication versus clozapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD (151) Conley RR. Risperidone side effects. J Clin Psychiatry 2000;61 Suppl 8:20-3. (152) Duggan L, Fenton M, Rathbone J, Dardennes R, El Dosoky A, Indran S. Olanzapine for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2005;(2):CD (153) Stanton JM. Weight gain associated with neuroleptic medication: a review. Schizophr Bull 1995;21(3): (154) Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry 1999 Nov;156(11): (155) Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, et al. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J Clin Psychiatry 1999 Jun;60(6): (156) Hummer M. Compliance and outcome in patients with antipsychotics: the impact of extrapyrimidal syndromes. CNS drugs suppl 1996;5 (1): (157) Maj MEtal. Schizophrenia vol. 2. WPA: John Wiley and Sons ltd.; (158) Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal sideeffects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole

35 35 compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999 Jan 4;35(1): (159) Laursen TM, Munk-Olsen T, Agerbo E, Gasse C, Mortensen PB. Somatic hospital contacts, invasive cardiac procedures, and mortality from heart disease in patients with severe mental disorder. Arch Gen Psychiatry 2009 Jul;66(7): (160) Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry 2007 Oct;64(10): (161) Leucht S, Burkard T, Henderson J, Maj M, Sartorius N. Physical illness and schizophrenia: a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2007 Nov;116(5): (162) Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus firstgeneration antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet 2009 Jan 3;373(9657): (163) Dansk Selskab for Almen Medicin. Type 2 diabetes - et metabolisk syndrom (164) Tyrer P, Silk K. Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry. Cambridge University Press, New York.; (165) Pitschel-Walz G, Leucht S, Bauml J, Kissling W, Engel RR. The effect of family interventions on relapse and rehospitalization in schizophrenia--a meta-analysis. Schizophr Bull 2001;27(1): (166) Pilling S, Bebbington P, Kuipers E, et al. Psychological treatments in schizophrenia: I. Meta-analysis of family intervention and cognitive behaviour therapy. Psychol Med 2002 Jul;32(5): (167) Pharoah F, Mari J, Rathbone J, Wong W. Family intervention for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD (168) Petersen. L, Jeppesen. P, Thorup. A, et al. A randomised multicentre trial of integrated versus standard treatment for patients with a first episode of psychotic illness. BMJ 2005 Sep 17;331(7517):602. (169) Rummel-Kluge C, Kissling W. Psychoeducation for patients with schizophrenia and their families. Expert Rev Neurother 2008 Jul;8(7): (170) Pekkala E, Merinder L. Psychoeducation for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2002;(2):CD (171) Lincoln TM, Wilhelm K, Nestoriuc Y. Effectiveness of psychoeducation for relapse, symptoms, knowledge, adherence and functioning in psychotic disorders: a meta-analysis. Schizophr Res 2007 Nov;96(1-3):

36 36 (172) Nordentoft M. Drop-out and continuity of care for patients suffering from schizophrenia and schizophrenia-like psychosis evaluated by means of routine registration. Nord J Psychiatry 2002;56(3): (173) Mortensen PB, Juel K. Mortality and causes of death in first admitted schizophrenic patients. Br J Psychiatry 1993 Aug;163: (174) Palmer BA, Pankratz VS, Bostwick JM. The lifetime risk of suicide in schizophrenia: a reexamination. Arch Gen Psychiatry 2005 Mar;62(3): (175) Nordentoft. M, Laursen TM, Agerbo E, Qin P, Hoyer EH, Mortensen PB. Change in suicide rates for patients with schizophrenia in Denmark, : nested case-control study. BMJ 2004 Jul 31;329(7460):261. (176) Qin P, NORDENTOFT M. Suicide risk in relation to psychiatric hospitalization: evidence based on longitudinal registers. Arch Gen Psychiatry 2005 Apr;62(4): (177) Addington D, Addington J, Patten S. Depression in people with first-episode schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl 1998;172(33):90-2. (178) Hollis C. Child and adolescent (juvenile onset) schizophrenia. A case control study of premorbid developmental impairments. Br J Psychiatry 1995 Apr;166(4): (179) Alaghband-Rad J, McKenna K, Gordon CT, et al. Childhood-onset schizophrenia: the severity of premorbid course. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995 Oct;34(10): (180) Eggers C, Bunk D, Volberg G, Ropcke B. The ESSEN study of childhood-onset schizophrenia: selected results. Eur Child Adolesc Psychiatry 1999;8 Suppl 1:I21-I28. (181) Maziade M, Bouchard S, Gingras N, et al. Long-term stability of diagnosis and symptom dimensions in a systematic sample of patients with onset of schizophrenia in childhood and early adolescence. II: Postnegative distinction and childhood predictors of adult outcome. Br J Psychiatry 1996 Sep;169(3): (182) Asarnow JR, Ben Meir S. Children with schizophrenia spectrum and depressive disorders: a comparative study of premorbid adjustment, onset pattern and severity of impairment. J Child Psychol Psychiatry 1988 Jul;29(4): (183) Nicolson R, Brookner FB, Lenane M, et al. Parental schizophrenia spectrum disorders in childhood-onset and adult-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 2003 Mar;160(3): (184) Eggers C, Bunk D. The long-term course of childhood-onset schizophrenia: a 42-year followup. Schizophr Bull 1997;23(1): (185) Hollis C. Adult outcomes of child- and adolescent-onset schizophrenia: diagnostic stability and predictive validity. Am J Psychiatry 2000 Oct;157(10):

37 37 (186) Jarbin H, Ott Y, Von Knorring AL. Adult outcome of social function in adolescent-onset schizophrenia and affective psychosis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003 Feb;42(2): (187) Thorup. A, Waltoft BL, Pedersen CB, Mortensen PB, Nordentoft. M. Young males have a higher risk of developing schizophrenia: a Danish register study. Psychol Med 2007 Apr;37(4): (188) McGrath J, Saha S, Welham J, El Saadi O, MacCauley C, Chant D. A systematic review of the incidence of schizophrenia: the distribution of rates and the influence of sex, urbanicity, migrant status and methodology. BMC Med 2004 Apr 28;2:13. (189) Aleman A, Kahn RS, Selten JP. Sex differences in the risk of schizophrenia: evidence from meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 2003 Jun;60(6): (190) American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorder, 4th edition Washington DC, American Psychiatric Association. Ref Type: Pamphlet (191) Moos RH, McCoy L, Moos BS. Global assessment of functioning (GAF) ratings: determinants and role as predictors of one-year treatment outcomes. J Clin Psychol 2000 Apr;56(4): (192) Hall RC. Global assessment of functioning. A modified scale. Psychosomatics 1995 May;36(3): (193) Jones SH, Thornicroft G, Coffey M, Dunn G. A brief mental health outcome scalereliability and validity of the Global Assessment of Functioning (GAF). Br J Psychiatry 1995 May;166(5): (194) Hilsenroth MJ, Ackerman SJ, Blagys MD, et al. Reliability and validity of DSM-IV axis V. Am J Psychiatry 2000 Nov;157(11): (195) Arseneault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi A, Moffitt TE. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ 2002 Nov 23;325(7374): (196) Van Os J, Bak M, Hanssen M, Bijl RV, De Graaf R, Verdoux H. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol 2002 Aug 15;156(4): (197) Moore THM, Zammit S, Lingfjord.Hughes A, Barnes TRE, Jones PB, Lewis G. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007;370: (198) Addington J, Addington D. Patterns, predictors and impact of substance use in early psychosis: a longitudinal study. Acta Psychiatr Scand 2007 Apr;115(4): (199) Caspari D. Cannabis and schizophrenia: results of a follow-up study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999;249(1):45-9.

38 38 (200) Coldham EL, Addington J, Addington D. Medication adherence of individuals with a first episode of psychosis. Acta Psychiatr Scand 2002 Oct;106(4): (201) Grech A, Van Os J, Jones PB, Lewis SW, Murray RM. Cannabis use and outcome of recent onset psychosis. Eur Psychiatry 2005 Jun;20(4): (202) Hides L, Dawe S, Kavanagh DJ, Young RM. Psychotic symptom and cannabis relapse in recent-onset psychosis. Prospective study. Br J Psychiatry 2006 Aug;189: (203) Kamali M, Kelly L, Gervin M, Browne S, Larkin C, O'Callaghan E. Psychopharmacology: insight and comorbid substance misuse and medication compliance among patients with schizophrenia. Psychiatr Serv 2001 Feb;52(2):161-3, 166. (204) Sorbara F, Liraud F, Assens F, Abalan F, Verdoux H. Substance use and the course of early psychosis: a 2-year follow-up of first-admitted subjects. Eur Psychiatry 2003 May;18(3):133-6.