Alder ved kønsmodning: årsager og konsekvenser

Projektbeskrivelse Alder ved kønsmodning: årsager og konsekvenser En undersøgelse blandt udvalgte børn i Bedre Sundhed for Mor og Barn-kohorten 1

BAGGRUND Menarche (første menstruation) er en tydelig tidsmarkør i pubertetudvikling hos piger. Den gennemsnitlige menarchalder faldt i Europa med ca. 3 år per århundrede fra slutningen af det 19. århundrede til midten af det 20. århundrede (1) og er i Danmark i dag ca. 13,3-13,4 år (2;3). Det er uklart, om alder for pubertet fortsat er faldende. Dette gælder især for drenge, fordi der for disse ikke er så tydelig en markør som hos piger (4-8). Hos drenge går stemmen i overgang og bliver dybere under puberteten, og den gennemsnitlige alder for denne begivenhed blandt danske drenge er ca. 14,0-14,5 år (2;9). Andre markører for pubertet er udvikling af bryster og kønsbehåring hos piger samt udvikling af testikler og kønsbehåring samt sædproduktion hos drenge. Gennemsnitsalderen for pubertet anses som en af de vigtige markører for den generelle sundheds- og ernæringstilstand i en befolkning, og det antages, at faldet i pubertetsalder op gennem det forrige århundrede primært skyldtes færre med underernæring og bedre leveforhold generelt. Stigning i prævalensen af overvægtige børn i den vestlige verden gennem de senere år formodes at være en mulig årsag til, at gennemsnitsalderen for pubertet måske aktuelt er faldende blandt drenge og piger (10;11). Andre finder dog, at præpubertær overvægt hos drenge er associeret med senere pubertetsudvikling (12). Også genetiske faktorer og negative helbredsforhold som lav fødselsvægt, hjerneskade og visse sygdomme er associeret med tidlig pubertet, men disse faktorer kan ikke alene forklare variationen i, hvornår puberteten sætter ind. Eksponering for hormonforstyrrende stoffer er under mistanke for også at spille en rolle (13-15), og andre miljømæssige eksponeringer i fostertilstanden har også potentielt stor betydning for senere reproduktive forstyrrelser (16). For eksempel er maternel rygning under graviditeten fundet associeret med såvel nedsat sædkvalitet hos sønner (17) som tidligere pubertet hos både sønner (18) og døtre (19). Generelt er der dog meget få undersøgelser af potentielle årsager til ændringerne i den gennemsnitlige alder ved pubertet. Dette skyldes formodentlig problemer med at indsamle gode oplysninger om bl.a. tidspunkt for pubertetsindtræden, specielt for drenge. At studere prædiktorer for tidlig pubertet er vigtigt, fordi tidlig pubertet er en markør og måske også en intermediær faktor for en række senere sygdomme, herunder testikelcancer (20), brystcancer (21), insulinresistens (22) og overvægt (23). Dansk forskning har i disse år en helt enestående mulighed for at følge en stor gruppe børn fra den nationale fødselskohorte Bedre Sundhed for Mor og Barn (BSMB) (24) igennem deres pubertetsudvikling. Vi har allerede udførlige oplysninger om, hvad disse børn har været eksponeret for i fostertilstanden. Ved at indsamle detaljerede data om pubertetsudvikling på nogle af disse børn vil det gøre os i stand til at opnå helt ny og væsentlig viden om årsager til aldersændringen ved pubertetens påbegyndelse. Endvidere vil det være muligt fortsat at følge kohorten, så konsekvenser af ændret alder ved pubertet vil kunne studeres i fremtiden. 2

FORMÅL At indsamle oplysninger om pubertetsudvikling hos ca. 14.000 børn af mødre, der under deres graviditet i 1999-2002 accepterede deltagelse i BSMB-kohorten, fik taget blodprøver og afgav oplysninger om en lang række helbreds- og livsstilsfaktorer. Pubertetsoplysningerne vil danne grundlag for en lang række studier, der skal undersøge årsager til samt konsekvenser af ændringer i alder ved start af pubertet. MATERIALE OG METODE Studiepopulationen BSMB er en dansk, national kohorte af gravide kvinder og deres børn (24). Mere end 90.000 gravide kvinder blev mellem 1996 og 2002 inkluderet i kohorten og interviewet to gange under graviditeten (omkring 16. og 30. graviditetsuge) samt to gange efter graviditeten (omkring seks og 18 måneder efter fødslen). Ved interviewene blev der indsamlet detaljerede oplysninger om helbred, livsstil, medicin samt sociale- og erhvervsrelaterede faktorer. Mødrene fik derudover taget blodprøver ved 1. og 2. svangreundersøgelse hos egen læge. Disse undersøgelser fandt sted omkring hhv. 8.-10. graviditetsuge og 24. graviditetsuge. Børnene i kohorten følges op regelmæssigt; mødrene deltog i en 7-årsopfølgning, og for tiden deltager børnene selv i en internetbaseret spørgeskemaundersøgelse, som de inviteres til omkring deres 11- årsfødselsdag. I denne sidstnævnte opfølgningsrunde spørges der bl.a. til, hvor langt børnene er nået i deres pubertetsudvikling. Deltagelsesgraden er indtil videre ca. 60%, og 11- årsopfølgningen forventes af være afsluttet i løbet af sommeren 2014. Vi planlægger at inkludere udvalgte undergrupper i en løbende, longitudinel dataindsamling om pubertetsudvikling. Fra børnene har vi navlesnorsblod taget ved fødslen. Etablering af en longitudinel indsamling af pubertetsoplysninger Udvalgte undergrupper (se hvilke i tabel 1) af enkeltfødte børn født i årene 2000-2003 skal følges op og besvare et kort pubertetsspørgeskema hvert halve år, indtil de er fuldt udviklede (defineret som selvrapporteret Tanner-stadie V for brystudvikling, testikeludvikling og kønsbehåring), dog senest indtil de bliver 18 år gamle. Fødselsårgang 2000-2003 deltager i 11-årsopfølgningen i årene 2011-2013, og de udvalgte undergrupper vil ca. 6 måneder derefter modtage den første henvendelse om besvarelse af det første pubertetsopfølgningsspørgeskema. Børn, der ikke har deltaget i 11-årsopfølgningen, vil ligeledes blive inviteret til pubertetsopfølgningen. Børn, der ikke har deltaget i 11- årsopfølgningen indenfor 12 uger (trods 2 rykkere med 4 ugers mellemrum), vil blive registrerede som ikke-deltagere og kan derefter få tilsendt første pubertetsopfølgningshenvendelse. Den første pubertetsopfølgningshenvendelse vil bestå af et informationsbrev til moderen samt en invitation til deltagelse til sønnen/datteren samt et link til det web-baserede spørgeskema. Henvendelsen vil ske per e-mail til de mødre, der har opgivet en e-mail-adresse i de tidligere dataindsamlingsrunder (ca. 50%), og per brev til de resterende. I informationsbrevet bedes moderen videregive invitationen til sit barn, og barnet/den unge opfordres til at udfylde spør- 3

geskemaet alene, så vidt det er muligt, eller aktivt melde fra, hvis han/hun ikke ønsker at deltage i undersøgelsen. Ved manglende besvarelse af spørgeskemaet/framelding vil første rykker blive udsendt efter 14 dage via e-mail eller brev i lighed med første pubertetsopfølgningshenvendelse. Efter yderligere 14 dage vil anden og sidste rykker blive udsendt som postomdelt brev til alle mødre af børn, der endnu ikke enten har besvaret spørgeskemaet eller aktivt fravalgt deltagelse. E-mailadresser på moderen og barnet vil blive indsamlet via det webbaserede spørgeskema, og de efterfølgende halvårlige henvendelser vil blive sendt til både moderens og barnets e-mailadresser. Postomdelt brev vil fortsat sendes til de mødre, der ikke har oplyst en e-mail-adresse. Fra den unge fylder 15 år, vil henvendelsen kun ske til den unge selv og fortrinsvis via elektroniske medier, f.eks. sms til mobiltelefon. Udover første henvendelse vil op til tre rykkere udsendes med en uges mellemrum, hvorefter den unge ved manglende besvarelse registreres som ikke-deltager ved den pågældende halvårlige opfølgning. Vurdering af pubertetsudvikling Det web-baserede spørgeskema til børnene, der bruges i 11-årsopfølgningen i BSMB, vil i oversat form blive anvendt til den halvårlige pubertetsopfølgning. Spørgeskemaet er inspireret af den britiske Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC)-kohorte (25) og vil indeholde følgende oplysninger om pubertetsudvikling: Piger: hår under arme (ja/nej), uren hud (ja/nej), brystudvikling (illustrationer med kort beskrivelse af Tanner-stadier I-V (26)), kønsbehåring (illustrationer med kort beskrivelse af Tannerstadier I-V (26)), første menstruation (ja/nej, alder i år og måneder) samt højde og vægt (cm, kg, dato). Drenge: hår under arme (ja/nej), uren hud (ja/nej), testikeludvikling (illustrationer med kort beskrivelse af Tannerstadier I-V (27)), kønsbehåring (illustrationer med kort beskrivelse af Tannerstadier I-V (27)), forandret stemme (ja nogle gange, ja helt forandret, nej, ved ikke), sædafgang (ja/nej, alder i år og måneder) samt højde og vægt (cm, kg, dato). Deltagere i pubertetsopfølgningen I nedenstående tabel 1 er angivet de undergrupper, som ønskes fulgt igennem deres pubertetsudvikling. Disse er udvalgt på baggrund af deres præ- og perinatale eksponeringer, der formodes at være af særlig relevans for reproduktive forstyrrelser. I alt 10 undergrupper med ca. 1.000 deltagere i hver samt en tilfældigt udvalgt referencegruppe på 4.000 deltagere giver et samlet deltagerantal på 14.000 børn. Med en forventet deltagelsesgrad på ca. 60% vil der skulle inviteres ca. 23.500 børn for at inkludere de ønskede 14.000. For at øge deltagelsen vi der blive udloddet 1 gavekort på 5000 kr. én gang om året til de børn/unge, der inden for 14 dage efter første henvendelse har besvaret det/de halvårlige runder af dataindsamlingen. To gange om året vil der vil blive udloddet 2x2 biografbilletter blandt de deltagere, der svarer indenfor 14 dage. 4

Tabel 1. Undergrupper, der skal følges gennem pubertet, samt ønsket antal og datagrundlag Undergrupper Ønsket antal deltagere Antal personer i BSMB (enkeltfødte i årgange 2000-2003) Natarbejde, aftenarbejde, skifteholdsarbejde incl. nat, skifteholdsarbejde excl. nat Malere, gartnere og ansatte i landbrug 250; 250 250 250 438; 1.176 3.605 3.921 132; 75; 98 132; 75; 98 Erhvervsrelateret stress 1.000 4.669 PFOA/PFOS 990 990 Panodilindtag (kun 1. trimester, kun 2. trimester, kun 3. trimester, alle trimestre) 250 250; 250 250 18.168 14.256; 18.168 Rygning (1-10; 11+ cigaretter/dag) 500; 500 6.926; 2.020 Fedme (25-29,9; 30+ kg/m 2 ) 500; 500 11.188; 4.925 Alkohol (½-3,5; 4+ genstande/uge) 500; 500 24.633; 1.170 P-piller i graviditet 732 732 Infertilitetshormonbehandling 1000 1.225 For tidlig fødsel (<37 uge), lav fødselsvægt (< 2500 g) 500 500 2.808 1.851 Tilfældigt udvalgt referencegruppe 4.000 57.410 I alt 14.027 Spørgeskema til kvinderne Da mødrene alligevel kontaktes for at give tilladelse til, at vi kontakter deres børn, vil vi invitere dem til at deltage i en kort web-baseret spørgeskemaundersøgelse, som omhandler deres helbred og livsstil, og som i kombination med registerdata kan anvendes i epidemiologiske studier af sygdomsudvikling blandt kvinderne. Der vil indsamles information om deres reproduktionshistorie og brug af antikonception, fysisk og psykisk helbred, arbejdsliv, antropometri, kost, motion, og alkoholforbrug. Denne dataindsamling vil på sigt kunne udvides til resten af kvinderne i kohorten. Organisering og samarbejde Indsamlingen af pubertetsoplysningerne vil blive udført som et samarbejde mellem lektorer Cecilia Høst Ramlau-Hansen, Ellen Aagaard Nøhr og Bodil Hammer Bech samt professor Jørn Olsen fra Aarhus Universitet og lektor Katrine Strandberg-Larsen samt professor Anne- Marie Nybo Andersen fra Københavns Universitet. Dataindsamlingen ledes af Cecilia Høst Ramlau-Hansen, medens Ellen Aagaard Nøhr vil stå for indsamlingen på kvinderne. BSMBstyregruppen har det overordnede ansvar for alle BSMB-data, og de indsamlede data bliver en del af den fælles BSMB-database, der står til rådighed for andre forskere efter de principper, der gælder for BSMB. 5

Logistikken i projektet vil blive koordineret af BMSB-projektkoordinator Inger Kristine Meder med assistance fra studentermedhjælpere. Efter den fælles invitation til mor og barn vil arbejdsindsatsen vedrørende dataindsamlingen på kvinderne så vidt muligt udgå fra Aarhus. Tidsplan og udgifter Dataindsamlingen vil påbegyndes januar 2012 og afsluttes 2020, hvor yngste barn i kohorten fylder 18 år. BSMB-koordinator Inger Kristine Meder vil være ansat på halv tid i årene 2012-2015 og kvart tid i årene 2016-2020 og blive assisteret af studentermedhjælp ca. 10 timer om ugen. Opsætningen og vedligeholdelse af IT-logistiksystem vil udføres af IT-systemtekniker. Et gavekort til Fona samt i alt 8 biografbilletter vil udloddes per år. Klinisk undersøgelse vil udføres på en lille gruppe børn hvert år, indtil de er fuldt udvoksede. Porto til estimeret 100.000 antal breve skal indkøbes. Et detaljeret budget ses i bilag. Etiske overvejelser Såvel Datatilsynet skal godkende dataindsamlingen, der vil blive gennemført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og følge alle regler for datasikkerhed. Videnskabsetisk komitee skal godkende den kliniske undersøgelse af en lille gruppe af børnene. For at fremme motivationen vil de unge, der besvarer spørgeskemaet indenfor tidsfristen, deltage i lodtrækning af gavekort og biografbilletter, som tidligere beskrevet. Perspektivering Indsamling af oplysningerne om pubertetsudvikling vil være en yderst værdifuld dataressource, der bygger ovenpå den veletablerede, landsdækkende BSMB-kohorte. Oplysninger om de tidligere eksponeringer er indsamlet under graviditet, og oplysninger om pubertetsudviklingen indsamles, mens puberteten pågår, hvorved der opnås en god validitet af disse data. Forskere fra ind- og udland vil have mulighed for at anvende datamaterialet og dermed bidrage væsentligt med helt ny viden om, hvad der forårsager tidligere eller senere pubertet. Ligeledes vil det på sigt være muligt at studere både korttids- og langtidskonsekvenser af at gå tidligere eller senere i pubertet. Af specifikke hypoteser, der ønskes belyst, er blandt andre: 1. Eksponering for perflourerede kemikalier (PFCs) i fosterlivet fører til tidlig pubertetsudvikling efter dosisresponsmønster. 2. Mors nat- og skifteholdsarbejde under graviditet fører til tidlig pubertetsudvikling. 3. Infertilitetsbehandling med hormon samt p-pillebrug i den tidlige graviditet fører til tidligere pubertet hos døtre og senere pubertet hos drenge. 4. Sammenhængen mellem pubertetsudvikling og adfærdsproblemer i barndommen. De tre første disse hypoteser er ikke undersøgt tidligere, mens den fjerde er sparsomt belyst. 6

REFERENCELISTE (1) Tanner JM. Trend towards earlier menarche in London, Olso, Copenhagen, the Netherlands and Hungary. Nature 1973 May 11;243(5402):95-6. (2) Zhu JL, Basso O, Obel C, Bech BH, Nohr EA, Shrestha A, et al. Parental infertility and sexual maturation in children. Hum Reprod 2009 Feb;24(2):445-50. (3) Juul A, Teilmann G, Scheike T, Hertel NT, Holm K, Laursen EM, et al. Pubertal development in Danish children: comparison of recent European and US data. Int J Androl 2006 Feb;29(1):247-55. (4) Herman-Giddens ME. Recent data on pubertal milestones in United States children: the secular trend toward earlier development. Int J Androl 2006 Feb;29(1):241-6. (5) Ong KK, Ahmed ML, Dunger DB. Lessons from large population studies on timing and tempo of puberty (secular trends and relation to body size): the European trend. Mol Cell Endocrinol 2006 Jul 25;254-255:8-12. (6) Aksglaede L, Olsen LW, Sorensen TI, Juul A. Forty years trends in timing of pubertal growth spurt in 157,000 Danish school children. PLoS One 2008;3(7):e2728. (7) Juul A, Teilmann G, Scheike T, Hertel NT, Holm K, Laursen EM, et al. Pubertal development in Danish children: comparison of recent European and US data. Int J Androl 2006 Feb;29(1):247-55. (8) Aksglaede L, Sorensen K, Petersen JH, Skakkebaek NE, Juul A. Recent decline in age at breast development: the Copenhagen Puberty Study. Pediatrics 2009 May;123(5):e932-e939. (9) Juul A, Magnusdottir S, Scheike T, Prytz S, Skakkebaek NE. Age at voice break in Danish boys: effects of pre-pubertal body mass index and secular trend. Int J Androl 2007 Dec;30(6):537-42. (10) Aksglaede L, Juul A, Olsen LW, Sorensen TI. Age at puberty and the emerging obesity epidemic. PLoS One 2009;4(12):e8450. (11) Shrestha A, Olsen J, Ramlau-Hansen CH, Bech BH, Nohr EA. Obesity and age at menarche. Fertil Steril 2011 Jun 30;95(8):2732-4. (12) Wang Y. Is obesity associated with early sexual maturation? A comparison of the association in American boys versus girls. Pediatrics 2002 Nov;110(5):903-10. (13) Carel JC, Leger J. Clinical practice. Precocious puberty. N Engl J Med 2008 May 29;358(22):2366-77. (14) Juul A, Teilmann G, Scheike T, Hertel NT, Holm K, Laursen EM, et al. Pubertal development in Danish children: comparison of recent European and US data. Int J Androl 2006 Feb;29(1):247-55. (15) Mouritsen A, Aksglaede L, Sorensen K, Mogensen SS, Leffers H, Main KM, et al. Hypothesis: exposure to endocrine-disrupting chemicals may interfere with timing of puberty. Int J Androl 2010 Apr;33(2):346-59. (16) Sharpe RM, Skakkebaek NE. Are oestrogens involved in falling sperm counts and disorders of the male reproductive tract? Lancet 1993 May 29;341(8857):1392-5. 7

(17) Ramlau-Hansen CH, Thulstrup AM, Storgaard L, Toft G, Olsen J, Bonde JP. Is prenatal exposure to tobacco smoking a cause of poor semen quality? A follow-up study. Am J Epidemiol 2007 Jun 15;165(12):1372-9. (18) Ravnborg TL, Jensen TK, Andersson AM, Toppari J, Skakkebaek NE, Jorgensen N. Prenatal and adult exposures to smoking are associated with adverse effects on reproductive hormones, semen quality, final height and body mass index. Hum Reprod 2011 May;26(5):1000-11. (19) Shrestha A, Nohr EA, Bech BH, Ramlau-Hansen CH, Olsen J. Smoking and alcohol use during pregnancy and age of menarche in daughters. Hum Reprod 2011 Jan;26(1):259-65. (20) Moss AR, Osmond D, Bacchetti P, Torti FM, Gurgin V. Hormonal risk factors in testicular cancer. A case-control study. Am J Epidemiol 1986 Jul;124(1):39-52. (21) Berkey CS, Frazier AL, Gardner JD, Colditz GA. Adolescence and breast carcinoma risk. Cancer 1999 Jun 1;85(11):2400-9. (22) Frontini MG, Srinivasan SR, Berenson GS. Longitudinal changes in risk variables underlying metabolic Syndrome X from childhood to young adulthood in female subjects with a history of early menarche: the Bogalusa Heart Study. Int J Obes Relat Metab Disord 2003 Nov;27(11):1398-404. (23) Freedman DS, Khan LK, Serdula MK, Dietz WH, Srinivasan SR, Berenson GS. The relation of menarcheal age to obesity in childhood and adulthood: the Bogalusa heart study. BMC Pediatr 2003 Apr 30;3:3. (24) Olsen J, Melbye M, Olsen SF, Sorensen TI, Aaby P, Andersen AM, et al. The Danish National Birth Cohort--its background, structure and aim. Scand J Public Health 2001 Dec;29(4):300-7. (25) Monteilh C, Kieszak S, Flanders WD, Maisonet M, Rubin C, Holmes AK, et al. Timing of maturation and predictors of Tanner stage transitions in boys enrolled in a contemporary British cohort. Paediatr Perinat Epidemiol 2011 Jan;25(1):75-87. (26) Marshall WA, Tanner JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969 Jun;44(235):291-303. (27) Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 1970 Feb;45(239):13-23. (28) Schlossberger NM, Turner RA, Irwin CE, Jr. Validity of self-report of pubertal maturation in early adolescents. J Adolesc Health 1992 Mar;13(2):109-13. (29) Desmangles JC, Lappe JM, Lipaczewski G, Haynatzki G. Accuracy of pubertal Tanner staging self-reporting. J Pediatr Endocrinol Metab 2006 Mar;19(3):213-21. (30) Bonat S, Pathomvanich A, Keil MF, Field AE, Yanovski JA. Self-assessment of pubertal stage in overweight children. Pediatrics 2002 Oct;110(4):743-7. 8