Radikal prostatektomi & nye endokrine behandlinger Urologisk Forum 25/10/2012 Rigshospitalet - en del af Københavns Universitetshospital
PCa kontinuum PIN Lokal avanceret N+ CRPC Lokaliseret Biokemisk recidiv Metastatisk sygdom 10 20 30 år
RADIKAL PROSTATEKTOMI Symfyse Ligeret dorsalt veneplexus Urethra Prostata Blære
Behandling af lokaliseret PCa Dilemmaet: Hvilke patienter skal behandles? Hvornår skal man behandle? Med hvilken teknik?
D Amico klassifikationen Oprindeligt udviklet for at stratificere patienter for risiko for biokemisk recidiv efter kurativt intenderet behandling. Klassifikationen: Lav-risiko : ct2a og PSA 10 og biopsi GS 6 Intermediær-risiko : ct2b eller PSA 10-20 eller GS 7 Høj-risiko : ct2c eller PSA>20 eller GS 8
Hvilke patienter med lokaliseret PCa skal behandles? 223 patienter med: ct1-2, Nx,M0 der ikke fik initial behandling. Johansson et al. JAMA - 2004 Jun 9;291(22):2713
Hvilke patienter med lokaliseret PCa skal behandles? 767 mænd med: ct1-3a uden initial behandling. Albertsen et al. JAMA 2005 May 4;293(17):2095-101
Hvornår skal lokaliseret PCa behandles? Radikal prostatektomi Beskrevet i 1860 erne af Billroth, først perineal siden retropubisk adgang af Terence Millin (1947). - Fordel > Undgå lokal og metastatisk progression > Undgå morbiditet i forbindelse med hormonbehandling - Ulempe: > Operative mortalitet høj (2,5-5%) > Langtidsbivirkninger med inkontinens og impotens Populariseres af Patrick Walsh i 80 erne > Apikal dissektion og DVC-kontrol > Nervesparende teknik 2002 DaVinci-robotten lander!
Hvornår skal lokaliseret PCa behandles? Sammenligning af observation/watchful waiting og RP. Scandinavian Prostate Cancer Group-4 Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial (PIVOT) Eneste level 1 evidens for sammenligning af 2 behandlingstrategier for lokaliseret PCa.
Hvornår skal lokaliseret PCa behandles? SPCG-4: RP vs. WW 12 års opfølgning. Numbers needed to treat (NNT)=16 Bill-Axelson et al. NEJM. 2011 May 5;364(18):1708-17. ARR RRR
Hvornår skal lokaliseret PCa behandles? SPCG-4: RP vs. WW Absolut risiko reduktion: -Lav-risiko: 0-5% ~ NNT= -20 - Intermediær-risiko: 5-15% ~ NNT=20-7 - Høj-risiko: 15-25% ~ NNT=7-4 Ingen reduktion af risiko hos patienter >70 år! Vickers et al. Eur. Urol 2012 Aug;62(2):204-9.
Hvornår skal lokaliseret PCa behandles? PIVOT: RP vs. observation 10 års opfølgning Ingen statistisk forskel i overlevelse MEN: ARR: 2,8%, p=0.09 ARR for høj-risiko: 8,5%, p=0.05 Wilt et al. NEJM 2012 Jul 19;367(3):203-13.
Hvornår skal patienter med lokaliseret PCa behandles konklusion Radikal prostatektomi reducerer risikoen for at dø af PCa sammenlignet med watchfulwaiting. - Relativ: ca. 50% - Absolut: ca. 6 % - Gennemsnitligt antal patienter der skal opereres for at undgå 1 dødsfald af prostatacancer = 16 MEN! - Overbehandling forekommer og er særligt udtalt hos lav- og intermediær-risiko patienter. - Mænd over 70 synes ikke at have gevinst af RP. - Høj-risiko patienter har den største gevinst, ARR ~ 8-25 %
Erfaringer, pub. indtil nu = 9 Vrang ML, RøderMA, VainerB, Christensen IJ, Gruschy L, Brasso K, Iversen P. Firstdanishsingle-institution experiencewithradicalprostatectomy: impactof surgicalmargins onbiochemicaloutcome. ScandJ UrolNephrol. 2012 Feb9. RøderMA, Berg KD, Gruschy L, Brasso K, Iversen P. Firstdanishsingle-institution experiencewithradicalprostatectomy: biochemicaloutcomein 1200 consecutivepatients. Prostate Cancer. 2011;2011:236357 RøderMA, Christensen IJ, Berg KD, Gruschy L, Brasso K, Iversen P. Serum testosteronelevelas a predictorof biochemicalfailure afterradicalprostatectomyfor localizedprostatecancer. BJU Int. 2012 Feb;109(4):520-4. RøderMA, Gruschy L, Brasso K, Iversen P. [Earlycomplicationsfollowingopenradicalprostatectomy]. UgeskrLaeger. 2009 Apr27;171(18):1492-6. Røder MA, Thomsen FB, Toft BG, Brasso K, Vainer B, Iversen P. Nerve-sparing Technique Increases the Risk of Positive Surgical Margins followingradical Prostatectomy for Clinically Localized Prostate Cancer. Scandinvian Journal of Urology and Nephrology, under review sep. 2012 Berg KD, Toft BG, RøderMA, Brasso K, VainerB, Iversen P. Is it possible to predict low-volume and insignificant prostate cancer by core needle biopsies? APMIS 2012 Aug 23. [Epubahead of print] RøderMA, Berg KD, Gruschy L, Brasso K, IversenP. Outcome after Radical Prostatectomy for Clinically Localized High-Risk Prostate Cancer Scandinavian Journal of Urology&Nephrology, 2012 Jul 5. [Epub ahead of print]. RøderMA, Brasso K, Christensen IJ, Johansen J, Langkilde NC, HvarnessH, Carlsson S, Jakobsen J, Borre M, Iversen P. Survival Analysis of a Nation-Wide Danish Cohort undergoing Radical Prostatectomy for Clinically Localized Prostate Cancer. Eur. Urol. Under review okt. 2012 RøderMA, Iversen P. Radikal prostatektomi ved avanceret prostatacancer. Ugeskrift for læger, E-pub maj 2012
Resultater af radikal prostatektomi Kirurgisk resultat Erfaring Komplikationer: - Tidlige - Sene Positive resektionsrande Onkologisk resultat: Tid til biokemisk recidiv - Faktorer af betydning for biokemisk recidiv Tid til metastatisk sygdom Tid til død
Kirurgisk resultat erfaring og komplikationer Opgørelse af de første 720 patienter på RH Indlæggelsestid: median 6 2 dage Knivtid (min): median 180 120 min Transfusionsbehov (antal SAG-M): 2 0 - Procentdel der får transfusion: 33 % <5% Komplikationer indenfor 30 dage: - Totalt: 23% af patienterne - 1,1 % var livstruende 30-dages mortalitet - 1 promille Konklusion: Resultat af en fælles indsats ved anæstesi, kirurgi og plejegruppe i håndtering af patienter der får foretaget radikal prostatektomi.
Kirurgisk resultat komplikationer 2 Ingen større danske opgørelser af kontinens og potens. EAUN 2010: Gruschy et al. - Fulgte 50 patienter i 6 måneder - 83% af patienterne rapporterede fuld kontinens efter 6 mdr - Ble-vejningstest hos alle efter 6 mdr. > Median 2 g hos kontinente > Median 43 g hos inkontinente Aktuelle projekter: RH: - Spørgeskemaundersøgelse Herlev: - ProAct-ballon til 74/114 inkontinente mænd efter RP - Mikkel Fode: Vibration
Onkologisk resultat: biokemisk recidiv. - første 1200 patienter på RH. Lav-risiko: ct2a og PSA 10 og biopsi GS 6: 80% Intermediær-risiko: ct2b eller PSA 10-20 eller GS 7: 60% Høj-risiko: ct2c eller PSA>20 eller GS 8: 40%
Onkologisk resultat: biokemisk recidiv. Hvilke patienter har øget risiko for biokemisk recidiv? Patologisk faktorer (efter prostatektomi): - pt3 tumor: 3-6 x forøget risiko - Gleason 8-10: 5 x forøget risiko - Positiv resektionsrand: 2-3 x forøget risiko
Biokemisk recidiv-fri overlevelse 605 patienter fra 2007-2009.
Onkologisk resultat Tid til metastatisk sygdom: Ingen samlet opgørelse endnu! For præoperative high-risk patienter: - 81 % af patienterne er uden metastaser efter 10 år 10-års estimat = 81%
Onkologisk resultat - Overlevelse hos de første 1350 patienter på RH. 1 0 0 C a nc e r-s p e c ific s ur viva l 8 0 96% Survival probability (%) 6 0 4 0 2 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 T im e, y e a rs N um b e r a t ris k 1 3 4 8 1 1 9 3 9 3 5 7 3 5 5 6 9 4 5 6 3 5 0 2 6 1 1 9 1 1 3 7 8 7 5 7 1 9 7 2 0
Onkologisk resultat - Overlevelse hos de første 1350 patienter på RH. 1 0 0 O ve r a ll s ur viva l Survival probability (%) 8 0 6 0 4 0 2 0 89% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 T im e, y e a r s N u m b e r a t r is k 1 3 4 8 1 1 9 3 9 3 5 7 3 5 5 6 9 4 5 6 3 5 0 2 6 1 1 9 1 1 3 7 8 7 5 7 1 9 7 2 0
Med hvilken teknik? Åben eller DaVinci? Fordele - Lavere blodtab - Korte indlæggelse - Hurtigere restitution? Ulemper - Pris Ingen beviselig forbedring af det onkologiske resultat ved sammenligning med åben kirurgi
Konklusion radikal prostatektomi Danske resultater på højde med internationale erfaringer. Fremtiden: Paradigme-skift på vej radikal prostatektomi skal reserveres til patienter med høj-risiko sygdom. Active surveillance vil blive mere udbredt til lav- og måske intermediærrisiko sygdom Høj-aktuelle problemstillinger: - Lokalavanceret PCa (ct3,n0,m0): RP eller strålebehandling? - MR-skanning af prostata hvad kan det bruges til?
Nye endokrine behandlinger Urologisk Forum 25/10/2012 Rigshospitalet - en del af Københavns Universitetshospital
PCa kontinuum PIN Lokal avanceret N+ CRPC Lokaliseret Biokemisk recidiv Metastatisk sygdom 10 20 30 år
Hvad er kastrationsresistent CRPC PCa? Progression trods kastrat-niveau af s-testosteron (<1.7 nmol/l). Progressions kriterier (forsimplet model): - PSA: min 2 ng/ml som udgangspunkt > Herefter min 3 på hinanden følgende stigninger med min. 1 uges mellemrum - Antiandrogen/bicalutamid stoppet min. 6 uger - Knogle: 2 nytilkomne metastaser på knogleskintigrafi, konfirmeret med CT eller MR. 1) Scher et al. J Clin Oncol. 2008 Mar 1;26(7):1148-59. 2) EAU Guidelines
CRPC historie godkendte præparater 2004 Docetaxel (Taxotere ) 2010 Sipuleucel-T Cabazitaxel (Jevtana ) Denosumab (Xgeva ) 2011: Alpahradin Abirateron acetat (Zytiga ) 2012 Enzalutamid (Xtandi )
CRPC Kastrations-resistent prostatacancer, CRPC CRPC mcrpc (Abirateron acetat) Enzalutamid Abirateron acetat Præ kemo Post kemo 2004: kemoterapi m/taxotere
Trods s-testosteron < 1.7 ng/ml (suprimeret af fx Zoladex) er der små mængder testosteron i blodet. ABI Testosteron Androgen receptor Testosteron ABI ENZ PCa celle ENZ Øget celledeling PCa celleni CRPC producerer selv testosteron og øger antallet at testosteron-receptorer, hvilket fører til celledeling/progression.
Abirateron acetat / Zytiga Forstadier til testosteron ABI Testosteron i celler OG blodet Mineralokortikoider Hypokaliæmi Hypertension Væske retention
Abirateron acetat / Zytiga vs. placebo Da halvdelen af patienterne var døde havde patienter der fik Zytiga levet: 4.6 mdr. længere 50% af patienterne fik behandling i 7.4 mdr. Dansk hospitalspris: ca 27.000 kr. pr. måned. Estimeret gennemsnitlige omkostninger pr. år i DK: 150 patienter x 7 mdr. x pris=28.5 mio. kr. Fizazi K et al Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):983-992.
Abirateron acetat / Zytiga Monitorering Biokemi: - lever- og væsketal - Blodsukker (pga. prednisolon behandling) Ødemer Blodtryk Livskvalitet? Medicin interaktioner
Trods s-testosteron < 1.7 ng/ml (suprimeret af fx Zoladex) er der små mængder testosteron i blodet. Testosteron ENZ Androgen receptor Testosteron ENZ PCa celle ENZ Øget celledeling PCa cellen producerer selv testosteron og øger antallet at testosteron-receptorer, hvilket fører til celledeling/progression.
Enzalutamid / Xtandi vs placebo Da halvdelen af patienterne var døde havde patienter der fik Xtandi levet: 4.8 mdr. længere 50% af patienter blev behandlet 8.3 mdr Dansk pris:? (USA:7450$ ~ 42.300 kr) Hospitalspris: formentlig ca. 30.000 pr måned Estimeret gennemsnitlige omkostninger pr. år i DK: 150 patienter x 8 mdr x pris = 36 mio. kr. Scher HI et al. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1187-97.
Enzalutamid / Xtandi Fordele Lav toxicitet, obs krampeanfald Monitorering: Biokemi: levertal, INR Medicin-forbrug: interaktioner! - Warfarrin (Marevan ) - Cordarone (atriflimmer) - Clarithromycin - Omeprazol - Fenemal - Tegretol
Nye endokrine behandlinger De vanskelige spørgsmål: Hvem skal have behandlingen? - Yngre? Hvor syg må man være? I hvilken sekvens og kombination? - Hvornår gives vaccine, alpharadin, kemo etc? Hvem skal give den? - Onkologer eller urologer? Har vi råd?
?