Center for sundhed Enhed for kvalitet og patientsikkerhed POLITIKERSPØRGSMÅL Opgang B Kongens Vænge 2 3400 Hillerød Journal nr.: 17018202 Dato: 10. juli 2017 nr.: 125-17 Dato: 16. juni 2017 Stillet af: Niels Høiby Besvarelse udsendt den: 10. juli 2017 Administrationens bemærkninger Nedenstående spørgsmål er af høj klinisk og teknisk karakter, og administrationen har derfor opstillet svaret således, at hvert spørgsmål bliver indledt med spørgerens baggrundsviden og en begrundelse for spørgsmålet for at sikre sammenhæng til svaret. : Indledning til spørgsmål 1) Ved regionsrådsmødet 13-6-2017 under pkt. 1 på dagsordenen, bilag 10 (sundhed) vistes en tabel, hvor antibiotikaforbrug var angivet. Ambitionsniveauet er, at antibiotikaforbruget/100 sengedage skal reduceres med 10 % over 3 år. Udviklingen er gået stik modsat, så antibiotikaforbruget er steget. Endvidere er ambitionsniveauet, at anvendelse af penicilliner skal udgøre mindst 70 % af det samlede forbrug. Udviklingen er gået stik modsat. Jeg kommenterede det mundtligt i et indlæg ved regionsrådsmødet. Følgende spørgsmål har en faglig baggrund, som er vanskelig at forstå for ikke-specialister, men de har stor betydning for den enkelte patient og for driften af hospitalerne, så derfor er de vigtige. Jeg vil på den baggrund spørge om: 1) Hvad er begrundelsen for ambitionsniveauet og hvad er forklaringen på, at udviklingen er gået den stik modsatte vej, altså at klinikerne har valgt ikke at følge anbefalingerne? Svar ad 1) Overgang fra meget kritiske antibiotika til brug af økologisk mere fordelagtige antibiotika kan give anledning til stigning i det samlede forbrug. Dette skyldes, at ét kritisk antibiotikum i nogle situationer må erstattes af 2 mindre kritiske. Dette medfører også udfordringer i at leve op til Region Hovedstadens mål om, at mindst 70 % af forbruget skal være penicilliner. Den store stigning i forbruget af piperacillin/tazobactam er uhensigtsmæssig, som spørger angiver, og vil i mange tilfælde kunne erstattes af ampicillin + gentamicin. I sidstnævnte kombination er penicillinandelen jo 50 %, hvilket er et eksempel på udfordringerne. Man oplever ikke manglende ansvarlighed eller
manglende lyst fra de kliniske afdelinger til at efterleve rekommandationerne. De kliniske afdelinger har aktivt bidraget til udarbejdelse af rekommandationer, samt i konkretisering af mål og opfølgning på indsatsen. Et konkret eksempel ses af, at der i forbindelse med den netop overståede udmeldte mangelsituation på piperacillin/tazobactam er sket en hurtig omlægning til f.eks. ampicillin + gentamicin, således at forbruget af piperacillin/tazobactam er halveret, hvilket har forårsaget, at der er nok til alle relevante behandlinger. Ændringen er sket udelukkende gennem information. WHO s definition af definerede døgndoser (DDD) af antibiotika, som også bruges i Danmark, er i mange tilfælde ikke i overensstemmelse med dansk behandlingstradition. Dette gælder især penicillinpræparater, hvor anbefalet dosis udløser flere DDD end anbefalet dosis af cefalosporiner, fluoroquinoloner og carbapenemer. Dette resulterer i det paradoksale forhold, at compliance til den regionale vejledning udløser flere DDD og dermed et stigende totalforbrug af antibiotika. Derfor arbejdes der nu på at erstatte den nuværende indikator DDD/100 sengedage med en mere velegnet indikator. Brug af Sundhedsplatform data kunne også tænkes at bidrage til meningsfulde oversigter. Indledning til spørgsmål 2-5) I EPI-NYT fra Statens Seruminstitut uge 20, 2017 er opgjort totalt antal tilfælde og årlig incidens (nye tilfælde pr. 10.000 risikodøgn) af hospitalserhvervet og samfundserhvervet Clostridium difficile diarré (= antibiotika-associeret diarré forårsaget af antibiotikabehandling) i perioden 2012-2016 i landets regioner. Det fremgår heraf, at Region Hovedstaden har langt det højeste antal tilfælde og langt den højeste årlige incidens, i alt 4.393 tilfælde i perioden og en årlig incidens på 7,82 (interval 6,07-10,06), hvor de øvrige regioner ligger på 3,92-5,54) i incidens og 807-1363 tilfælde totalt. Iflg. en engelsk opgørelse (McGowan et al. Thirty-day mortality of Clostridium difficile infection in a UK National Health service foundation trust between 2002 and 2008. J. Hosp. Infect. 77:11-15; 2011) kan denne antibiotikaassocierede diarré være så alvorlig, at den har en dødelighed opgjort efter 30 dage på 32.5 % og en del af patienterne får desuden recidiv af infektionen. Denne infektion behandles med antibiotikummet vancomycin i mindst 10 dage, som indtages som tabletter eller flydende gennem munden og i den periode er patienterne isolerede på grund af smittefare til andre patienter. Sådanne isolationer er arbejds- og ressourcekrævende og nedsætter antallet af ledige senge på hospitalerne. Hovedstadsregionens hospitaler er vidt forskellige, hvad angår patientdiagnoser og antibiotikaforbrug. Jeg vil på denne baggrund spørge om: 2) Hvad var i samme periode den årlige incidens og det totale antal tilfælde på de enkelte hospitaler i Hovedstadsregionen (Videnscenter for Clostridium difficile infektioner har tidligere løbende publiceret tallene, se figuren nedenfor) og hvad var antibiotikaforbruget på de enkelte hospitaler f.eks. opgjort som definerede døgndoser per 1000 Side 2
indlagte patienter? Her bedes om, at Glostrup og Gentofte hospitaler ikke slås sammen med henholdsvis Rigshospitalet og Herlev Hospital, da patientsammensætningen og antibiotikaforbruget er vidt forskellige på disse hospitaler. Svar ad 2) Der er sket et markant fald i incidensen af C. difficile infektioner (CDI). I perioden 2010-2014 sås et fald på 33 % for HOHA (Hospital-acquired hospital onset)) i Region Hovedstaden, mens incidensen af COHA (community-onset hospital acquired) ikke ændrede sig (poster ECCMID 2016, Bente Olesen et al). Specielt den meget aggressive undertype, CD 027, er faldet til et meget lavt niveau. Tal vedr. incidensen på de enkelte hospitaler fremgår af HAIBA, som er offentlig tilgængelig. Samlet for Region Hovedstaden ses også her et betydeligt fald i perioden fra 2012 (http://www.esundhed.dk/sundhedskvalitet/haiba/sider/haiba.aspx). Det er korrekt, at Region Hovedstaden har en noget højere incidens af CDI end andre regioner. Spørger angiver så vidt det kan vurderes gennemsnitstal for årene 2012-2016, dvs. en udvikling afsløres ikke. Ses på udvikling over årene, er der et markant fald i perioden således, at Region Hovedstaden nærmer sig landets øvrige regioner. Den fortsat noget højere forekomst kan skyldes patientsammensætning og ikke mindst prøvetagningsmønster, som kan medføre, at man i Region Hovedstaden finder flere tilfælde. Hjemmeside for Task force til forebyggelse af hospitalserhvervede infektioner, som er offentlig tilgængelig, beskriver flere initiativer i Region Hovedstaden mod CDI https://www.regionh.dk/hospitalsinfektioner/om-task-force/sider/omos.aspx Den samlede positive udvikling skyldes en meget målrettet indsats på regionens hospitaler, som ud over indførelse af rationel antibiotikapolitik - bl.a. indebærer isolation af patienten, rengøring, hurtig diagnostik og behandling. 3) Hvad var dødeligheden af Clostridium difficile infektionerne i Hovedstadsregionen? Svar ad 3) Dødeligheden af CDI er aktuelt i Region Hovedstaden ikke i den størrelsesorden, som anføres i spørgsmålet ud fra en artikel fra 2011. I perioden 2010-2014 er dødeligheden faldet fra 23 % til 18 % (Poster ECCMID 2016, Bente Olesen et al,), hvilket fortsat indikerer, at CDI kan være en alvorlig infektion. Et yderligere fald forventes dokumenteret fremadrettet på baggrund af initiativer iværksat i Region Hovedstaden, som beskrevet af Task Force. Det drejer sig bl.a. om fæces-transplantation. 4) Hvor mange dages isolation/år krævede Clostridium difficile infektioner på regionens hospitaler? Svar ad 4) Kan ikke umiddelbart besvares, men CDI udgør nu kun en mindre delmængde af patienter i isolation. Kan ses fra dag til dag i Sundhedsplatformen, men opsummeres ikke. Side 3
Fremadrettet er det ønsket, at dette kunne trækkes ud af Sundhedsplatformen. 5) Hvor meget vancomycin blev der brugt til behandling af sygdommen? Svar ad 5) Andelen af vancomycinforbruget specifikt til behandling af CDI kendes ikke Vedr. brug af smalspektrede antibiotika og deres indflydelse på forekomst af CDI, viser Søes et al., at alle antibiotika er mere eller mindre skadelige, også forbruget i primærsektor, som publikationen handler om. Derfor er målet om nedbringelse af det totale forbrug yderst relevant. I gruppen af bredspektrede penicilliner i nævnte publikation medgår piv-mecillinam, som har en ringe effekt på mavetarmkanalens bakterieflora (Dewar et al, J Antimicrob Chemother 2014;69:303-308) og derfor en nedsat risiko for CDI. I Region Hovedstaden udgør piv-mecillinam 74 % af forbruget af bredspektrede penicilliner til personer 5 år i primærsektoren 2016 og er en væsentlig rekommandation i antibiotikavejledningen. Forbruget af piperacillin/tazobactam skal begrænses i lighed med begrænsning af andre bredspektrede antibiotika, som spørger anfører. Strategien har været primært at sikre forståelse for begrænsning af de tre særlig kritiske antibiotikagrupper: cefalosporiner, carbapenemer og quinoloner, som også nævnt af Sundhedsstyrelsen. Dette er i varierende grad gennemført på Region Hovedstadens hospitaler. Nedbringelse af forbruget af netop cefalosporiner, carbapenemer og quinoloner er desuden et mål i det nationale lærings- og kvalitetsnetværk for Antibiotika, som er en del af det nationale kvalitetsprogram (http://www.regioner.dk/kvalitetsteams/laerings-ogkvalitetsteams/rationel-antibiotikaforbrug-paa-hospitaler ). Næste skridt i Region Hovedstaden er begrænsning af forbruget af penicilliner med betalaktamase-hæmmer, herunder piperacillin/tazobactam pga. af de negative sideeffekter disse meget bredspektrede farmaka har. Dette forventes drøftet i Region Hovedstadens Antibiotika Netværk inden for den nære fremtid. Indledning spørgsmål 6-7) Clostridium difficile diarré fremkaldes i de fleste tilfælde ved brug af antibiotika tabletter/væske indtaget gennem munden, som ikke absorberes totalt fra tarmen, eller ved intravenøst givet antibiotika, som udskilles med galden. I begge tilfælde kommer antibiotika ned i tarmen og påvirker de mange normalt forekommende bakterier i tarmen (normalfloraen). Herved faciliteres Clostridium difficile diarré. Derfor er valg af antibiotika, som ikke selekterer for Clostridium difficile, vigtigt. Regionens antibiotikapolitik, som omtalt i bilag 10 (se ovenfor) satser på brug af penicilliner, som ikke skulle give større resistensproblemer, men andre bivirkninger er ikke omtalt. Forskere på Statens Seruminstitut og andre har offentliggjort en artikel, som viste, at smalspekterede penicilliner (phenoxymeethylpenicillin og dicloxacillin), som regionen anbefaler anvendt i almen praksis, er de værste mht. fremkaldelse af Clostridium difficile diarré og betydelig værre end de bredspektrede (pivampicillin, pivmecillinam, Side 4
amoxicillin, amoxicillin + clavulansyre), (Søes et al. Risk factors for Clostridium difficile infection in the community: a case control study in general practice, Denmark 2009-2011. Epidemiol. Infect. 142:1437-1448; 2014). Disse smalspektrede penicilliner absorberes ikke så godt fra tarmen som de bredspektrede og passerer derfor til tyktarmens normale bakterieflora, som så påvirkes, så det er måske forklaringen på den øgede risiko for Clostridium difficile diarré. På regionens hospitaler har man også skiftet til penicillin præparater (piperacillin/tazobactam) i stedet for cefalosporiner og meropenem. Det skete på baggrund af et studie fra regionens hospitaler, som blev gennemført i 2010-2011, for at reducere forekomsten af nogle specifikke resistente bakterier (ESBL- og ampc-producerende E. coli og K.pneumoniae). Dette hovedformål lykkedes til dels men en lignende udvikling sås dog i resten af landet iflg. DANMAP 2012, hvor man ikke havde foretaget en sådan ændring. I artiklen (Dahl Knudsen et al. A multidisciplinary intervention to reduce infections of ESBL- and AmpC- producing, Gram-negative bacteria at a university hospital. PLOS ONE 9:2014 e86457) opgives det, at hyppigheden af Enterococcus faecium steg på det hospital, hvor man begyndte at anvende piperacillin/tazobactam, som udskilles med galden (dog kun piperacillindelen, ikke tazobactamdelen (Drugs 47:520; 1994)). I en ny artikel fra Statens Seruminstitut m.fl. (Hammerum et al. Emergence of vana Enterococcus faecium in Denmark, 2005-15. J. Antimicob. Chemother. 2017 doi:10.1093/jac/dkx138) vises det, at Hovedstadsregionen har langt den højeste forekomst af vancomycin resistente Enterococcus faecium sammenlignet med de andre regioner og at stigningen er sket fra 2012, hvor jo den ændrede antibiotikapolitik i Hovedstadsregionen begyndte at blive gennemført. Vi ved fra erfaringerne i landbruget, hvor man tidligere anvendte et vancomycin-lignende antibiotikum (avoparcin) tilsat føden til svin og kyllinger som vækstfremmer, at det fremkalder vancomycinresistens hos enterokokker (Enterococcus faecalis og Enterococcus faecium). Det blev derfor forbudt som vækstfremmer i Danmark i midten af 1990-erne og senere i resten af EU og så faldt hyppigheden af vancomycinresistente enterokokker (DANMAP 1997). I Hovedstadsregionen har den stigende og meget høje forekomst af Clostridium difficile diarré medført et stigende forbrug af vancomycin til behandling af denne infektion. Det er således sandsynligt, at det kan have medvirket til den stigende forekomst af de vancomycin-resistente Enterococcus faecium, altså en utilsigtet bivirkning af den valgte antibiotikapolitik. Påvisning af vancomycinresistente enterokokker medfører, at patienterne skal isoleres, for at andre patienter ikke skal blive smittet. Jeg vil på den baggrund spørge om: 6) Hvor mange dages isolation/år krævede patienter med vancomycin-resistente enterokokker på regionens hospitaler? Svar ad 6) Det kan, som spørger anfører, ikke afvises, at det øgede forbrug af vancomycin til behandling af CDI, har medvirket til den ret høje forekomst af vancomycin-resistente en- Side 5
terokokker i Region Hovedstaden. En endelig afklaring heraf foreligger dog ikke. Den tilsyneladende høje forekomst af VRE kan i nogen grad også tilskrives en meget konsekvent opfølgning med screening af medpatienter ved fund af VRE i en hospitalsafdeling. Der arbejdes målrettet via Region Hovedstadens komite for Infektionshygiejne og lokalt på Regionens hospitaler med nedbringelse af VRE. VRE-patienter udgør en stor del af isolerede patienter på Region Hovedstadens hospitaler. 7) Giver de publicerede problemer med meget høj forekomst af Clostridium difficile diarré og forekomst af vancomycin-resistente enterokokker anledning til overvejelser om en ændret antibiotikapolitik mhp at nedbringe hyppigheden af Clostridium difficile diarréer og vancomycin resistente enterokokker? Svar ad 7) Region Hovedstadens antibiotikapolitik er hele tiden til revurdering og tilpasses nationale vejledninger og evidens på området. Som tidligere nævnt kunne en reduktion af forbruget af penicilliner med betalaktamase-hæmmer være et nyt mål, som nogle af regionens hospitaler allerede har fokus på. Særligt bekymrende er dog forekomst af linezolid-resistente VRE-bakterier. Linezolid er et meget vigtigt antibiotikum til behandling af bl.a. VRE. Linezolid-resistens er derfor et alvorligt problem, og forbruget af linezolid må begrænses. Der er allerede fokus på dette på regionens hospitaler. Side 6