Investigator supervision Vilhelm Petersens og Hustrus mindelegat Rolf Blauenfeldt 1. reservelæge, PhD-studerende Neurologisk afdeling F, Aarhus Universitetshospital
Disclosures Bayer, lecture, 2017-2018 GCP, lecture, 2018
1. Stroke og RESIST studiet Kort baggrund 2. RESIST studiet Setup og patientflow 3. RESIST - Data og samtykkke 4. Supervision a) Samtykke b) E-CRF c) Opstart af øvrige centre d) Træning af personale e) Den løbende supervision 5. Konklusion
ernen af problemet: Penumbra neuroner i dvale, kan reddes Iskæmisk kerne døde neuroner - vokser med tiden! Saving the ischemic penumbra
1. Remote Ischemic Conditioning (RIC) Principle: Repeated short lasting, non-lethal ischemia in a distant dissue (ie arm) protects against long lasting ischemic injury in the target organ (i.e brain or heart) In practice: 1 cycle x 4-5
RIC mechanisms of action Humoral Nitrite/NO MicroRNA s SDF-1/CXCL12 IL-10 Collateral flow CBF Antiinflammatory (AMPK, Inflam leucocytes and macrophages ) BBB permeability Postischemic edema Mitochondrial protection against ischemia (MPTP) Hematoma reabsorption rate in ICH Neural Vagal nerve Sensory nerves Pickard J. Basic Res Card. 2015 Kharbanda R. Lancet. 2009 Hess D. Nature Neurol rev. 2015 Chen G. Frontiers in Neur. 2018 Vaibhav K. JEM. 2018
1. RIC translation? IN PROMISING IN YES! ( > 200 publications) RIC Pilot studies in Stroke: Meng R. et al. Neurology 2012 Hougaard KD et al. Stroke 2014 Meng R. et al. Neurotherapeutics 2015 Mi T. et al. Eur Neurology 2015 Wang Y. Stroke 2017 England T. et al. Stroke 2017 Zhao W. et al. Circulation 2017 Zhao W. et al. ACTN 2018 SAFE FEASIBLE TRANSLATIONAL RESEARCH: CROSSING THE VALLEY OF DEATH NATURE 2008
RESIST studiet Setup og patientflow REmote ischemic conditioning In patients with acute Stroke: a multicenter randomized, patient-assessor blinded, sham-controlled study.
RESIST studiet Forberedelsen (2014 2018) GCP og mange SOP er senere Device udvikling Elektronisk Trial Master File? Protokol/Afprøvningplan v1-v8 e-crf/database Funding Ansøgning og godkendelse fra VEK, LMS, Datatilsynet 1. VEK 2. LMS + VEK tillæg 3. datatilsynet Tilkendegivelser fra andre centre
Baseline PreSS Acute RIC/sham RIC Automatic RIC device in all ambulances ( 5 cycles 5/5min) Telephone conference with on-call neurologist at stroke center Randomization 1:1 RIC/Sham-RIC Acute research study, informed consent when patient is legal competent Stroke center Admission 3 months mrs 24-hour PreSS 24-hour NIHSS Register and adverse events follow up only Non Stroke diagnosis +6 hours RIC + 2 x daily 7 days +6 hours RIC + 2 x daily 7 days Acute Ischemic Stroke (incl TIA DWI+) Intracerebral hemorrhage
RESIST studiet Data og endepunkter? Prehospital Stroke center Home/neurorehab Clinical mrs 3 months in acute ischemic stroke (AIS) mrs 3 months in subgroups: AIS, IV tpa/evt treated AIS and ICH mrs 3 months in patients with AIS and ICH and extended remote ischemic postconditioning protocol (substudy at Aarhus University Hospital) PreSS Neuroimaging PreSS 24 hour NIHSS 24 hour Baseline MRI/ CT-C (ICH) MRI 24 hour CT-C 24hour (ICH) Substudy Aarhus Difference in acute hematoma expansion in patients with ICH Proportion of RIC/Sham-RIC treated AIS patients with large vessel occlusion (LVO) eligible to EVT treatment (substudy at Aarhus University Hospital) Infarct growth in AIS patients and hematoma growth in ICH patients Register based Major Adverse Cardiac and Cerebral Events (MACCE), recurrent ischemic events & mortality (12 months register follow-up) Modified Rankin Scale 3 months & WHO-5 Two independent Telephone assessors Three-month and one-year mortality in AIS, ICH, and overall Major Adverse Cardiac and Cerebral Events (MACCE) and recurrent ischemic events based registry data at 3 and 12 months in ICH, AIS patients, TIA and non-vascular diagnosis Bed-day use at 3 and 12 months Quality of life measures at 3 months Difference in prehospital stroke score (PreSS) during 24 hoursin subgroups: IV tpa/evt treated AIS and ICH. Early and very early neurological improvement in AIS and ICH patients
200 Prehospital inclusionrate - RESIST 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77 81 85 89 93 97 101 105 109 113 117 121 125 129 133 137 141 145 149 153 157 161 165 169 173 177 181 185 189 193 197 201 205 209 213 217 221 225 229 233 237 1st quartile 2018 2nd quartile 2018 3rd quartile 2018 Vilhelm Petersens og Hustrus mindelegat
Participating centres 2019 Sept 2018 2019 2019 Vilhelm Petersens og Hustrus mindelegat
Fremtidig akut behandling/forskning Akut behandling Forbedre den akutte behandling Flytte flere over i den kategori der KAN behandles Oplysningkampagner - ring 112 Avanceret hjernescanninger Ikke akut behandling Udvikle nye behandlinger til ALLE patienter med blodprop i hjernen
LMST VEK GCP Investigator/sponsor Patienter Overordnet regler forenet med klinisk virkelighed
RESIST studiet Samtykke Akut forsøg Informeret samtykke når vurderet habile under akutte indlæggelse Eller Stedfortrædende samtykke (pårørende og uvildig læge/forsøgsværge med viden om sygdommen) Samtykke, habile ikke stroke Samtykke, habile med stroke Samtykke, inhabile med stroke/uden stroke
Er patienten habil når der star vågen og orienteret i journalen? Samtykke under den akutte indlæggelse Stedfortrædende samtykke: Forsøgsværge samtykke til videre deltagelse hurtigst muligt såfremt patienten forventes at være inhabil i længere tid. Afvente pårørendes stillingtagen/ankomst. Sivakumar L et al. Serial montreal cognitive assessments demonstrate reversible cognitive impairment in patients with acute transient ischemic attack and minor stroke. Stroke. 2014;45(6):1709-1715.
e-crf Database of Danish Stroke Centers Ddsc.dk Danish Stroke Registry (DSR) RESIST e-crf One-way synchronization
e-crf
e-crf Fordele Lokal kvalitetsdatabasen (dansk apopleksi register) RKKP Henter data direkte fra ddsc.dk (kildedata) Stratificerede randomisering ikke muligt i alternative e-crf er Skræddersyet til studiet Ulemper Tidskrævende Monitoreringsdelen skulle udvikles fra bunden Aldrig været brugt til RCT før.
Opstart af øvrige centre - One size doesn t fit all! Centre: Aarhus, Holstebro, Aalborg, Odense og Roskilde Svær periode for investigator initieret stroke forsøg: Sparekrav Investigator initierede trials er ikke forbundet med den store økonomiske kompensation Blokerer for andre studier (præhospital randomisering) Hvert center har svagheder/styrker
Så hvad kan man gøre? Vær realistisk i forhold til projektets omfang. Spred dit budskab så meget som overhovedet muligt! Sig aldrig nej til at holde foredrag, interviews, artikler til sundhedsmagasiner osv. Sæt dig godt i situationen for den fremtidige samarbejdspartner Superviser studiet så meget du kan fysisk i starten
Senior vs. Junior investigator Det er idé og projektet der skal bære det og ikke økonomisk kompensation! Kompensation for arbejde (3000 dkr/vaskulære patient) projekt sgpl aflønning Sælger-genet
Træning
SOP, video, lommekort, undervisning hvad virker? Sikre at personale er 1. trænet bedst muligt og herefter 2. dokumentere det. 60 læger 150 sygeplejersker 40 radiografer 750 ambulancereddere Man gør det ikke på samme måde! Tæt dialog og hurtig kunne adaptere træningen. Motivere til feedback
SOP, video, lommekort, undervisning hvad virker? Virker ikke Virker
24/7 telefon assistance SOP er Undervisning Flowcharts Flowcharts Undervisning Undervisning Flowcharts Mesterlære Flowcharts Mesterlære Mesterlære Mesterlære Mesterlære Mesterlære Mesterlære Mesterlære Lommekort 24/7 telefon assistance Lommekort 24/7 telefon assistance Mesterlære Lommekort 24/7 telefon assistance Mesterlære Mesterlære Flowcharts Lommekort
SOP, video, lommekort, undervisning hvad virker? Randomiseringen foregår med ambulanceredderne i røret under visitation af trombolysekandidater ikke tid til at slå informationer op Alle trombolysevagter, bagvagter og neurovaskulære bagvagter kan randomisere.
Træning af lægerne Mange undervisninger i Aarhus og Holstebro RESIST SOP er RESIST instruks til yngre læger og vaskulære speciallæger Fulgte med alle trombolysevagter de første måneder og hjulpet med randomisering - mesterlære Synlighed på afdelingen til spørgsmål 24/7 telefonnummer til spørgsmål Lommekort og laminerede flowcharts på afdelingen Læger vil gerne have hurtige overskuelige informationer hvis de ikke kan finde det de skal bruge hurtigt, træffer de en beslutning eller ringer
Træning af sygeplejerskerne Mange undervisninger i Aarhus og Holstebro Sygeplejerske instruks Informationer på elektronisk pt tavle (CETREA tavle) Standardtekster i EPJ til andre afdelinger (videre konditionering) Mesterlære ved projektsygeplejersker Hyppige nyhedsbreve Sygeplejersker strukturerede, glade for flowcharts og lommekort. Stor glæde af undervisning.
Træning af ambulance redderne PreSS scoring og RESIST studiet indført som driftstandard PreSS e-learning RESIST video RESIST hjemmeside www.resist-trial.com Nyhedsbreve med opdatering og fokuspunkter Redderne er meget strukturerede. Følger instrukser. Rigtig glade for informationsvideo og nyhedsbreve.
Træning og kommunikation generelt Neuroradiologisk Sgpl RESIST styregruppe Præhospitalet/reddere Læger
Den løbende supervision Automatiske tilbagemeldinger fra databasen Synlighed på afdelingen(erne) Løbende kommunikation samarbejdspartnere Tjek dobbelttjek og så tjek igen
Teamet bag RESIST Grethe Andersen, Professor (Sponsor-investigator) Niels Hjort, Overlæge Rikke Bay Thomsen (projektsygeplejerske) Schiela Jensen (projektsygeplejeske) Hans Kirkegaard, Professor (præhospitalet) Ingunn Riddervold, forskningsleder (præhospitalet) Søren Paaske Johnsen (Professor, Aalborg sygehus) Birgitte Sandal (Overlæge, Holstebro) David C. Hess (Professor, Medical College of Georgia, USA), Marc Fisher (Professor, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, USA) Principle Investigator Odense : Anne-Mette Homburg, overlæge Principle Investigator Roskilde : Troels Wienecke, overlæge Principle Investigator Aalborg : Boris Modrau, overlæge Principle Investigator Holstebro : Birgitte Sandal, overlæge Jan Brink Valentin, Statistiker, Aalborg (DMC) Thomas Christensen, Overlæge Hillerød (DMC) Jesper Petterson, overlæge, Skåne, Sverige (DMC) Og.. Selvfølgelig den meget kyndige monitorering af GCP enheden Aarhus/Aalborg Birgitte Olrik Schlemmer Marianne Esbjerg