Behandling af Pancreas Cancer. Behandlingsvejledning

Behandling af Pancreas Cancer Behandlingsvejledning April 2012

Ansvarlig pancreas behandlingsvejledning: overlæge, ph.d. Ole Larsen, Herlev Hospital Sidst opdateret april 2012 1. Indledning... 3 2. Epidemiologi... 3 3. Ætiologi... 3 4.1 Patologi... 3 4.2 Stadieinddeling... 4 5. Klinisk præsentation... 5 6. Diagnostik... 5 7. Behandling... 5 7.1 Kirurgisk behandling... 5 7.2 Prognose efter primær behandling... 6 7.3 Onkologisk behandling... 6 7.4 Standardbehandling... 8 7.5 Understøttende behandling... 9 8. Specielle forhold... 9 9. Fremtiden... 9 10. Referencer... 10 Behandling af Pancreas Cancer 2 April 2012

1. Indledning Cancer i pancreas omfatter: eksokrin C. pancreatis (ca. 95 %) og endokrine såkaldte Ø- celle carcinomer (bl.a. insulinomer) samt pancreatoblastomer, sarcomer og maligne lymfomer. Carcinoma pancreatis, dvs. tumor udgående fra det eksokrine væv, udgør en af de største terapeutiske udfordringer i onkologien. Med en hyppighed på ca. 700 nye tilfælde per år og 5 års overlevelse på kun 2-3 % er C. pancreatis den femte hyppigste cancer-dødsårsag. 2. Epidemiologi C. pancreatis er den 10. hyppigste cancersygdom i verden. I Europa diagnosticeres over 40.000 nye tilfælde/år. Den største hyppighed ses i de industrialiserede lande, medens den laveste hyppighed ses i Afrika og visse asiatiske lande. Hyppigheden stiger med alderen, og median-alderen er ca. 70 år. Internationalt angives en mindre overhyppighed hos mænd, men i Danmark er der en lille overhyppighed hos kvinder. 3. Ætiologi Den sikrest kendte risikofaktor er rygning (skønnes at kunne redegøre for 25-30 % af forekomsten), medens hverken alkohol eller kaffe er dokumenteret som risikofaktorer. Der er undersøgelser, der taler for, at en anamnese med diabetes mellitus, kronisk pancreatit, cholecystectomi samt tidligere operation med total gastrectomi for ulcus ventriculi, disponerer for C. pancreatis. Genetisk er der fundet overekspression af EGFR og TGF- samt hyppigt mutationer i K- ras oncogen (den højeste frekvens blandt alle humane cancere), p53 og p16 genet hos patienter med C. pancreatis. 4.1 Patologi Ca. 65 % af tumorerne er lokaliseret til caput, 20 % til corpus og 15 % til cauda. I 85-90 % af tilfældene drejer det sig om duktalt adenokarcinom om end planocellulær uddifferentiering (adenosquamøs karcinom) ikke er usædvanlig. Immunhistokemisk er der typisk ekspression af cytokeratin 7 og 19 samt CEA og CA 19-9. De øvrige typer er pleomorfe karcinomer, mucinøse karcinomer, acinære samt småcellede karcinomer. Sidstnævnte må ikke forveksles med metastaser i pankreas fra pulmonalt småcellet karcinom. En lille gruppe af C. pancreatis (ca. 5 %) udgør de ampullære/periampullære karcinomer, som udgår fra epitelet omkring papillen, dvs. fra den distale del af ductus pancreaticus/ductus choledochus (således en galdevejscancer) eller fra det omgivende pancreasvæv. På grund af lokalisation med tidlig obstruktion og dermed tidlig diagnose har denne form en væsentlig bedre prognose. Behandling af Pancreas Cancer 3 April 2012

4. 2 Stadieinddeling Stadium I T1 T2 N0 N0 M0 M0 Stadium II T3 N0 M0 Stadium III vilkårlig T N1 M0 Stadium IV vilkårlig T vilkårlig N M1 Klassifikation T: Primær tumor TX T0 T1 T2 T3 Primær tumor kan ikke vurderes Ingen tegn på primær tumor Tumor begrænset til pancreas T1a Tumor 2 cm eller mindre i største dimension. T1b Tumor mere end 2 cm i største dimension. Tumor invaderer direkte et af følgende organer: duodenum, galdegang, peripankreatisk væv Tumor invaderer direkte et af følgende organer: ventrikel, milt, colon, nærtliggende store kar. N: Regionale lymfeknuder NX N0 N1 Regionale lymfeknuder kan ikke vurderes Ingen regionale lymfeknudemetastaser Regionale lymfeknudemetastaser M: Fjernmetastaser MX M0 M1 Tilstedeværelse af fjernmetastaser kan ikke vurderes Ingen fjernmetastaser Fjernmetastaser Behandling af Pancreas Cancer 4 April 2012

5. Klinisk præsentation Kardinalsymptomerne på C. pancreatis er øvre abdominalsmerter, rygsmerter, anoreksi, kvalme, vægttab og ikterus. Sidstnævnte symptom er et prognostisk gunstigt tegn. Der kan herudover være andre uspecifikke symptomer i form af træthed, kløe eller anamnese med tromboflebitter. Mere sjældent nyopstået diabetes mellitus hos en ikke adipøs person eller uforklaret steatore. Den uspecifikke karakter af symptomer er medvirkende til den ofte sene diagnose. Således er 80-90 % af patienterne udenfor kirurgisk og dermed curabel rækkevidde på diagnosetidspunktet. Objektivt kan der i nogle tilfælde palperes en distenderet galdeblære (Courvoisier's symptom), herudover ses øget abdominalomfang, tendens til deklive ødemer samt let øget temperatur (tumorfeber). Ved laboratorieprøver vil der ofte kunne ses øget bilirubin, påvirkede levertal (øget bas. fosfataser og transaminaser) samt nedsat albumin. Serum-amylase er oftest normal. Der vil ofte være forhøjet værdi af markøren CA 19-9, men denne er for uspecifik til at kunne anvendes diagnostisk. 6. Diagnostik Diagnosen C. pancreatis stilles gennemgående sent, hvorfor kun 10-20 % har en resektabel tumor, når diagnosen stilles. De vigtigste diagnostiske procedurer er dynamisk spiral CT-skanning, MR-skanning og ultralydsskanning, specielt i form af endoskopisk ultralyd (EUS). Sidstnævnte er formentlig den bedst egnede metode til at diagnosticere små tumorer og dermed også til at selektere de resektable tumorer (sensitivitet ca. 90 %). Hvis muligheden er til stede vil laparoskopisk ultralydsskanning (LUS) frembyde de samme fordele, og begge metoder kan suppleres med finnålsbiopsi (FNA) eller "trucut" biopsi. Ved små potentielt resektable tumorer bør der ikke nødvendigvis tages biopsier, da denne procedure i sig selv kan øge risikoen for implantationsmetastaser og ikke er et absolut krav for resektion, hvis der er en palpabel tumor ved primæroperationen. EUS og LUS kan kombineres, hvorved der opnås den højeste diagnostiske sikkerhed og bedømmelse af resektabilitet. Udover ovennævnte metoder kan endoskopisk retrograd cholangio-pancreaticografi (ERCP) fortsat anvendes specielt når henvisningen er ikterus. Metoden anvendes dog primært terapeutisk som led i aflastning på grund af ikterus. 7. Behandling 7.1 Kirurgisk behandling Efter udredning findes kun ca. 15-20 % af patienterne teknisk resektable. Ca. 40 % har lokal avanceret sygdom og ca. 40 % har fjernmetastaser, hyppigst til leveren. Af dem der billeddiagnostisk blev vurderet til at være teknisk resektable, vil ca. halvdelen vise sig at være teknisk inoperable under indgrebet. Hvis tumor ikke skønnes resektabel under indgrebet er der i en række tilfælde indikation for en palliativ aflastning (gastrojejunostomi eller bypass af choledochus).skønnes primærtumoren resektabel og lokaliseret til caput udføres Whipple's operation (partiel pancreatoduodenoektomi) eller en modifikation af denne. Det er aldrig dokumenteret, at overlevelsen forbedres ved at udføre total pankreatektomi. Der- Behandling af Pancreas Cancer 5 April 2012

imod tyder det på, at der er længere overlevelse ved at foretage udvidet lymfeknuderesektion. Tumorer lokaliseret til corpus eller cauda pancreatis er sjældent resektable, men er det muligt, udføres distal pancreatectomi plus splenectomi eller total pancreatectomi. Af de resektable tumorer opnås kun RO resektion (mikroskopisk frie resektionsrande) hos ca. halvdelen. Den operative mortalitet ved Whipples's operation er efterhånden reduceret til 3-5 %. 7.2 Prognose efter primær behandling Prognosen afhænger af primær tumors størrelse og placering. For tumorer < 2 cm og uden lymfeknudeinvolvering er prognosen bedre og specielt for patienter, som gennemgår radikal operation for en periampulær cancer, er prognosen rimelig med en 5 års overlevelse på ca. 40 % og en median overlevelse på 3-5 år. 7.3 Onkologisk behandling De onkologiske behandlingsmuligheder falder i tre grupper: 1. Forbedring af prognosen for patienter radikalt reseceret for C. pancreatis (adjuverende behandling). 2. Behandling med henblik på at gøre flere patienter resecerbare (neoadjuverende behandling). 3. Forbedring af prognosen samt palliation af de patienter, som ikke kan reseceres eller som efter resektion udvikler recidiv/fjernmetastaser. Ad 1: Resektabel PC Den eneste kurative behandling af pancreas cancer er fortsat radikal operation. Resektabel sygdom findes hos ca. 10 % af patienterne. I multicenter studier er den mediane overlevelse efter radikal resektion 18-24 måneder og omkring 10 % er i live efter 5 år. Der er derfor stærkt behov for supplerende behandling til disse patienter. Flere ældre og små studier, men også nye og større studier har vist, at adjuverende kemoterapi og/eller radiokemoterapi øger chancen for helbredelse. Med 5 FU eller Gemcitabin kan 5 års overlevelsen fordobles fra ca. 10 % til ca. 20 %. Da Gemcitabin er det mest skånsomme regime har man valgt 6 måneders Gemcitabin som standard behandling i Europa. Postoperativ radiokemoterapi tilbydes rutinemæssigt i USA, men det er ikke dokumenteret om dette er bedre end kemoterapi alene. Ad 2: Ikke-resektabel, lokalt avanceret pancreascancer (LAPC) Omkring 40 % af alle patienter har LAPC, hvor radikal resektion ikke er mulig primært på baggrund af indvækst i de centrale kar. Ubehandlet er den mediane overlevelse for disse patienter kun 6 måneder. Patrienter med LAPC skal tilbydes behandling men det er ikke afklaret om standardbehandling bør være kemoterapi eller radio-kemoterapi. Hvis der vælges at give strålebehandling bør dette altid kombineres med kemoterapi. En randomiseret fase III undersøgelse mellem best supportive care og radio-kemoterapi viste en forlænget median overlevelse fra 6 måneder til 13 måneder, men mere vigtigt var det, at 10 % opnåede så markant et tumorsvind, at efterfølgende radikal resektion var mulig. Andre undersøgelser har dog gi- Behandling af Pancreas Cancer 6 April 2012

vet nedslående resultater, så den optimale behandling er ikke fastslået. De danske erfaringer fra Odense med radio-kemoterapi har været lovende, hvorfor patienter med nonresektabel sygdom primært pga. venøs indvækst kan henvises til vurdering ved det multidisciplinære team (med kirurg, radiolog, onkolog og patolog) på OUH og hvis det skønnes at resektion kan blive muligt efter tumorsvind, tilbydes behandling. Der pågår internationale studier der forsøger at afklare om disse patienter kan udvælges hvis behandlingen indledes med kemoterapi og følges op med radio-kemoterapi hos patienter uden tegn til progression efter 3 måneder. Ad 3: Metastaserende PC 1.-linje systemisk behandling Gemcitabin er standard behandling efter et studie har vist at det øgede den mediane overlevelse med 1½ måned, men godkendelsen af stoffet var dog primært baseret på en overbevisende palliativ effekt, idet gemcitabin medførte symptomlindring hos 24 % i form af færre smerter, mindre træthed og øget vægt. Gemcitabin har generelt beskedne bivirkninger og kan gives ambulant over ½ time, 1 gang ugentlig med pausering hver 3. eller 4. uge, indtil progression. Ingen fase III undersøgelser har kunnet påvise tilsvarende effekt af anden enkelt-stof behandling. Kombinationskemoterapi f.eks med gemcitabin og capecitabin eller gemcitabin og platin giver ofte højere grad af tumorsvind og længere tid til progression men det har ikke været muligt at påvise overlevelsegevinst i fase-iii studier. Et nyere studie har vist god effekt af 5-FU + oxaliplatin + irinotecan (FOLFIRINOX) ved metastatisk pancreas cancer (20). Man fandt her en forbedret median overlevelse fra 6,8 måneder med Gemcitabin til 11.1 måned med FOLFIRINOX. Endvidere fandt man en øget respons rate fra 9,4 % til 31,6 %. Selvom studiet er lavet for metastatisk sygdom, kan man ikke udelukke at der også vil være en stor respons rate ved lokal avanceret sygdom og dermed mulighed for downstaging til operation. FOLFIRINOX er dog en toxisk behandling og patienten skal derfor være i en yderst god almen tilstand før denne behandling kan komme på tale. Flere randomiserede undersøgelser har undersøgt effekten af nye biologiske kræftlægemidler rettet mod bl.a. VEGF- og EGFR systemet, men trods lovende fase II undersøgelser har resultaterne generelt været skuffende, og kun een randomiseret undersøgelse har vist effekt af biologisk behandling. Moore et al. randomiserede patienter til gemcitabin eller gemcitabin i kombination med erlotinib, men forlængelsen af den mediane overlevelse var kun 12 dage. Erlotinib kan være forbundet med bivirkninger (træthed, udslæt, diaré), og behandlingen er kostbar, hvorfor det er omdiskuteret, om behandlingen samlet set er klinisk meningsfuld, så længe der ikke er anvendelige prædiktive markører der kan forudsige behandlingseffekt hos den enkelte patient. Dansk PancreasCancer Gruppe (DPCG) anbefaler generelt monoterapi med gemcitabin til patienter med ikke-resktabel PC. Kombinationsbehandling med gemcitabin og erlotinib er også en acceptabel standard, som er godkendt til metastatisk PC. Værdien af tillæg af platin eller capecitabine til gemcitabin er usikker, men kombinationskemoterapi eller FOLFIRINOX bør overvejes hos patienter i meget god almentilstand (PS 0). Generelt anbefales det, at patienter tilbydes deltagelse i protokollerede studier til afprøvning af nye behandlingsprincipper. 2.-linje systemisk behandling Behandling af Pancreas Cancer 7 April 2012

Der er ingen dokumenteret 2. linie behandling. En lille undersøgelse med blot 46 patienter viste en effekt ved at kombinerer 5 FU og oxaliplatin over for 5 FU alene, men større og bedre undersøgelser er påkrævet. For at sikre et tilbud om 2. linie kemoterapi til patienter i god almentilstand, er der i samarbejde med det Nationale Koordinations Udvalg for eksperimentel kræftbehandling opstartet en randomiseret undersøgelse hvor patienterne tilbydes enten Irinotecan, Cetuximab og Everolimus (ICE), eller Capecitabin og Oxaliplatin. 7.4 Standardbehandling Hvis ikke patienten kan/ønsker at indgå i et protokolleret studium, bør standardbehandling tilbydes, hvis patienten er i performance stadium 2 Standardbehandling som adjuverende behandling: Gemcitabin 1000 mg/m 2 over 30 minutter ugentligt i de 3 ud af 4 uger, i alt 6 serier. Standardbehandling ved lokal avanceret pancreas cancer: Vurder om patienten er kandidat til downstageing med radio-kemoterapi til efterfølgende operation. Er dette tilfældet kan evt. indledes med 2 til 3 måneders kemoterapi for at selekterer patienterne. Er patienten ikke kandidat til radio-kemoterapi da behandling som ved dissemineret sygdom. Standard behandling ved dissemineret pancreas cancer: Gemcitabin er standard behandling. Er patienten i yderst god performance status = 0, kan tillæg af Capecitabin, Cisplatin eller Oxaliplatin overvejes alternativt behandling med FOL- FIRINOX. Er der kun givet Gemcitabin som 1. linie behandling og patienten ved progression forsat er i en yderst god almen tilstand, kan 2. linie behandling med Capecitabin og Oxaliplatin overvejes. Primærtumor/metastaser bør evalueres objektivt med CT-skanning efter hver 3. serie. Ændringer i serummarkører (specielt CA 19-9) er klinisk anvendelig til prædiktion af behandlingsrespons (på linje med radiologisk respons), men ikke-cancerrelateret forhøjelse forekommer ved f.eks. stenosering af galdeveje og ca. 1/3 af patienterne udtrykker ikke markøren. Behandlingen bør seponeres ved progression eller ved intolerable bivirkninger. I fald der er stationær sygdom, kan kemoterapien i princippet fortsætte, så længe der er palliation (bedømt ud fra eks.: morfikaforbrug, performancestatus og vægtøgning) og bivirkningerne ved kemoterapien ikke er belastende for livskvaliteten. Bivirkninger ved gemcitabin: Den dosislimiterende toksicitet er primært hæmatologisk, især i form af knoglemarvssuppression. Herudover ses non-hæmatologiske bivirkninger i form af feber, abdominalsmerter, asteni, dyspnø og kvalme. Den influenza lignende reaktion der kan forekomme efter Gemcitabin, kan som regel forebygges med 25-50 mg prednisolon. Behandling af Pancreas Cancer 8 April 2012

7.5 Understøttende behandling Sent i forløbet er smerter ofte et fremtrædende symptom hos patienter med avanceret C. pancreatis. På grund af dysfunktion af det exokrine pancreasvæv og deraf følgende symptomer med vægttab og steatore kan der være indikation for substitution med pancreasenzym tabletter. Ca. 10 % af patienter udvikler insulinkrævende Diabetes Mellitus. Ikterus ses hyppigt og indicerer anlæggelse af en endoprotese placeret enten endoskopisk eller perkutant. Vedvarende opkastninger er hyppigt et problem og bør udredes med røngten af duodenum eller gastroskopi for at se om patienten har duodenalobstruktion. Er dette tilfældet kan stent anlæggelse eller gastro-jejunostomi forsøges. Profylaktisk behandling med lav-molekylært heparin kan reducere hyppigheden af symptomatisk dyb venetrombose, men det er ikke bevist om det forlænger overlevelsen 8. Specielle forhold En betydelig del af patienterne med C. pancreatis har behov for specifik onkologisk behandling, formentlig vil 300-400 nye patienter per år på landsbasis opfylde ovenstående kriterier for tilbud om palliativ kemoterapi. Da behandlingen har dokumenteret palliativ effekt, er onkologisk behandling omfattet af Sundhedsministeriets bekendtgørelse om behandlings- og ventetidsgaranti for livstruende sygdomme. Det betyder således, at hvis henhørende onkologiske center/medicinsk onkologiske afdeling ikke har kapacitet til behandlingen, skal patienten henvises til andet center/anden afdeling, evt. udlandet, hvis der i øvrigt skønnes at være lægefaglig indikation for onkologisk behandling. 9. Fremtiden Trods ovenfor beskrevne fremskridt indenfor behandlingen af C. pancreatis, må det fortsat konstateres, at prognosen er blandt de dårligste for solide tumorer. Muligheden for forbedring ligger dels indenfor tidlig diagnostik (f.eks. PET-CT-skanning, udvikling af specifikke markører), dels ved forbedret onkologisk behandling. For at fremme denne udvikling er det af afgørende betydning, at der foregår såvel præklinisk som klinisk forskning af denne sygdom. Der er derfor et påtrængende behov for, at så stor en del af de behandlinger, der finder sted, foregår i henhold til nationale eller internationale protokoller. Behandling af Pancreas Cancer 9 April 2012

10. Referencer 1. Heinemann V & Boeck S. Perioperative management of pancreatic cancer. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 7): vii273 vii278. 2. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004 March 18;350(12):1200-10. (IB). 3. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K, Langrehr J, Ridwelski K et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007 January 17;297(3):267-77. (IB). 4. Neuhaus P, Riess H, Post S et al. CONKO-001: final results of the randomized, prospective, multicentre phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus observation in patients with resected pancreatic cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (18S): Abs LBA4504. Van Laethem JL, Mornex F, Azria D, et al. Adjuvant gemcitabine alone versus gemcitabine-based chemoradiation after curative resection for pancreatic cancer:updated results of a randomized EORTC/FFCD/GERCOR phase II study. J Clin Oncol 2009; 27 (18s): Abs 4527. Regine, WF, Winter, KW, and Abrams, R. RTOG 9704 a phase III study of adjuvant preand post chemoradiation (CRT) 5-FU vs. gemcitabine (G) for resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: Abstract 4007. 5 Neoptolemos JP, Büchler M, Stocken DD, et al. ESPAC-3(v2): A multicenter, international, open-label, randomized, controlled phase III trial of adjuvant 5- fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) versus gemcitabine (GEM) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2009; 27 (18s): Abs LBA 4505. 6 Bergenfeldt M, Albertsson M. Current state of adjuvant therapy in resected pancreatic adenocarcinoma. Acta Oncol 2006;45(2):124-35. (IB). 7 Bjerregaard JK, Pfeiffer P. Kemoterapi og strålebehandling til patienter med ikkeresektabel pancreascancer. En analyse af et systematisk Cochrane-review. Ugeskr Laeger 2007 November 12;169(46):3949-52. (IA). 8 Shinchi H, Takao S, Noma H, Matsuo Y, Mataki Y, Mori S et al. Length and quality of survival after external-beam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53:146-50. 9 Chauffert B, Mornex F, Bonnetain F, et al. Phase III trial comparing intensive induction chemoradiotherapy (60 Gy, infusional 5-FU and intermittent cisplatin) followed by maintenance gemcitabine with gemcitabine alone for locally advanced unresectable pancreatic cancer. Definitive results of the 2000-01 FFCD/SFRO study. Ann Oncol 2008; 19:1592-9. 10 Loehrer PJ, Powell ME, Cardenes HR, et al. A randomized phase III study of gemcitabine in combination with radiation therapy versus gemcitabine alone in patients with localized, unresectable pancreatic cancer: E4201. J Clin Oncol 2008; 26 (abstr 4506). Behandling af Pancreas Cancer 10 April 2012

11 Bjerregaard JK, Mortensen MB, Jensen HA, et al. Long-term results of concurrent radiotherapy and UFT in patients with locally advanced pancreatic cancer. Radiother Oncol 2009; May 10 (Epub ahead of print) 12 Burris H, Moore M, Anderson J et al. Improvements in survival and clinical benefit with Gemcitabin as first-line therapy for patients with advanced pancreatic cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-2413. 13 Heinemann, V, Hinke, A, Böck, S, Labianca, S, and Louvet, C. Gemcitabine-based combinations (gem+x) vs gemcitabine (gem) alone in the treatment of advanced pancreatic cancer: a meta- analysis of sixteen randomized trials. J Clin Oncol 2007;25:Abstract 4515. (Abstrakt). 14 Kindler, HL, Niedzwiecki, D, and Hollis, D. A double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of gemcitabine (G) plus bevacizumab (B) versus gemcitabine plus placebo (P) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (CP): A preliminary analysis of Cancer and Leukemia Group B (CALGB). J Clin Oncol 2007;Abstract 4508. (Abstrakt). 15 Philip, PA, Benedetti, J, and Fenoglio-Preiser, C. Phase III study of gemcitabine [G] plus cetuximab [C] versus gemcitabine in patients with locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma: SWOG S0205 study. J Clin Oncol 2007;25:Abstract LBA4509. (Abstrakt). 16 Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007 May 20;25(15):1960-6. (IB). 17 Riess H, Pelzer U, Stieler J, et al: A randomized second line trial in patients with gemcitabine refractory advanced pancreatic cancer: CONKO 003. J Clin Oncol 2007; 25: abstr 4517. 18 Oettle, H., Pelzer, U, and Stieler, J. Oxaliplatin/folinic acid/5-fluorouracil [24h] (OFF) plus best supportive careversus best supportive care alone (BSC) in second-line therapy of gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer (CONKO 003). J Clin Oncol 2005;23:Abstract 4031. (Abstrakt). 19 Wong, D, Ko, AH, and Hwang, J. Serum CA19-9 decline compared to radiographic response as a surrogate for clinical outcomes in patients with metastatic pancreatic cancer receiving fixed-dose rate gemcitabine. Proc ASCO GI 2007 2007;Abstract 116. (Abstrakt). 20 Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus Gemcitabine for metastatic Pancreatic Cancer. NEJM, 2011, 364, 1817-25. Behandling af Pancreas Cancer 11 April 2012