Kalcium- og knoglemetaboliske sygdomme

Instruksbog Kalcium- og knoglemetaboliske sygdomme Endokrinologisk afd. M Odense Universitetshospital 2. udgave november 2000 1. oplag

2

FORORD Instruktionsbogen er udarbejdet for at sikre kvaliteten i behandlingen af kalcium- og knoglemetaboliske sygdomme ved Medicinsk Endokrinologisk afd. M. Bogen angiver alene praktiske retningslinier for undersøgelse og behandling og kræver derfor baggrundsviden fra lærebøger. Det skal endvidere understreges, at retningslinierne kun er vejledende og kan ikke erstatte en lægefaglig vurdering af den enkelte patient. Følgende lærebog kan anbefales som baggrundslæsning: Murray J. Favus (ed.): Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Fourth edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia1999. Den aktuelle version af Instruksbogen er i det væsentlige en opdatering af første udgave og forfatterne til både første og anden version takkes for deres bidrag. Endvidere skylder redaktionsgruppen en stor tak til forskningssekretær Janne Dyhr for sproglig redaktion og lay out samt forskningssygeplejerske Anne Holm Nyland for sproglig redaktion af patientvejledningerne. Redaktion for 2. udgave: Klinisk assistent, Kent Kramme Klinisk assistent, Lis Stilgren Klinisk assistent, Palle Christensen Reservelæge, PhD, Charlotte Ejersted 1.reservelæge, PhD, Bo Abrahamsen Overlæge, dr.med., Laszlo Hegedüs Overlæge, PhD, Kim Brixen Professor, dr.med., Henning Beck-Nielsen Forfattere til første udgave: Overlæge, PhD, Jeppe Gram 1.reservelæge, PhD, Bo Abrahamsen Overlæge, dr.med., Laszlo Hegedüs Professor, dr.med., Henning Beck-Nielsen 3

INDHOLDSFORTEGNELSE FORORD...3 INDHOLDSFORTEGNELSE...4 REFERENCEOMRÅDER FOR BIOKEMISKE ANALYSER...6 DIAGNOSEKODER...7 DIAGNOSTIK OG BEHANDLING...9 FAMILIÆR HYPOKALCIURISK HYPERKALCÆMI...10 HYPERKALCÆMI...12 HYPERKALCÆMISK KRISE...14 HYPOFOSFATÆMI...16 HYPOKALCÆMI...18 MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI...23 MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI TYPE-1...24 MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI TYPE-2...28 OSTEOMALACI OG RAKITIS...30 VITAMIN-D MANGEL...32 OSTEOPOROSE...35 PAGETS KNOGLESYGDOM...40 PRIMÆR HYPERPARATHYREOIDISME...43 RENAL OSTEODYSTROFI...46 X-BUNDET HYPOFOSFATÆMISK RAKITIS...48 LÆGEMIDDELINFORMATION...51 BISPHOSPHONAT...52 KALCIUM...53 FOSFAT...55 RALOXIFEN...56 VITAMIN-D...58 VITAMIN-D HYDROXYLEREDE PRÆPARATER...60 ØSTROGEN...61 UNDERSØGELSESPROCEDURER...63 BILLEDDIAGNOSTISKE UNDERSØGELSER AF GLD. PARATHYREOIDEA...64 DXA-SCANNING...65 MAGNESIUM-RETENTIONS-TEST...70 RØNTGENUNDERSØGELSE AF COLUMNA THORACO-LUMBALIS...71 PATIENTINFORMATIONER...73 AREDIA...74 DIDRONATE...75 ETALPHA...76 EVISTA...77 FOSAMAX...78 4

KALCIFEROL OLIE...79 KALCIUM...80 KNOGLESCANNING...81 OPERATION AF BISKJOLDBRUSKKIRTLERNE VED FOR HØJT KALK- INDHOLD I BLODET...82 ROCALTROL...83 VÆVSPRØVE FRA HOFTEBENSKAMMEN (KNOGLEBIOPSI)...84 5

REFERENCEOMRÅDER FOR BIOKEMISKE ANALYSER Analyse Referenceområde Laboratorium Bemærkninger SERUM S-1,25(OH) 2 D 20-160 pmol/l Århus Amtssgh. Total D 2 + D 3 S-25-OH-D 10-80 mmol/l Århus Amtssgh. Total D 2 + D 3 S-BASP 80-275 U/l KKA <18 år: 250-1000 >70 år: 100-400 S-BASP (fraktioneret) 20-180 U/l KKA <18 år: 100-900 >70 år: 30-200 S-Ca-ion 1.19-1.29 mmol/l KKA S-Ca (total) 2.15-2.70 mmol/l KKA S-Creatinin <130 µmol/l KKA S-Fosfat 0.78-1.58 mmol/l KKA <18 år: 1.16-1.81 S-Magnesium 0.70-1.10 mmol/l KKA S-Osteocalcin 1.3-12.9 µg/l Med.Lab S-PTH 1.1-6.9 pmol/l KKA URIN du-ca 3.8-5.0 mmol/døgn KKA På kalcium-fattig standard kost du-crea 9-18 mmol/døgn KKA du-hydroxyprolin 60-188 µmol/døgn 39-273 µmol/døgn Med.Lab Kvinder Mænd Gelatinefri diæt i opsamlingsdøgn og døgnet før du-fosfat 20-50 mmol/døgn KKA Kostafhængig U-Deoxypyridinolin 8.4-17.6 nmol/l Kommunehosp. København U-Pyridinolin 20-49.6 nmol/l Kommunehosp. København Kvinder >40 år Kvinder >40 år 6

DIAGNOSEKODER Anden sygdom i mineralstofskiftet E83.8 Fibrøs dysplasi monostotisk Q85.0 Fibrøs dysplasi polyostotisk Q78.1 Hypercalcæmia hypocalciurica familiaris E83.5 Multipel endokrin neoplasi D44.8 Osteogenesis imperfekta Q78.0 Osteomalaci adulta malabsorptionis M83.2 adulta malabsorptionis postchirurgica M83.2 adulta malnutrionis M83.3 adulta medicamentalis (angiv ATC-kode) M83.5 adulta anden form M83.9 adulta uden specifikation M83.9 puerperalis M83.0 senilis M83.1 Osteopetrosis Q78.2 Osteopeni M85.9 Osteoporose ideopatica M81.5 ideopatica med fraktur M80.5 immobilisationis M81.2 immobilisationis med fraktur M80.2 medicamentalis angiv ATC-kode M81.4 medicamentalis med fraktur angiv ATC-kode M80.4 post-oophorectomiam M81.1 post-oophorectomiam med fraktur M80.1 postmenopausalis M81.0 postmenopausalis med fraktur M80.0 senilis M81.8 senilis med fraktur M80.8 uden specifikation M81.9 uden specifikation med fraktur M80.9 ved endokrine sygdomme M82.1 ved sygdomme klassificeret andetsteds M82.8 Paget s knoglesygdom i kraniet M88.0 excl. kraniet M88.8 Primær hyperparathyreoidisme E21.0 Rakitis E55.0 Renal osteodystrofi N25.0 *** 7

8

DIAGNOSTIK OG BEHANDLING 9

FAMILIÆR HYPOKALCIURISK HYPERKALCÆMI Definition Familiær hypokalciurisk hyperkalcæmi (FHH) er en arvelig tilstand med let til moderathyperkalcæmi og relativ hypokalciuri. Hyperkalcæmien er oftest asymptomatisk. Arvegangen er i reglen autosomal dominant.de fleste, men ikke alle tilfælde skyldes mutationer i genet, som koder for kalcium-receptoren (calcium-ion-sensing-receptor (CaSR)) lokaliseret til kromosom-3. Mutationen øger receptorens set-point. FHH er formentlig ansvarlig for ca. 2% af tilfældene med asymptomatisk hyperkalcæmi. Symptomer De fleste patienter med FHH er asymptomatiske, men det er vigtigt at stille diagnosen for at undgå forveksling med primær hyperparathyreoidisme. Endvidere kan FHH give problemer i forbindelse med graviditet. Tilstanden synes ikke at nedsætte den forventede levetid. Følgende symptomer og sygdomme kan ses ved FHH. (hyppigheden er ukendt) Træthed, muskelsvaghed, koncentrationsbesvær, polydipsi Pancreatitis Galdesten Diabetes mellitus AMI Svær neonatal hyperkalcæmi (homozygote eller heterozygote) Neonatal hypokalcæmi (reaktiv) Svær neonatal hyperkalcæmi kan ses hos patienter, hvor begge forældre har FHH (barnet homozygot), men også i tilfælde, hvor moderen er rask og faderen har FHH (barnet herterozygot). Diagnostiske kriterier 1. S-Ca-ion >1.29 mmol/l 2. S-PTH normal eller marginalt forhøjet 3. Clearance Ca /Clearance Creatinin = (du-ca x S-Crea) / (du-crea x S-Ca(total)) < 0.01 (NB! Alle enheder skal være i mmol, og der skal anvendes S-calcium total). 4. Forhøjet S-Ca-ion hos førstegradsslægtninge (se nedenfor) 5. DNA-test (indiceret hvis punkt 1 + 2 er opfyldt) Endvidere findes ofte: S-Mg el. S-Fosfat el. Undersøgelser i øvrigt Hb Leucocytter + diff. S-Elektrolytter: Na, K, Mg S-25-OH-vitamin-D S-1,25-(OH) 2 -vitamin-d S-BASP DNA-test (10 ml. EDTA-blod til Klinisk Kemisk Afdeling, Rigshospitalet. Prøven skal ledsages af følgebrev, der kort skitserer indikationen) 10

Optegning af stamtræ samt familieundersøgelse (se nedenfor) DNA-test, familieundersøgelse og genetisk rådgivning DNA-test og familieundersøgelse har tre formål ved formodet FHH: Præcis diagnose Forebyggelse af problemer ved graviditet samt At undgå fejlagtig operation på formodning om primær hyperparathyreoidisme Familieopsporingen varetages på R1 eller overlæge-niveau. Før DNA-analyse skal patienten informeres om mulige konsekvenser heraf. Familieundersøgelsen startes ved at lade probanden kontakte sine 1-grads-slægtninge, hvorefter disse indkaldes til undersøgelse osv. Behandling 1) Hyperkalcæmi De fleste patienter skal ikke behandles. Parathyroidektomi er ikke fuldkommen kurativ, idet reecptoren i nyretubuli har den samme defekt som findes i gl. Parathyreoidea. Total parathyreoidectomi Kan være indiceret i sjældne tilfælde, dvs: Svær neonatal hyperkalcæmi hos børn, som er homozygote for mutationen i CaSR Voksne patienter med recidiverende pancreatitis Børn og voksne med vedvarende meget høje S-Ca-ion værdier Efter total parathyreoidectomi behandles patienterne med Etalpha og kalcium-tilskud, som anført under hypo-parathyreoidisme (se side 19) 2) Neonatal reaktiv hypokalcæmi Kalcium-infusion Symptomatisk behandling med kalciuminfusion er temporært indiceret ved Neonatal hypocalcæmi Kontrol Der er ikke indikation for rutinemæssig kontrol af patienter med FHH, men disse informeres om, at henvende sig, ved graviditetsønske (m.h.p. udelukkelse af FHH hos partneren) samt ved symptomer (se ovenfor). Neonatal risiko Mor med FHH Far med FHH Risiko for neonatal svær Ja Ja hyperkalkæmi (homozygoti) Risiko for neonatal reaktiv Ja Nej hypokalkæmi Gravide med FHH og raske gravide, hvor faderen har FHH, henvises til fødesteder på Lands- og Landsdelsafdelinger af hensyn til risikoen for komplikationer hos barnet (se ovenfor). På Fyn henvises gravide således til Obstetrisk Afdeling D, OUH, hvor patienterne følges i fælles M-D-amb (H-D-amb?). *** 11

HYPERKALCÆMI Patofysiologi Biokemi Patogenese Sygdom S-PTH Øget intestinal kalciumabsorption Øget knogleresorption Øget tubulær reabsorption Multiple eller ukendte mekanismer Vitamin D forgiftning Sarkoidose Andre granulomatøse sygdomme Hyperthyreoidisme Immobilisation A-vitamin forgiftning Thiazid bivirkning Solide maligne tumorer uden metastaser (humoral hyperkalcæmi) f.eks. c. pulmonis og c. renis Solide tumorer med knoglemetastaser f.eks. c. mammae og c. pulmonis Maligne hæmatologiske sygdomme f.eks.: Myelomatose Addisons syndrom Mælk-alkalisyndrom S-PTH S-PTH Ændret tærskel for Ca i nyre, knogle eller parathyreoidea Mutationer i kalcium receptoren Primær hyperparathyreoidisme (PHPT) Svær neonatal primær hyperparathyreoidisme (FHH) Tertiær hyperparathyreoidisme Fæokromocytom Lithium Familiær hyperkalcæmisk hypokalcuri (FHH) Diagnostiske kriterier S-Ca-ion > 1,30 mmol/l. Anamnese Medicin (D-vitamin, thiazid, lithium, A-vitamin) Malign sygdom Familieanamnese (MEN, FHH, familiær PHPT) Hyperkalcæmiske symptomer (ofte relateret til grundsygdommen og til udviklingshastigheden og sværhedsgraden af hyperkalcæmien): Psykiske Hypotoni Dyspepsi og obstipation 12

Polyuri og dehydrering Objektivt Hydreringsgrad Conjunktiva (irritation) Psyke Undersøgelser Alle nyindlagte patienter på afd. M screenes med S-Ca-ion Ved klinisk mistanke om hyperkalcæmi eller påvist hyperkalcæmi: S-Ca-ion gentages x 1 Hb Leucocyttal + diff. SR Væsketal + S-Fosfat Levertal + S-GGT S-PTH S-TSH EKG (m.h.p. kort QT-interval, AV-blok, bradycardi) Ved S-Ca-ion og S-PTH : S-25-OH-D S-1,25(OH) 2 D M-komponent i urin og serum S-Mg S-Prostata specifikt antigen S-ACE Rtg. thorax Evt. knoglemarvsundersøgelse eller andre US m.h.p. malign grundsygdom Ved S-Ca-ion og normal eller marginalt forhøjet S-PTH: Clearance Ca /Clearance Creatinin = (du-ca x S-Crea) / (du-crea x S-Ca(total))>0.01 (NB! Alle enheder skal være i mmol). Differentialdiagnoser Symptombilledet er ofte uspecifikt og kan forveksles med en række andre lidelser. Behandling Rettes mod den udløsende årsag. Ved svær hyperkalcæmi, se dog hypercalcæmisk krise side 14. *** 13

HYPERKALCÆMISK KRISE Patofysiologi Dysækvilibrium-hyperkalcæmi skyldes som omtalt side 7 hyppigst malign sygdom med knogledestruktion (myelomatose, c.mammae, c.pulm., c.prostata) og sjældnere ved vitamin D forgiftning (exogen/endogen), immobilisation eller primær hyperparathyreoidisme. Diagnostiske kriterier Symptomgivende hyperkalcæmi ofte ledsaget af udtalt dehydrering, nyrepåvirkning og cerebrale symptomer. Hyperkalcæmisk krise er en klinisk diagnose, men ses hyppigst ved: S-Ca-ion > 1,75 mmol/l (S-Ca-tot (korr) > 4,00 mmol/l) eller S-Ca-ion > 1,50 mmol/l (S-Ca-tot (korr) > 3,50 mmol/l) + Påvirket nyrefunktion (S-Creatinin > 200 µmol/l). Anamnese Som omtalt under "Hyperkalcæmi" side 10. Undersøgelser "Livsvigtig": S-Ca-ion Væsketal A-gas EKG "Vagt"/"Rutine": Hb Leu+dif CRP Levertal S-GGT S-Fosfat S-Mg S-PTH S-1,25(OH) 2 D M-komponent i serum + urin Rtg. thorax. Prøver tages fra, før der gives antiresorptiv behandling. Behandling Afhænger af klinisk tilstand. Bagvagt skal orienteres. Ved svære symptomer anlægges 2 velfungerende drop, KAD og scop. Hvis der er tegn på kredsløbskollaps eller kardielle arytmier (AV-blok) flyttes patienten på ANSA. 1. Rehydrering med inf. NaCl isoton, ofte 4-6 l det 1. døgn. Derefter 3,5 l/døgn. Korrektion af elektrolytter (Cave! hypokaliæmi og hypomagnesiæmi). Der måles 14

timediureser og føres væskebalance. Ved tegn på væskeretention gives Furosemid iv. (20 mg p.n.). 2. Inf. calcitonin (Miacalcic) 600 IE i 500 ml NaCl givet i.v. over 6 timer. Kan gentages daglig efter behov. 3. Når udtalt dehydrering er ophævet (TD > 100ml) gives bisfosfonat infusion i.v. (Aredia) efter skema. Virkning indtræder først efter 1-2 døgn. Ny dosis kan evt. gives efter 4-5 dage. S-Ca (ion) (mmol/l) <2,0 2,0-2,4 >2,4 Aredia dosis (mg) 60 60-90 90 Infusionstid (timer) 2-4 4-6 6 Opløses i isotonisk NaCl eller Glukose (ml) 500 500 750 Dosis reduceres ved nedsat nyrefunktion. 20% får temperaturstigning og influenza-lignende symptomer, som kan behandles med paracetamol. 4. Ved mistanke om: vitamin-d forgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom, myelomatose eller knoglemetastaser: inj. Solucortef 100 mg x 4 i.v. dgl. i første døgn, derefter tabl. prednison 40 mg x 1 5. Digoxinbehandling pauseres specielt ved kardielle arytmier 6. Ved D-vitamin afhængig hypercalcæmi (D-vitamin-forgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom) calciumfattig kost 7. Ved svær nyrepåvirkning og livstruende hypercalcæmi kan dialysebehandling overvejes. Monitorering P+BT/time Timediurese Elektrolytter og S-Ca-ion/4. time. S-Mg dagligt Scop *** 15

HYPOFOSFATÆMI Patofysiologi Fosfat findes fortrinsvist intracellulært og kun ca. 1% af whole-body-fosfat findes i serum. Serum fosfat er derfor ikke nogen sikker parameter til vurdering af fosfat-status. Serum fosfat er modsat serum calcium ikke snævert reguleret. Vigtigste årsager til hypofosfatæmi Nedsat optagelse Øget renalt tab Redistribution fra extra- til intra-cellulær-rummet Vitamin-D mangel Malabsorption Sult (anorexia nervosa, alkoholisme) Hyperparathyreoidisme Tubulære defekter Hypofosfatæmisk rakitis Vitamin-D mangel Ketoacidose Medicamentelt betinget: Diuretica Calcitonin Glucocorticoider Ernæringsterapi ved f.eks. anorexia nervosa Respiratorisk alkalose Behandling af ketoacidose Sepsis Insulin-behandling Hungry bone syndrome Leukæmi i blastkrise Symptomer Hypofosfatæmi kan give anledning til symptomer pga. reduktion i den intracellulære ATPkoncentration. Endvidere reducerer hypofosfatæmi erytrocytternes indhold af 2,3- difosfoglycerat. Herved øges hæmoglobins affinitet for ilt, hvilket medfører vævshypoxi. CNS: Anorexi, konfusion, kramper, delir, coma, paræstesier Kardio-vaskulært: Nedsat minutvolumen, hypotension, arytmier Hæmatologisk: Hæmolyse, thrombocytopeni, blødning, nedsat leucocytfunktion (infektionstendens) Bevægeapparatet: Muskelsvaghed, respirationsstop, rhabdomyolyse Knogler: Osteomalaci/rakitis Andre: Vævshypoxi, metabolisk acidose Diagnostiske kriterier S-Fosfat < 0.78 mmol/l hos voksne S-Fosfat < 1.30 mmol/l hos børn under 10-12 år 16

Behandling Lette tilfælde (S-fosfat 0.30-0.78 mmol/l) Mælk (fosfat-indehold 33 mmol/l) ½-1 l dgl. Ved mælke-intolerans evt. fosfat-tabletter á 500 mg (200 mg mono-kalium-fosfat + 300 mg di-natrium-fosfat) 1 tabl. 1-3 gange dgl. Svære tilfælde (S-fosfat < 0.30 mmol/l) Fosfat 100 mmol/l (dinatrium-fosfat 81 mmol/l + monokalium-fosfat 19 mmol/l) 0,5-1,0 mmol/kg legemsvægt i løbet af 6-8 timer iv. Cave! Kan medføre hypo-kalcæmi, skal derfor gives langsomt. Iv. Man bør skifte til peroral behandling, så snart S-Fosfat er stigende og over 0.30 mmol/l. Kontrol (x 2 dgl.): S-Fosfat S-Ca-ion S-Elektrolytter S-Creatinin 17

HYPOKALCÆMI Patofysiologi Biokemi Patogenese Sygdom S-PTH Hypoparathyreoidisme: Postoperativ Idiopatisk Autoimmun hypopara- Funktionel thyreoidisme: Magnesiumdepletering S-PTH S-PTH el. Vitamin D mangel: Vitamin D resistens: Perifer PTH resistens: Hyperfosfatæmi: Øget knogleformation: Inadækvat PTH sekretion eller PTH resistens: Nutritionel Malabsorption Nefropati Mangel på sollys Leversygdom D-vitamin afhængig rachitis type 1 Vitamin D afhængig rachitis type 2 Pseudohypoparathyreoidisme Nefropati Cancersygdom med stort cellehenfald Cancersygdom: c. prostata c. mammae c. pulmonis Akut hypokalcæmi ved sepsis og akut pankreatit Diagnostiske kriterier S-Ca (ion) < 1,19 mmol/l. Anamnese Medicin (Bisfosfonat, Cisplatin) Malignitet Familieanamnese Hypokalcæmiske symptomer (Symptomerne er ofte relateret til grundsygdommen og i øvrigt relateret til udviklingshastighed og sværhedsgrad): Periorale og akroparæstesier Øget neuromuskulær irritabilitet Tetani 18

Objektivt Chvostek's og Trousseau's tegn Ved langvarig hypokalcæmi: katarakt, papilødem, malabsorption, negle atrofi. Undersøgelser Screening (alle nyindlagte patienter på Afdeling M screenes med S-Ca-ion). S-Ca-ion Ved klinisk eller biokemisk mistanke: S-Ca-ion gentages Væsketal S-Fosfat S-Magnesium S-PTH S-25-OH-D SR Hb Differentialdiagnoser Sygdomsbilledet er ofte uspecifikt og kan forveksles med en række andre lidelser. Behandling Symptomgivende akut hypokalcæmi: Kalciumclorid (SAD), 0,5 mmol/ml, 4-10 ml i.v. over 5 minutter. Kan gentages eller gives som infusion, 10 mmol CaCl i ½ l Glukose isotonicum, 50 ml/t (1,0 mmol/t). Unikalk-D3, 1-2 tabl. 3 gange dagligt til måltiderne. Hvis utilstrækkelig effekt gives hydroxyleret D-vitamin (Etalpha ), 0,5-4,0 µg/dag. Ved mistanke om hypomagnesiæmi infunderes desuden Magnesiumclorid SAD, 50 mmol/døgn i 3-7 dage. Kronisk hypokalcæmi betinget af hypoparathyreoidisme: Ved partiel hypoparathyreoidisme: Hydroxyleret D-vitamin (Etalpha ), 0,25-1,0 µg/dag. Ved udtalt hypoparathyreoidisme: Kaps. Etalpha, 1-4 µg/dag. Unikalk-D3, 1-2 tabl. 3 gange dagligt til måltiderne. Ved hypoparathyreoidisme efter thyreoidea/parathyreoidea operation gøres seponeringsforsøg efter 1 år. Ved stabile forhold over 2-3 år kan patienten følges årligt i M-ambulatoriet og hver 3. måned hos e.l. (S-Ca-ion) el. evt. afsluttes til kontrol hos e.l.. Kronisk hypokalcæmi betinget af vitamin D mangel: Korrektion af den udløsende årsag. D-vitamin tilskud som anført under "Osteomalaci" side 32. Ved nyreinsufficiens se "Renal osteodystrofi" side 43. 19

Monitorering Ved "akut hypokalcæmi" måles S-Ca-ion hver 2-12. time ("livsvigtig") afhængig af sværhedsgrad. Behandling med højdosis vitamin D 2 (>1200 IE/dag) monitoreres med måling af S-Ca-ion hver 1-3 måned. Behandling med hydroxyleret D-vitamin monitoreres med måling af S-Caion ugentlig i starten og derefter hver 1-3 måned. *** 20

HYPOMAGNESIÆMI Patofysiologi Mg forkommer fortrinsvist intracellulært og serum Mg udgør kun ca 1 % af whole-body-mg og Mg homeostasen reguleres fortrinsvist af nyrerne og er ikke underlagt en stram endokrin kontrol. Serum Mg er derfor ofte en dårlig parameter for magnesium depletion. I tvivlstilfælde må man gøre et terapeutisk forsøg evt. i form af en magnesiumretentionstest (se side 70). Hypomagnesiæmi og formentligt magnesium depletion forkommer hyppigt blandt hospitalsindlagte patienter og hos mere end 50% af intensivpatienter. Hyppigste årsager til hypomagnesiæmi Gastro-intestinale tab Vedvarende aspiration på ventrikelsonde Diarre Fistler Tarmresektion Acut pancreatitis Renale tab Endokrine sygdomme Langvarig IV væsketerapi Osmotisk diurese (f.eks. diabetes) Hyperkalcæmi Alkoholmisbrug Diuretica Cyclosporin Cisplatin Aminoglycosider Nyresygdom Diabetes Fosfatmangel Primær hyperparathyreoidisme Hypoparathyreoidisme Primær hyperaldosteronisme Hyngry bone syndrome Diagnostiske kriterier S-Mg < 0.70 mmol/l Hypomagnesiæmi ledsages ofte af Hypokaliæmi Hypokalcæmi Symptomer Symptomerne ved hypomagnesiæmi er næsten de samme som ved hypokalcæmi: Paræstesier Carpopedal spasmer Tetani, kramper, muskelsvaghed, ataxi 21

Svimmelhed Hjerte arytmier Behandling Mg-deficit hos nyreinsufficiente patienter er sjældent nødvendigt og kræver i givet fald særlig forsigtighed. Lette tilfælde Magnesium oxid (Magnesia) á 500 mg, 1 tabl. 1-3 gange dgl. (Bivirkning diarre) eller Magnesium sulfat (Mablet) Svære tilfælde 24 mmol Mg-sulfat opløst i 1000 ml glucose isotonicum indgivet over mindst 24 timer. Dosis reduceres f.eks. med 50% ved nedsat nyrefunktion. Kontrol under i.v. behandling (dagligt) S-Mg S-K S-Ca-ion S-Creatinin S-Fosfat Livstruende tilfælde (ved kramper eller arytmier): 1. 4-8 mmol Mg-sulfat i.v. over 5-10 minutter efterfulgt af: 2. 24 mmol Mg-sulfat opløst i xx ml glucose isotonicum indgivet over mindst 24 timer. Dosis reduceres f.eks. med 50% ved nedsat nyrefunktion. Kontrol under i.v. behandling (dagligt) S-Mg S-K S-Ca-ion S-Creatinin S-Fosfat 22

MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI Patofysiologi Multipel Endokrin Neoplasi (MEN) omfatter en række sjældne, autosomalt dominant arvelige syndromer med neoplasi eller hyperfunktion i de endokrine kirtler. Den molekylærbiologiske baggrund for hovedparten af MEN-syndromerne er i de seneste år blevet klarlagt og genetisk test udføres nu rutinemæssigt. Manifestationerne ved MEN syndromerne fremgår af nedenstående tabel. MEN-1 MEN-2A MEN-2b FMTC* (Wermers syndrom) (Sipples syndrom) Hyperparathyreoidisme 86% 5-35% Pancreas ø-celler 50% Hypofyse 38% Binyre 10% Neuroendocrine 6-7% Lipomer + Thyroidea C-celle hyperplasi / 70-97% 100% 100% medullær thyreoideacancer Fæokromocytom 42-50% 50% Cutan lichen amyloides (+) Hischsprungs sygdom (+) Neuromer 100% Marfanoidt udseende + *FMTC=Familiær isoleret medullær thyreoidea-cancer 23

MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI TYPE-1 Genetik MEN-1 nedarves autosomalt dominant og har en høj penetrans, idet næsten 100 % af genbærerne udvikler kliniske eller biokemiske symptomer inden 60 års alderen. Sygdommen skyldes mutationer i genet for tumorsuppressoren menin, som medfører vækst, hyperplasi eller neoplasi i en eller flere endokrine glandler. Symptomer Se tabellen side 23. Diagnostik MEN-1 skal overvejes ved: Flere tilfælde af endokrine tumorer i samme familie To eller flere af følgende manifestationer hos samme patient: parathyreoidea-, binyre-, hypofyse, neuroendokrine tumorer Primær hyperparathyreoidisme før 40-års alderen Screening for MEN-1 ved klinisk mistanke: S-Ca-ion DNA-test for MENIN og RET (KKA, Rigshospitalet). Følgebrev med kort indikationsstilling skal fremsendes til RH. Evt. foretages analyser som anført i tabel 66. Primær hyperparathyreoidisme ved MEN-1 Diagnostik og udredning af primær hyperparathyreoidisme (HPT) ved MEN-1 følger de generelle retningslinier anført på side 43. Da recidiv efter operation for HPT imidlertid er hyppig, tilstræbes subtotal eller total parathyreoidectomi og der foretages samtidig thymectomi. Indikation for subtotal eller total parathyreoidectomi ved MEN-1 Moderat eller svær hypercalcæmi (S-Ca-ion > 1.40 mmol/l) uanset eventuelle symptomer Let hypercalæmi (S-Ca-ion mellem 1.32 og 1.40 mmol/l) og ledsagende kliniske symptomer, nyresten, nedsat knoglemineraltæthed ved DXA-scanning eller gastrinom. Hypercalcæmi uanset sværhedsgrad (S-Ca-ion > 1.32 mmol/l) og alder < 50 år. Vælges subtotal parathyreoidectomi, søges 40-60 mg Parathyreoideavæv efterladt og markeret med en clips. Hvis der påvises asymmetrisk hyperplasi efterlades højest en normal stor kirtel. Af hensyn til evt. tilstedeværelse af surnumerære glandler, bør den primære operationen omfatte transcervikal thymectomi Kontrol ved asymptomatisk hypercalcæmi Hver 6. md: S-PTH 24

S-Ca-ion du Ca På diagnosetidspunktet samt efter 1, 2, 5 og 10 år RTG oversigt over nyrer- og urinveje DXA-scanning (collumna lumbalis, distale underarm, collum femoris) Postoperativ kontrol Efter ca. 1 md: S-Ca-ion S-PTH Derefter følge den generelle kontrol-procedure angivet i tabellen side. Hypofysetumorer ved MEN-1 Behandling og diagnostik er ikke forskellig fra, hvad der anbefales hos patienter med tilsvarende spontane hypofysetumorer (se Instruksbog om hypofyse- gonade- og binyresygdomme ). Gastrinomer ved MEN-1 Giver anledning til recidiverende ulcera i ventrikel eller duodenum og diarre (Zollinger Ellisons syndrom). Diagnose Diagnosen stilles i samarbejde med afdeling S, OUH. S-gastrin Basal syresekretion Evt. secretintest. Endoskopisk UL-scanning CT eller MR-scanning af afdomen Somatostatin receptor scintigrafi Behandling Omeprazol i en dosis på op til 60 mg/dag Modificeret Wipple s operation (Rigshospitalet) Parathyreoidectomi ved samtidig hyperparathyreoidisme Andre pancreastumorer ved MEN-1 Behandlingen af insulin, glucagon-, Vip-, somatostatin-producerende og ikke-hormonproducerende tumorer individualiseres (endokonf.) Binyretumorer MEN-1 kan forårsage bilateral cortical hyperplasi eller adenomer og i meget sjældne tilfælde adrenocortical carcinom. Oftest er tumorerne benigne og ikkehormonproducerende. Diagnostik CT- eller MR-scanning 25

Ved mindre tumorer evt. UL-vejledt biopsi (Cave! fæokromocytom skal være udelukket) døgnurin cortisol du-kalium du-katekolaminer S-K S-Aldosteron S-Testosteron Behandling Adrenalectomi er indiceret ved vækst af tumor eller hvis tumor er større end 4 cm samt ved ACTH-uafhængig hormonel hypersekretion (se Instruksbog for hypofyse- gonade og binyresygdomme). Kontrol af MEN-1 patienter samt genbærere Den biokemiske og billeddiagnostiske kontrol af patienter med MEN-1 og hos patienter, som har fået påvist mutationer i MENIN-genet er omfattende (Tabel..). DNA-test, familieundersøgelse og genetisk rådgivning Hvis sikker DNA diagnostik er mulig i den aktuelle familie, anvendes DNA-test som primær undersøgelse, alternativt må førstegrads-slægtninge gennemgå undersøgelseprogrammet anført i nedenstående tabel. DNA diagnostik anbefales gennemført hos børn i ca. 8-10-års alderen. Prænatal diagnostik (placentabiopsi) er mulig og kan gennemføres, hvis patienten ønsker det. I ca. 10% af familierne med MEN-1 kan der ikke påvises mutationer i menin-genet. I disse familier kan koblingsanalyse være en mulighed. Præ-implantations DNA-diagnostik er teknisk mulig, men på nuværende tidspunkt ikke tilladt på denne indikation i Danmark. Familieopsporing og genetisk rådgivning varetages af Afdeling M i samarbejde med Klinisk Genetisk Afdeling, KKA. Biokemisk og billeddiagnostisk screeningspogram er anført på næste side. 26

Nedenstående biokemiske undersøgelser, som foretages ca. en gang årligt hos patienter med MEN-1 samt gen-bærere. Ved positive biokemiske eller billeddiagnostiske fund må undersøgelserne målrettes herefter og evt. foretages med øget hyppighed. De billeddiagnostiske undersøgelser må planlægges under hensyntagen til stråledosis og i forventning om mange undersøgelser hos patienten livet igennem. Biokemiske undersøgelser Billeddiagnostiske undersøgelser S-PTH S-ca-ion S-fosfat S-natrium S-kalium S-creatinin f-s-glucagon f-s-insulin f-s-c-peptid f-blod glucose f-s-gastrin f-s-kromogranin-a f-s-vip f-s-pp S-prolaktin S-FSH S-LH S-østrogen S-Testosteron S-T3 S-T4 S-TSH S-T3-test S-ACTH S-IGF-I du-cortisol du-5-hiaa nu-katekolaminer CT- eller MR-scanning af abdomen MR af hypofysen Octreotid-scintigrafi 27

MULTIPEL ENDOKRIN NEOPLASI TYPE-2 Definition Multipel endokrin neoplasi type-2 (MEN-2) defineres ved tilstedeværelsen af hyperplasi eller neoplasi i 2 eller flere af følgende organer: thyroidea (c-celle-hyperplasi eller medullær thyroideacancer), Parathyreoidea (primær hyperparathyreoidisme eller binyre (fæokrokomocytom). I nogle familier ses isoleret forekomst af medullær thyroideacancer og dette syndrom (Familiær isoleret medullær thyroideacancer FMTC) må betragtes som en variant af MEN-2. Genetik MEN-2 skyldes mutation i genet RET, som medfører konstitutionel aktivering af et onkogen og medfører vækst, hyperplasi eller neoplasi Symptomer Se venligst tabellen side 23 samt under de enkelte manifestationer. Medullær thyroideacancer ved MEN-2 Patienter med MEN-2A har ofte allerede i barndommen C-celle hyperplasi, som over en årrække progredierer til invasiv og metastaserende MTC. Ved MEN-2A er MTC beskrevet i 4-års alderen og metastaserende MTC fra 9-14 års alderen. MTC i hos patienter med MEN-2b er mere aggressiv og metastatisk cancer er beskrevet ned til 1-års alderen. Symptomer Symptomerne ved MTC kan være en tumor på halsen samt diarre og mavesmerter på grund af øget sekretion af en række hormoner specielt calcitonin. MTC kan endvidere i sjældne tilfælde være årsag til Cushings syndrom pga. ektopisk ACTH eller CRH produktion. Undersøgelser Ved klinisk mistanke om MTC samt før profylaktisk thyreoidectomi foretages: du-katekolaminer Pentagastrin-test UL af halsen Evt. CT- eller MR-scanning Evt. Somatostatin-receptor-scintigrafi. Profylaktisk thyroidectomi Er indiceret hos hos følgende patienter med positiv DNA-test for MEN-2: Børn i 5-6 års alderen med MEN-2a Børn i 6-12 mdr. alderen med MEN-2b Alle voksne patienter Cave! Evt. fæokromocytom skal behandles før operation for MTC. Voksne patienter opereres på Afd. F, OUH, børn under 10 år henvises til Afdeling, Rigshospitalet eller Afdeling L, Århus Amtssygehus 28

Manifest MTC Patienter med MEN-2, som har fået påvist MTC ved finnålsbiopsi, lymfeknudebiopsi eller peroperativt henvises til Afdeling F, OUH, mhp. total thyreoidektomi. Cave! Evt. fæokromocytom skal behandles før operation for MTC. Operationen skal kun omfatte parathyreoidektomi ved samtidig hyperparathyreoidisme. Ikke-radikalt opereret eller recidiv af MTC Der foretages: Thyreoideascintigrafi (mhp. efterladt eller ectopisk thyroideavæv) UL-scanning af halsen CT-scanning af hals, thorax og abdomen Octreotid scintigrafi Cave! Evt. fæokromocytom skal behandles før operation for MTC. Ved recidiv eller persisterende MTC henvises patienten til evt. reoperation på afdeling F, OUH, evt. efter konference med Afdeling R. Desværre opnår kun 20-30% af patienterne helbredelse ved fornyet operation. Strålebehandling og kemoterapi er uden dokumenteret effekt ved metastaserende MTC. Postoperativ substitutionsbehandling Eltroxin MTC er ikke TSH-afhængig og substitutionsbehandlingen justeres således, at TSH er normal. Postoperativ kontrol Pentagastrintest efter 1, 6 og 12 mdr, årligt i 5 år og derefter hvert andet år resten af livet. Fæokromocytom ved MEN-2 Symptomer, diagnostik og behandling er som ved sporadiske tilfælde, idet bilaterale tumorer dog er hyppige, men asynkrone, idet der kan gå op til 7-14 år mellem manifestationen på de to sider Hyperparathyreoidisme ved MEN-2 Symptomer, undersøgelser og behandling følger retningslinierne ved MEN-1. DNA-test, familieundersøgelse og genetisk rådgivning I familier med påvist RET-onkogen mutation kan MEN-2 principielt diagnostiseres in utero ved placentabiopsi. De gode behandlingsmuligheder ved MTC fundet ved familiescreening og den godartede natur af de øvrige sygdomsmanifestationer må indgå i rådgivningen af familierne. Familieopsporingen og den genetiske rådgivning varetages af Afdeling M i samarbejde med Klinisk Genetisk Afdeling, KKA. *** 29

OSTEOMALACI OG RAKITIS Definition Heterogen gruppe af erhvervede og arvelige sygdomme, som resulterer i en defekt mineralisering af knoglevævet i form af utilstrækkelig indlejring af kalk og/eller fosfat i knoglematrix. Sygdommen kaldes rakitis, hvis epifyseskiverne er åbne, og osteomalaci hos voksne. Forekomst Vitamin-D mangel forekommer meget hyppigt hos ældre danske personer og indvandrere fra sydligere breddegrader (uanset alder). Vitamin-D mangel er også hyppig hos patienter med malabsorption eller diffuse rheumatologiske klager. Tærsklen for at undersøge disse grupper skal derfor være lav. De arvelige former for osteomalaci er derimod meget sjældne sygdomme. 30

Vigtigste årsager til osteomalaci: D-vitamin-relaterede Vitamin-D mangel Manglende soleksposition Ekstrem anvendelse af solfaktor Kostinsufficiens Malabsorption Medicininduceret (fenytoin, rifampicin) Nedsat 25-hydroxylering Leverinsufficiens Nedsat 1-alfa-hydroxylering Nyresygdom D-vitamin-afhængig rakitis type 1 Kalkmangel Fosfatmangel Vitamin-D-receptordefekt D-vitamin-afhængig rakitis type 2 Ekstremt kalkfattig kost Total parenteral ernæring Nedsat absorption Kostinsufficiens Antacida (aluminium) Nedsat renal tubulær reabsorption X-bunden hypofosfatæmisk rakitis Sporadisk hypofosfatæmisk rakitis Fanconis syndrom Renal tubulær acidose Andre former Tumorinduceret osteomalaci Hypofosfatasi (medfødt mangel på alkalisk fosfatase) Undersøgelser Ved klinisk eller biokemisk mistanke om osteomalaci/rakitis indledes undersøgelserne med programmet anført side 32. Behandling Se under de enkelte sygdomme. 31

VITAMIN-D MANGEL Definition Erhvervet sygdom med defekt mineralisering af knoglevævet på grund af vitamin-d mangel. Sygdommen kaldes rakitis, hvis epifyseskiverne er åbne, og osteomalaci hos voksne. Diagnostiske kriterier Osteomalaci er defineret ved tilstedeværelsen af en øget osteoid-tykkelse (>10 µm) og en øget mineralisation lag-time (>50 dage) i en knoglebiopsi. I praksis kan diagnosen osteomalaci på grund af vitamin-d mangel dog som regel stilles klinisk og biokemisk (lavt eller lavt-normalt S-Ca-ion, forhøjet S-PTH, lav du-calcium, forhøjet S-BASP, lavt S-25- OH-vitamin-D). Forekomst Vitamin-D mangel forekommer meget hyppigt hos ældre danske personer og indvandrere fra sydligere breddegrader (uanset alder). Vitamin-D mangel er også hyppig hos patienter med malabsorption eller diffuse rheumatologiske klager. Tærsklen for at undersøge disse grupper skal derfor være lav. De arvelige former for osteomalaci er derimod meget sjældne sygdomme. Anamnese Familieforhold og etnisk baggrund (vigtig ved arvelige former, manglende soleksposition (indvandrere) og kostinsufficiens) Kost (fede fisk, D-vitamin tilskud, mejeriprodukter) Medicin (D-vitamin, fenytoin, rifampicin, antacida) Soleksposition incl. evt. brug af slør eller solcreme med faktor Symptomer på malabsorption (diarre, vægttab) Frakturer Gynækologisk (graviditet, amning, antikonception) Symptomer Proximal myopati (kraftnedsættelse og muskelsmerter) Diffuse knoglesmerter Kramper og paræstesier (hypocalcæmi) Objektivt Højde og vægt Knogledeformiteter (scoliose, kyfose, genu varum, hos børn: rosenkrans samt ømme og hævede epifyselinier) Kompressionsømhed i det axiale skelet Proximal myopati (besvær ved trappegang, vraltende gang) Chvostek s tegn (ved hypocalcæmi) Trousseau s tegn (ved hypocalcæmi) Undersøgelser Screening: S-Ca-ion 32

S-Basisk fosfatase S-GGT Hb S-Creatinin S-Na S-K SR Ved klinisk eller biokemisk mistanke S-fosfat S-Mg el. S-PTH S-25-OH-vitamin-D DXA-scanning af højre hofte og columna lumbalis Evt. supplerende undersøgelser I uafklarede tilfælde suppleres undersøgelserne med en eller flere af nedenstående: S-1,25-(OH)2-vitamin-D DU-calcium på fri kost DU-fosfat på fri kost RTG af bækken, proximale femora og humeri samt scapulae mhp. Looser-Milkman frakturer Knoglescintigrafi (øget aktivitet multifokalt eller diffust) Knoglebiopsi (i uafklarede tilfælde R1- eller overlægebeslutning) Vigtigste differentialdiagnoser Osteoporose Osteoporomalaci (samtidig osteoporose og osteomalaci) Knoglemetastaser Sjældne former for osteomalaci/rakitis (se tabellen side 31) Profylakse Voksne personer anbefales at indtage 800 IE ergo- eller cholecalciferol dagligt via kosten eller som tilskud. Præmenopausale kvinder og mænd anbefales 800-1000 mg og postmenopausale 1200-1500 mg calcium/dag via kosten eller som tilskud. Man danner ikke D-vitamin i huden i Danmark i månederne november til april. Behandling og kontrol af kost- eller solmangel betinget osteomalaci Voksne, ikke-gravide eller ammende patienter behandles med: 1. Inj. ergocalciferol 100.000 IE i.m. x 1 ugentligt i 1md, derefter x 1 månedligt indtil S- BASP er normaliseret samt 2. Tabl. Unikalk-D3, 1 tabl. x 3 dagligt Gravide eller ammende patienter behandles med Tabl. Unikalk-D3 1 tabl. x 3 dagligt Efter graviditeten og ammeperioden behandles som ovenfor. Patienter med svære symptomer kan indtil symptomfrihed (1-3 mdr.) supplerende 33

behandles med Tabl. Etalpha 0,5-2,0 mikrogram/dag Lette tilfælde (normal S-BASP): Tabl. Unikalk-D3 1 tabl. x 3 dagligt Når S-Basisk fosfatase er normaliseret, afsluttes patienten til kontrol hos egen læge, idet behandlingen fortsættes Unikalk-D3, som ofte må tilrådes livslangt. Kontrol Før hver injektion: S-Basisk fosfatase S-Ca-ion S-creatinin S-PTH Ved afslutning fra Afdeling M DXA-scanning (hofte og ryg) 25-OH-vitamin-D Behandling og kontrol af malabsorptionsbetinget osteomalaci Voksne, ikke-gravide eller ammende patienter behandles med: Inj. Ergocalciferol 100.000 ie i.m. x 1 ugentligt i 1md, derefter x 1 månedligt indtil S- Basisk fosfatase er normaliseret derefter hver 6-12 måned afhængig af S-25-OHvitamin-D Tabl. Unikalk-D3 1 tabl. x 3 dagligt Kontrol og afslutning til egen læge som anført ovenfor. *** 34

OSTEOPOROSE Patofysiologi Det voksne skelet gennemgår en løbende remodelering, dels af mekaniske grunde og dels i forbindelse med knoglens rolle som depot for kalcium og fosfat. Efter ca. 35-års alderen bliver knoglebalancen per remodeleringscyklus negativ, hvilket fører til en gradvis udtynding af knogletrabekler med mikroperforationer og styrketab til følge. De fleste tilfælde af osteoporose er formentlig betinget af flere årsager. Lav peak bone mass, som er delvist genetisk bestemt, kombineret med det post-menopausale knogletab, som skyldes østrogenbortfald, og det alders-relaterede knogletab, der skyldes nedsat indtagelse og absorption af kalcium med alderen, er formentligt de vigtigste elementer. Diagnostiske kriterier Osteoporose er en knoglesygdom, hvor knoglemassen og -styrken er nedsat i en sådan grad, at frakturer kan opstå efter lavenergi-traumer (fald på samme niveau) eller spontant. Det diagnostiske kriterium er således lav knoglemasse (BMD) i columna lumbalis eller proksimale femur. Denne definition, som er foreslået af en arbejdsgruppe under WHO, kræver således ikke tilstedeværelsen af frakturer. Man skelner mellem følgende grader af osteoporose: Osteopeni: BMD mellem -1 og 2.5 SD under middelværdien for unge voksne (Tscore, se side 66). Med det anvendte referenceområde forventes en prævalens (for osteopeni i columna lumbalis) på: 25% af 50-54 årige, 60% af 55-65 årige samt 90% af de 70-80 årige kvinder. Osteoporose: BMD mere end 2.5 SD under middelværdien for unge voksne (Tscore, se side 66): Prævalens 1% hos 50-54 årige kvinder, 15% af 55-65 årige kvinder og 40% af de 70-80 årige. Osteoporose med fraktur (= etableret osteoporose): Som ovenfor, men med lavenergifraktur. Livstidsrisiko 30-40% hos kvinder, 10-15% hos mænd. Da BMD er ret varierende mellem de enkelte anatomiske regioner hos den samme person stiger prævalensen af osteopeni og osteoporose med antallet af scannede regioner. Bedømt på columna lumbalis har således 32% af 80-årige amerikanske kaukasiske kvinder osteoporose. Hvis underarm og collum femoris medtages har 70% osteoporose. Lavenergifrakturer i columna forekommer jævnligt hos patienter T-score>-2.5 og kan f.eks. ses ved samtidig artrose i facet-leddene. Disse patienter har definitorisk osteoporose, såfremt differentialdiagnoser er udelukket. 35

Inddeling Primær osteoporose: Sekundær osteoporose: Postmenopausal Senil Idiopatisk juvenil Osteomalaci (osteoporomalaci) Steroidinduceret (- iatrogen eller Cushing's syndrom) Immobilisation. Hypogonadisme Hypopituitarisme Differentialdiagnoser Osteomalaci Myelomatose Knoglemetastaser Primær hyperparathyreoidisme Thyreotoxicose Osteogenesis imperfecta tarda. Systemisk mastocytose Anamnese Patienter, som er visiteret til ambulant forundersøgelse, har forinden fået tilsendt et spørgeskema vedr. anamnese incl. nedenstående: Tidligere frakturer og frakturmekanismer Maximale legemshøjde, højdereduktion Risikofaktorer: Familieanamnese / etnisk gruppe Tidspunkt for menopause, amenorré-perioder i fertil alder. Behandling med kønshormoner og glukokortikoider Immobilisation Levevis (Tobak, spiritus, kost, mælkeprodukter, sol, solbeskyttelse) Thyroidea-, parathyrodiea- og leversygdom Gastrointestinale operationer Malabsorption (cøliaki) Anoreksi Objektivt Højde, vægt Columna (scoliose, ømhed) Costae-crista afstand (fingersbredder) Tegn på hypogonadisme (testisvolumen, dyskrint udseende) Sclerae (evt. blå ved osteogenesis imperfecta) Hud (urticaria pigmentosa ved mastocytose) 36

Undersøgelser Patienter, som er visiteret til ambulant forundersøgelse, har forinden fået taget nedenstående prøver via e.l. eller M-amb.: Røntgen af columna thoracolumbalis (2 planer) ved højdereduktion, rygsmerter, steroidbehandling eller alder >60 år. S-Natrium, S-K, S-Creatinin, S-Ca (ion), S-Fosfat, S-BASP, TSH, S-25-OH-vitamin-D DXA-scanning (side 65). Mænd: S-Testosteron, S-PSA Steroid-behandlede: S-FSH, S-LH, S-Østradiol (præmenopausale kvinder) Prøver, som af praktiske grunde tages i forbindelse med forundersøgelsen M-amb S-PTH U-M-komponent Evt: Knoglebiopsi til histomorfometri kan være indiceret mhp. differentialdiagnose eller i forskningsøjemed; indikationen stilles på 1. reservelægeniveau. Behandling Almen og specifik profylakse: Kalktilskud: 1200 mg elementært kalcium daglig. Behovet kan dækkes gennem kosten (eks. 1 liter (skummet)mælk); de færreste patienter har dog et adækvat kalciumindtag uden tilskud. D-vitamintilskud: 800 IE daglig. Kalk og D-vitaminbehovet kan dækkes indtagelse af 3 tbl Unikalk med D-vitamin samt en multivitaminpille. Almen profylakse ved steroidbehandling: Alle patienter der sættes i steroidbehandling (prednisolon >7,5 mg/dag i >1 måned) gives almen profylakse som nævnt ovenfor. Hvis forventet langvarig behandling (>6 måneder) foretages osteodensitometri. Viser denne lav knogledensitet (Z-score <0 eller T-score <-1 SD eller er der andre betydende risikofaktorer gives desuden specifik behandling med østrogen/gestagen (peri- og tidlig postmenopausale kvinder) eller bisfosfonat (alle andre). Evt. foretages røntgen af columna thoraco-lumbalis m.h.p. kompressionsfrakturer Almen behandling af akutte spinale kompressionsfrakturer: Mobilisering til smertegrænsen Perifert virkende analgetika Fysioterapi 37

Specifik medikamentel behandling af primær og steroidinduceret osteoporose: Behandlingsforslag afhængig af alder, køn og diagnose (BMD) kan findes i nedenstående skema. Førstevalgspræparater er fremhævet. Præparater i parentes savner sikker dokumentation i den pågældende patientkategori.. Osteopeni Osteoporose uden fraktur Osteoporose med fraktur Definition Subnormal BMD (T-score <-1 SD) Svært nedsat BMD T-score <-2.5 SD) Svært nedsat BMD (T-score <-2.5 SD) og lavenergifraktur Kvinder < 10 år efter menopausen Østrogen/Gestagen eller SERM* Østrogen/Gestagen eller SERM Bisfosfonat eller Østrogen/Gestagen (eller SERM) Kvinder > 10 år efter menopausen og < ca. 80 år Mænd < ca. 80 år + Kalk og D-vitamin Kalk og D-vitamin + Kalk og D-vitamin Bisfosfonat eller SERM eller Østrogen/gestagen + Kalk og D-vitamin Bisfosfonat (eller SERM) Mænd og kvinder > ca. 80 år + Kalk og D-vitamin + Kalk og D-vitamin Kalk og D-vitamin Kalk og D-vitamin Bisfosfonat + Kalk og D-vitamin eller Kalk og D-vitamin * SERM=specifik østrogen receptor modulatorer, eks. Evista) Østrogenbehandling gives som anført side 61. Ved absolut eller relativ kontraindikation kan bisfosfonat-behandling overvejes. Der foreligger præliminære data som støtter yderligere gevinst ved kombination af østrogen og bisfosfonatbehandling. Som hovedregel er det ikke indiceret at kombinere disse to behandlingsformer, men ved tilsyneladende behandlingssvigt under østrogenbehandling (fortsat rapidt fald i BMD) kan man overveje at supplere med bisfosfonat. Bisfosfonatbehandling gives som anført side 52. Tbl. Didronate (etidronat) og tbl. Fosamax (alendronat) adskiller sig fra hinanden med hensyn til dokumentation, administrationsform og pris. Erfaringsgrundlaget er størst for Didronate og fastholdes foreløbig som førstevalgspræparat ved spinal osteoporose. Ved samtidig eller isoleret lav knoglemasse i collum femoris (BMD < -1,0 SD (Z-score)) gives Alendronat som førstevalgspræparat. Der er ingen øvre aldersgrænse for behandling med bisfosfonater, men behandlingen skal kunne gennemføres to til tre år for at have en dokumenteret effekt på risikoen for ny fraktur. 38

Kontrol Kalk og D-vitaminbehandling I den angivne dosis ingen blodprøve- eller osteodensitometri -kontrol bortset fra steroidbehandlede, hvor densitometri gentages efter 1 og 2 år. Bisfosfonatbehandling Patienterne skal tilbydes kontrol hos egen læge eller i M-ambulatoriet efter 3 mdr. m.h.p. compliance. Herefter afsluttes patienterne til kontrol hos egen læge. I afslutningsnotatet skal det anføres, at egen læge bedes genhenvise patienten til kontrol DXA-scanning efter 24 mdr. Østrogenbehandling Patienterne skal tilbydes kontrol hos egen læge efter 3 mdr. m.h.p. bivirkninger, BT og compliance. Desuden foretages årlig GU samt mammapalpation hos e.l. I afslutningsnotatet skal det anføres, at egen læge bedes genhenvise patienten til kontrol DXA-scanning efter 24 mdr. SERM Indtil afdelingen har fået større erfaring med SERM-behandling, tilbydes patienterne kontrol i M-ambulatoriet efter 3 mdr. m.h.p. bivirkninger, BT og compliance. Derefter afsluttes patienterne til kontrol hos egen læge. I afslutningsnotatet skal det anføres, at egen læge bedes genhenvise patienten til kontrol DXA-scanning efter 24 mdr. Non-farmakologisk behandling af osteoporosepatienter. Indlagte patienter: Ved spinal osteoporose kan der ordineres fysioterapi med henblik på mobilisering og smertelindring i form af bløddelsbehandling, TNS og ryginstruktion. Vurderes i samarabejde med afdelingens fysioterapeut inden udskrivelsen mhp. behov for ambulant opfølgning i Fysioterapiafdelingen. Ambulante patienter: Patienter med spinal osteoporose (med vertebrale sammenfald) kan henvises til Fysioterapi-afdelingen, OUH, med henblik på instruktion i løfte og bære-teknik samt rygstyrkende øvelser. Øvelsesprogram udleveres. Foregår som holdundervisning (4-6 personer), 4 lektioner over 2 måneder. Henvisningen mærkes "Osteoporosehold". Ansvarlig fysioterapeut er Karen Mark. Patienter med behov for bløddelsbehandling henvises til privatpraktiserende fysioterapeut. Patientens egenbetaling andrager ca. 100,- kr. per behandling. Osteoporoseforeningen på Fyn har foranlediget oprettelse af gymnastikhold specielt beregnet for osteoporosepatienter og ledet af fysioterapeut. Arrangeres under aftenskolelovgivningen som hensyntagende undervisning (6-8 personer/hold). Tilmelding til Osteoporoseforeningen. *** 39

PAGETS KNOGLESYGDOM Patofysiologi Godartet, formentlig virusbetinget osteoclastsygdom med fokalt eller multifokalt øget knogleresorption og sekundært øget knogleformation, som medfører ændret knoglestruktur (woven bone). Det patologiske knoglevæv har nedsat styrke og sygdommen kompliceres af øget frakturrisiko og deformitet. Det øgede blood-flow i den patologiske knogle kan medføre steal-fænomener fra naboorganer f.eks. medulla spinalis eller kardiel inkompensation. Kompliceres i sjældne tilfælde (<1%) af osteosarcom. Diagnosen stilles ofte i forbindelse med et tilfældigt røntgenfund og blandt disse patienter er ca. 95% er asymptomatiske. Diagnostiske kriterier Knoglebiopsi med øget antal osteoclaster, som har flere kerner og er mere aktive end normalt. Endvidere ses woven bone (kan dog også ses hos andre high-turnover tilstande). Diagnosen kan dog i langt de fleste tilfælde stilles på baggrund af typiske radiologiske fund (vekslende osteolytiske og -sclerotiske områder, ekspansion af knoglen), som hyppigst er lokaliseret i pelvis, vertebrae, cranie, femur, tibia, scapula og humerus. Anamnese Smerter Frakturer Deformitet Neurologiske symptomer (hørelse, nervekompression) Inkompensation Objektivt Knogledeformitet Øget hudtemperatur over afficeret knogle Neurologisk undersøgelse Undersøgelser Sygdomsaktivitetsmarkører: S-BASP du-pyridinolin du-calcium du-creatinin Diagnostiske undersøgelser: Knoglescintigrafi (udbredelse) Røntgen af afficerede knogler Hvis affektion af basis cranii: Neurologisk tilsyn Otologisk tilsyn incl. audiometri Øjenlæge undersøgelse incl. perimetri hos privatpraktiserende øjenlæge Hvis tegn på medullær kompression,steal-fænomener eller påvirket syn/hørelse: 40

MR-scanning af relevante knogler Evt. knoglebiopsi fra affektion Andre undersøgelser (screening for anden sygdom): Hb Leukocytter + differentialtælling SR M-komponent i serum + urin Væsketal + S-Ca (ion) + S-Fosfat S-Urat S-PSA (hos mænd) Differentialdiagnoser Malign sygdom med knoglemetastaser, fibrøs dysplasi. Behandling Biokemisk aktiv sygdom behandles. Endvidere kan man forsøge behandling af biokemisk inaktiv sygdom, hvor man ikke kan afgøre om symptomer skyldes Paget s knoglesygdom eller f.eks. komplicerende artrose. Følgende præparater kan anvendes (evt. i kombination), idet bisphosphonat er mest effektivt: Bisfosfonat Inf. Aredia, 60 mg i 500 ml glukose over 6 timer (forudsat normal nyrefunktion, éngangsdosis) Virkningen indtræder først efter uger til måneder. Behandlingen gentages ved utilstrækkelig effekt vurderet efter 3-6 mdr. eller ved recidiv. Calcitonin Inj. Miacalcic 50-100 IE x 1 daglig s.c. Virkning hurtig indsættende (dage) og derfor velegnet før akut kirurgi. På grund af tachyfylaksi er calcitonin mindre egnet til langtidsbehandling. Analgetica NSAID præparater Kontrol Alle patienter følges livslang på Afdeling M, idet nogle kontroller evt. kan foregår på lokalsygehus. De terapeutiske mål er smertelindring og normalisering af knogleomsætningen. Symptomatiske patienter følges med: S-BASP, U-Pyridinolin, S-Ca og S-Fosfat måles efter 1 uge, 1 måned og derefter hver 3. måned. Røntgen af osteolytiske læsioner i vægtbærende knogler årligt. Behandlingseffekten ses tidligst på U-Pyridinoliner og derefter S-BASP. 41

Asymptomatiske patienter følges med S-BASP, U-Pyridinolin, S-Ca-ion og S-Fosfat årligt. *** 42

PRIMÆR HYPERPARATHYREOIDISME Patofysiologi Hyperkalcæmi forårsaget af hypersekretion af parathyreoideahormon (PTH) på grund af parathyreoidea-adenom (80-90%), -hyperplasi (10-20%), eller -cancer (1%). Forekommer i sjældne tilfælde familiært som led i Multipel Endokrin Neoplasi (MEN-1 eller MEN-2a) eller isoleret familiær primær hyperparathyreoidisme. Diagnostiske kriterier S-Ca-ion S-PTH (evt. højt normalt) Differentialdiagnoser Andre årsager til hyperkalcæmi (se side 5) Anamnese Familieanamnese (mhp. diff. diagnosen familær hypocalciurisk hypercalciæmi samt MEN-1, MEN-2 og familiær primær hyperparathyroidism) Muskelsvækkelse Polyuri / polydipsi Obstipation Gastrit Nyresten Hypertension Knoglesmerter Koncentrationsbesvær, irritabilitet, træthed og øget søvnbehov Medicin: Thiazid, calciumtilskud og lithium Objektivt AT BT Hydreringsgrad Dybe reflekser Conjunctival irritation Halspalpation (m.h.p. gld. thyroidea) Undersøgelser S-Ca (ion), S-PTH S-fosfat S-Na, S-K, S-Mg, S-Crea, thyroideaudredning, BASP UL af gll. Parathyreoideae (afd. M) DXA af hofte, lænd (AP + Lateral), underarm, whole-body EKG Evt. suppleres med: 43